សក្តានុពលដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៅតាមការគិតគូរដ៏រំភើបនៅក្នុង VTA ។

ការសិក្សាត្រួសត្រាយដោយ Ungless និងសហការីនៅ។ 2001 បានបង្ហាញថាការប៉ះពាល់តែមួយមុខនឹងកូកាអ៊ីនបណ្តាលឱ្យមានភាពប្រសើរឡើងនៃកម្លាំងសមកាលកម្មនៅប្រសាទរំភើបនៅលើណឺរ៉ូន VTA DA នៅពេលវាស់ 24 ម៉ោងក្រោយមកនៅក្នុងចំណុះខួរក្បាល (Ungless et al ។ , 2001) ។ នេះត្រូវបានគេវាស់ថាជាការកើនឡើងនៃសមាមាត្រនៃចរន្តអេក្វាទ័រអេកអេឌីអេសអេអេសអេអេសអេអេសអេអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេ។ អិលអេជអិលដែលបណ្តេញដោយអេឡិចត្រូនិចជាបន្តបន្ទាប់ត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានគេរាប់បញ្ចូលនៅឯការនិយាយត្រួសៗ VTA នៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយកូកាអ៊ីនចំណែកឯអិល។ អិល។ ឌី។ ការសង្កេតទាំងនេះក៏ដូចជាវិធានការអេឡិចត្រូនិកផ្សេងៗទៀតបានបង្ហាញថាការផ្លាស់ប្តូរប្លាស្ទិចសង្កេតឃើញមានសក្តានុពលចែករំលែកនូវយន្តការប្រហាក់ប្រហែលទៅនឹងអិលអេសភីអិល (Ungless et al ។ , 2001). ចាប់តាំងពីពេលនោះមកវាត្រូវបានបង្ហាញថារដ្ឋបាលថ្នាំដទៃទៀតនៃការរំលោភបំពានរួមមានថ្នាំអាហ្វេតាមីនម៉ុលហ្វីនអេតាណុលនីកូទីននិង benzodiazepines ក៏អាចនាំឱ្យមានការកើនឡើងនូវកម្លាំងសមកាលកម្មនៅក្នុង VTA ដែលជាផលប៉ះពាល់ដែលមិនត្រូវបានគេឃើញជាមួយនឹងថ្នាំព្យាបាលចិត្តសាស្ត្រដែលមិនមានសក្តានុពលរំលោភបំពាន។ (Saal et al ។ , 2003; Gao et al ។ 2010; Tan et al ។ , 2010) ។ ការសង្កេតនេះបង្ហាញពីការរួមបញ្ចូលគ្នានៃការឆ្លើយតបកោសិកានៅក្នុង VTA ដោយថ្នាំដែលត្រូវបានគេរំលោភបំពាននិងផ្តល់នូវយន្តការសរសៃប្រសាទដែលអាចធ្វើទៅបានដែលការញៀនថ្នាំ neuroadaptations ដំបូងអាចបង្កឱ្យមាន។

ផលប៉ះពាល់នៃការគ្រប់គ្រងថ្នាំដែលមិនមានជាប់ទាក់ទងនឹងប្លាស្ទិចស៊ីធីវ៉ាយត្រូវបានបង្ហាញបណ្តោះអាសន្នមានរយៈពេលយ៉ាងហោចណាស់ចំនួន 5 ប៉ុន្តែតិចជាង 10 ថ្ងៃហើយត្រូវបានបង្ហាញថាមានទំនាក់ទំនងវិជ្ជមានជាមួយនឹងការវិវត្តដំបូងនៃការផ្លាស់ប្តូរអាកប្បកិរិយាប៉ុន្តែមិនមែនជាមួយនឹងការបញ្ចេញមតិរបស់វាទេ។ (មិនចេះរីងស្ងួត et al ។ 2001; Saal et al ។ , 2003; Borgland et al ។ 2004). ប្រសិនបើកូកាអ៊ីនត្រូវបានគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងលទ្ធផលគឺមានភាពខុសប្លែកគ្នានៅពេលភាពប្លាស្ទិចនៅក្នុង VTA កាន់តែខ្ជាប់ខ្ជួនហើយអាចត្រូវបានរកឃើញសូម្បីតែ 90 ថ្ងៃចូលក្នុងការដកប្រាក់ (Chen et al, 2008).

សក្តានុពលនៃការនិយាយត្រួសៗលើកោសិកា VTA DA ត្រូវបានគេសន្មតថាមានសមត្ថភាពប្រើគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពានដើម្បីលើកកំពស់ DA បន្ថែមនៅក្នុង NAc (ឌីឆៃរ៉ានិងអ៊ីម៉ូឡូ 1988) និងនេះជាសក្តានុពលដែលតំណាងឱ្យការចាប់ផ្តើមនៃការរៀនរង្វាន់ "រោគសាស្ត្រ" ដែល "ជាប់គាំង" នៃសមាគមគ្រឿងញៀន - កើតឡើង។ ជាការពិតការកើនឡើងការពឹងផ្អែករបស់ NMDA នៅក្នុងកម្លាំងធ្វើសមកាលកម្ម glutamatergic ត្រូវបានគេរាយការណ៍នៅក្នុងណឺរ៉ូន VTA DA ក្នុងកំឡុងពេលទទួលបានសមាគមរង្វាន់រង្វាន់ (Stuber et al ។ , 2008) ហើយថ្មីៗនេះវាត្រូវបានបញ្ជាក់ថាកូកាអ៊ីនបង្កើនសមាមាត្រ AMPA / NMDA នៃណឺត្រុង VTA ដែលគម្រោងនេះទៅ NAc ផ្ទុយពី PFC (Lammel et al ។ , 2011); វាត្រូវបានបង្កើតឡើងយ៉ាងល្អថាការបញ្ជូនសារធាតុដូប៉ាមីននៅក្នុង NAc មានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការទទួលបានសមាគមប៉ូវ៉ូវៀ។ (ខេលលី 2004). ដូច្នេះវាប្រហែលជាថាថាមពលខ្លាំងក្លារបស់ណឺរ៉ូន VTA អាចតំណាងឱ្យការសរសេរកូដប្រព័ន្ធប្រសាទស្រដៀងទៅនឹងអិល។ ភី។ ដែលអាចជាដំណើរការរៀនសូត្រដែលអាចមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាកូកាអ៊ីនដំបូងនិងមានសមត្ថភាពបង្កឱ្យមានការសម្របខ្លួនរយៈពេលវែងដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការញៀន។ ទោះបីជាមិនតំណាងឱ្យរដ្ឋញៀនខ្លួនវាផ្ទាល់។ ដូចអ្វីដែលបានស្នើដោយអ្នកផ្សេងវាអាចថាថ្នាំញៀនដែលចូលរួមក្នុងការផ្តល់រង្វាន់ដល់ខួរក្បាលដើម្បី“ មើលរំលង” នូវតម្លៃនៃថ្នាំដល់សរីរាង្គ។ (Kauer និង Malenka, 2007).

ដើមកំណើតនៃការព្យាករណ៍ glutamatergic ពាក់ព័ន្ធទៅនឹង VTA ពាក់ព័ន្ធនឹងប្លាស្ទិចដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៅតែត្រូវបានគេយកចិត្តទុកដាក់យ៉ាងពេញលេញ។ ការសិក្សាស្រាវជ្រាវមួយបានបង្ហាញថាវឌ្ឍនភាពស៊ីវ៉ែនតាត្រេកត្រអាលដែលកំណត់ដោយការព្យាករណ៍ពី VTA ខ្លួនវាផ្ទាល់និងនុយក្លេអ៊ែរ (ភីអិនអិន) បង្ហាញពីសក្តានុពលកាន់តែប្រសើរឡើងពីកូកាអ៊ីននៅឡើយទេមានតែការនិយាយរួមដែលទទួលបានការគាំទ្រពីភីអិនអិនប៉ុណ្ណោះ។⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (ល្អនិង Lupica, 2010). ដូច្នេះវាបង្ហាញថាភាពរំជើបរំជួលពិសេសទាក់ទងនឹងភាពវាងវៃដែលបង្កដោយគ្រឿងញៀនអាចមានភាពខុសប្លែកគ្នាយោងទៅតាមគ្រឿងញៀនដែលស្ថិតក្នុងសំណួរហើយវាក៏អាចជាករណីដែលការព្យាករណ៍ជាក់លាក់មួយមានលក្ខណៈទូទៅចំពោះប្លាស្ទិចដែលគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍នៅក្នុង VTA ។ ក្រោយមកទៀតមិនទាន់ត្រូវបានកំណត់នៅឡើយទេ។ Tគាត់ VTA ទទួលបានការព្យាករណ៍យ៉ាងទូលំទូលាយពីតំបន់ខួរក្បាលជាច្រើនរួមមាន PFC, amygdala និងស្នូល subthalamic (Geisler និង Wise, 2008) ដែលភាគច្រើនត្រូវបានគេបង្ហាញថាជះឥទ្ធិពលដល់ការផ្ទុះនៃណឺរ៉ូន VTA DA (Grillner និង Mercuri, 2002) ។ ការពិសោធន៍នាពេលអនាគតដោយប្រើបច្ចេកទេសអុបទិកអាចជួយក្នុងការកំណត់ការទទួលខុសត្រូវជាក់លាក់ចំពោះភាពខ្លាំងនៃគ្រឿងញៀនដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងការឆ្លើយតបនៃថ្នាំ VTA ដែលឆ្លើយតបទៅនឹងការប្រើថ្នាំផ្សេងៗនៃការរំលោភបំពានដូច្នេះវាឆ្លុះបញ្ចាំងឱ្យឃើញពីលក្ខណៈពិតប្រាកដនៃប្រព័ន្ធប្រសាទនេះ។

យន្តការដែលមានមូលដ្ឋានលើប្លាស្ទិកប្លាស្ទិកដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៅពេលមានភាពរំជើបរំជួលនៅក្នុង VTA ។

ដូចគ្នានឹងអេឡិចត្រុងអិលធីអិលនៅពាក់កណ្តាលតង់ស្យុងណឺត្រុងណឺរការកើនឡើងនៃកម្លាំងសមកាលកម្មនៅក្នុងវ៉ាស៊ីធីដែលបង្កឡើងដោយទាំងកូកាអ៊ីននិងនីកូទីនត្រូវបានបង្ហាញថាជា ពឹងផ្អែកលើការធ្វើឱ្យសកម្មនៃការទទួល NMDA ។ (បុននីនិងម៉ាឡែនកា, 1999; មិនចេះរីងស្ងួត et al ។ 2001; ម៉ៅ et al ។ 2011) ។ ផ្ទុយទៅវិញការថែរក្សាភាពខ្លាំងក្លានៃកូកាអ៊ីនត្រូវបានបង្ហាញនាពេលថ្មីៗនេះដែលតម្រូវឱ្យមានសកម្មភាពប្រូតេអ៊ីន kinase Mζ (ហូ et al ។ 2012) isoform ប្រូតេអ៊ីនសកម្មស្វយ័តស្វយ័តស្វយ័ន (PKC) isoform ចំណែកឯ LTP ដែលពឹងផ្អែកលើការកំណត់ពេលវេលាក្នុង VTA DA ណឺរ៉ូននៃកណ្តុរថ្នាំដែលពឹងផ្អែកលើ isoforms PKC (Luu និង Malenka, 2008) ។ ក្នុងករណីមានជាតិនីកូទីនសក្តានុពលនៃការធ្វើសមកាលកម្មវាត្ម័នត្រូវការការរំភើបចិត្តរបស់ណឺរ៉ូនដែលត្រូវបានសំរបសំរួលដោយ somatodendritic α4 nic2 recepty nicotinic acetylcholine (nAChRs) (ម៉ៅ et al ។ 2011) ។ ការកើនឡើងនៃការបញ្ចេញជាតិ glutamate ដែលមានជាតិនីកូទីនក៏រួមចំណែកដល់ការធ្វើឱ្យប្លាស្ទិកធ្វើសមកាលកម្មជាក់លាក់ផងដែរដែលទំនងជាតាមរយៈការបង្កើនសកម្មភាពនៃការទទួល NMDA (ម៉ៅ et al ។ 2011).

អ្វីដែលគួរឱ្យកត់សម្គាល់គឺត្រូវបានគេស្គាល់អំពីយន្តការដែលមានមូលដ្ឋានលើផ្លាស្ទិចដែលធ្វើពីកូកាអ៊ីនដែលត្រូវបានគេជំរុញឱ្យធ្វើជាងប្លាស្ទិចដែលបង្កឡើងដោយថ្នាំដទៃទៀតនៃការរំលោភបំពាន។ ការដាក់ពាក្យសុំកូកាអ៊ីនចំពោះចំណិតពាក់កណ្តាលនៃខួរក្បាលនាំឱ្យមានសក្តានុពលនៃការបញ្ជូនអ្នកទទួល NMDA ក្នុងរយៈពេលតែប៉ុន្មាននាទីហើយត្រូវបានគេស្នើសុំឱ្យបញ្ចូលតាមរយៈអិនអេអិនអេឌីអេសអិមអេសឌីអេសអេសអេសអេនអេសអេសអេនអេសអេសអេនអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេសអេស។₅ អ្នកទទួលនិងការសំយោគប្រូតេអ៊ីនថ្មី (Schilstrom et al ។ , 2006; Argilli et al ។ , 2008) ។ Orexin A ក៏ត្រូវបានគេបង្ហាញថាត្រូវបានទាមទារសម្រាប់ទាំងការបញ្ចូលកូកាអ៊ីនរហ័សនៃការទទួល NR2B ដែលមានផ្ទុកនិងសមាមាត្រ AMPA / NMDA; តាមអ័រស៊ីន។₁ អង់តែនអេសអេសអេសអិលអេចត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីការពារការវិវត្តនៃភាពប្រែប្រួលទៅនឹងកូកាអ៊ីន (Borgland et al ។ , 2006). បន្ថែមលើការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងកន្សោមរងរបស់អ្នកទទួល NMDA ការកើនឡើងកម្រិត GluR1 ដែលមានផ្ទុក (ខ្វះ GluR2 ខ្វះខាត) AMPA នៅកន្លែងចំរុះត្រូវបានគេសង្កេតឃើញភ្លាមៗនៅពេល 3 ម៉ោងបន្ទាប់ពីការចាប់កូកាអ៊ីនe (Argilli et al ។ , 2008) ។ ការសង្កេតនេះរួមផ្សំនឹងភស្តុតាងថ្មីៗផ្សេងទៀតបាននាំឱ្យមានសម្មតិកម្មថាការបញ្ចូលស៊ីចង្វាក់គ្នានៃសារធាតុទទួល GluR2 ដែលមិនមានសកម្មភាពខ្ពស់រួមចំណែកដល់ការបញ្ចេញថាមពលកូកាអ៊ីនដែលត្រូវបានបង្កើតដោយកូកាអ៊ីននៅក្នុង VTA (ដុង et al ។ 2004; Bellone និង Luscher, 2006; Mameli et al ។ 2007; Brown et al ។ , 2010; Mameli et al ។ 2011) សម្រាប់ការពិនិត្យមើលសូមមើល (Kauer និង Malenka, 2007; ចចកនិង Tseng, 2012) ។ ការបញ្ចូលរបស់ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA គឺពឹងផ្អែកទៅលើការបញ្ជូន NMDA នៅក្នុងណឺរ៉ូន VTA DA ចាប់តាំងពីវាអវត្តមាននៅក្នុងសត្វកណ្តុរដែលខ្វះឧបករណ៍ទទួល NMDA ដែលមានមុខងារនៅក្នុងណឺរ៉ូន DA (Engblom et al ។ , 2008; Mameli et al ។ 2009) ។ ខ្ញុំnsertion នៃអ្នកទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 គឺសំខាន់ព្រោះវាមានលក្ខណៈពិសេស។ ពួកវាមានជាតិកាល់ស្យូមដែលអាចជ្រាបចូលបានមានឆានែលតែមួយធំជាងឧបករណ៍ទទួលដែលផ្ទុកដោយ GluR2 ហើយដូច្នេះមានសមត្ថភាពខ្ពស់ក្នុងការផ្លាស់ប្តូរការបញ្ជូនតាមចំលង (អ៊ីសាក et al ។ 2007). ដូច្នេះការបញ្ចូលនៃឧបករណ៍ទទួល AMPA ដែលខ្វះ GluR2 នៅក្នុង VTA តំណាងឱ្យយន្តការដែលអាចធ្វើទៅបានដែលគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពានអាចធ្វើឱ្យមានភាពរហ័សនៃការបន្សាំប្លាស្ទិចដែលផ្អែកលើដំណាក់កាលដំបូងនៃការប្រើប្រាស់គ្រឿងញៀន។.

ការបញ្ចូលរបស់ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA ចូលទៅក្នុងវ៉ារសឺរ VTA ត្រូវបានបង្ហាញថាកើតឡើងដើម្បីឆ្លើយតបទៅនឹងការគ្រប់គ្រងថ្នាំពីពហុវណ្ណៈដូចជានីកូទីននិងម៉ូលេគុលក៏ដូចជានៅពេលមានសកម្មភាពអុបទិកនៃណឺរ៉ូនឌីអេអេ VTA ។ (Brown et al ។ 2010) ។ Tគាត់បាននាំឱ្យមានសំណើថាការបញ្ចូលសារធាតុ AMU ដែលខ្វះ GluR2 ដែលខ្វះជាតិកាល់ស្យូមអាចតំណាងឱ្យយន្តការជាសកលមួយដែលអាចនឹងឆ្លុះបញ្ចាំងពីភាពស្វាហាប់នៃថ្នាំ VTA ។ត្នោត et al ។ 2010) ទោះបីជាទិន្នន័យសម្រាប់ថ្នាំអំហ្វេតាមីនមិនចាំបាច់ស្របនឹងសម្មតិកម្មនេះទេ (ហ្វាលីរ៉ូ et al ។ 2004) ។ លើសពីនេះទៀតនៅពេលដែល GluR2 ខ្វះ AMPA ទទួលការកែតម្រូវផ្នែកខាងក្នុងហើយដូច្នេះមានចរន្តតិចតួចបំផុតនៅ + 40 mV ការបញ្ចូលរបស់ពួកគេតែម្នាក់ឯងមិនអាចពន្យល់ពីការកើនឡើងនៃគ្រឿងញៀននៅក្នុងសមាមាត្រ AMPA / NMDA ទេ។ ការសិក្សាថ្មីមួយដែលវាស់ស្ទង់ការឆ្លើយតបសមកាលកម្មឯកតាដែលត្រូវបានជំរុញដោយប្រភពជាតិកាវូអ៊ីតដែលត្រូវបានធ្វើមូលដ្ឋានីយកម្មខ្ពស់ (រូបថតហ្វូតូតូស៊ីអ៊ីននៃកាវូអ៊ីដ្រាត) បង្ហាញថាក្រៅពីការប៉ះពាល់ដល់អេសភីអេសអេសអេសអេសអេសអេសកូកាកាមានការថយចុះអេមឌីអេសអេអេឌីអេអេអេឌីអេសអេសអេសអេស (ម៉មមីល al ។ , 2011) ដូច្នេះផ្តល់នូវយន្តការដែលអាចធ្វើបានដែលសមាមាត្រនៃ AMPA / NMDA អាចត្រូវបានបង្កើននៅក្នុងសេណារីយ៉ូនេះ (ដោយបន្ថយភាគបែងនៃសមាមាត្រ) ។ នេះមិនទាន់ត្រូវបានស៊ើបអង្កេតជាមួយថ្នាំដទៃទៀតនៃការរំលោភបំពាននៅឡើយទេ។

ការផ្លាស់ប្តូរដែលបង្កឡើងដោយថ្នាំ GluR2 ដែលផ្ទុកដោយ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA អាចត្រូវបានបញ្ច្រាស់ដោយការធ្វើឱ្យសកម្មនៃ mGluR1 ទទួលនៅក្នុង VTA (Bellone និង Luscher, 2006; Mameli et al ។ 2007) ។ ដូច្នេះការផ្លាស់ប្តូរ mGluR1 - សម្របសម្រួលនៃការទទួល AMPA ផ្តល់នូវយន្តការមួយដែលអាចពន្យល់ពីមូលហេតុដែលថ្នាំដែលមានឥទ្ធិពលនៃ VTA synapses ឆ្លងកាត់ក្នុងធម្មជាតិមានរយៈពេលយូរអង្វែង 5 ប៉ុន្តែមិនមានរយៈពេល 10 ថ្ងៃ (Ungless et al ។ , 2001; Mameli et al ។ 2007) ។ ជាការពិតប្រសិនបើមុខងារ mGluR1 នៅក្នុង VTA ត្រូវបានកាត់បន្ថយ 24 ម៉ោងមុនពេលរដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនបន្ទាប់មកការកែខៃចូលដោយកូកាអ៊ីននៅតែបន្តកើតមានហួសពី 7 ថ្ងៃ (Mameli et al ។ , 2007, 2009) ។ ដូច្នេះការពន្យល់មួយដែលអាចធ្វើបានសម្រាប់មូលហេតុដែលការពង្រឹងការធ្វើសមកាលកម្មកូកាអ៊ីននៅតែបន្តកើតមាននៅក្នុង VTA បន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រងដោយកូកាអ៊ីនដោយខ្លួនឯង (មិនដូចការគ្រប់គ្រងរបស់កូកាអ៊ីន) ដែលអាចធ្វើឱ្យការគ្រប់គ្រងខ្លួនឯងរបស់កូកាអ៊ីននាំឱ្យមានការធ្លាក់ចុះនៃសញ្ញា mGluR1 នៅក្នុង VTA ។

គ្រឿងញៀនប្លាស្ទិកប្លាស្ទិកដែលត្រូវបានគេបណ្តេញចេញនៅចំណុចរាំងស្ទះនៅក្នុង VTA ។

Excitatory synapses មិនមែនជាប្រភេទតែមួយនៃការនិយាយឡើងវិញនៅក្នុងណឺរ៉ូន VTA DA ដែលត្រូវបានប៉ះពាល់ដោយរដ្ឋបាលដែលមិនមែនជាគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន។ ការនិយាយសង្ខេបនៅក្នុងវ៉ាឌីអូក៏មានតួនាទីសំខាន់ក្នុងការគ្រប់គ្រងអត្រាបញ្ចោញនៃណឺរ៉ូនណៃដូដូច្នេះភាពប្លាស្ទិកនៅហ្គេបហ្កាបឺពមានសមត្ថភាពជះឥទ្ធិពលយ៉ាងខ្លាំងដល់ការបញ្ជូនឌីអេ។ ជាការពិតកូកាអ៊ីនម៉ូលេគុលនិងអេតាណុលអាចជះឥទ្ធិពលដល់ប្លាស្ទិចដែលអាចទប់ស្កាត់បាននៅក្នុងប្រព័ន្ធ VTA (Melis et al ។ , 2002; Liu et al ។ , 2005; Nugent et al ។ , 2007) ។ ការប៉ះពាល់កូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀត។ នៅ​ក្នុង Vivo សម្រាប់រយៈពេល 5 – 7 ថ្ងៃបណ្តាលឱ្យមានការកាត់បន្ថយនៃទំហំចរន្តចរន្តស៊ីឌីឌីជីថលដែលមានសំរបសំរួល GABA ។ ដោយហេតុនេះសំរបសំរួលការបញ្ចូលអិលធី។ អិល។ អិល។ នៅក្នុងកោសិកាអាយ។ ភី។ ឌីដោយកាត់បន្ថយភាពខ្លាំងនៃការហាមឃាត់ GABAergic ។ (លីវលីអាល់។ 2005) ។ ការសិក្សាជាបន្តបន្ទាប់បង្ហាញពីយន្តការនៃការហាមឃាត់នេះ។ អិល។ អិល។ អេណ។ ស៊ី។ អេស។ អិល។ ស៊ី។ អិល។ អេ។ អិល។ ឌី ពាក់ព័ន្ធនឹងការធ្វើឱ្យសកម្មនៃ ERK1 / 2 (Pan et al ។ , 2008, 2011) ។ GABA ។_A ការឆ្លើយសំនួរទាក់ទងនឹងណឺរ៉ូនដូផូអ៊ីថុនក៏បង្ហាញផងដែរនូវអិមអិលអេសអិមដែលពឹងផ្អែកលើអេមឌីអេសដ៏រឹងមាំ (ហៅ LTP_GABA) ដើម្បីឆ្លើយតបទៅនឹងការរំញោចប្រេកង់ខ្ពស់ (Nugent et al ។ , 2007) ។ អិល។ ធី។ អិម។ នេះ។_GABA អវត្តមាននៅក្នុង VTA ចំណិត 2 និង / ឬ 24 ម៉ោងបន្ទាប់ពី។ នៅ​ក្នុង Vivo រដ្ឋបាលម៉ូលហ្វីននីកូទីនកូកាអ៊ីនឬអេតាណុល (Nugent et al ។ , 2007; គួននិងយេ, 2010; Niehaus et al ។ , 2010) ។ ក្នុងករណីអេតាណុលការការពារ LTP ។_GABA ត្រូវបានសំរបសំរួលដោយអ្នកទទួលμ-opioid (Guan និង Ye, 2010) រួមគ្នាជាមួយភាពខ្លាំងនៃការធ្វើសមកាលកម្មនៅតាមចំនួនដងនៃការគិតដ៏រំភើបការបាត់បង់អិលធីឌី។_GABA គួរតែបង្កើនការបាញ់កាំរស្មីណឺរ៉ាដាប់យូណេតបន្ទាប់ពីប៉ះពាល់គ្រឿងញៀន។

ការបញ្ជូនយឺត GABA ថ្មីៗនេះត្រូវបានបង្ហាញថារងផលប៉ះពាល់ដោយគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន។។ ដូច្នេះដូសហ្វេតាមីនឬកូកាអ៊ីនតែមួយដូសគឺគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីធ្វើឱ្យថយចុះសមត្ថភាព GABA ។_B ឧបករណ៍ទទួលដើម្បីត្រួតពិនិត្យការបាញ់ណឺរ៉ូន VTA GABA នៅពេលវាស់។ ex vivo 24 ម៉ោងក្រោយមក (Padgett et al ។ , 2012) ។ ការបាត់បង់មេតំហ្វេតាមីនដែលបណ្តាលមកពីសក្តានុពលនៃការទប់ស្កាត់យឺត (IPSC) កើតឡើងពីការកាត់បន្ថយ GABA ។_B ប្រូតេអុីន - ប្រូតេអ៊ីនភ្ជាប់នឹងចរន្តប៉ូតាស្យូម (GIRK) ដែលបញ្ចោញចរន្តដោយសារការផ្លាស់ប្តូរការជួញដូរប្រូតេអ៊ីននិងត្រូវបានអមដោយការថយចុះគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៃភាពប្រែប្រួលរបស់ GABA ។_B អ្នកទទួលនៅណឺរ៉ូននេប៉ាល់នៃ VTA ។ មិនដូចឥទ្ធិពលដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀនលើ GABA ។_A និយាយអំពីការធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់ GABA នេះ។_Bសញ្ញា R-GIRK នៅតែបន្តកើតមានជាច្រើនថ្ងៃបន្ទាប់ពីចាក់ (Padgett et al ។ , 2012).

អាកប្បកិរិយាទាក់ទងនឹងភាពខ្លាំងនៃគ្រឿងញៀនដែលមាននៅក្នុងកោសិកា VTA DA ។

ដូចដែលបានបញ្ជាក់រួចមកហើយអំពីប្រសិទ្ធភាពនៃថ្នាំដែលមិនទាក់ទងនឹងប្លាស្ទិចដែលអាចធ្វើសមកាលកម្មនៅក្នុងណឺរ៉ូន VTA DA ត្រូវបានបង្ហាញជាបណ្តោះអាសន្នមានរយៈពេលយ៉ាងហោចណាស់ចំនួន 5 ប៉ុន្តែតិចជាង 10 ថ្ងៃហើយត្រូវបានបង្ហាញថាទាក់ទងទៅនឹងការវិវត្តដំបូងនៃប្រតិកម្មអាកប្បកិរិយាប៉ុន្តែមិនមែនជាមួយនឹងការបង្ហាញរបស់វាទេ។ (មិនចេះរីងស្ងួត et al ។ 2001; Saal et al ។ , 2003; Borgland et al ។ 2004) ។ ក្នុងការគាំទ្រដល់សម្មតិកម្មដែលភាពខ្លាំងក្លានៃគ្រឿងញៀនដែលបង្កើតឡើងដោយវណ្ណយុត្តិតំណាងឱ្យការចាប់អារម្មណ៍នៃអាកប្បកិរិយារដ្ឋបាល intra-VTA នៃថ្នាំប្រឆាំងនឹងជាតិ glutamate កាត់បន្ថយនិងការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនៃច្បាប់ GluR1 បង្កើនប្រសិទ្ធភាពដល់ឧបករណ៍ចាប់សញ្ញាក្បាលម៉ាស៊ីននៃថ្នាំ (Carlezon et al ។ 1997; ខាឡូសសុននិងណីឡេល 2002) ។ ភ័ស្តុតាងរឹងមាំនៃ NR2A- និង B ដែលមានផ្ទុក NMDA ដែលទទួលបានត្រូវបានផ្តល់ដោយការសង្កេតថាការហាមឃាត់ខាងឱសថសាស្ត្រអាចការពារទាំងការវិវត្តនៃការប្រែលប្រួលអារម្មណ៍និងការកើនឡើងកូកាអ៊ីនដែលទាក់ទងនឹងសមាមាត្រ AMPA / NMDA (Schumann et al ។ , 2009) ។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយសត្វកណ្តុរដែលមានការលុបចោលគោលដៅនៃ NR1 ឬ GluR1 (ជ្រើសរើសទៅណឺរ៉ូនណឺរណឺរ័រណឺរឺរ) រឺក៏ការលុបចេញជាសកល GluR1 បង្ហាញពីអាកប្បកិរិយាអាកប្បកិរិយាដដែលហើយនៅតែបង្ហាញចរន្តខ្សោយនៃការទទួល AMPA បន្ទាប់ពីការព្យាបាលដោយកូកាអ៊ីន (ដុង et al ។ 2004; Engblom et al ។ , 2008) ។ ការបូកបន្ថែមត្រូវបានផ្តល់ដោយការសង្កេតថាស៊ីភីភីនិងឥរិយាបថក្បាលម៉ាស៊ីនដែលអវត្តមាននៅក្នុងសត្វកណ្តុរសន្លប់របស់ GluR1 (ដុង et al ។ 2004) និងការផុតពូជនៃកូកាអ៊ីនស៊ីភីភីគឺអវត្តមាននៅក្នុងសត្វកណ្តុរជាមួយនឹងការលុប GluR1 ដែលផ្តោតលើណឺរ៉ូនសរសៃប្រសាទកណ្តាល (អេងប៊្លុម et al ។ 2008) ចំណែកនៅក្នុងកាស៊ីណូ NR1 សន្លប់ឡើងវិញនៃកូកាអ៊ីន CPP និងការបង្ហាញពីឥរិយាបថប្រែលប្រួលត្រូវបានគេយកចិត្តទុកដាក់ (Engblom et al ។ , 2008; ហ្សីហ្វែល et al ។ 2008) ។ ដូច្នេះទោះបីជាមានភាពមិនត្រឹមត្រូវនៃសំណងវិវឌ្ឍន៍សក្តានុពលនៅក្នុងសត្វកណ្តុរនិង / ឬការលុបចោលមិនពេញលេញក៏ដោយក៏វាអាចទៅរួចដែលថាដំណើរការសរសៃប្រសាទគ្រប់គ្រងភាពខ្លាំងក្លានៃគ្រឿងញៀននៃណឺរ៉ូននិងការដឹងអំពីអាកប្បកិរិយាត្រូវបានបែងចែក។ ផ្ទុយទៅវិញវាអាចថាភាពស្វាហាប់នៃ VTA និយាយរួមអាចចូលរួមចំណែកដល់ការលើកទឹកចិត្តនៃការលើកទឹកចិត្តដល់សេកទាក់ទងនឹងគ្រឿងញៀន។

ការវាស់ស្ទង់ការផ្លាស់ប្តូរសមកាលកម្មបន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រងគ្រឿងញៀនដែលមិនមានជាប់ទាក់ទងត្រូវបានកំណត់ទាក់ទងនឹងការជូនដំណឹងអំពីស្ថានភាពជំងឺពិតនៃការញៀន។ ទាក់ទងនឹងស្ថានភាពមនុស្សគឺការសិក្សាដែលការផ្លាស់ប្តូរប្លាស្ទិកដែលត្រូវគ្នាត្រូវបានវាស់វែងបន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រងគ្រឿងញៀនដែលមានជាប់គ្នាឧទាហរណ៍រដ្ឋបាលខ្លួនឯង។ ក្នុងន័យនេះការពង្រឹងការធ្វើសមកាលកម្មនៃកោសិកា VTA DA ដែលត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយការគ្រប់គ្រងដោយកូកាអ៊ីនគឺមានលក្ខណៈមិនចេះរីងស្ងួតយូរអង្វែង 3 ខែទៅជាការតមនិងបានបង្ហាញភាពធន់នឹងការបណ្តុះបណ្តាលផុតពូជ (Chen et al ។ , 2008) ។ ដូច្នេះទោះបីជាបានស្នើដំបូងជាព្រឹត្តិការណ៍បណ្តោះអាសន្នក៏ដោយក៏វាបង្ហាញថាប្លាស្ទិកដែលបញ្ចោញគ្រឿងញៀននៅក្នុង VTA មានសមត្ថភាពអាចប្រើប្រាស់បានយូរដែលបង្ហាញថាវិធីសាស្រ្តនៃការគ្រប់គ្រង (ការព្យាករណ៍ផ្ទុយនឹងការមិនអាស្រ័យ) គឺជាកត្តាកំណត់សំខាន់នៃភាពជាប់បានយូរ។ ។ នេះត្រូវបានគាំទ្រដោយការសង្កេតដែលបានគ្រប់គ្រងការត្រួតពិនិត្យនៅក្នុងការសិក្សានេះមិនបានបង្ហាញពីការកើនឡើងស្រដៀងគ្នានៃសមាមាត្រ AMPA / NMDA; បង្ហាញថាវាជាការសិក្សាអំពីសមាគមរង្វាន់លទ្ធផលឬសកម្មភាពលទ្ធផលដែលកំពុងជំរុញភាពប្លាស្ទិក។ ផ្ទុយទៅវិញការគ្រប់គ្រងចំណីអាហារដោយខ្លួនឯងឬ sucrose នៅក្រោមប៉ារ៉ាម៉ែត្រស្រដៀងគ្នាបង្កើតបានជាសមាមាត្រ AMPA / NMDA ដែលនៅតែបន្តសម្រាប់ 7 ប៉ុន្តែមិនមែន 21 ថ្ងៃទៅជាការតមអាហារ, ការផ្លាស់ប្តូរគួរឱ្យកត់សម្គាល់បើប្រៀបធៀបទៅនឹងការបង្កើតដោយកូកាអ៊ីន (Chen et al ។ , 2008) ។ កង្វះនៃភាពធន់នៃប្លាស្ទិចដែលបណ្តាលមកពីចំណីអាហារបង្ហាញថាការផ្លាស់ប្តូរកម្លាំងធ្វើសមកាលកម្មដោយកូកាអ៊ីនមិនមែនគ្រាន់តែជាការតំណាងនៃដំណើរការនៃការរៀនឧបករណ៍ឬរង្វាន់រង្វាន់ដែលជាប់ទាក់ទងនឹងគំរូនៃការគ្រប់គ្រងរដ្ឋបាលរបស់ប្រតិបតិ្តការទេ។ ក្នុងមួយ SEផ្ទុយទៅវិញឥទ្ធិពលជាក់លាក់នៃថ្នាំដែលមានសក្តានុពលដែលបង្ហាញពីការពង្រឹងខាងរោគសាស្ត្រនៃសមាគមថ្នាំញៀន។ ដូចដែលបានបញ្ជាក់រួចមកហើយការទស្សន៍ទាយការរំពឹងទុករង្វាន់ក៏ត្រូវបានគេរកឃើញផងដែរដែលបណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនៃសមាមាត្រ AMPA / NMDA នៅក្នុង VTA ទោះបីជាមិនមានជាយូរមកហើយក៏ដោយក៏គាំទ្រតួនាទីសម្រាប់ការផ្លាស់ប្តូរមុខងារធ្វើសមកាលកម្មដ៏រំភើបនៅក្នុងការរៀនសូត្ររង្វាន់ (Stuber et al ។ , 2008).

គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ទំហំនៃការកើនឡើងនៃសមាមាត្រ AMPA / NMDA គឺស្រដៀងគ្នាដោយមិនគិតពីចំនួននៃការចាក់ (តែមួយទល់នឹងច្រើន), ពិធីសាររដ្ឋបាល (យថាភាពទល់នឹងអ្នកមិនអាស្រ័យ) និងរយៈពេលនៃការចូលប្រើ (ការចូលប្រើមានកំណត់និងការចូលប្រើបានយូរ) (Borgland et al ។ , 2004; Chen et al ។ , 2008; Mameli et al ។ 2009) ។ នេះបង្ហាញថាការកើនឡើងនៃសមាមាត្រ AMPA / NMDA ដែលត្រូវបានអង្កេតនៅក្នុងកោសិកា VTA DA គឺជាព្រឹត្តិការណ៍ដែលអាចអនុញ្ញាតិបានដែលប្រហែលជាបង្ហាញពី“ ភាពរីករាយ” ដែលផ្ទុយពីការតំណាងឱ្យការចាប់ផ្តើមនៃជម្ងឺសរសៃប្រសាទដែលនឹងកើនឡើងជាមួយនឹងការបន្ត។

ភាពប្លាស្ទិកដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៅតាមកន្លែងគួរឱ្យរំភើបនៅក្នុង NAc ។

មិនដូច VTA ការចាក់កូកាអ៊ីនតែមួយមុខមិនបណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនៃកម្លាំងសមកាលកម្មនៅក្នុង NAc នៅពេលវាស់ 24 ម៉ោងក្រោយមក (ថូម៉ាស et al ។ 2001; Kourrich et al ។ , 2007) ។ ការសង្កេតនេះនិងពេលវេលានៃការដេញថ្លៃដែលអនុវត្តតាមរដ្ឋបាលដដែលៗនិងដកហូតវិញឃបង្ហាញថាប្លាស្ទិកដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៅក្នុង NAc គឺខុសគ្នាគួរឱ្យកត់សម្គាល់ពីអ្វីដែលបានសង្កេតឃើញនៅក្នុង VTA ។។ ជា​ការ​ពិត, នៅពេលការចាក់ថ្នាំកូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀតត្រូវបានគ្រប់គ្រង (ដើម្បីធ្វើឱ្យមានភាពប្រែប្រួលអាកប្បកិរិយា) ការថយចុះសមាមាត្រ AMPA / NMDA ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅស៊ីអេអិនអេសែលនៅពេលវាស់ 24 ម៉ោងបន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រងចុងក្រោយ។n (Kourrich et al ។ , 2007) ។ ការធ្លាក់ទឹកចិត្តសមកាលកម្មនេះពីកូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀតហាក់ដូចជាត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹងប្លាស្ទិចនៅក្នុង VTA ។ នៅពេលមានការរំខាននៃការជ្រើសរើសមុខងារ mGluR1 នៅក្នុង VTA មានតែការចាក់កូកាអ៊ីនតែមួយមុខប៉ុណ្ណោះដែលត្រូវបានគេតម្រូវឱ្យបណ្តាលឱ្យមានការធ្លាក់ទឹកចិត្តដដែលនៃ NAc synapses (Mameli et al ។ , 2009) ។ Tគាត់ជាអ្នកនិពន្ធនៃការសិក្សានេះបានសរសេរថាការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនៃការព្យាករណ៍ VTA អាចជួយសម្រួលដល់ការចេញផ្សាយ DA និង glutamate នៅ NAc តាមរយៈការចេញផ្សាយ DA ដែលប្រសើរឡើង។។ បនា្ទាប់មកបញ្ហានេះអាចផ្លាស់ប្តូរកម្រិតនៃការធ្វើឱ្យប្លាស្ទិកក្នុងស្រុកនៅក្នុង NAc ដោយជះឥទ្ធិពលដល់ភាពរំជើបរំជួលនៃសៀគ្វីឬដោយការបញ្ចូលដំណើរការនៃសញ្ញាដែលមានលក្ខណៈមិនច្បាស់ (Mameli et al ។ , 2009).

សារៈសំខាន់មុខងារនៃការធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់អេអេអេអេស៊ីស៊ីនៅពេលមានការដកហូតស្រួចស្រាវមិនច្បាស់លាស់នៅដំណាក់កាលនេះ។ ការពន្យល់មួយដែលអាចទៅរួចគឺថាការធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃណឺរ៉ូនប្រសាទមធ្យម (អេសអិនអេស) កាត់បន្ថយការឆ្លើយតបរបស់ពួកគេចំពោះការរំញោចដែលផ្តល់អំណោយផលពីធម្មជាតិហេតុដូចនេះហើយបានរួមចំណែកដល់ការធ្វើទុក្ខទោសដែលមានបទពិសោធន៍ក្នុងកំឡុងពេលដកស្រួច។ វាក៏អាចថាការថយចុះដែលបានសង្កេតនៅក្នុងសមាមាត្រ AMPA / NMDA អាចបណ្តាលមកពីការបញ្ចូលភ្នាសនៃឧបករណ៍ទទួល NMDA ដែលផ្ទុកដោយ NR2B (ដូច្នេះបង្កើនភាគបែងនៃសមាមាត្រ) នៅពេលដែលភាពស្ងាត់ស្ងាត់ថ្មីត្រូវបានគេរកឃើញថាកើតឡើងនៅក្នុងសំបក NAc លើការប៉ះពាល់កូកាអ៊ីន។ (Huang et al ។ , 2009) ។ ភាពស្ងាត់ស្ងៀម glutamatergic synapses ដែលបង្ហាញពីចរន្តដែលអាចទទួលបាន NMDA ដែលអាចទទួលយកបានក្នុងពេលអវត្តមាននៃចរន្ត AMPA ត្រូវបានគេគិតថាមានសមត្ថភាពកើនឡើងក្នុងការពង្រឹងការបញ្ជូនចរន្តអគ្គិសនី (អ៊ីសាក et al ។ 1995). នៅពេលត្រូវបានបង្កើតរួចហើយនោះសំលេងស្ងាត់ ៗ ទាំងនេះអាចជួយសំរួលដល់ការជ្រើសរើសអ្នកទទួល AMPA ដោយហេតុនេះបង្កើនការបញ្ជូនចរន្តអគ្គិសនី។ នេះផ្តល់នូវយន្តការដែលអាចធ្វើបានដើម្បីពន្យល់ពីការកើនឡើងនៃកម្រិតផ្ទៃខាងលើនៃឧបករណ៍ទទួល AMPA និងសមាមាត្រ AMPAR / NMDAR ជាបន្តបន្ទាប់ដែលត្រូវបានអង្កេតនៅក្នុង NAc ក្នុងអំឡុងពេលដកប្រាក់អូសបន្លាយ។ (Boudreau និងចចក, 2005; Boudreau et al ។ , 2007; Kourrich et al ។ , 2007; Conrad et al ។ 2008) ។ NR2B ដែលមានផ្ទុក NMDA នៅក្នុង NAc ក៏អាចចូលរួមក្នុងការបង្កើតសមាគមបរិបទគ្រឿងញៀនផងដែរនៅពេលដែលការបញ្ឈប់ siRNA នៃអនុនេះរារាំងម៉ូលេគុលភីភីភីនៅក្នុងសត្វកណ្តុរប៉ុន្តែមិនមែនការយល់ដឹងពីអាកប្បកិរិយាទេ (ខៅ et al ។ 2011).

មិនដូចកូកាអ៊ីនទេការប៉ះពាល់ម្តងហើយម្តងទៀតនៃការប៉ះពាល់អេតាណុលជាប្រចាំបណ្តាលឱ្យមានសក្តានុពលនៃ synapses ក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងពិធីសាររំញោចជំរុញឱ្យ LTD នៅពេលវាស់វែង 24 ម៉ោងបន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់ចុងក្រោយ (ហ្សែនអេសអេល។ 2011) ។ សក្តានុពលដែលពឹងផ្អែកលើ NMDA នេះគឺបណ្តោះអាសន្នបន្ទាប់ពីការដកចំនួន 48 ម៉ោងបន្ថែមទៀតវាបានរលាយហើយទាំងអិល។ អិល។ អិលឬអិល។ អិល។ ឌី។ អិលមិនអាចត្រូវបានបង្កឱ្យមាន (ហ្សេណេសនិងអេ។ 2011) ។ អ្នកនិពន្ធបកស្រាយការផ្លាស់ប្តូររឹងមាំនៅក្នុងប្លាស្ទិចអិនអេអេសដែលជាសូចនាករនៃសារៈសំខាន់សក្តានុពលនៃដំណើរការនេះនៅក្នុងការព្យាបាលដោយប្រើអេតាណុល។ លើសពីនេះទៅទៀតមិនដូចចិត្តសាស្ត្រទេអេតាណុលអាចដើរតួនៅអ្នកទទួល NMDA ដូច្នេះមានសមត្ថភាពជះឥទ្ធិពលដោយផ្ទាល់ដល់សញ្ញា glutamatergic ។

សក្តានុពល Synaptic ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុង NAc បន្ទាប់ពីមួយរយៈនៃការដក។

ផ្ទុយទៅនឹងការធ្លាក់ទឹកចិត្តដែលត្រូវបានសង្កេតឃើញក្នុងកំឡុងពេលដកដង្ហើមស្រួចស្រាវភាពខ្លាំងក្លានៃសំបក NAc ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញបន្ទាប់ពី 10 – 14 ថ្ងៃនៃការដកថយពីរដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនឬ morphine ម្តងហើយម្តងទៀត (Kourrich et al ។ , 2007; វូ et al ។ 2012) ។ លើសពីនេះទៀតបន្ទាប់ពីការដកប្រាក់ 7 ថ្ងៃពីការគ្រប់គ្រងតែមួយកូកាអ៊ីនការកើនឡើងនៃទំហំ mEPSCs ក៏ដូចជាការបាត់បង់ LTP ដែលបណ្តាលមកពីការរំញោចប្រេកង់ខ្ពស់ (HFS) ត្រូវបានរកឃើញទាំងណឺត្រុងស្នូលនិងសែល NAc ដែលបង្ហាញពីដ្យូមីនឌី។₁ អ្នកទទួល (Pascoli et al ។ , 2012) ។ Tការផ្លាស់ប្តូររបស់គាត់នៅក្នុងសមត្ថភាពក្នុងការជម្រុញប្លាស្ទិចដែលត្រូវគ្នាត្រូវបានគេស្គាល់ថាជាមេតាប៉ូលីស។ metaplasticity ដែលបណ្តាលមកពីកូកាអ៊ីនក៏ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញផងដែរបន្ទាប់ពីបានដកខ្លួនចេញពីការគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងរបស់កូកាអ៊ីន។ ដូច្នេះកណ្តុរដែលមានកូកាអ៊ីនគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងអមដោយសប្តាហ៍ទី 3 នៃការផុតពូជឬការមិនបង្ហាញនូវការសម្គាល់។ នៅ​ក្នុង Vivo ឱនភាពសមត្ថភាពក្នុងការអភិវឌ្ឍអិល។ ធី។ អិល។ អេ។ អេ។ អេ។ អេស។ អេ។ អេសបន្ទាប់ពីការរំញោចរបស់អេហ្វអេហ្វស៊ី។ ការសង្កេតនេះត្រូវបានអមដោយការផ្លាស់ប្តូរខាងឆ្វេងនៅក្នុងខ្សែកោងទិន្នផលបញ្ចូលដែលបង្ហាញពីភាពខ្លាំងនៃអំព្លីអេហ្វអេភីភី (Moussawi et al ។ , 2009) ។ សក្ដានុពលរបស់អេ។ អិន។ ស៊ីអេចអេសអេសត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងទំរង់នៃការកើនឡើងនៃចរន្តអភី។ អេ។ អេ។ អ។ 2008). ជារួមទិន្នន័យទាំងនេះបង្ហាញថាភាពសក្ដិសមនៃការធ្វើសមកាលកម្មនៅក្នុង NAc មានការរីកចម្រើនទាំងមុខងារនៃរយៈពេលនៃការដកឬមុខងារនៃពេលវេលាចាប់តាំងពីរដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនដំបូង។ ការសិក្សានាពេលថ្មីៗនេះគាំទ្រដល់ការបកស្រាយចុងក្រោយដោយសារតែការកើនឡើងប្រហាក់ប្រហែលនៃភាពញឹកញាប់នៃ mEPSCs ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងឃ។₁ អេសអិនអេសអិនទទួលនៅក្នុងសត្វកណ្តុរទោះបីជាអវត្តមានឬវត្តមាននៃការដកប្រាក់អូសបន្លាយបន្ទាប់ពីរដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀត (Dobi et al ។ , 2011). ដូច្នេះវាហាក់ដូចជាព្រឹត្តិការណ៍ដែលនាំឱ្យមានការផ្លាស់ប្តូរការបញ្ជូនជាតិស្ករនៅក្នុង NAc ចំណាយពេលខ្លះដើម្បីអភិវឌ្ឍ។

ការចូលរួមចំណែករបស់អង្គភាពទទួល AMPA ជាក់លាក់ចំពោះការផ្លាស់ប្តូរនេះប្រែប្រួលទៅតាមដំណាក់កាលនៃការដកប្រាក់និងវិធីសាស្រ្តនៃការគ្រប់គ្រង។ 10 – 21 ថ្ងៃចូលទៅក្នុងការដកពីទាំងអកម្មនិងរដ្ឋបាលខ្លួនឯង GluR2 ដែលមាន AMPA ដែលផ្ទុក AMPA ហាក់ដូចជាទទួលខុសត្រូវចំពោះការផ្លាស់ប្តូរការបញ្ជូន AMPA (Boudreau និងចចក, 2005; Boudreau et al ។ , 2007; Kourrich et al ។ , 2007; Ferrario et al ។ 2010) ចំណែកឯលើសពីរយៈពេល 21 ថ្ងៃ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA ដែលត្រូវបានបន្ថែមទៅក្នុងចន្លោះ។ ការរកឃើញចុងក្រោយហាក់ដូចជាករណីតែនៅពេលដែលកូកាអ៊ីនគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯង (Conrad et al ។ , 2008; McCutcheon et al ។ , 2011) ទោះបីជាឃើញ (Mameli et al ។ , 2009) ។ ដោយសារការកើនឡើងនៃអាកប្បកិរិយារបស់ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA វាអាចថាការបញ្ចូលរបស់ពួកគេកើតឡើងដើម្បីឆ្លើយតបទៅនឹងការធ្លាក់ទឹកចិត្តរបស់អេអេសអេចដែលបណ្តាលមកពីការគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងនៃកូកាអ៊ីនដូច្នេះបណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនៃការឆ្លើយតប MSN ចំពោះធាតុចូលដែលគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ដែលបង្កឱ្យមានការស្វែងរកកូកាអ៊ីននាពេលអនាគត។ ជាការពិតការទប់ស្កាត់ GluR2 ដែលខ្វះ AMPA នៅក្នុង NAc រារាំងការបង្ហាញនៃការស្វែងរកកូកាអ៊ីនដែលបង្ករឱ្យមានការកកស្ទះ (Conrad et al ។ , 2008) និងការស្វែងរកកូកាអ៊ីនដែលបង្កើតដោយ AMPA ឬកូកាអ៊ីនក៏ត្រូវបានរារាំងដោយការចាក់ថ្នាំប្រឆាំងនឹងអ៊ីកូញ៉ូណូប៉ូត្យូសនៃ GluR1 mRNA ទៅក្នុង NAc (ភីង et al ។ 2008).

បញ្ហាប្រឈមនៃថ្នាំបន្ទាប់ពីការដកប្រាក់ប្រែទៅជាថាមពលខ្លាំងក្លាដែលត្រូវគ្នាទៅនឹងការធ្លាក់ទឹកចិត្ត។

ការកើនឡើងនៃភាពស៊ីចង្វាក់គ្នានិងការបង្ហាញផ្ទៃខាងក្រៅនៃអនុផ្នែកទទួល AMPA ដែលបណ្តាលមកពីកូកាអ៊ីននៅក្នុង NAc បន្ទាប់ពីការដកខ្លួនចេញពីរដ្ឋបាលដែលមិនមានការព្រមព្រៀងត្រូវបានផ្លាស់ប្តូរជាបន្តបន្ទាប់លើការគ្រប់គ្រងការចាក់កូកាអ៊ីនបន្ថែមទៀត (ការប្រកួតប្រជែងឡើងវិញ) (ថូម៉ាស et al ។ 2001; Boudreau et al ។ , 2007; Kourrich et al ។ , 2007; Ferrario et al ។ 2010) ។ ដូច្នេះការធ្លាក់ទឹកចិត្តនៃការធ្វើសមកាលកម្មត្រូវបានគេសង្កេតឃើញម្តងទៀតនៅក្នុងសំបក NAc នៅពេលវាស់ 24 ម៉ោងបន្ទាប់ពីចាក់ថ្នាំកូកាអ៊ីន (ថូម៉ាស et al ។ 2001) ទោះបីជាឃើញ (Pascoli et al ។ , 2012) ។ អាកប្បកិរិយានេះហាក់ដូចជាទាក់ទងទៅនឹងការបង្ហាញនៃការប្រែលប្រួលហើយក្នុងករណីថ្នាំអំហ្វេតាមីនយ៉ាងហោចណាស់ត្រូវបានគេបង្ហាញថាជា clathrin-mediated និងពឹងផ្អែកលើ GluR2 endocytosis ដែលអាស្រ័យលើសារធាតុគីមីនៃការទទួលសារធាតុ AMynaptic AMPA (Brebner et al ។ , 2005) ។ ការថយចុះនៃការបញ្ចេញទឹកលើផ្ទៃរបស់អេសអេភីអេសបន្ទាប់ពីការប្រឈមនឹងកូកាអ៊ីនគឺមានលក្ខណៈបណ្តោះអាសន្នដូចជានៅក្នុងរយៈពេល 7 ថ្ងៃការបញ្ចេញផ្ទៃខាងលើបានកើនឡើងដល់កម្រិតប្រៀបធៀបទៅនឹងកណ្តុរដែលមានកូកាអ៊ីនដែលមិនមានការផ្លាស់ប្តូរ (Ferrario et al ។ , 2010). ដូចនេះវាបង្ហាញថាប្រវត្តិនៃការប៉ះពាល់និងការដកកូកាអ៊ីនអាចផ្លាស់ប្តូរទិសដៅនៃប្លាស្ទិចដែលសមកាលនៅក្នុង NAc ។

ថ្មីៗនេះការតភ្ជាប់ដោយផ្ទាល់ត្រូវបានធ្វើឡើងរវាងសក្តានុពលនៃពាក្យសង្ខេបរបស់ស្តេចទីកូ - កូនៅលើឃ។₁ កោសិកាទទួល - វិជ្ជមានបន្ទាប់ពីការដកប្រាក់ 7 ថ្ងៃនិងការបង្ហាញអារម្មណ៍។ ដូចដែលបានបញ្ជាក់រួចមកហើយបន្ទាប់ពីការដកប្រាក់ចំនួន 7 ថ្ងៃពីរដ្ឋបាលតែមួយដើមនៃកូកាអ៊ីនទាំងនេះត្រូវបានគេរកឃើញថាមានសក្តានុពលទាំងស្នូលនិងសែល (ដូចដែលបានវាស់ដោយការកើនឡើងនៃទំហំ mEPSC) និង LTP ដែលបង្កើតដោយ HFS ត្រូវបានកាត់បន្ថយ។ ដូចគ្នានេះដែរមិនត្រូវបានរកឃើញសម្រាប់ពាក្យសង្ខេបនៅលើឃ។₂ កោសិកាទទួលវិជ្ជមាន (Pascoli et al ។ , 2012) ។ នៅពេលដែលបញ្ច្រាស optogenetically ។ នៅ​ក្នុង Vivo តាមរយៈពិធីការដែលគេស្គាល់ថាជាការលើកទឹកចិត្តក្រុមហ៊ុន LTD, ស៊ីអរកូ - សាំបាលើស។₁-receptor កោសិកាវិជ្ជមានបានបង្ហាញការថយចុះ mEPSCs និងការបង្ហាញអារម្មណ៍របស់ឧបករណ៍ចាប់ក្បាលម៉ាស៊ីនត្រូវបានរារាំង។ សំខាន់សមត្ថភាពរបស់អេសអេសអេសក្នុងការធ្វើឱ្យអិលអេជភីអិលត្រូវបានស្តារឡើងវិញដល់ណឺរ៉ូនទាំងនេះ (Pascoli et al ។ , 2012), ដូច្នេះការបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងផ្ទាល់រវាងការសម្របខ្លួនស៊ីដាប់ធ័រពិសេសនេះនៅស៊ីដនីកូ - ដាប់ប៊លនិងការបង្ហាញពីអារម្មណ៍ទៅនឹងកូកាអ៊ីន។

កត្តាប្រតិចារិក។

កត្តានៃការចម្លងគឺជាប្រូតេអ៊ីនដែលភ្ជាប់ទៅនឹងលំដាប់ឌីអិនអេជាក់លាក់ដើម្បីគ្រប់គ្រងការចម្លងហ្សែនតាមរយៈការធ្វើអន្តរកម្មជាមួយស្មុគស្មាញ RNA polymerase II (មីតឆេលនិងថេជៀន។ 1989) ។ កត្តាចម្លងអាចត្រូវបានបង្កឡើងឬបង្ក្រាបក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងការរំញោចបរិស្ថានដែលបណ្តាលឱ្យមានការផ្លាស់ប្តូរការបញ្ចេញហ្សែននិងមុខងារណឺរ៉ូន។ កត្តាចម្លងមួយចំនួនត្រូវបានគេកំណត់អត្តសញ្ញាណសម្រាប់តួនាទីសក្តានុពលរបស់ពួកគេក្នុងការញៀនពីព្រោះការបញ្ចេញមតិនិងសកម្មភាពរបស់ពួកគេត្រូវបានកំណត់តាមមាគ៌ានៃគ្រឿងសំអាងនៅពេលដែលប៉ះពាល់នឹងគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន។ ΔFosBគឺជាកត្តាចម្លងមួយដែលទទួលបានការយកចិត្តទុកដាក់ជាពិសេសដោយសារតែស្ថេរភាពមិនធម្មតា។ ΔFosBគឺជាបំរែបំរួលបំបែកនៃហ្សែន FosB ហើយវាចែករំលែកភាពដូចគ្នាជាមួយសមាជិកគ្រួសារ Fos ផ្សេងទៀតរួមមាន c-Fos, FosB, Fra1 និង Fra2 ដែលតំណពូជទាំងអស់ជាមួយប្រូតេអ៊ីនគ្រួសារមិថុនា (c-Jun, JunB, ឬ JunD) ដើម្បីបង្កើត កត្តាបញ្ជូនប្រូតេអ៊ីន -1 (AP-1) សកម្ម (កត្តាម័រហ្គែននិងឃឺរ៉ាន, 1995) ។ សមាជិកគ្រួសារហ្វុសផ្សេងទៀតទាំងនេះត្រូវបានបង្កើតឡើងយ៉ាងឆាប់រហ័សនៅក្នុងវិមាត្រក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងការគ្រប់គ្រងស្រួចស្រាវនៃជំងឺវិកលចរិកទោះបីជាយ៉ាងណាក៏ដោយដោយសារតែអស្ថិរភាពរបស់ពួកគេការបញ្ចេញមតិនេះគឺបណ្តោះអាសន្នហើយត្រលប់ទៅកម្រិត basal វិញក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានម៉ោង (Graybiel et al ។ , 1990; Young et al ។ , 1991; ក្តីសង្ឃឹម et al ។ 1992) ។ ផ្ទុយទៅវិញΔFosBប្រមូលផ្ដុំទៅនឹងថ្នាំបន្ទាប់ពីការប្រើថ្នាំរ៉ាំរ៉ៃហើយការបញ្ចេញមតិនៅតែបន្តអស់រយៈពេលជាច្រើនសប្តាហ៍បន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់ថ្នាំចុងក្រោយ (Hope et al ។ , 1994; Nye et al ។ , 1995; នីនិងណីលឺរ, 1996; ពេជ្រ et al ។ , 1997; Muller និង Unterwald, 2005; ម៉ាកឌីដាដ et al ។ , 2006) ។ ទិន្នន័យពីការពិសោធន៍អាកប្បកិរិយាគាំទ្រតួនាទីរបស់ΔFosBនៅក្នុងផលប៉ះពាល់យូរអង្វែងមួយចំនួនដែលចែកចាយដោយគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន។ ការបញ្ចេញមតិហួសកំរិតរបស់ΔFosBនៅក្នុង striatum បណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនូវការឆ្លើយតបរបស់ក្បាលម៉ាស៊ីនចំពោះទាំងកូកាអ៊ីនស្រួចស្រាវនិងរ៉ាំរ៉ៃនិងបង្កើនលក្ខណៈពង្រឹងនៃទាំងកូកាអ៊ីននិងម៉ូលហ្វីន (Kelz et al ។ , 1999; ខូលប៊ី et al ។ 2003; ហ្ស៉ាហ្សារីយូ et al ។ 2006) ចំណែកឯការហាមឃាត់ΔFosBបង្កើតផលប៉ះពាល់អាកប្បកិរិយាផ្ទុយគ្នា (Peakman et al ។ , 2003) ។ ដោយសារតែសមត្ថភាពរបស់វាក្នុងការបង្កើនលក្ខណៈលើកទឹកចិត្តនៃថ្នាំនៃការរំលោភបំពានកត្តាចម្លងនេះត្រូវបានគេស្នើឱ្យតំណាងឱ្យ“ កុងតាក់ម៉ូលេគុល” ដែលសម្របសម្រួលការផ្លាស់ប្តូរទៅរកការញៀន (ណឺឡឺ, 2008).

ប្រូតេអ៊ីនភ្ជាប់ធាតុឆ្លើយតបរបស់ cAMP (CREB) គឺជាកត្តាចម្លងមួយផ្សេងទៀតដែលត្រូវបានគេផ្តោតសំខាន់លើការស្រាវជ្រាវជាច្រើនដោយសារតែតួនាទីរបស់វាត្រូវបានគេស្នើឡើងនៅក្នុងប្លាស្ទិចដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀន (ម៉ាកភីធរសុននិងឡូរ៉ង់។ 2007) ។ CREB ត្រូវបានបង្ហាញជាឯកច្ឆន្ទនៅក្នុងខួរក្បាលហើយអាចត្រូវបានធ្វើឱ្យសកម្មដោយផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញាជាច្រើនដែលឈានដល់កម្រិត phosphorylation របស់វានៅសឺរី 133 (Mayr និង Montminy, 2001) ។ Phosphorylated CREB (pCREB) រំញោចការជ្រើសរើសប្រូតេអ៊ីនដែលជាប់កាតព្វកិច្ច CREB (CBP) ដែលជួយសម្រួលដល់ការចម្លងនៃហ្សែនចុះក្រោមផ្សេងៗគ្នា (Arias et al ។ , 1994) ។ pCREB ត្រូវបានបង្កើតឡើងយ៉ាងឆាប់រហ័សនៅក្នុង striatum លើការប៉ះពាល់នឹងជំងឺវិកលចរិក (Konradi et al ។ , 1994; កាណូ et al ។ , 1995; Walters និង Blendy, 2001; Choe et al, 2002) ហើយនេះត្រូវបានគេសម្មតិកម្មដើម្បីតំណាងឱ្យយន្តការនៃការសម្លាប់រង្គាលដែលប្រឆាំងនឹងការឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន (ម៉ាកក្លូងនិងណីឡឺរ។ 2003; ដុង et al ។ 2006) ។ ដោយអនុលោមតាមចំណុចនេះការស៊ីជម្រៅរបស់ CREB នៅក្នុងសំបក NAc ជួយកាត់បន្ថយគុណប្រយោជន៍នៃកូកាអ៊ីននៅក្នុងគំរូកន្លែងដែលមានលក្ខខណ្ឌ (ភី។ ភី។ ភី) ចំណែកឯភាពផ្ទុយគ្នាត្រូវបានគេសង្កេតឃើញលើការហាមឃាត់របស់ CREB នៅក្នុងតំបន់នេះ (Carlezon et al ។ , 1998; Pliakas et al ។ , 2001) ។ ស្រដៀងគ្នានេះដែរការធ្លាក់ចុះនៃហ្សែនឬការទប់ស្កាត់ CREB នៅក្នុងឌីសអ័រឌីសស្ត្រូមផ្តល់ឱ្យមានភាពប្រែប្រួលកាន់តែខ្លាំងឡើងចំពោះលក្ខណៈសម្បត្តិដែលធ្វើឱ្យសកម្មនៃក្បាលម៉ាស៊ីនរបស់ចិត្តសាស្ត្របន្ថែមការគាំទ្របន្ថែមទៀតចំពោះសម្មតិកម្មនេះ (Fasano et al ។ , 2009; ម៉ាដសេន et al ។ 2012).

ខណៈដែលទិន្នន័យពីការពិសោធន៍របស់ស៊ីភីភីគាំទ្រគំនិតរបស់ CREB ដើរតួជាម៉ូឌុលអវិជ្ជមាននៃរង្វាន់គ្រឿងញៀនយ៉ាងហោចណាស់ទាក់ទងនឹងកូកាអ៊ីននេះអាចជាការគិតពិចារណាហួសហេតុ។ ការសិក្សាមួយចំនួនដែលប្រើបច្ចេកទេសផ្សេងៗគ្នាដើម្បីផ្លាស់ប្តូរមុខងាររបស់ CREB នៅក្នុងសំបក NAc បានបង្ហាញថាការហាមឃាត់ CREB កាត់បន្ថយការពង្រឹងកូកាអ៊ីននៅក្នុងគំរូរដ្ឋបាលខ្លួនឯង (Choi et al ។ , 2006; បៃតង et al ។ 2010; ឡាសសុន et al ។ 2011) ចំណែកឯការពង្រឹងកូកាអ៊ីនត្រូវបានធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងដោយការរីករាលដាលខ្លាំងរបស់ CREB នៅក្នុងតំបន់នេះ (Larson et al ។ , 2011) ។ របកគំហើញចម្រុះទាំងនេះប្រហែលជាដោយសារតែភាពខុសគ្នាជាមូលដ្ឋានរវាងនីតិវិធីឧបករណ៍និង Pavlovian ក៏ដូចជាការស្ម័គ្រចិត្ត។ vs។ រដ្ឋបាលគ្រឿងញៀនដោយមិនស្ម័គ្រចិត្ត។ គណបក្សប្រជាជនកម្ពុជាពាក់ព័ន្ធនឹងដំណើរការរៀនសូត្រដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ហើយត្រូវបានគេគិតថាជាវិធានការប្រយោលនៃទ្រព្យសម្បត្តិរបស់ថ្នាំជាជាងការពង្រឹងគ្រឿងញៀន។ ក្នុងមួយ SE (Bardo និង Bevins, 2000) ។ ការគ្រប់គ្រងថ្នាំដោយខ្លួនឯងដោយស្ម័គ្រចិត្តអាចត្រូវបានជះឥទ្ធិពលដោយកត្តាអារម្មណ៍មួយចំនួននិងសមត្ថភាពនៃសកម្មភាពរបស់ CREB នៅក្នុង NAc ដើម្បីកាត់បន្ថយការឆ្លើយតបចំពោះការរំញោច anxiogenic (Barrot et al ។ , 2002) និងឥរិយាបថគួរឱ្យស្អប់ខ្ពើម (Pliakas et al ។ , 2001) អាចមានឥទ្ធិពលលើទំនោរទៅប្រើថ្នាំដោយខ្លួនឯង។ គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ការលុប CREB ពី PFC នាំឱ្យមានការថយចុះការលើកទឹកចិត្តក្នុងការគ្រប់គ្រងកូកាអ៊ីនដោយខ្លួនឯង (McPherson et al ។ , 2010) ដែលបង្ហាញថាឥទ្ធិពលនៃការរៀបចំរបស់ CREB លើឥរិយាបទក៏ប្រែប្រួលសម្រាប់តំបន់ខួរក្បាលផ្សេងៗគ្នាដែរ។ នេះប្រហែលជាមិនគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើលទេដែលថាការចម្លងអក្សរ CREB ខុសគ្នាយ៉ាងខ្លាំងយោងទៅតាមប្រភេទកោសិកា (Cha-Molstad et al ។ , 2004) ហើយវាជាការសំខាន់ដើម្បីកំណត់ការផ្លាស់ប្តូរនៃការបញ្ចេញហ្សែនដែលកើតឡើងនៅក្នុងចរន្តនៃ CREB ដែលរួមចំណែកដល់ phenotypes ទាំងនេះ។ អ្វីដែលស្មុគស្មាញបន្ថែមទៀតគឺជាការសង្កេតដែលថា CREB នៅក្នុងសំបក NAc គឺចាំបាច់សម្រាប់ជាតិនីកូទីនស៊ីភីអិល (Brunzell et al ។ , 2009) ដែលបង្ហាញថាយន្តការដែលមានមូលដ្ឋានលើរង្វាន់នីកូទីនមានលក្ខខណ្ឌខុសគ្នាពីកូកាអ៊ីននិងម៉ូលហ្វីនដែលត្រូវបានពង្រឹងដោយការហាមឃាត់របស់ CREB នៅក្នុងសំបក NAc (Carlezon et al ។ , 1998; Pliakas et al ។ , 2001; Barrot et al ។ , 2002).

យន្តការអេក្វេនិច

Epigenetics មាននិយមន័យមួយចំនួនប៉ុន្តែនៅក្នុងវិទ្យាសាស្ត្រវិទ្យាសាស្ត្រវាត្រូវបានគេនិយមន័យជាទូទៅថាជាការផ្លាស់ប្តូរការបញ្ចេញហ្សែនដែលកើតឡើងតាមរយៈការផ្លាស់ប្តូរនៃក្រូម៉ូសូមដែលមិនត្រូវបាននាំមកដោយការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងលំដាប់ឌីអិនអេដែលនៅពីក្រោម (ម៉ាកឃ្យូវនិងឈើ។ 2010) ។ Chromatin ពិពណ៌នាអំពីស្ថានភាព DNA នៅពេលវាត្រូវបានខ្ចប់នៅក្នុងកោសិកា។ ឯកតាធ្វើម្តងទៀតជាមូលដ្ឋាននៃក្រូម៉ូសូមគឺនុយក្លេអ៊ែរដែលមានឌីអិមអេសមូលដ្ឋាន 147 រុំព័ទ្ធជុំវិញអ័រមូមដែលផ្សំគ្នាជាគូនៃប្រូសេស្តេរ៉ូស្នូលទាំង ៤ (H2A, H2B, H3, និង H4) (Luger et al ។ , 1997) ។ កន្ទុយស្ថានីយអាមីណូនៃប្រូស្តាតស្នូលទាំងនេះអាចឆ្លងកាត់ការផ្លាស់ប្តូរក្រោយការបកប្រែមួយចំនួនរួមមានអាសុីតអាមីដ្យូមផូស្វ័រការបង្កើតឡើងវិញនិងការបូកបញ្ចូលគ្នា (ប៊ឺហ្គឺរ។ 2007) ។ ការបន្ថែមនិងការដកក្រុមមុខងារទាំងនេះចេញពីកន្ទុយអ៊ីស្តូនត្រូវបានអនុវត្តដោយចំនួនដ៏ច្រើននៃអង់ស៊ីមកែប្រែអ៊ីស្តូនរួមមានអាសុីលីលីត្រេហ្វហ្វេកឌីខេទីលីសេមេទីលហ្វីតឌីលីននិងគីនីន (គោហ្សីរ៉ាឌីដ។ 2007) ។ ការផ្លាស់ប្តូរអ៊ីស្ត្រូនទាំងនេះផ្តល់ជាសញ្ញានៃការជ្រើសរើសកត្តាចម្លងនិងប្រូតេអ៊ីនដទៃទៀតដែលពាក់ព័ន្ធនឹងបទបញ្ញត្តិនៃការចម្លងនិងផ្លាស់ប្តូរការបំរែបំរួល chromatin ដើម្បីធ្វើឱ្យឌីអិនអេអាចចូលដំណើរការបានច្រើនឬតិចជាងមុនទៅនឹងគ្រឿងម៉ាស៊ីនចម្លង (Strahl និង Allis, 2000; គូហ្សីដេត 2007; Taverna et al ។ , 2007) ។ ដូច្នេះយន្តការនៃការបង្កើតហ្សែនហ្សែនតំណាងឱ្យមធ្យោបាយសំខាន់មួយដែលរំញោចបរិស្ថានអាចគ្រប់គ្រងការបញ្ចេញហ្សែននិងឥរិយាបទចុងក្រោយ។

ថ្មីៗនេះការផ្លាស់ប្តូរក្រូម៉ូសូមត្រូវបានគេទទួលស្គាល់ថាជាយន្តការសំខាន់មួយដែលបណ្តាលមកពីការផ្លាស់ប្តូរគ្រឿងញៀនដែលបណ្តាលមកពីប្លាស្ទិចនិងអាកប្បកិរិយា (Renthal និង Nestler, 2008; Bredy et al ។ , 2010; ម៉ាកឃូដនិងវូដ 2010; Maze និង Nestler, 2011; Robison និង Nestler, 2011) ។ ភ័ស្តុតាងដំបូងសម្រាប់រឿងនេះបានមកពីការពិសោធន៍ដោយគូម៉ានិងសហសេវិកដែលបានប្រើថ្នាំរំអិលហ្សែនទីន (ជីភីអេស) អះអាងដើម្បីបង្ហាញថាកូកាអ៊ីនបង្កការផ្លាស់ប្តូរអ៊ីស្តូននៅការជម្រុញហ្សែនជាក់លាក់នៅក្នុង striatum (Kumar et al ។ , 2005) ។ ជាក់លាក់, រដ្ឋបាលស្រួចនៃកូកាអ៊ីនបណ្តាលឱ្យ H4 hyperacetylation នៃ។ cFos ។ អ្នកផ្សព្វផ្សាយ, ចំណែកឯរដ្ឋបាលរ៉ាំរ៉ៃបណ្តាលឱ្យ H3 hyperacetylation នៃ BDNF និង Cdk5 ។ អ្នកផ្សព្វផ្សាយ។ អ៊ីស្ត្រូហ្សែនពាក់ព័ន្ធនឹងការផ្ទេរអង់ស៊ីមនៃក្រុមអាសេទីលទៅនឹងកន្ទុយអ៉ីត្រុងស្ថានីយមូលដ្ឋានរបស់អ៊ីស្ត្រូនដែលបន្សាបអន្តរកម្មអេឡិចត្រុងរវាងអ៊ីស្ត្រូននិងឌីអិនអេដែលមានបន្ទុកអវិជ្ជមានធ្វើឱ្យវាអាចចូលដំណើរការបានកាន់តែច្រើនទៅនឹងបរិក្ខាប្រតិចារិក (Loidl, 1994) ។ នេះគឺស្របជាមួយនឹងសមត្ថភាពរបស់កូកាអ៊ីនដើម្បីបង្កើនការបញ្ចេញមតិនៃកត្តាចម្លងគ្រួសារ Fos យ៉ាងខ្លាំង (Graybiel et al ។ , 1990; Young et al ។ , 1991) ចំណែក BDNF និង Cdk5 ត្រូវបានបង្កឡើងដោយការប៉ះពាល់រ៉ាំរ៉ៃ (Bibb et al ។ , 2001; Grimm et al ។ , 2003).

ស្ថានភាព hyperacetylated របស់អ៊ីស្ត្រូសែនក៏អាចត្រូវបានធ្វើដោយពិសោធន៍ដោយរដ្ឋបាលថ្នាំទប់ស្កាត់អ៊ីស្ត្រូសែនអ៊ីស្ត្រូសេឡេក (HDAC) ហើយថ្នាំទាំងនេះត្រូវបានគេប្រើដើម្បីពិនិត្យពីផលប៉ះពាល់នៃការកើនឡើងជាសកលនៃអាសេទីលនៅលើការឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាចំពោះថ្នាំនៃការរំលោភបំពាន។ ការគ្រប់គ្រងជាប្រព័ន្ធនៃ HDAC inhibitors បង្កើនប្រសិទ្ធភាព hyperacetylation ដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងកូកាអ៊ីននៅក្នុង striatum (Kumar et al ។ , 2005) និងរង្វាន់កូកាអ៊ីនដែលបង្កើតដោយកូកាអ៊ីននិងកូកាអ៊ីនដ៏ខ្លាំងក្លា (Kumar et al ។ , 2005; ស៊ុន et al ។ 2008; Sanchis-Segura et al ។ 2009) ។ ការទប់ស្កាត់ HDAC ក៏អាចបង្កើនការរំញោចក្បាលរថភ្លើងទៅនឹងអេតាណុលនិងម៉ូលេគុលនិងជួយសម្រួលដល់ម៉ូណូភីភីភីភីភី (សាន់ឆីស - សហ្គារ៉ា et al ។ 2009) ទោះយ៉ាងណាថ្នាំរារាំង HDAC ក៏ត្រូវបានគេរកឃើញផងដែរដើម្បីការពារការវិវត្តនៃការប្រែលប្រួលទៅនឹងការប៉ះពាល់ម៉ូលេគុលតែមួយ (Jing et al ។ , 2011) និងកាត់បន្ថយការលើកទឹកចិត្តក្នុងការគ្រប់គ្រងកូកាអ៊ីនដោយខ្លួនឯង (រ៉ូម៉ានី et al ។ 2008) ។ ការរកឃើញផ្ទុយគ្នាទាំងនេះអាចឆ្លុះបញ្ចាំងពីភាពខុសប្លែកគ្នានៃពិធីសាររដ្ឋបាលហើយសំខាន់ពួកគេបង្ហាញថាអ្នករារាំង HDAC មិនឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពចំពោះគ្រឿងញៀនក្នុងគ្រប់លក្ខខណ្ឌទាំងអស់។

ដោយសារឥទ្ធិពលដែលអាចអនុញ្ញាតិរបស់ពួកគេលើការចម្លងហ្សែនអ្នករារាំង HDAC ក៏អាចជួយសម្រួលដល់ការរៀនសូត្រតាមប្រភេទមួយចំនួនផងដែរ (Bredy et al ។ , 2007; Lattal et al ។ , 2007) ។ ថ្មីៗនេះវាត្រូវបានបង្ហាញថាការគ្រប់គ្រងថ្នាំ HDAC inhibitor បន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់នឹងកូកាអ៊ីនកាលពីមុនអាចជួយសម្រួលដល់ការផុតពូជនៃប្រជាជនកូកាអ៊ីនហើយនេះប្រហែលជាទាក់ទងនឹងការកើនឡើងអរម៉ូនអ៊ីស្ត្រូសែនអេជអេជអេជអាល់ធីនៅក្នុងអេនអេក (ម៉ាលវ៉ាហ្សា et al ។ 2010) ។ ការចាក់បញ្ចូលទឹកអាស៊ីតអ៊ីដ្រូហ្សែនអ៊ីត្រូកស៊ីអ៊ីត (SAHA) ដោយផ្ទាល់ទៅក្នុង NAc ក្នុងដំណាក់កាលត្រជាក់នៃស៊ីភីភីបង្កើនកូកាអ៊ីនដែលមានលក្ខខណ្ឌ (Renthal et al ។ , 2007) ដែលបង្ហាញថាការទប់ស្កាត់ HDAC នៅក្នុងតំបន់នេះអាចជួយសម្រួលដល់ការរៀនសូត្រដែលទាក់ទងនឹងរង្វាន់និងការរៀនសូត្រដែលផុតពូជអាស្រ័យលើបរិបទដែលថ្នាំត្រូវបានគ្រប់គ្រង។ ការពិសោធន៍បន្ថែមទៀតបានបង្ហាញពីតួនាទីរបស់ HDAC5 ហើយ HDAC ដែលគ្មានប្រសិទ្ធភាពបានសម្តែងយ៉ាងច្បាស់នៅក្នុង NAc ក្នុងការសំរួលរង្វាន់កូកាអ៊ីន។ រដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនបង្កើនមុខងារ HDAC5 ដោយធ្វើនិយ័តកម្មការធ្វើឱ្យថយចុះកម្តៅនិងការនាំចូលនុយក្លេអ៊ែរជាបន្តបន្ទាប់និងការថយចុះកម្តៅ HDAC5 នៅក្នុង NAc រារាំងការអភិវឌ្ឍរបស់គណបក្សប្រជាជនកូកាអ៊ីន (Taniguchi et al ។ , 2012) ។ ស្រដៀងគ្នានេះដែរការបញ្ចេញមតិហួសកំរិតនៃ HDAC5 នៅក្នុង NAc ក្នុងដំណាក់កាលត្រជាក់នៃស៊ីភីភីបានទទួលរង្វាន់កូកាអ៊ីនហើយឥទ្ធិពលនេះត្រូវបានបញ្ច្រាស់ទៅលើការបញ្ចេញមតិនៃទម្រង់ HDAC5 នៅក្នុងប្រព័ន្ធ NAc (Renthal et al ។ , 2007) ។ វាអាចទៅរួចដែលថា HDAC5 កំពុងបញ្ចោញឥទ្ធិពលទាំងនេះដោយរារាំងការចម្លងហ្សែនដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀនដែលជាធម្មតាជួយបង្កើនគុណប្រយោជន៍នៃកូកាអ៊ីន។

ការវិភាគពន្ធុហ្សែននៃការផ្លាស់ប្តូរក្រូម៉ូសូមដែលកើតឡើងនៅក្នុង NAc ដែលជាលទ្ធផលនៃការប៉ះពាល់នឹងកូកាអ៊ីនបានបង្ហាញឱ្យឃើញនូវការផ្លាស់ប្តូរក្រូមីញ៉ូមជាច្រើននៅតាមតំបន់ផ្សព្វផ្សាយនៃហ្សែនចុះខ្សោយទាំង CREB និងΔFosB (Renthal et al ។ , 2009) ។ ការវិភាគនេះក៏បានបង្ហាញពីបទប្បញ្ញត្តិឡើងនៃ sirtuins ពីរគឺ SIRT1 និង SIRT2 ដែលជាប្រូតេអ៊ីនដែលមានសកម្មភាព HDAC ហើយក៏អាចធ្វើឱ្យប្រូតេអ៊ីនកោសិការអសកម្មផងដែរ។ 2005) ។ ការចង្អុលបង្ហាញ SIRT1 និង SIRT2 ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការកើនឡើង H3 acetylation និងការកើនឡើងនៃការផ្សារភ្ជាប់ΔFosBនៅឯការផ្សព្វផ្សាយហ្សែនរបស់ពួកគេបានបង្ហាញថាពួកគេគឺជាទិសដៅធ្លាក់ចុះនៃΔFosB (Renthal et al ។ 2009) ។ បទបញ្ញត្តិកើនឡើងនៃ SIRT1 និង SIRT2 ត្រូវបានគេគិតថាមានភាពពាក់ព័ន្ធអាកប្បកិរិយា។ sirtuins បន្ថយភាពរំភើបរបស់អិនអេអេសអេសអិនអេស។ នៅក្នុង vitroនិងការហាមឃាត់ខាងឱសថសាស្ត្រនៃ sirtuins បន្ថយរង្វាន់កូកាអ៊ីនចំណែកឯសកម្មភាពរបស់ពួកគេបង្កើនការឆ្លើយតបដែលផ្តល់រង្វាន់ដល់កូកាអ៊ីន (Renthal et al ។ , 2009).

ក្រៅពីតួនាទីមុខងារសម្រាប់ HDACs ការសិក្សាអំពីហ្សែនក៏បានបង្ហាញពីតួនាទីរបស់អ៊ីស្តូស្តេរ៉ូអ៊ីត (អេធីធី) ក្នុងការសម្របសម្រួលការឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាមួយចំនួនចំពោះគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន។ យន្ដការដ៏សំខាន់បំផុតដែល CBP អាចបង្កើនការចម្លងហ្សែនគឺតាមរយៈសកម្មភាព HAT (Bannister និង Kouzarides) ។ 1996) និងការរកឃើញថ្មីៗនេះមានឥទ្ធិពលលើសកម្មភាព HAT របស់ CBP នៅក្នុងការផ្លាស់ប្តូរអេទីឡែនមួយចំនួនដែលបណ្តាលមកពីការប៉ះពាល់គ្រឿងញៀន។ ដើម្បីឆ្លើយតបទៅនឹងកូកាអ៊ីនស្រួចស្រាវស៊ី។ ភី។ ភីត្រូវបានគេជ្រើសរើសឱ្យទៅ។ FosB ផ្សព្វផ្សាយដែលជាកន្លែងដែលវាអាសេតាឡីសអ៊ីស្តូនអេសអេជអរអេសនិងបង្កើនការបញ្ចេញមតិរបស់អេសប៊ីប៊ី (Levine et al ។ , 2005) ។ នៅក្នុងសត្វកណ្តុរ haploinsuu មិនគ្រប់គ្រាន់សម្រាប់ CBP, CBP តិចត្រូវបានជ្រើសរើសទៅអ្នកផ្សព្វផ្សាយដែលបណ្តាលឱ្យមានការថយចុះអ៊ីស្ត្រូសែននិងការបញ្ចេញមតិរបស់ FosB ។ នេះក៏ត្រូវគ្នាទៅនឹងការប្រមូលផ្តុំតិចជាងនៃΔFosBនៅក្នុង striatum ហើយមិនគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើលទេដែលសត្វកណ្តុរទាំងនេះបង្ហាញពីការថយចុះភាពប្រែប្រួលក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងបញ្ហាកូកាអ៊ីន (Levine et al ។ , 2005) ។ ថ្មីៗនេះដោយប្រើប្រព័ន្ឋផ្តល់ជំនួយ cre-lox Malvaez និងសហការីបានស៊ើបអង្កេតតួនាទីនៃសកម្មភាព CBP ដែលមានទីតាំងនៅ NAc លើការចម្លងហ្សែននិងឥរិយាបទដែលបង្កឡើងដោយកូកាអ៊ីន (Malvaez et al ។ , 2011) ។ វាត្រូវបានគេរាយការណ៍ថាការលុបចោលគោលដៅនៃ CBP នៅក្នុង NAc បណ្តាលឱ្យមានការថយចុះអរម៉ូនអ៊ីស្តូលីននិងការបញ្ចេញមតិ c-Fos និងការថយចុះសកម្មភាពនៃក្បាលម៉ាស៊ីនក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងកូកាអ៊ីនស្រួចស្រាវនិងរ៉ាំរ៉ៃ (Malvaez et al ។ , 2011) ។ រង្វាន់កូកាអ៊ីនដែលមានលក្ខខណ្ឌក៏ត្រូវបានរារាំងនៅក្នុងសត្វកណ្តុរទាំងនេះដែរដោយផ្តល់នូវភស្តុតាងដំបូងដែលសកម្មភាព CBP នៅក្នុង NAc មានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការបង្កើតការចងចាំទាក់ទងនឹងគ្រឿងញៀន (Malvaez et al ។ , 2011).

ថ្មីៗនេះការពិសោធន៍ពីមន្ទីរពិសោធន៍កែនដេលបានបង្ហាញថាយន្តការខាងហ្សែនមេនទិកអាចមើលឃើញសមត្ថភាពសម្មតិកម្មនីកូទីនដើរតួជា“ ថ្នាំចេញចូល” ។ សត្វកណ្តុរធ្វើអំពើរ៉ាំរ៉ៃជាមួយជាតិនីកូទីនមុនពេលដែលប៉ះពាល់នឹងកូកាអ៊ីនបានបង្ហាញពីការចាប់អារម្មណ៍និងការទទួលបានកូកាអ៊ីនល្អប្រសើរបើប្រៀបធៀបនឹងសត្វកណ្តុរដែលមានជាតិនីកូទីន 2011) ។ លើសពីនេះទៀតការធ្វើពុតជាជាតិនីកូទីនបណ្តាលឱ្យមានការថយចុះការកកើតកូកាអ៊ីននៃអិល។ អិល។ អិល។ ធី។ ការវិភាគលើការកែប្រែអ៊ីស្តូនដែលបណ្តាលមកពីការប៉ះពាល់នឹងជាតិនីកូទីនដែលមានរយៈពេល 7 ថ្ងៃបានបង្ហាញពីការកើនឡើង H3 និង H4 acetylation នៅ FosB ការផ្សព្វផ្សាយនៅក្នុង striatum ដែលជាផលប៉ះពាល់ដែលមិនត្រូវបានគេប្រកាសជាការឆ្លើយតបទៅនឹងរដ្ឋបាលកូកាអ៊ីនរយៈពេល 7 ថ្ងៃ។ សកម្មភាព HDAC ត្រូវបានកាត់បន្ថយនៅក្នុងសត្វកណ្តុរព្យាបាលដោយនីកូទីនប៉ុន្តែមិនផ្លាស់ប្តូរចំពោះសត្វកណ្តុរដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយកូកាអ៊ីនទេ។ គួរកត់សម្គាល់ថាការចាក់បញ្ចូលសារធាតុ HDAC inhibitors ដោយផ្ទាល់ទៅក្នុង NAc អាចធ្វើត្រាប់តាមផលប៉ះពាល់នៃការធ្វើអាជីវកម្មជាតិនីកូទីនក្នុងឥទ្ធិពលកូកាអ៊ីនដ៏ខ្លាំងក្លា។ គ្មានការផ្លាស់ប្តូរទាំងនេះត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅពេលសត្វកណ្តុរត្រូវបានព្យាបាលដោយកូកាអ៊ីនមុនពេលមានជាតិនីកូទីនបញ្ជាក់ពីភាពជាក់លាក់ខាងសាច់ឈាមនៃផលប៉ះពាល់ទាំងនេះ។ សំណុំនៃការពិសោធន៍ដ៏ឆើតឆាយនេះបានផ្តល់ការពន្យល់អំពីសេនេទិចដែលអាចធ្វើបានអំពីមូលហេតុដែលការជក់បារីជក់បារីតែងតែកើតមានមុនការប្រើកូកាអ៊ីននៅក្នុងមនុស្ស។ 1975; Kandel et al ។ , 1992).

បន្ថែមពីលើអេទីលអ៊ីស្តូលីនអេទីលមេទីលក៏ត្រូវបានគេទទួលស្គាល់ផងដែរថាជាការផ្លាស់ប្តូរក្រូម៉ូសូមដែលទាក់ទងនឹងអាកប្បកិរិយាដែលត្រូវបានបង្កឡើងដោយគ្រឿងញៀននៃការរំលោភបំពាន (Laplant et al ។ 2010; maze et al ។ , 2010, 2011) ។ មេទីលអ៊ីស្តូនទាក់ទងនឹងការបន្ថែមអង់ស៊ីមមួយក្រុមពីរឬបីក្រុមទៅនឹងសំណល់លីស៊ីនឬអារីហ្គីននៅឯស្ថានីយណ័រអ៊ីននៃកន្ទុយអ៊ីស្ត្រូនហើយត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការធ្វើប្រតិចារិកឬការបង្ក្រាបដោយអាស្រ័យលើលក្ខណៈនៃការកែប្រែ (ស្រូវនិងអាលីស) , 2001) ។ ការសិក្សាដំបូងដើម្បីពិនិត្យមេតាណុលអ៊ីស្តូនដែលបង្កឡើងដោយកូកាអ៊ីននាំឱ្យមានការកំណត់អត្តសញ្ញាណជាតិមេតាណុល ២ ប្រភេទគឺអ៊ីសស្តូទីនអាល់កេស G9a និងប្រូតេអ៊ីនដូចក។ ក។ ក។ - រដ្ឋបាល (Renthal et al ។ , 2009; maze et al ។ , 2010) ។ បទបញ្ញត្តិចុះក្រោមនេះត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការថយចុះប្រហាក់ប្រហែលគ្នានៅក្នុងអ៊ីស្តូនអេជអេជអេសអិលស៊ីអិលស៊ីស៊ីអេសអេសអិលអេសអេចអិមអេសអេចអេសអេជ (អេចស៊ីអេស។ ស៊ី។ អិម។ ស៊ី។ ស៊ី។ អេ។ អេ។ អេ។ អេស) ។ បនា្ទាប់មកការបញ្ចេញ G3a នៅក្នុងប្រព័ន្ធ NAc ត្រូវបានបង្ហាញដើម្បីកាត់បន្ថយការបញ្ចេញកូកាអ៊ីននៃហ្សែនដែលបានជ្រើសរើសបន្ថយរង្វាន់កូកាអ៊ីនដែលត្រូវបានវាស់ដោយស៊ីភីភីនិងរារាំងការកើនឡើងនៃដង់ស៊ីតេឆ្អឹងខ្នងដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញជាធម្មតាដើម្បីឆ្លើយតបនឹងកូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀត។ 2010) ។ ភាពផ្ទុយគ្នាបានកើតឡើងនៅពេលដែលការបញ្ចេញមតិ G9a នៅក្នុង NAc ត្រូវបានរារាំងដែលបណ្តាលឱ្យដង់ស៊ីតេឆ្អឹងខ្នងកើនឡើងនិងបង្កើនកូកាអ៊ីន។ មានភស្តុតាងដែលថាការផ្លាស់ប្តូរដោយកូកាអ៊ីនទាំងនេះនៅក្នុងការបញ្ចេញមតិ G9a និងការថយចុះជាបន្តបន្ទាប់នៅក្នុង H3K9 និង H3K27 ត្រូវបានគ្រប់គ្រងដោយΔFosB (Maze et al ។ , 2010) ។ ជារួមការពិសោធន៍ទាំងនេះបានកំណត់តួនាទីយ៉ាងសំខាន់សម្រាប់ការបំប្លែងសារជាតិអ៊ីស្តូនដោយ G9a នៅក្នុងអាកប្បកិរិយាអាកប្បកិរិយានិងជីវគីមីរយៈពេលវែងនៃការប៉ះពាល់នឹងកូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀត។

ថ្មីៗនេះការកាត់តម្រឹមអ៊ីស្ត្រូសែន H3 lysine 9 (H3K9me3) ដែលកាលពីមុនត្រូវបានគេគិតថាជាសញ្ញាតំណពូជមានស្ថេរភាពដែលត្រូវបានបង្ហាញថាត្រូវបានកំណត់តាមបែបឌីណាមិកនៅក្នុង NAc ដោយការប៉ះពាល់កូកាអ៊ីនស្រួចស្រាវនិងរ៉ាំរ៉ៃ (Maze et al, 2011) ។ កូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀតបណ្តាលឱ្យមានការថយចុះជាប់លាប់នៃការរឹតត្បិត H3K9me3 ដែលត្រូវបានពង្រឹងជាពិសេសនៅក្នុងតំបន់ដែលមិនមែនជាកូដហ្សែន (Maze et al ។ , 2011) ។ របកគំហើញដំបូងទាំងនេះបង្ហាញថាការប៉ះពាល់កូកាអ៊ីនម្តងហើយម្តងទៀតអាចនាំទៅរកភាពអសកម្មនៃធាតុផ្សំដែលអាចកែច្នៃឡើងវិញបាននៅក្នុងណឺរ៉ូនណឺរ៉ូនហើយវាគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ណាស់ក្នុងការស្វែងយល់ពីផលវិបាកនៃអាកប្បកិរិយានៃការបន្សាំអេនជីមេទិកប្រលោមលោកទាំងនេះ។

ដោយសារលក្ខណៈនៃការញៀនយូរអង្វែងការស្រាវជ្រាវនាពេលថ្មីៗនេះក៏បានស្វែងយល់ពីតួនាទីរបស់មេទីលអេឌីអេមដែលជាអាដាប់ធ័រអេស្ត្រូសែនមានស្ថេរភាពជាងបើប្រៀបធៀបទៅនឹងការកែប្រែអ៊ីស្តូន។ មេតាណុលឌីអិនអេទាក់ទងនឹងការបន្ថែមក្រុមមេទីលទៅនឹងមូលដ្ឋានស៊ីលីស្ទីននៅក្នុងឌីអិនអេហើយជាទូទៅវាត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការបង្ក្រាបប្រតិចារិក (Stolzenberg et al ។ , 2011) ។ ការវិភាគខួរក្បាលកណ្តុរដែលទទួលការចាក់កូកាអ៊ីនអកម្មក្នុងរយៈពេល 7 ថ្ងៃឬកូកាអ៊ីនគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងក្នុងរយៈពេល 13 ថ្ងៃបានបង្ហាញពីបទប្បញ្ញត្តិចុះខ្សោយនៃ DNA methyltransferase DNMT3a ក្នុង NAc 24 ម៉ោងបន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់កូកាអ៊ីនចុងក្រោយ (Laplant et al ។ , 2010) ។ ផ្ទុយទៅវិញបន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់នឹងកូកាអ៊ីនរ៉ាំរ៉ៃ (ទាំងអកម្មនិងគ្រប់គ្រងដោយខ្លួនឯងសម្រាប់រយៈពេល 3 សប្តាហ៍ឬច្រើនជាងនេះ) និងរយៈពេលដកប្រាក់ចំនួន 28 ថ្ងៃ, dnmt3a ។ mRNA ត្រូវបានគេរកឃើញថាមានភាពប្រសើរឡើងយ៉ាងខ្លាំងនៅក្នុង NAc (Laplant et al ។ , 2010) ។ ការហាមឃាត់ការបំភាយឌីអិនអេឌីអិមអេឡិចត្រូនិច / ឌីអិនអឹមធីស៊ីធីពិសេសនៅក្នុង NAc ត្រូវបានបង្ហាញជាបន្តបន្ទាប់ដើម្បីបង្កើនទាំងការស៊ីភីភីនិងក្បាលរថភ្លើងទៅនឹងកូកាអ៊ីនចំណែកឯការផ្ទុយត្រូវបានគេសង្កេតឃើញបន្ទាប់ពីការស៊ីប្រេងយ៉ាងខ្លាំងនៃឌីអិនអេមធីស៊ីអេចក្នុងតំបន់នេះ។ លើសពីនេះទៅទៀតការទប់ស្កាត់ DNMT3a នៅក្នុង NAc ក៏រារាំងការកើនឡើងដោយកូកាអ៊ីនក្នុងដង់ស៊ីតេឆ្អឹងខ្នងដែលខូចទ្រង់ទ្រាយ (Laplant et al ។ , 2010) ។ ភាពពាក់ព័ន្ធនៃអាកប្បកិរិយានៃការផ្លាស់ប្តូរកូកាអ៊ីននៅក្នុងដង់ស៊ីតេឆ្អឹងខ្នងរបស់អេនអេចនៅតែមិនទាន់យល់ច្បាស់នៅឡើយ។ ការធ្វើសមាហរណកម្មដែលរារាំងការបង្កើតថ្នាំឆ្អឹងខ្នងដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀនត្រូវបានបង្ហាញថាអាចកាត់បន្ថយគុណប្រយោជន៍នៃកូកាអ៊ីន (Russo et al ។ , 2009; maze et al ។ , 2010); ទោះយ៉ាងណាការសិក្សាផ្សេងទៀតបានរកឃើញថាការទប់ស្កាត់រង្វាន់ស្ពាន់ធ័រជាសក្តានុពលនៃកូកាអ៊ីន (Pulipparacharuvil et al ។ , 2008; ឡៅឡិន et al ។ 2010) ។ នៅពេលដែលកូកាអ៊ីនលេចចេញនូវការបង្កើតបទបញ្ញត្តិស្មុគស្មាញនៃឆ្អឹងខ្នងផ្នែកខាងផ្សេងៗលើការប៉ះពាល់និងការដកថយ (សិន et al ។ 2009) វាត្រូវបានគេណែនាំថាភាពខុសគ្នាទាំងនេះអាចពឹងផ្អែកលើប្រភេទនៃឆ្អឹងខ្នងដែលមានលក្ខណៈខុសប្រក្រតីដែលត្រូវបានផ្លាស់ប្តូរ (ឡាផ្លិចនិងអាល់។ 2010).

ពីការពិសោធន៍ដែលបានពិពណ៌នានៅទីនេះវាច្បាស់ណាស់ថាបទបញ្ជាដែលបណ្តាលមកពីគ្រឿងញៀននៃសក្តានុពលនៃការចម្លងកោសិកាតំណាងឱ្យយន្តការសំខាន់ដែលមានឥទ្ធិពលលើការឆ្លើយតបអាកប្បកិរិយាចំពោះគ្រឿងញៀននិងការរៀនសូត្រទាក់ទងនឹងរង្វាន់។ ជំហានបន្ទាប់សំខាន់មួយគឺត្រូវកំណត់ថាតើការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនហ្សែនណាដែលទាក់ទងនឹងស្ថានភាពញៀនរបស់មនុស្ស។ ដោយសារតែការប៉ះពាល់ទៅនឹងថ្នាំគឺមិនគ្រប់គ្រាន់ដើម្បីផលិត“ ការញៀន” ទាំងមនុស្សនិងសត្វការរួមបញ្ចូលគំរូដែលវាស់ស្ទង់យ៉ាងច្បាស់នូវអាកប្បកិរិយានៃការញៀនដូចជាការប្រើប្រាស់គ្រឿងញៀនបង្ខិតបង្ខំនិងការរើឡើងវិញនឹងមានតម្លៃគួរឱ្យកត់សម្គាល់។