Налоксон егеуқұйрықта инкубацияланған сахароза қайнатылуын азайтады (2007)

. Автордың қолжазбасы; PMC 2010 Jun 5-да қол жетімді.

Соңғы редакцияланған пішінде жарияланады:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

дерексіз

Негіздеме

Дəрі-дəрежеде пайда болған түйсік есірткінің қайталануынан басталады жəне тамақтанудың бұзылуына əсер етеді. Опиаттың антагонистері есірткіге және азық-түлікке деген тәуелділікті азайту кезінде тиімді болып табылады. Сүйемелдеуге жауап ретінде анықталғандықтан, ертеректегі жануар моделіне мәжбүрлеп тастағаннан кейін, марапатпен байланысты, ұлғайтады немесе инкубациялайды.

міндеттері

Бұл мақалада опиат антагонисті, налоксонның сахароза қайнатылуын инкубациялауға қарсы әсерін анықтауға бағытталған.

әдістері

106 ерлер Long-Evans егеуқұйрықтары тұтқасы 10 күніне 2% сахароза ерітіндісі үшін 10 сағ үшін басылды. Күнделікті 1 немесе 30 мәжбүрлеп ұстап қалу кезінде егеуқұйрықтар 6 сағ үшін жойылып, содан кейін тұзды немесе налоксонмен (0.001, 0.01, 0.1, 1 немесе 10 мг / кг) инъекцияға (ip) енгізілді. Содан кейін егеуқұйрықтар 1 сағ алдында өзін-өзі басқару жаттығулары кезінде кез-келген сахароза жеткізілімімен ұсынылған реңк + жеңілдік белгілерінің көрсетілуіне жауап берді.

нәтижелері

Егістіктерде 30 күніне қарсы 1 (инкубация инкубациялау) күні егеуқұйрықтардың жоғалуы мен кейінгі тұздығы көп болды. 10 күні 1 мг / кг-нан кейінгі жауапты төмендету үрдісінен басқа, naloxone негізінен 30 күні тиімді болды. 30 күні Naloxone 0.1 мг / кг қоспағанда барлық дозада жауапты едәуір төмендетеді.

Қорытындылар

Опиаттық антагонистке сезімталдықтың уақытқа тәуелділігі сахарозадан мәжбүрлеп кетуден кейін опиат жүйесінде уақытқа тәуелді өзгерістерге сәйкес келеді. Бұл өзгерістер ішінара сакроздың қисынына инкубациялаудың негізі болуы мүмкін. Бұдан басқа, бұл нәтижелер налоксонды ұзаққа созылмайтын емдеуші препарат ретінде пайдалануды қолдауға арналған.

Түйінді сөздер: Құмарлық, тамақтану, нальтрексон, семіру, опийат, күшейту, реласть

кіріспе

Нашақорлыққа және тәуелділікке тәуелді мінез-құлыққа тәуелділік жиі кездеседі (; ; ). Семіздік, көбінесе, тамақ популяциясының нәтижесі болып табылады, әсіресе халықтың денсаулығы дағдарысы әсіресе өткен ХNUMX жылда (CDC) АҚШ-та екі есе артты. Мұндай тәуелділікке байланысты проблемаларды жеңілдету үшін, шамадан тыс дәрілік заттар мен азық-түлікті тұтынуға ықпал ететін процестерді түсіну өте маңызды.

Азық-түлік және есірткіге арналған сыйақылар ұқсас нейрондық схема арқылы жүзеге асырылады (). Есірткіні теріс пайдаланудың ұзақ мерзімді салдары ультракұрылымдық мидың өзгерістері тұрғысынан азық-түлік әдеттерінен ерекшеленуі мүмкін), әртүрлі сыныптардың (мысалы, азық-түлікке қарсы дәрі-дәрмектер) пайдасы туралы оқытуды медиаторлы түрде бейресми бейімдеу, бәлкім, ұқсас). Мұндай бейімделу және мінез-құлықтың өзгеруіне (оқытуға) сәйкес келетін, көбінесе нашақорлық мінез-құлықтың жануарлар үлгілерін қолдану арқылы зерттеледі ().

Проблеманы іздестіруге байланысты туындаған рецидив - есірткі іздестірудің нейробиологиясына түсінік беретін бір модель.) және соңғы уақытта азық-түлік іздеу, ; ). Бұл жануарлар үлгісінде егеуқұйрықтар ертерек марапаттың өзін-өзі басқаруымен байланысты болатын ынталандыру (тон + жарық) ұсыну үшін жауап береді. Жауап берудің шамасы сыйақы іздестіру шарасы ретінде қабылданады және «сүйіспеншілік» шарасы ретінде қызмет етеді. Осы модельді қолдану арқылы, біз және басқалар өзін-өзі басқарудан бас тартқан кезде есірткіге және тамақ өнімдеріне қатысты жауап беру уақытының тәуелділігін анықтады және сипаттады (; шолу үшін). Сахарозға деген сұраныстың «инкубациясының» оны азайтуға арналған манипуляцияларға төзімді екендігі туралы қосымша (мысалы, сахарозамен қанықтыру; ), біз егеуқұйрықтардың ХНУМХ айындағы 1 күніне қарсы күш қолданудан кокаиннің әсерін күшейтетін әсері аз сезімде екендігін анықтадық (). Бұл нәтиже ми сыйымдылық жүйелерінің сезімталдығына уақытша тәуелді өзгерістерді ұсынып, бізде осындай таратқыш жүйелердің сахарозды қиялдау инкубациясына қалай әсер етуі мүмкін екендігін қарастыруға мүмкіндік берді.

Опиаттар - бір кандидат жүйе. Опиат антагонисты (әдетте налоксон немесе нальтрексон) азық-түлік тұтыну және азық-түлік тұтынуды азық-түлік және / немесе семіздік арқылы азайтады; ). Олар сондай-ақ темекі мен алкогольге тәуелділікті төмендетеді (; ). Натрексонның егеуқұйрықтарымен бірге зерттеулерде кокаинді), ішімдік алкоголь әсерінен кейінгі алкоголь () және алкогольмен жұпталған кемсітушілік ынталандыру (). Сонымен қатар, кокаин тәрбиеленген егеуқұйрықтарда, героин кейінірек теріс әсерге ие болғанын және кокаинді іздестіру әрекетін қалпына келтірудің ертерек пайда болғанын анықтады - бұл ДА немесе апиат жүйесі (немесе екеуі де) инкубациялау инкубациясынан өзгергенін білдіреді. АГ-ның акуымбелгілерінде (NAcc) АФ-нің виолонтриальді аймаққа (VTA; ; ) және егеуқұйрықта азық-түлік тұтынуды эндогендік опиат), соның ішінде азық-түлікті тұтынуды ынталандыру (). Сондықтан біз сахарозды жұптасқан түйінге жауап беруімен байланысты ДА сезімталдылығына мәжбүрліктен ауытқудың әсерін байқадық (), біз манипуляцияның уақытқа тәуелділігі сахарозды жұптасқан түйткілге жауап беру үшін опиаттар жүйесін әсер ететінін көреміз деп болжадық.

Зерттеу барысында біз сахарозды қанықтыру инкубациясына опиаттық антагонист налоксонның әсерін бағаладық. Опиаттық антагонизмнің шартты сыйақыға әсері ретінде, сыйақы алуға деген ұмтылысты инкубациялауға мүмкіндік бермей, әлі күнге дейін кең көлемде сипатталмаған, зерттеуге кең доза ауқымын таңдадық. Алдыңғы зерттеушілер (; ; ; ; ; ; ; ) Naloxone мен ұқсас нальтрексонның ультралловтағы (1 пг / кг-ға дейін), өте төмен (30 нг / кг) және қалыпты (1-5 мг / кг) салыстырмалы жоғары дозалар диапазонына 20 мг / кг-ға дейін). Дозаны субмодератта жоғары диапазонға дейін таңдадық, өйткені дозаны өте төмен / ультра ауқымға классикалық емес (рецепторлы-блоктаушы емес) тетіктермен антагониза алады).

Материалдар мен тәсілдер

Жануарлар

Сабақтар Батыс Вашингтон университетінің психологиясы бөлімі вивариумында ХНУМХ ерлер Long-Evans егеуқұйрықтары (106-350 г) болды. Әрбір дүйсенбі, сәрсенбі және жұмада эксперименттің ұзақтығы үшін егеуқұйрықтар өлшенді. Егеуқұйрықтар Мазури рудиентінің пеллеттерінде сақталды, ал жалпы рәсімдерде көрсетілген жағдайларды қоспағанда, Жалпы үрдістерде көрсетілген жағдайларды қоспағанда, пеллеттер мен суды өздігінен басқаратын камераларда қолдану мүмкіндігі бар. Барлық егеуқұйрықтар өзін-өзі басқаратын камераларға әкелген кезде күнделікті жаттығулар мен тестілеу сессияларынан басқа, виварийге орналастырылған жалғыз қалды. Сары егеуқұйрықтар 450: 12 сағаттарда жарықпен қараңғы қара циклда ұсталды. 12 AM шамдарымен жарықтандырылған. Барлық егеуқұйрықтарда жүргізілген барлық рәсімдер жануарларды күту бойынша NIH нұсқауларына сәйкес жүргізілді және Батыс Вашингтон университетінің жануарларды күту және пайдалану жөніндегі комитетімен мақұлданды.

аппарат

Med Associates (Грузия, VT) жүйесімен басқарылатын өзін-өзі басқаратын камералар екі тетікке ие болды, бірақ тек бір тұтқыш (белсенді, тартылатын тұтқыш) инфузиялық сорғыны белсендірді. Басқа тұтқаны (белсенді емес, стационарлық тұтқаны) басып шығарылған. 10% sucrose ерітіндісі ауызды тұтыну үшін сұйықтық тамшылардың рецепторына жеткізілді (Med Associates). Камераларда төрт жеке инфрақызыл сәуле шығарғыш және детекторлар (Med Associates) болды, олардың әрқайсысы 10.5 см-ден жоғары, көлденең қаңқалық үлгіні (алдыңғы қабырғалардан әр 6 см, қабырғадан әрбір 4.5 см қашықтықта) тот баспайтын болаттан жасалған еден. Эмитенттер / детекторлар есіктің немесе артқы қабырғаның плексилляциясына немесе бүйірлік қабырғалардағы плексигластың ендірмелеріне бекітілген. Толқындардың санын есептеу үшін шарлар орнатылды. Қозғалыс белсенділігінің жүйесі Med Associates деректер жинау жүйесіне енгізілді.

Жалпы рәсімдер

Бірінші жаттығудан 17 сағат бұрын егеуқұйрықтар үй торларында судан айырылды. Бастапқыда су өзін-өзі басқару бөлмелерінде болмады, бірақ егеуқұйрықтар сахарозаға сенімді жауап беруді үйренген кезде өзін-өзі басқару бөлмелеріне қайтарылды (> тәулігіне 20 сахарозаны жеткізу) немесе егеуқұйрықтарға өзін-өзі басқару жаттығуларынан кейін 3 күн сахарозаны басуды баяу үйренді. 48 сағаттық айырудан кейін су үй торларына қайтарылды. Эксперимент үш кезеңді қамтыды: жаттығу, бас тарту және тестілеу. Кіріспеде сипатталғандай, тестілеу кезеңінде жауап беру (қалпына келтіру шарттары) құмарлықтың индексі ретінде қабылданады. Сынақ кезінде иінтіректі басқыштар ешқашан сахарозамен нығайтылмаған. Оқыту мен тестілеу таңғы 8: 30-да басталды

Оқу кезеңі

Саңырауқұлақтар суспензияны өздігінен басқаруға үйретті (0.2 мл). Оқу 10 сайынғы 2-с сессияларында әрбір аралық марапатқа ие болғаннан кейін 40-тің күту уақытымен үздіксіз аралықтау кестесімен (әрбір тұтқаны басу күшейтілді) өткізілді. Левер басу машиналары үзіліс кезінде есептелді, бірақ салдары болмады. Әрбір сеанс белсенді тетікті және барлық сеанстағы қалған қызыл үй кинотеатрын жарықтандырудан басталды. 5 дыбыс сигналы (2,900 Гц, 20 дБ жоғарыдан жоғары) + жарық (белсенді тұтқыштың үстіндегі 7.5 Вт ақ шамы) дискретті қосылыс белгісі әрбір сыйақыны жеткізумен бірге жүрді. Әр сеансты аяқтағаннан кейін, үй жиыны өшірілді және белсенді тұтқаны алып тастады. Сыйақылардың саны бойынша шектеу жоқ.

Мәжбүрлеу кезеңі

Оқу кезеңінің соңында егеуқұйрықтарn= 8-11 егеуқұйрықтары / тобы) кездейсоқ түрде мәжбүрлеп кетудің біріне (1 немесе 30 күн) тағайындалды. Тренинг барысында топтар арасында бір-бірінен айтарлықтай ерекшеленбейтін тренингтік мінез-құлық (сахароза қабылдау, белсенді және белсенді емес леберлік жауап) топтар арасында салыстырылды. Аттар егеуқұйрықтарды вивариумда мәжбүрлеп ұстап қалу ұзақтығына дейін өмір сүрді. Салынды инъекцияға жануарларды бейімдеу үшін сынаудан бұрын 2 күннің екінші жартысында басқарылды.

Тестілеу кезеңі: Өсірудің жауап беруі

Сынақ күнінде барлық егеуқұйрықтарға 6, 1-сағ экстинция сеанстары берілді, олар 5 мин арқылы бөлінген, бұрынғы белсенді тетігінен 15 жауаптарының / 1 сағаттан аз өлшеу өлшеміне жетті. Бұл сеанстарда дыбыс + жарық дискретті белгілер болмады. Әрбір 1-се сессиясы белсенді үйірме мен жарықтандырудың жарықтандырылуымен басталды. Әрбір сессия аяқталғаннан кейін, үйдің шамы өшірілді, ал белсенді тұтқаны алып тастады. Екі егеуқұйрыққа 1-жауаптар / 15-дің өлшеміне қол жеткізу үшін қосымша 1-сағсыздандыру сеансы берілді.

Тестілеу кезеңі: жауап беру үшін жауап беру

Бұл сеанс соңғы 5-сағ аяқталу сеансынан кейін 1 мин басталды. Бұл сеанс алдында тұзды немесе налоксонды (0.001, 0.01, 0.1, 1 немесе 10 мг / кг) интраперитональды инъекция жасалды. Сукроздың интенсивті сукроздың қисынына арналған тест ХНУМХ-с сессиядан тұрады, мұнда бұрынғы белсенді тұтқыштағы жауаптар 1-ның уақытша күту уақытын үнемі күшейту кестесінде сигнал + жеңілдік белгілерінің көрсетілуіне әкелді.

Тестілеу кезеңі: Қозғалтқыштың белсенділігі

Қозғалтқыштың белсенділігі сынақ кезеңінде жиналды.

Деректерді талдау

Оқу кезеңі

Тәуліктік сахароза презентациялары (инфузиялары), белсенді леберлік реакциялар және белсенді емес тетіктердің жауаптары уақытты (1-10 оқыту күндері) және Күннің (1 немесе 30) арасында топтық қосымша факторлармен бірге қайталанатын қайталанатын ANOVAs (RM ANOVA) және егеуқұйрықтардың әртүрлі уақыт нүктелерінде сыналғанын және әр түрлі дозада налоксонның балама жаттығуларын алғанын тексеру үшін Дозаны (тұзды, 0.001, 0.01, 0.1, 1 немесе 10 мг / кг налоксон) жасады.

Тестілеу кезеңі

Шығару сеанстарындағы деректер (Extinction responding) және cue-induced сахароза іздестіруі үшін тесттер (жауап үшін жауап) бұрын белсенді тұтқаға арналған жалпы емес жауаптар үшін және белсенді емес тұтқыш бойынша жауаптар үшін бөлек талданады. Бұл деректер күндізгі (1 немесе 30) және Dose (тұзды, 0.001, 0.01, 0.1, 1 немесе 10 мг / кг налоксон) арасындағы ANOVA көмегімен талданады. Кейінгі RM ANOVA дәрілік препараттардың манипуляциясынан бұрын тұзды немесе налоксонмен сыналатын топтарды растау үшін активті леберлікке жауап беруді болдырмау үшін өткізілді. Бұл ANOVA-да уақыт 6, 1 сөндіру сеанстары болды. Күндізгі және доза факторларын қолдана отырып, жеке ANOVA-лармен талданады. Таңбаланған үлгілер t сынақтан өткізілгеннен кейін алтыншы сағатта белсенді тетікке жауап беру және тұзды тазартылған топтар үшін жауап беру сеансына жауап беру арқылы қалпына келтіру процедурасы мәжбүрлеп ұстап қалу уақытында сенімді жауапты қамтамасыз ететінін тексеру үшін жүргізілді. Тәуелсіз үлгілер t сынау сахароза қышқылын инкубациялауды тексеру үшін тұзды тазартылған күн 1 тобымен және тұзды тазартылған күні 30 тобының арасында ыдырау сеансына жауап беру кезінде белсенді тетікпен орындалды.

Барлық статистикалық салыстыру SPSS нұсқасы 12.0 арқылы жасалды. ANOVA кейінгі хос салыстыру LSD сынағын қолдану арқылы жасалған. Топтық деректер мәтін және сандардағы орташа ± SEM ретінде ұсынылады.

нәтижелері

Оқу кезеңі

Зерттеуден кейінгі өзін-өзі басқарудың дәйектілігі көрсетілмеген бес егеуқұйрық (жаттығуларға арналған орташа инфузия ортадан төмен 2 стандартты ауытқулардан жоғары болды). Өзін-өзі басқаруды сатып алғандардың ішінде (N= 106), сахароза жеткізілімдерінің саны он күнделікті жаттығулар бойынша [Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Сонымен қатар, белсенді тетікке жауап беру жаттығу барысында өсті [уақыт әсері, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] белсенді емес тұтқаға жауап беру кезінде төмендеді [уақыт әсері, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] тұтқалар арасындағы қатты дискриминацияны көрсетеді. Тренингтің соңғы күнінде егеуқұйрықтар белсенді тұтқаны орта есеппен 167 ± 11.4 рет және белсенді емес рычагты 3.4 ± 0.5 рет басқан. Тәуліктің немесе дозаның кез-келген маңызды әсер етуі немесе өзара әрекеттесуі болған жоқ, бұл барлық топтар тестілеу үшін Day and Dose-дің нақты манипуляцияларынан бұрын тең болғандығын көрсетеді.

Тестілеу кезеңі: Өсірудің жауап беруі

ХNUMX күні күштеп ұстап қалу үшін сыналған егеуқұйрықтар 30 күні сыналған егеуқұйрықтарға қарағанда белсенді тетікке көп жауап берді [Күннің әсері, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], сахарозаның құмарлығын инкубациялауды көрсетеді. 1-ші күні әрекет ететін белсенді рычаг 63.3-дағы 5.2 сағ ішінде 6 ± 135 жауаппен салыстырғанда, 8.9 сағ ішінде 6 ± 30 жауаптың орташасын құрады. Материалдар мен әдістерде көрсетілгендей, RM ANOVA тежегішінің 6 сағ ішінде жауап беруі 6, 1-сағ) күннің негізгі әсерімен жалпы жауаптың уақытқа байланысты өсуін растады, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 және уақыттың маңызды күні, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Бұл өзара әрекеттесу уақыттың маңызды әсерімен бірге, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 6 сағат ішінде жойылу реакциясы кезінде жауаптың айтарлықтай төмендеуін растады. Дозаның маңызды әсерлері болған жоқ, сондай-ақ «Күнмен уақыт» әсерлесуінен басқа ешқандай маңызды өзара әрекеттесулер болған жоқ, бұл 1-ші немесе 30-шы күндердегі топтар кейіннен физиологиялық ерітіндімен немесе налоксонмен енгізілген, есірткімен манипуляцияға дейін статистикалық тұрғыдан ұқсас болғандығын көрсетті. Екі күнде де 6-сағаттық сөнудің жауап беру уақыты 1 сағат ішінде жауап беру жылдамдығының күрт төмендеуі болды (36.6 ± 3.5 қарсы 64.6 ± 4.9 жауап, 1-ші күн және 30-шы күн) 6-сағаттағыдан әлдеқайда көп ( 3.0 ± 0.4 қарсы 7.8 ± 1.1 жауаптар, 1 күн және 30 күн).

Белсенді емес левердің жауап беруі 30 күні 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 жауаптары бойынша 6 сағ, 1 және 30 күндері бойынша сәл жоғары болды, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. 30-шы күні мен 1-ші күнінде орташа есеппен 3,154.4 ± 113.1 және 3,932.8 ± 111.4, 6 сағаттан, 1-тен 30 ± XNUMX-ға дейінгі фотоамера үзілістеріне сәйкес, сөну кезінде жауап тестілеу кезінде фотоамера үзілістері көп болды, сәйкесінше XNUMX және XNUMX күндер F (1, 94) = 24.1, p<0.001. DOSE-дің айтарлықтай әсерлері болған жоқ және белсенді емес иінтіректің жауап беруі үшін де, қимыл-қозғалыс әрекеті үшін де маңызды өзара әрекеттесулер болған жоқ (p 0.2-ден 0.8-ға дейінгі мәндер) емдеу топтарының тұзды немесе налоксонды инъекция алдында айырмашылығы жоқ екенін көрсетті.

Тестілеу кезеңі: жауап беру үшін жауап беру

Тұзбен өңделген топтар үшін белсенді тетік жауап беруі 1 және 30 екі күнде жоғалтудың алтыншы сағатына қарсы жауап сессиясы кезінде жауап беруде үлкен болды. The t құндылықтар болды t (10) = - 2.6, p0.05-ші және 1 күндер үшін t (6) = -5.8, p0.001 күн үшін <30 (деректер көрсетілмеген). Сондықтан, тұзды күйдегі егеуқұйрықтар сахарозамен жұптасқан белгіге сенімді түрде жауап берді. ANOVA белсенді тұтқаға жауап беру кезінде жауап беру сессиясына жауап беру күннің маңызды әсерін анықтады, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, доза, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 және доза бойынша өзара әрекеттесу, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Бұл тұзды күн мен 1 тұзды күн арасындағы жауап айырмашылығы арасындағы айтарлықтай айырмашылықты анықтаумен бірге, t (16) = - 6.1, p<0.001, және деректерді тексеру (Інжір. 1) сахарозамен жұптасқан түйінге қатысты сұраныстың инкубациясын көрсетті. Материалдар мен әдістерде көрсетілгендей, бұл жалғыз t сынама емдік егеуқұйрықтарда құмарлықтың инкубациялануын бақылайтын манипуляциялық тексеру ретінде жасалды. Содан кейін инкубацияның әсерін әр уақытта налоксонның әсерін зерттеу үшін жою қажет болды. Біз мұны екі әдісті қолдандық. Біріншіден, біз 1 және 30 күндеріне тәуелсіз деректерді қарап шығдық. 1 күніндегі белсенді леберлікке жауап беретін ANOVA налоксонның негізгі әсерін анықтаған жоқ, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Алайда, тұзды топ пен 10 мг / кг тобын салыстыру налоксонға қатысты үрдісті көрсетті,p= 0.06). ХНУМХ күніндегі белсенді леберлікке жауап беретін ANOVA налоксонның маңызды әсерін анықтады, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Post hoc айырмашылықтары көрсетілген Інжір. 1. Екіншіден, күндізгі 1-ден күндізгі 30-дағы налоксонның тиімділігін салыстыруға тырысу үшін, деректерді орташа тұзды жауап беру пайызына (1 күні 1 тұздығының пайызы ретінде жауап беретін күн және 30 күні ретінде жауап ретінде өзгеру арқылы инкубацияның әсерлерін жойдық. Күннің пайызы 30 тұзды). Содан кейін осы өзгерген деректермен ANOVA күні (1 немесе 30) және Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 немесе 10 мг / кг налоксон) арасындағы топтық факторларды қолданып орындалды. ANOVA күннің айтарлықтай әсерін анықтады, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, доза, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 және дозамен өзара іс-қимылдың маңызды күні, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Бұл пәндер арасындағы конструкция болғандықтан, бұл көзқарас субъектінің дәрілік зақымданған мінез-құлқын өз базалық деңгейіне (пәндерді жобалау) салыстыру сияқты статистикалық күшті қамтамасыз етпейді; алайда, ол басқа айнымалы әсердің арқасында айырмашылығы бар топтардағы есірткі әсерін салыстыру үшін статистикалық әдіс ұсынады. Көрсетілгендей Інжір. 2, Naloxone күні 30-ден 1 күніне қарағанда 2 төменгі дозада сыналған (0.001 және 0.01 мг / кг) тиімдірек болды. Сурет 2 100-дан шығарылған тұзды деректердің пайызы налоксонның тиімділігін жоғарылату кезінде тиімділігін жоғарылату кезінде жауап береді (100% жауапты толығымен жою).

Інжір. 1 

1 күніне қарсы 30 күніне арналған сахарозамен байланыстырылған түйткілге жауап беру кезінде налоксонның әсері. Белсенді левердің жауап беруі үшін қаражат - SEMs көрсетіледі. Күн жұлдызы 1 күнінен айтарлықтай айырмашылықты көрсетеді (тек инкубацияны бөлектеу үшін тұзды топтарға арналған ...
Інжір. 2 

1 күніне қарсы 30 күніне арналған сахарозамен жұптасқан Cue үшін жауап беруге арналған налоксонның тиімділігі. Сұйықтықтың əсер етуіне əсер еткен 100 минус пайызы (əрбір топ үшін есептелген сілемдердің пайызы) ...

Белсенді емес левердің жауап беруі 30 күніне қарсы 1 күнінде жоғары болды, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, бірақ дозаның әсері болған жоқ және айтарлықтай өзара әрекеттесу болған жоқ. Белсенді емес тұтқаға жауап берудің «инкубациясы» іс жүзінде өте аз болды, орташа есеппен 0.8-ші күні 0.4 ± 1 және 2.4-күні 0.4 ± 30 жауаптар болды.

Қозғалыс кезінде қозғалтқыш белсенділігі, белсенді емес тұтқаны жауап ретінде, 30 күні 1 күнінен жоғары болды, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Сол сияқты, DOSE әсер етпеді және айтарлықтай өзара әрекеттесу болмады. Қозғалтқыш белсенділігі орта есеппен 516-ші күні 53.3 ± 1 фотобам үзілістеріне қарсы 672-шы күндегі 52.5 ± 30 фотоамера үзілістеріне қарсы болды.

талқылау

Осы зерттеу сиқырлы жұптасқан түйінге жауап беруді ертерек және кейінгі кезеңде мәжбүрлеп ұстап қалу үшін жауап беруді жеңілдету үшін опиаттық антагонистің, налоксонның тиімділігін қарастырды. Налоксонның тек қана 1 айда және 1 күні мәжбүрлеп абстиненцияның күніне жауап ретіндеІнжір. 1). Сонымен қатар, 30 күні доза әсері байқалды, онда налоксон төмен дозаларда (0.001 және 0.01 мг / кг) және жоғары дозалармен (1 және 10 мг / кг) жауап береді, бірақ аралық дозада емес (0.1 мг /кг; Інжір. 1). Бұл нәтижелер налоксонның азық-түлік жұптасқан түйінге жауап беруді азайту кезінде тиімді болатынын біздің болжамымызды қолдайды. Бұл бізді сахарозаның өзін-өзі басқаруынан мәжбүрлеп ұстап қалудың бірнеше аптасында опиат жүйесінің кейбір аспектілеріне уақытша тәуелділік бар екенін ескеруімізге әкеледі, бұл сакроздың қисынына инкубациялауға ұқсас. Жалпы алғанда, егеуқұйрықтар төменгі дозада налоксонның күніне 30 (Інжір. 2), біз опиоданың кейбір аспектілерін 1 айына сахарозаның өзін-өзі басқаруынан мәжбүрлі түрде тастауға сезімтал екеніне көз жеткіздік.

Редустық реакциядағы егеуқұйрықтағы налоксонның ілгерілеуінің төмендеуі темекіге, алкогольге және адамдарға тағамдық заттардың әсеріне қарсы налоксонның әсерін сипаттайды (; ; ; ). Іс жүзінде, жануардың үлгісі расталады. Дегенмен, жақында нальстремонның бір дозасын сахарозаның қолжетімділігін көрсететін кемсітушілік ынталандыру жағдайында жауап беруге әсер етуі нальдрексонның шартты түрде жауап беруіне әсерін тигізбеді (). Бұл келіспеушілік бірнеше методологиялық мәселелерге байланысты. Біріншіден, біз сахарозамен жұптасқан дискретті сұраныстың контингентін ұсыну себебімен рецидивті зерттеп жатырмыз. дискриминациялық ынталандыру әсерін бағалады. Бұл әртүрлі типтегі өңдеуді әртүрлі нейрондық субстраттар (; ). Екіншіден, біз налоксонның 30 күніндегі мәжбүрлеп ұстап қалу кезінде ең сенімді әсерлерін байқадық 15 күннен кейін жойылғаннан кейін жауап берді. Naloxone мен naltrexone арасындағы айырмашылықты түсіндіру үшін тиімділіктің айырмашылықтарын қарастыру; Алайда, бұл нальдрексон дозасы (2.5 мг / кг) біздің жоғары дозалармен ұқсас болғандықтан екіталай. Нальдрексонның ұзақ жартысының өмір сүруінен басқа, налоксонның және нальтрексонның дозалары бір-бірімен салыстырылады ().

Біз осы зерттеудегі налоксонның салдарының соматикалық жоғалу симптомдары тұндыру арқылы мінез-құлықтың бұзылуына байланысты екеніне сенбейміз. Біздің егеуқұйрықтарымызда налоксонды енгізу алдында немесе одан кейінгі апиатқа тәуелділіктің айқын соматикалық белгілері жоқ. Жүйелі түрде бағаланбаса да, біз классикалық опиаттарды алып тастауды (пилоэрекция, диарея, тістің шағылысы немесе басқа тремор / шайқау) мәжбүрлі тастау кезінде немесе сынақ күндерінде байқаған жоқпыз. Сонымен қатар, дене салмағы мәжбүрліктен ауытқудан артты және локомоторлық белсенділік налоксон әсер етті (деректер көрсетілмеді). Naloxone-precipitated шығарылуының осындай соматикалық белгілері глюкозаның тұтынылу режимі бойынша сипатталды (). Алайда, бұл режим 12 сағымен 25 сағатпен ауысып отырғанда, 12 сағ 8% глюкозасы күнделікті XNUMX күн үшін аштықты мәжбүрледі) осы зерттеуден қант пен азық-түлікпен айыру жағдайына қатысты айтарлықтай ерекшеленді (біздің егеуқұйрықтарымыз аз қант алды және ешқашан тамақ болмады) айырылған). Одан басқа, ең үлкен доза ретінде Naloxone дозасын екі есе үлкен, 20 мг / кг қолданды.

Налоксонның уақытқа тәуелді әсерлерін түсіндіруге арналған осы зерттеудің бір шектеуі 1 күні сахарозамен байланыстырылған түймені салыстырмалы түрде төмен жауап берді. Бұл 30 күніне салыстыра отырып, тәуелділік күшін инкубациялауға назар аударғанда, 1 күніндегі налоксонға әсер етудің жалпы болмауы налоксонның тиімділік дәрежесіне жауап беру жылдамдығы мен / немесе «қабат» Бұл екі балама гипотеза бізді налоксонның тиімділігін түсіндіруге назар аударады; алайда, жылдамдықты тәуелділіктерді зерттеу, жауап берудің төмендеу жылдамдығының бұзылуына неғұрлым сезімтал болуы керек деген қорытуды қолдайды (; ). Сонымен қатар, статистикалық тұрғыдан маңызды болмаса да, Naloxone дозасын төмендету үрдісі байқалды, ол 1 күніp= 0.06, 10 мг / кг қышқылы, жалпы ANOVA ns; қараңыз Інжір. 1). Бұл еден әсерінің жетіспеушілігін білдіреді.

30 күні тәуліктік уақыт үшін жауап беру бойынша налоксонға арналған доза-тиімділік қисық тән. Препарат өте төмен мөлшерде және жоғары дозада тиімді, бірақ орта дозада емес, сахарозамен жұпталған түйінге жауап беруді тоқтатудың көптеген тетіктерін көрсете алады.

Екіфазиялық әсер ету механизмі біз тексерген дозалар бойынша антагонистің аймақтық тиімділігі болуы мүмкін. Мысалы, NAcc және VTA-лерде opiate рецепторлары көп (; ) және опиат агонистерін басқаратын микроинжекторлық зерттеулер (; ) NAcc және VTA-ға арнайы апиат рецепторларының кіші түрін және жалпы доза-тиімділік айырмашылықтарын бақылаған. Налоксонның төменгі дозалары осы аймақтардың бірінде тиімдірек болуы мүмкін, ал жоғары дозада екі аймақ да әсер етеді. Орташа доза осы ми аймақтарын байланыстыратын DA жүйесіндегі жалпы ингибирлеуде «теңгерімсіздік» тудыруы мүмкін. Іс жүзінде, бұл дәлелді жауап берудің өзгермелілігі артуына әкелуі мүмкін. Бұл біз 0.1 мг / кг дозадан кейін байқадық. 0.1 мг / кг тобында үш егеуқұйрық топта он егеуқұйрықтан анықталған реакция деректерін инспекциялау 70 немесе одан көп жауапты жасады (70, 70, 72), ал егеуқұйрықтар 25 (15, 18, 24) . Бұл топтағы қалған егеуқұйрықтар 29-41 рет (29, 32, 38, 41) жауап берді, ал тұзды орташа мәні 46.4 болды. Жалпы, жеке егеуқұйрықтардан алынған деректерді тексеруден алынған үрдіс 0.1 мг / кг-нан кейінгі тұздану реакциясының төмендеуі болды, ал кейбір егеуқұйрықтар реакцияның күшейтуін көрсетті.

Соңында, Naloxone 30 күні күндізгі жауапты азайтқанымен, 30 күні 1 деңгейлеріне жауап беретін күні азайған жоқ (Інжір. 1). Сондықтан біз сахароза қисынысын инкубациялаудың негізінде нейродараптаулардың кез-келген түрінің ішінара азаюын байқадық. Қабылдау инкубациясының модуляторлары ретінде басқа таратқыш жүйелер одан әрі зерттеуге үміткерлер болып табылады. Глутамат - бұл, ең алдымен, таңдау жақында ғана глютамитті босатуды глютаминді авторецептормен агонист LY379268 арқылы ингибирлеу жүйелі түрде немесе аиггдаланың орталық ядросына жіберілген кезде сахароза қисынысын инкубациялауды азайтады). GABA тағы бір ықтимал мақсат - VTA GABA нейроны мезолимика DA нейрондарын; ); сондықтан GABA рецепторлары дәлелді мінез-құлыққа әсер етуі мүмкін. Ақырында, Д.А. өзін жақсы кандидаттарға айналдырады, әсіресе біздің бұрынғы бақылауларымызға сахарозды жұптауға арналған кокаин-потенциалданған жауаптың уақытша тәуелділік төмендеуін ескере отырып ().

Қорытындылар

Налоксон кейінірек мәжбүрлеп ұстап қалу кезінде ең тиімді болғандықтан, азық-түліктің кішіреюін азайту үшін ықтимал потенциалды емдеу мүмкіндігі болуы мүмкін. Мысалы, диеталардан 90% -тен астам салмақ төмендету мақсаттарына қол жеткізе алмайды (). Осы нәтижелер сондай-ақ азық-түлік тәбетіне және булимияға, алкогольді тұтынуға және темекі шегуге (рецессияны) азайту үшін налоксон мен нальдрексонды қолдану арқылы клиникалық зерттеулерді толықтырады; ; ; ). Бұл зерттеулер репродуктивтік жүйедегі опиаттар жүйесінің жалпы рөлін, оның ішінде марапаттаудың бірнеше сыныптарымен байланысты мінез-құлық әрекеттерін қолдайды.

Алғыс

Бұл зерттеу NIDA / NIH гранты DA016285-01 және төмендетілген азшылық студенттердің қосымша марапатын (DA016285-01-S2) қолдады.

Әдебиеттер тізімі

  • Боссэр Дж.М., Гитса У.Е., Лу Л., Эпштейн Д.Х., Шахам Й. Героинге және кокаинге реакцияның нейробиологиясы: жаңарту және клиникалық салдары. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Натрексонның егеуқұйрықтардағы сіңірілетін ынталандыруға жауап ретінде кокаин және сахароза іздестіру әрекеттеріне әсері. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (баспасөзде) [PubMed]
  • Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC) артық салмақ және семіру: үрдістер. 2007. Сәуір, 18, 2007, Сәулеленуді бақылау және алдын-алу орталығынан шығарылды: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Ми (1) немесе егеуқұйрықтардағы есірткіге байланысты ынталандырулар арқылы алкогольді іздестіру әрекетін қалпына келтіруге арналған Delta opioid рецепторларының селективті қоршауының әсері. Нейропсихофармакология. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Шамадан тыс қант тұтынуы мидағы допамин мен муопиоидті рецепторларға байланыстырады. Нейрорпорт. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Артық, шамадан тыс қант қабылдау эндогендік опиоид тәуелділігін тудыратын дәлел. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Амфетаминнің өзін-өзі басқару тәжірибесінің медиальды және орбитальды префронтальды қыртыстағы дендриттік шпалдарға қарсы әсері. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB Сахароза және сиыр егеуқұйрықтарында морфин антиноксицепциясының Naltrexone антагонизмі. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Вазальді микробиологиялық зерттеулерде вазальдік tegmental mu, delta және kappa opioid рецепторларының базальді мезолимикалық допаминді модуляциясындағы дифференциалды тарту. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Дреоновский А, Крэхн Д.Д., Демитрак М.А., Нирн К, Госнелл Б.А. Налиоксон, опиаттарды блоктаушы, семіз және жіңішке әйел шегірткелердің иісінде тәтті жоғары май өнімдерін тұтынуды төмендетеді. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Эпштейн А.М., королі AC. Нальдрексон темекі шегудің өткірлігін төмендетеді. Фармакол Биохим Беав. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Шыны MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS Неоксонды семіздік Цукердің егеуқұйрығында азық-дәлелді мінез-құлыққа әсері. Психофармакология (Берл) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Гонсалес ФА, Голдберг SR. Кокаин мен д-амфетаминнің мінез-құлқы мінез-құлқы бойынша маймылдарда тағам ұсынудың түрлі кестелерінде сақталады. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Сахароза сұрауын инкубациялау: қысқартылған оқытудың және сахарозды алдын-ала жүктеудің әсері. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Уэллс. Сахарозды қиялдау және локомотияға кокаиннің дозаға әсер ету уақытша тәуелді диссоциациясы. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Гродштейн Ф, Левин Р, Трой Л, Спенсер Т, Суитиз Г.А., Стеффер М.Ж. Коммерциялық салмақ жоғалту бағдарламасына қатысушылардың үш жылдық қадағалауы. Оны өшіруге болады ма? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Гиппокампус және классикалық жағдайдағы контекст. Curr Opin Нейробиол. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Дәрілік препараттың праймері: психоактивті препараттардың іс-әрекеттеріне, қолданылуына және жанама әсерлеріне қысқаша, техникалық емес нұсқаулық. 9. Құнды баспагерлер; Нью-Йорк: 2001.
  • Лери Ф, Бернс Л.Х. Ультра төмен дозалы нальдроксон оттекодонның тиімділігін төмендетеді және егеуқұйрықтардағы осалдығын қалпына келтіреді. Фармакол Биохим Беав. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Кокаин егеуқұйрықтарда ұзартылу мерзімін іздейді: бірінші 3 ай ішінде героинмен асқынған реакцияға уақытша тәуелді. Психофармакология (Берл) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Шығарылғаннан кейінгі кокаинді инкубациялау: клиникалық деректерді шолу. Нейрофармакология. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS Опоидті антагонист нальтрексонның вендралды тумальальдық аймақта DAMGO индуцирленген тамақтануына және егеуқұйрықтағы акумбензиялық қабықшаның аймағындағы әсері. Am J Physiol Regul интегрі Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Мансур А, Хачатурян Х, Льюис М.М., Акил Х, Уотсон С.Ж. Алдын-ала және ортаңғы егеуқұйрықтағы му, дельта және каппа опиоидті рецепторлардың авторганографиялық дифференциациясы. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Маррази М.А., Маркхэм К.М., Кинзие Дж, Любый Е.Д. Бинге тамақтану бұзылуы: нальдроксонға жауап. Int J Obes метаб бұзылысын тудырады. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Алкогольді-нафиллік спирттің ЦНС-дегі муопиоидті рецепторлардың сандық автоморганографы - P және NP егеуқұйрықтарын пропорциялау. Алкоголь. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Тәуелділікті түсіну мен емдеудегі зерттеулердің жетістіктері. Am J Addict. 2003; 12 (Қосымша 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Бернс Л.Х. Ультра-төмен дозада нальдроксон егеуқұйрықтарда опиаттардың кетуін және апиаттың әсерін тигізетін әсерін азайтады. Психофармакология (Берл) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Нальтрексон алкогольге тәуелді субстанцияларда тәбет пен алкогольді өздігінен төмендетеді және гипоталамо-гипофиз-адренокортикалық осьті белсендіреді. Психофармакология (Берл) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Амигдала мен гиппокампаның дифференциалды үлесі, сондай-ақ контекстік қауіп-қатерді болдырмау. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Уақыт, кесте және пимозид пен амфетаминнің күшейту тәуелділігі. Психофармакология (Берл) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-индуцирленген мінез-құлықты белсендендіру: алкогольді қиялдың жаңа моделі? Психофармакология (Берл) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Пауэлл К.Ж., Абуль Хусн Н.С., Джамандас А., Олмстед М.К., Бенингер Р.Ж., Джамандас К. Опиоидты антагонист нальтрексонның егеуқұйрықтарында морфинді аналгезияға, толеранттылыққа және марапаттауға арналған парадоксикалық әсері. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Рид Л.Д. Эндогендік опиоидтық пептидтер және ауызсу және азықтандыруды реттеу. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Шалев У, Гримм Ю.В., Шахам Ю. героинге және кокаинге реакцияның нейробиологиясы: шолу. Фармакол Rev 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Собик Л., Хатчинсон К, Крэйгхед Л. Тамақты тамақтандыруға деген талпыныс: ішекті тағамдарды зерттеуге жаңа көзқарас. Аппетит. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Тотық белсенді белсенді эндогендік опиоидтық жүйелерге қарсы мезолимикалық допаминергиялық жол модуль жасайды. Proc Natl Acad Sci АҚШ A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC тегін мақаласы] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. MGluR (2 / 3) агонистінің LY379268 жүйелік және орталық амигдана инъекциясы егеуқұйрықтардағы сахароза қайнатылуын инкубациялауды азайтады. Behav Brain Res. 2007 (мамыр 1, Epub басылып қалды) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Нашақорлық бізді семіздікке қалай қарай алады? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Чжан М, Келли А.Е. Ядролық акументтерге микронирленген опиаттық агонистер егеуқұйрықтардағы сахароза ішуді жақсартады. Психофармакология (Берл) 1997; 132: 350-360. [PubMed]