습관, 강박 및 중독 (2019)을위한 등쪽 선조 회로

추상

습관 묶음

"우리가 외형적인 관점에서 살아있는 생물을 볼 때, 우리를 때리는 첫 번째 것은 습관의 묶음이라는 것입니다”(제임스, 1890). 윌리엄 제임스의 논문 "습관"에 웅변 적으로 표현 된 행동 자동화는 우리 존재의 기본 측면이며,인지 능력을 확보하는 데 필수적이므로 제임스가 더 자세히 설명하는 것처럼 새롭고 복잡한 경험을 할 수있게합니다. :“우리가 일상 생활의 세부 사항을 힘들이지 않고 자동화의 양육권에 넘겨 줄수록 우리의 더 높은 마음의 힘은 그들 자신의 올바른 일을 위해 더 자유롭게 설정 될 것입니다.”(제임스, 1890). 그러나 야고보는 또한 이와 동일한 습관의 속성이 또한 우리의 자유에 대한 가장 심각한 제한에 책임이 있음을 분명히 알았습니다. "따라서 습관은 가장 귀중한 보수 대리인 인 사회의 거대한 플라이휠입니다. 그것만으로도 우리 모두를 의식의 범위 내에서 유지할 수 있습니다…”습관 행동 주제와 적응 및 부적응 행동에서의 역할은 최근 행동 과학에 대한 최근의 의견 (Knowlton and Diedrichsen, 2018). 여기, 우리는 설치류에서 주로 해독 된 striatal 회로에 초점을 맞춘 습관과 더 극단적 인 대응, 강박 및 중독에 대한 신경 회로를 기반으로 문헌의 간결한 합성을 제공합니다. 우리는 자동 행동에 의해 사용되는 공통 회로의 개요로 시작하여 등쪽 선조의 중요성과이 구조에 대한 입력을 강조합니다. 우리는 이후 습관, 강박 및 중독을 연구하는 데 사용되는 행동 모델을 설명하고 점점 더 높은 해상도의 분석에서 이러한 행동의 신경 회로 기반을 조사합니다. 우리는 행동 자동에서 선조의 dorsolateral 및 dorsomedial subregions의 설립 된 역할을 설명 하 고 다른 세포질 입력 구조의 역할뿐만 아니라 특정 셀룰러 ​​및시 냅 스 수정의 복잡한 그림을 검토합니다. 마지막으로, 우리는 미래의 연구를위한 로드맵을 제안하고, 자동 행동의 기초가되는 회로를 분석하기 위해 신흥 분자 및 회로 분석 방법론을 다양한 3 차원 세포 유형의 다차원 다양성에 대한 점점 더 자세한 지식과 통합합니다.

습관, 강박 및 중독은 무엇이며 어떻게 관련되어 있습니까?

우리는 습관적으로 습관이라는 용어를 사용하여 결과에 대해 거의 자동으로 자율적으로 행동 할 정도로 뿌리 깊은 행동을 설명합니다 (제임스, 1890; 디킨슨, 1985; 그레이 비엘, 2008; 로빈스와 코스타, 2017)이며 극단적 인 형태로 강박 또는 중독이 될 수 있습니다. 이것은 목표 지향적이고 목적이있는 행동과 대조적이며, 여기서 원하는 결과를 얻는 목적으로 행동이 명시 적으로 수행됩니다 (Valentin et al., 2007; 그레이 비엘, 2008; 그레 멜과 코스타, 2013; 로빈스와 코스타, 2017; 노노무라 (Nonomura) 등 2018; 숫자 1A, B). 목표 지향적이고 습관적인 행동은 평가 절하 보상 (즉, 결과의 가치 감소)에 대한 차등 적 민감성으로 구별 할 수 있습니다. 그림 1C). 습관적인 행동이 발달하는 동안 행동이 결과와 분리되고 선행 자극 및 / 또는 감정적 상태에 의해 성과가 유도되기 때문에 결과가 더 이상 필요하지 않으면 목적 행동이 감소합니다. 따라서 습관 행동은 행동 자동화와 관련되며 강화에 대한 의존도는 감소합니다. 따라서 습관은 과거 경험에 의해 형성되며 목표 지향 행동과 달리 계산 효율성과 유연성이 특징이며, 이는 미래 결과의 능동적 심의, 높은 계산 비용 및 변화하는 환경에 대한 적응 적 유연성을 특징으로합니다 (Daw et al., 2005). 주요 이점은 자동화와 강화의 독립성으로 인해 두뇌가 속도 제한적인 관심 및 의사 결정 자원을 자유롭게 할 수 있습니다. 그러나 자동 적응은 또한 부적응 습관의 발달에 대한 감수성을 근간으로 삼을 수 있으며, 극단적으로 강박과 중독을 유발할 수 있습니다.숫자 1A, B). 강박 및 중독의 중심 특징은 부작용과 명백한 관련성이 있음에도 불구하고 이전에 보람있는 자극을 계속 추구하는 것입니다 (Lüscher and Malenka, 2011; 볼 코우와 모랄레스, 2015). 중독에 대한이 특징, 처벌에도 불구하고 행동 수행은 극단적 인 습관적 행동으로 볼 수 있습니다.피규어 1A-C).

습관, 강박 및 중독의 친밀한 관계는 이러한 범주의 행동의 일치하는 표현에 의해 더욱 분명해진다. 예를 들어, 강박 장애 (OCD) 환자는 또한 습관적 행동의 지배적 경향을 보여줍니다 (Gillan et al., 2011, 2016). 또한, 남용 약물에 대한 노출과 맛좋은 음식의 폭식은 습관 형성을 향상시킵니다 (Everitt 및 Robbins, 2016). 따라서 코카인 중독자는 습관을 형성하는 경향이 더 높습니다 (Ersche et al., 2016알코올 노출은 습관적 행동의 출현을 가속화합니다 (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). 이러한 행동 자동 성의 병리학 적 상태는 중첩 회로를 이용하는 것으로 나타났다.

강화 학습 및 행동 자동화의 기본이되는 일반적인 변연계 회로

도구 학습 및 행동 자동화 (습격, 강박 및 중독)와 관련된 신경 회로에는 선조, 중뇌 도파민 핵, 및 선조로 돌출되는 피질 영역이 포함됩니다. 이 회로는이 검토 기사의 주요 초점이지만, 광범위한 기저핵 절 회로의 일부인 편도, 시상, 팔리 덤 및 기타 변연부 영역도 이러한 행동에 관여한다는 점에 유의해야합니다. striatum과 관련 회로는 강화 학습 및 습관, 강박 및 중독에서 발견되는 행동 자동 성의 개발에 중추적 인 역할을하는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 복부 선조로 돌출하는 복부 Tegmental Area (VTA) 중뇌 뉴런으로 구성된 회로는 뇌의 주요 회로 매개 보상 및 보상 예측 오류로 간주됩니다. 남용 약물은 직접적으로 (예를 들어, 니코틴) 또는 간접적으로 (예를 들어, 오피오이드) 중뇌 도파민 뉴런 활성을 증가시키고, 이에 따라 배쪽 선조의 방출 부위에서 도파민 신호 전달을 강화하거나, 방출시 도파민의 재 흡수를 직접 억제함으로써이 회로를 표적으로합니다 ( 예를 들어, 코카인; 2016). 따라서 약물 중독에 대한 많은 연구는 남용 약물 소비 후 복부 선조체에서 유도되는 신경 소성 변화에 중점을 두었습니다 (Lüscher and Malenka, 2011; 늑대, 2016). 동시에, 습관 형성은 등쪽 선조에서 발생하는 변화의 맥락에서 주로 연구되어 왔으며, 이는 하층 성층에서 발생하는 도파민 성 입력을 수신하는 반면, 강박의 유전자 마우스 모델은 비정상적인 corticostriatal 회로에 집중되어 있습니다. 주로 등쪽 선조 (Graybiel and Grafton, 2015; 스미스 앤 그레이 비엘, 2016). 따라서, 역사적으로 선조 내에서 회로 중독 회로가 주로 약물 중독의 맥락에서 조사되고 목표 지향적이며 습관적인 강화 학습에서 등쪽 줄무늬 회로와 함께 선조 내에서 분할 된 초점이 있었다.

10 년 전에는 습관 학습에서 강박 / 중독에 이르기까지 이러한 모든 도구 행동이 습관 학습이 진행됨에 따라 복부에서 등쪽 선조로의 활동이 전환되고, 행동 자동 성이 증가함에 따라 등측 선조에서 등측 선조로 활동이 전환되는 것이 제안되었습니다 더 심오한 (에버릿과 로빈스, 2005, 2013, 2016; 그레이 비엘, 2008). 선조체가 뇌하수체에서 배측으로 선조체로 상승하는 도파민 성 선조체 회로를 통한 나선형 루프로 구성되어 있기 때문에, 코티코 스트리 탈 회로의 해부학 적 구조는 이러한 메커니즘을지지하는데 매우 적합하다 (Haber et al., 2000; 하버, 2016). 여기, 습관, 강박 및 중독 행동 자동 성의 표현형뿐만 아니라 그들을 야기하는 기본 신경 회로 및 소성 메커니즘에 의해 연결 된 증거를 검토합니다. 이 검토 기사는 여러 가지 다양한 표현에서 행동 자동 성을 인코딩하는 등쪽 줄무늬 회로의 필수 역할에 중점을 둘 것입니다.

습관, 강박 및 중독을 모델링하는 데 사용되는 실험적 패러다임

두 가지 주요 실험 패러다임이 습관에 관한 설치류 문헌을 지배했다 : (a) 과도한 훈련 (Jog et al., 1999; 그레이 비엘, 2008; 스미스 앤 그레이 비엘, 2014); 및 (b) 랜덤 인터벌 (RI) 훈련 (Dickinson, 1985; 힐라리 오 (Hilario) 등 2007; 로시와 음, 2012; 로빈스와 코스타, 2017). 두 패러다임에서 동물은 보상을 얻기 위해 행동을 수행하는 법을 배우는 도구 학습 작업에 대해 교육을 받았습니다. 과잉 훈련에서, 자극과 행동 사이의 연관성 (즉, 반응)은 과제를 배우는 데 필요한 것보다 더 많은 시도 과정에서 형성되고 강화됩니다. 이 과도한 훈련 동안, 자극-응답 협회는 보상 결과와 우발적 인 행동 사이의 초기에 더 강한 관계를 압도합니다 (Graybiel, 2008; 스미스 앤 그레이 비엘, 2014). 자극-응답 연관성의 강도 대 반응 결과의 강도는 보상의 평가 절하에 따른 소멸 실험 동안 학습 된 행동 수행의 지속성으로 측정된다 (Dickinson, 1985; 로시와 음, 2012). 따라서 평가 절하 이후의 행동 수행 률은 동물이 습관성 훈련을받는 정도를 평가하는 척도로 사용됩니다. 실험적으로, 그러한 보상 평가 절하는 보상에 대한 대상을 만족 시키거나 보상을 혐오스러운 자극과 짝을 이루어 달성되는 경우가 많습니다.

오버 트레이닝은 실험 패러다임 및 프레임 워크의 단순성에서 직관적이고 유리하지만, 오버 트레이닝은 실험 대상이 제어 대상보다 더 많은 시험을 수행해야한다는 점에 주목할 만하다. 시행 횟수의 이러한 불일치는 습관 형성의 신경 특징의 분석을 복잡하게 할 수있는 피험자와 대조군 사이의 경험의 불균형을 강제한다. 행동과 보상의 우연성을 실험적으로 약화시키는 대안은 RI 훈련 (Dickinson, 1985; 로시와 음, 2012; 로빈스와 코스타, 2017). RI 훈련에서, 동물은 보상에 대한 특정 행동을 수행하도록 훈련 받게되는데, 이는 이전 보상의 제시 이후에 임의의 시간 간격이 경과 한 후 동물이 처음으로 필요한 행동을 성공적으로 수행 할 때 이용 가능해진다. 이 패러다임은 대상이 행동과 결과 사이에 명확한 연관성을 개발하기 어렵 기 때문에 지속적이고 습관적인 행동을 촉진합니다. RI 교육에 일반적으로 사용되는 참조 패러다임은 랜덤 비율 (RR) 교육입니다 (Rossi 및 Yin, 2012)에서 조치와 보상의 우발성이 더 직접적입니다. RR 훈련은 RI 훈련 (유사한 행동 률)과 유사한 행동 결과를 크게 촉진하는 동시에, 목표 지향적 행동은 유지하고 평가 절하에 민감합니다그림 1C). 오버 트레이닝과 RI / RR 패러다임 모두에서, 대응과 결과 사이의 우발성 또는 보상은 영향을 받아 응답 결과 우발성이 높을 때 목표 지향적 행동을 일으키거나, 대응 결과 우발성이 낮고 자극 반응 우발적 우연한 습관적 행동을 유발 높다.

약물 중독은 두 가지 주요 방식으로 동물에서 모델링됩니다. 첫 번째는 비-병행 투여이며, 약물은 동물의 반응에 의존하지 않고 동물에게 투여됩니다. 두 번째는 우발적 인 약물 자체 투여이며, 여기서 레버를 누르는 것과 같은 작동 행동에 반응하여 약물이 전달됩니다 (Wolf, 2016). 비 우발적 코카인 투여는 코카인 노출의 매개 변수에 대한 실험적 통제에 유리하지만,자가 투여는 약물 추구의 인간 경험에 더 가깝습니다. 개인은 약물 관련 자극을 찾고 이전에 약물 소비를 유발 한 반응을 수행합니다 ( 늑대, 2016). 습관성 학습과 유사하게, 약물 자체 투여에서, 성능이 사전 정의 된 기준을 통과 한 후에 부과되는 소멸 시험 동안 강박 적 약물 탐색이 연구 될 수있다. 또한, 약물 자체 투여는 또한 연장 된 약물 금욕의 영향에 대한 조사를 가능하게하며, 그 동안 약물에 대한 갈망의 정도는 "갈망의 부화"(Wolf, 2016).

강박 행동의 설치류 모델은 주로 강박 손질 (Ahmari, 2016). 중요한 것은 강박 장애와 유사한 행동이 명확한 선행 자극없이 자연스럽게 나타날 수 있다는 점입니다 (아마리, 2016). 이러한 행동은 반복적 인 도구 학습에 의해 유도되는 것이 아니라 유전자 돌연변이 체 설치류에서 자연적으로 발생하는 것으로 주로 관찰된다.

등 측성 선조는 습관 형성과 강박 / 예언의 발전에 중요한 역할을한다

등쪽 선조체는 전형적으로 내측 측면, 배측-중앙 선조 (DMS) 및 측방 측면, 측-측 선조 (DLS)로 분리되며, 둘 다 실질적인 피질 입력을 받는다. 감각 운동 DLS는 체성 감각 및 운동 피질 영역으로부터 주요 입력을받는 반면, 연관 DMS는 오비 토 프론 탈 피질 (OFC; Berendse et al.)과 같은 연관 정면 피질 영역으로부터 주요 입력을 받는다. 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). 고전적인 연구에 따르면 DMS는 목표 지향적 행동 (Yin and Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; 음과 Knowlton, 2006), DLS는 습관적인 행동 (Balleine and Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; 음과 Knowlton, 2006; 그레이 비엘, 2008; 아마 야와 스미스, 2018; 그림 1D). 따라서 목표 지향적 행동은 DLS 병변 후 유지된다 (Yin et al., 2004; 음과 Knowlton, 2004, 2006), 연장 된 훈련 후에도 DMS 병변으로 인해 습관적인 행동이 조기에 발생 함 (Yin et al., 2005; 음과 Knowlton, 2006). DLS는 오랫동안 행동 순서의 수행에 관련되어왔다 (O'Hare et al., 2018), 그루밍 (Aldridge 및 Berridge, 1998), 가속 로타로드에 균형을 맞추는 법을 배우는 것과 같은 기술을 습득했습니다 (Yin et al. 2009). 이러한 병변 기반 연구는 목표 지향 및 습관적 행동을 조절하는 데있어 DMS 및 DLS의 역할에 대한 현재의 이해를위한 개념적 발판을 제공합니다.

결과적으로, 습관 형성에서 DMS와 DLS의 역할에 대한 일련의 영향력있는 연구는 쥐가 특정 학습 과제에 대해 과도하게 훈련 된 동안 등쪽 선조에서 뉴런의 활동 패턴을 추적하기 위해 테트 로이드를 사용했습니다. 음식 보상 (그림 1E). 이것은 관찰했다 작업 브라케팅 습관적인 행동의 획득과 동시에 나타나는 DLS의 활동 패턴. 에서 작업 브라케팅 활동성, 활동성이 높은 DLS 뉴런은 행동 루틴의 시작 및 종료시 발생하는 것으로보고되었으며, 과잉 훈련으로 강화되는 활동 패턴이다 (Jog et al., 1999; 반즈 (Barnes) 등 2005; Thorn et al., 2010; 스미스 앤 그레이 비엘, 2013; 그림 1E). 중요하게도, DLS에서의 이러한 작업 브라케팅 또는 행동-서열 관련 활동은 쥐에서도 관찰되었다 (Martiros et al., 2018) 및 마우스 (Jin 및 Costa, 2010; 진 등 2014) 순차적 레버 누르기 작업 중. 대조적 인 현상은 DMS에서 관찰되는데, 여기서 신경 활동은 행동 루틴의 성능 전반에 걸쳐, 특히 새로운 도구 행동의 초기 획득 단계에서보다 일관되게 증가한다 (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; 그레 멜과 코스타, 2013). 이 DMS 활동은 동물이 과도하게 훈련됨에 따라 가라 앉습니다 (Yin et al., 2009; 그레 멜과 코스타, 2013), 작업 브라케팅 활동이 DLS에서 발생할 때의 시간 프레임에 해당합니다. DLS에서 작업 브라케팅 활동은이 하위 영역에서 가장 활동적인 뉴런의 하위 집합에서 관찰되었습니다 (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). 실제로, DLS에있는 대부분의 뉴런은 전체 습관 루틴의 실행 내내 활동을 나타냅니다. 런닝 머신에서 달리기를 빠르게 습관적으로 보상하여 보상을 얻기 위해 잘 훈련 된 마우스에서는 신경 활동이 일상적으로 DLS에 관여했습니다. 작업의 다른 감각 운동 기능을 인코딩하는 다른 선조 뉴런 (Rueda-orozco and Robbe, 2015).

특히, 다수의 증거 출처는 습관 행동에 대한 DLS 제어와 목표 지향 행동에 대한 DMS 제어가 병행하여 발전 할 수 있으며 행동에 대한 통제를 위해 다양하게 경쟁하거나 협력 할 수 있음을 시사한다 (Daw et al., 2005; 음과 Knowlton, 2006; 그레 멜과 코스타, 2013; 스미스 앤 그레이 비엘, 2014; 쿠퍼 슈미트 (Kupferschmidt) 등 2017; 로빈스와 코스타, 2017). 예를 들어, 습관적인 행동을 취한 후 DLS를 비활성화하면 목표 지향적 대응 (Yin and Knowlton, 2006). 또한 DLS 병변 또는 광전자 침묵은 훈련 초기에 학습을 촉진 할 수 있습니다 (브래드 필드 및 발레 인, 2013; Bergstrom et al., 2018), 제어를 목표 지향 시스템으로 전환함으로써 가능합니다. 따라서, 습관 형성 중에 발생하는 것으로 생각되는 주요 전이는 작업 브라케팅 (task-bracketing)을 포함하여 DLS에서의 일반적으로 증가 된 활동과 일치하는 DMS에서의 활동의 상대적인 정체이다 (Thorn et al., 2010; 그레 멜과 코스타, 2013).

강박증에서 등쪽 선조는 또한 SAPCD3, 특히 OCD의 유전자 모델에 대한 여러 연구에서 중심적인 역할을합니다.^{- / -} 모델, striatal 회로의 활동은 강박 행동의 표현과 일치하게 중단되었다고 지적했다. 이후에 논의 될 바와 같이, 이들 연구는 안와 전두 / 이차 운동 피질 영역이 배출되는 선조 영역에 초점을 두 었으며, 심실을 포함한다 (Ahmari et al., 2013), 중심가 (Burguière et al., 2013) 및 등쪽 선조의 중앙 하위 영역 (Corbit et al., 2019). 또한, DLS의 병변이있는 쥐가 그루밍 시퀀스의 고정 관념에서 혼란을 표현하기 때문에, 등측 선조가 강박 그루밍의 시퀀싱에 기능적으로 필요하다는 증거가있다 (Cromwell and Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

주로 등쪽 선조를 중심으로 한 습관 형성 및 강박에 대한 연구와는 달리, 약물 중독에 대한 대부분의 연구는 중배엽, 복부 선조체 "보상"경로에 초점을 맞추고 있습니다 (Lüscher and Malenka, 2011; 볼 코우와 모랄레스, 2015; 늑대, 2016; Francis 등 2019). 약물 추구 행동 (주로 알코올 및 코카인 연구에서)을 다루는 등쪽 선조에 대한 연구는이 소구역에서 신경 활동의 내측 측면 전이와 관련이 있음을 보여 주었다 (Corbit, 2018). 쥐의 장기간 코카인자가 투여는 활발한 처벌이있을 때에도 코카인을 지속적으로 섭취하게합니다 (Vanderschuren and Everitt, 2004). 이 단서 코카인자가 투여 동안, 등쪽 선조에서 도파민 방출이 검출된다 (Ito et al., 2002) 및 DLS를 비활성화하면 약물 예측 단서의 처벌 내성 추구를 차단합니다 (Jonkman et al., 2012). 실제로, 복부 선조체 회로에서의 활동은 강박 적 코카인 탐색의 개발에 분명히 필수적이지만, 장기간 투여 후, 등쪽 선조 회로가 점점 더 약해져서 약물 탐색을 지원한다 (Belin and Everitt, 2008; Belin et al., 2009). 또한, 등쪽 선조가 결합되면, DMS 중심에서 DLS 중심으로 추가적인 활동 이동이있다. 초기에 약물 추구는 목표 지향적이며 DMS와 관련된 네트워크에 의존합니다 (Corbit et al., 2012; 머레이 (Murray) 등 2014). 그러나 장기간 노출 후 DLS의 신경 활동 및 도파민 작용에 따라 약물 탐색이 습관화됩니다. 실제로, 코카인 보상을 위해 레버를 누르도록 훈련 된 랫트는 DMS에서 훈련 초기 및 과도 훈련 후 DLS에서 도파민 수용체 길항제의 관류로 인해 레버 누름을 감소시킬 것이다 (Vanderschuren et al., 2005; 머레이 (Murray) 등 2012). 이러한 약물 탐색의 감소는 리도카인-유도 DLS 불 활성화의 결과로서 래트에서도 관찰되었다 (Zapata et al., 2010). 또한 알코올 노출은 DLS에서 SPN (Spiny Projection Neuron)을 억제하는 것으로보고되어 자동화로의 전환을위한 잠재적 메커니즘을 제공합니다 (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). 또한 DLS는 습관적인 헤로인 탐색을 개발하기 위해 쥐에게 필요한 것으로 나타났습니다 (Hodebourg et al., 2018). 또한, 니코틴에 대한 장기간 노출은 래트의 DLS에서 시냅스 가소성을 변화시켜 엔도 카나비노이드-매개 된 장기 우울증을 교란시킨다 (LTD; Adermark et al., 2019). 따라서, 등쪽 선조체, 특히 DLS는 습관성 약물 탐색의 발달에 연루되어있다. 그러나, 약물 중독에서 등쪽 선조의 역할에 대한 증거의 양은 여전히 ​​복부 선조로 알려진 것보다 뒤떨어져 있음을 강조해야한다. 추가 연구는 중독성 행동에서 등쪽 선조의 역할을 분명히하는 데 도움이 될 것입니다.

행동 자동화에 기반을 둔 Corticostriatal 회로 및 기타 변연 회로

선조는 여러 피질 영역 (Webster, 1961; 벡스 테드, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016), 선조에 대한 전두부 입력은 목표 지향적 행동뿐만 아니라 습관적 행동 (Gourley and Taylor, 2016; 스미스 앤 라이크 스, 2017; 아마 야와 스미스, 2018). 도구 및 자동 행동에 연루된 주요 정면 구조는 prelimbic cortex (PL)와 infralimbic cortex (IL) Amaya와 Smith입니다. 2018 내측 전전두엽 피질 (mPFC) 및 PFC의 복부 부분에 위치한 OFC에서.

흥미롭게도, mPFC의 두 가지 하부 구조 인 IL과 PL은 IL이 습관적 행동을지지하는 목표와 습관과 PL이 목표 지향적 행동을지지하는 태도 (Smith와 Laiks, 2017; 아마 야와 스미스, 2018). IL은 습관 학습 중 DLS에서 관찰 된 활동과 유사한 작업 브라케팅 활동을 나타냅니다 (Smith and Graybiel, 2013). 더욱이, IL의 만성적 인 동요는 습관 획득 및 발현 둘 모두를 방해한다 (Smith et al., 2012; 스미스 앤 그레이 비엘, 2013), 그것의 광학적 억제가 습관 발현을 방해하지만 (Smith et al., 2012).

한편, 쥐의 PL 병변은 쥐를 습관적인 행동으로 편향시켜 목표 지향적으로 행동하는 능력을 감소시켰다 (Balleine and Dickinson, 1998; 코빗과 발레 인, 2003; Killcross and Coutureau, 2003; 발리 네와 오 도허티, 2010). 실제로, 쥐에 대한 최근의 연구에 따르면 목표 지향 학습에 사후 DMS (pDMS)에 대한 PL 입력이 필요하다는 것이 밝혀졌습니다. PL-pDMS 연결이 부족한 쥐에서는 보상 평가 절하 후 도구 반응을 감소시키는 데 실패했습니다 (Hart et al. ., 2018a,b). 따라서, DMS 로의 PL- 입력 강도를 감소시키는 것은 DLS 상에 수렴되는 감각 운동성 코티코 스트리 탈 회로를 통해 매개되는 자동화의 발달을 허용 할 수있다. 실제로, PL 뉴런의 활성 감소는 코카인자가 투여를위한 연장 된 훈련을받은 래트에서 관찰되었다; 한편, PL 뉴런을 자극하면 강박 적으로 자기-투여하는 쥐에서 강박 코카인을 찾는 정도가 줄어들었다 (Chen et al., 2013). 이러한 데이터를 종합하면 IL의 활동이 습관적 행동에 중요하고 PL 활동이 목표 지향적 행동을 촉진한다는 강력한 사례가됩니다.

그러나 많은 보고서는이 간단한 IL = 습관을 복잡하게합니다. PL = 목표 지향적 뷰. 예를 들어, PL은 약물 탐색의 소멸 후 복원을 용이하게하는 데 관여하는 것으로보고되어있다. 이러한 약물 반응의 회복은 약물 관련 단서에 대한 재 노출, 약물 자체의 소비 또는 스트레스가 많은 경험 (McFarland 및 Kalivas, 2001; 맥팔랜드 (McFarland) 등 2004; 깁슨 (Gipson) 등 2013; Ma 등, 2014; Moorman et al., 2015; 골리와 테일러, 2016; McGlinchey 등 2016). 동시에 약물 큐 소멸 학습을 주도하는 데 IL의 역할을지지하는 증거가있다 (Peters et al., 2008; Ma 등, 2014; Moorman et al., 2015; 골리와 테일러, 2016; Gutman et al., 2017), 습관 표현과 반대로. 종합하면, 이러한 결과는 PL이 일반적으로“고”신호를 매개하여 특히 소멸 후 복직 중에 약물을 찾는 반응을 유도하는 반면, IL은 소멸에 필요한“고고”신호를 보낸다는 것을 시사한다. 약물 보상 도구 학습 (Moorman et al., 2015; 골리와 테일러, 2016). IL은 약물 보상 패러다임에 대한 반응의 소멸을 촉진하고 습관 학습 패러다임에 대한 반응을 촉진하는 것으로 보이지만 PL은 각 패러다임에서 대조적 인 역할을 할 수 있기 때문에 이러한 결과는 잠재적으로 습관 문학과 상충됩니다. 이러한 불일치에 대한 한 가지 가능한 설명은 약물 탐색에서 mPFC (PL 및 IL)에서 선조로의 특정 투영이 검사 될 때 복부 선조로의 투영 (McFarland 및 Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma 등, 2014; 골리와 테일러, 2016). 반대로 습관 형성에서 PL / IL에서 등쪽 선조 영역으로의 투영에 대한 관심이 더 높아졌다 (Smith and Laiks, 2017; 하트 등 2018a,b).

OFC는 또한 도구 적 행동에서 중요한 역할을하며, 목표 지향적 행동을 촉진하는 OFC의 아이디어를 뒷받침하는 증거가 나타납니다. 그러나 OFC는 다수의 소구역이있는 대뇌 피질의 구조이며, 도구 적 행동과 경제적 선택에서의 역할은 다양하고 복잡해 보인다 (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; 파나 이와 킬 크로스, 2018; Zhou 등, 2019). OFC는 다 감각 입력을받습니다 (Gourley and Taylor, 2016), 전방 / 중간 DMS 및 선조체의 중앙 영역에 대한 계획을 세우고, 주어진 자극에 할당 된 보상과 관련이있는 활동을 나타내는 것으로 나타났습니다 (Zhou et al., 2019). OFC는 목표 지향적 행동 동안 더 큰 활동을 보이고, DMS 뉴런과 유사하게, 행동 보상 우발성이 높을 때 무작위 비율 레버 누르기 훈련 중에 특히 활성화됩니다 (Gremel 및 Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC 자극은 마우스를 목표 지향시키는 정도를 증가시킬 수 있고, 마우스를 레버를 누르는 습관을 유발하는 정도를 감소시킬 수있다 (Gremel et al., 2016). 더욱이, DMS에 대한 OFC 입력의 엔도 카나비노이드-의존적 (eCB) -LTD는 마우스를 습관성 행동으로 편향시켜, 목표 지향성 및 습관성 행동 사이의 경쟁에 대한 추가 증거를 제공하여 OFC-DMS 경로의 활성이 감소되는 경우 (예를 들어, eCB-LTD를 통해), 습관성 행동을 촉진하는 DLS 경로가 우세하다 (Gremel et al., 2016).

흥미롭게도 OFC- 스트 리아 회로는 강박 행동 자동성에 연루되어있다. 강박 장애 환자에서 꼬리 (구조체, 연결성 및 활동의 이상) (인간 DMS)가 관찰되었습니다 (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; 사카이 등 2011; Fan et al., 2012). 또한, OCD의 3 가지 유전자 마우스 모델이 특성화되었다 (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} 및 슬릿 커 5^{- / -}), 이들 각각에서 관찰 된 주요 회로 표현형은 특히 OFC (Nordstrom and Burton)의 입력을 포함하는 코르티코-스트리 아탈 시냅스 전달의 중단이었다 2002; 웰치 (Welch) 등 2007; Shmelkov et al., 2010; 부르기 에르 등 2013, 2015). 실제로, 중간 OFC의 만성적 활성화는 마우스에서 OCD- 유사 그루밍 행동의 발달로 이어지고, 벤트로 미디어 줄무늬 상 SPN의 지속적인 활성을 유도한다 (Ahmari et al., 2013). 대조적으로, 측면 OFC (lOFC)의 옵토 제닉 자극은 강하게 과도하게 손질하는 유전자 변형 된 생쥐에서 손질 행동의 발생을 줄이면서 선조 내에서 피드 포워드 억제를 활성화시키는 것으로보고되었다 (Burguière et al., 2013). 또한 최근 보고서는 SAPAP2에서 측면 OFC-striatal 회로 활동을 인접한 M3 피질의 투영 활동과 비교했습니다.^{- / -} OCD의 마우스 모델. 그들은 SAPAP3에서^{- / -} striatal SPN에 대한 돌연변이, lOFC 입력 강도는 감소한 반면, SPN과 striatum의 FSI (Fast-spiking interneuron) 모두에 대한 M2 입력은 6-fold 증가하여 lOFC 입력이 아니라 M2이며, 강제 정리를 유도합니다 ( Corbit et al., 2019). 한편, 또 다른 연구는 에탄올의 강박 적 소비가 에탄올 철수 동안 D1R- 발현 DMS 뉴런에 대한 OFC 입력을 감소시키고, 목표 지향적 행동을 감소시키고, 습관적인 알코올 소비를 초래한다는 것을 발견했다 (Renteria et al., 2018). 따라서, 이러한 최근 결과들 중 다수는 OFC hypoactivity가 자동 행동과 일치하고 적어도 일부 경우에 OFC 투영을 활성화하면이 자동 성을 방해하지 않고이 자동 성을 방해 할 수 있다고 제안한다. 그러나, 중독의 마우스 모델 (VTA- 도파민 뉴런의 자기 자극에 기초한)을 설명하는 또 다른 최근 기사에서, lOFC로부터 등쪽 선조의 중심 부분으로의 시냅스의 강화가 관찰되었다 (Pascoli et al., 2018). 따라서, 행동 자동 성에서 선조체에 대한 OFC 투영의 관여를 기록하는 중요한 문헌이 있지만, OFC는 자동화를 촉진하거나 반박하는 데 다양한 역할을하는 것으로 보인다. 따라서 OFC-striatal 연결의 원리와 자동 행동을 유도 및 / 또는 억제하는 역할을 명확히하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

선조체에 대한 또 다른 주요 입력 원으로서, 중뇌 도파민 뉴런은 보상 회로의 필수 구성 요소이며, VTA와 SNc의 그러한 뉴런은 선조체, PFC 및 기타 뇌 표적 (Volkow and Morales, 2015; Everitt와 Robbins, 2016; 루셔, 2016). 도파민은 선조 작용의 중요한 조절 자이며 목표 지향적 행동에서 습관적 행동으로의 전환 (Graybiel, 2008; Everitt와 Robbins, 2016). 중뇌 도파민 뉴런의 세포 활성은 보상 약물에 노출되면 크게 도파민 뉴런에 대한 시냅스 입력의 강화로 인해 증가한다는 것이 잘 확립되어있다 (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis 등 2019). 무작위 간격 레버 누르기 습관에 대한 평가 절하 후 습관적인 반응이 NMDA 수용체의이 집단의 발현에 의존하기 때문에, 가소성 메카니즘은 자연적으로 보상 된 (즉, 음식 보상) 습관의 형성 동안 중뇌 도파민 뉴런 내에 관여한다 (Wang et al. al., 2011).

마지막으로, 습관적이고 중독성있는 행동에 연루된 추가적인 성조 관련 구조는 편도 (Lingawi and Balleine, 2012). 개념적으로, 습관 형성이 스트레스에 의해 악화됨에 따라 편도선 연결은 흥미 롭다 (Dias-Ferreira et al., 2009), 편도선-스트리 아탈 회로에 의해 매개 될 수있는 과정에서. 최근의 한 연구에 따르면 기저 측 및 중앙 편도체 (BLA 및 CeA)는 쥐의 습관적 행동에 대한 통제력을 발휘합니다. BLA는 훈련 초기에 습관적인 반응에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, CeA는 나중에 연장 훈련에서 습관적인 반응을 일으키는 데 결정적인 역할을했다 (Murray et al., 2015). 이러한 편도 회로, 특히 BLA는 원자가를 지정하는 데 중요한 역할을하며 식욕을 돋우는 행동에서 역할을하는 것으로 나타났습니다 (Kim et al., 2017) CeA가 알코올 중독에서 역할을하는 것으로 나타 났지만 (de Guglielmo et al., 2019). 어떤 핵도 DLS에 직접 연결되어 있지 않습니다 (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), 따라서 편도는 다중 시냅스 연결을 통해 DLS에 영향을 줄 수 있습니다. 복부 선조에 BLA 뉴런을 직접 투영하면 이러한 편도 회로는 등쪽 선조 회로에 영향을 줄 수 있습니다. 를 통해 복부 선조 (Murray et al., 2015).

전반적으로, 우리는 습관적이고 강박적인 행동의 회로에서 핵심 노드를 나타내는 뇌 영역에 중점을 두었습니다. 그러나 결국 만성 약물 사용에서 발생하는 도구 행동의 지속적이고 무질서한 성과로 인해 복부 해마 및 외피와 같은 추가 뇌 구조의 변화와 관련이있을 수있는 보상 및주의 관련 네트워크가 변경됩니다 (Everitt 및 Robbins , 2016). 더 넓은 기초 신경절 회로에 관련된 다른 주요 구조는 행동 자동 성을 인코딩하는 데 중요한 역할을 할 것입니다. 예를 들어 시상은 선조체에 중요한 투영을 보냅니다 (Hunnicutt et al., 2016목표 지향적 행동 유연성을 위해 시상 핵에서 DMS 로의 특정 투영이 필요하다 (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striatal 세포 유형, Microcircuits 및 습관과 강박에 그들의 특정 기여

선조체 내에서 대부분의 뉴런 (> 90 %)은 SPN으로, 도파민 D1 수용체 (Drd1)-발현 직접 경로 SPN (dSPN, 중뇌 핵으로 직접 투사, Substantia Nigra reticulata 또는 SNr, 뿐만 아니라 Globus Pallidus internus (GPi) 및 Drd2 발현 간접 경로 SPN (iSPN, Globus Pallidus externus 또는 GPe로 투영 됨, Kreitzer 및 Malenka, 2008; 버크 등 2017). 선조체는 또한 콜린성 (ChAT) 및 파발 부민-발달 고속 스 파이팅 뉴런 (PV + FSI) (크레이저 및 말 렌카, 2008; 버크 등 2017).

지난 10 년 동안 운동 행동, 행동 시작 및 강화 학습에서 dSPN과 iSPN의 역할을 해독하는 데 진보가 이루어졌으며, 이들 모두는 습관적이고 강박적인 행동을 유발하기 위해 결합되었습니다. 10 년 전, 직접적인 연구에서 직접 경로의 dSPN이 행동 / 행동을 촉진시키는 역할을하는 반면, 간접 경로의 iSPN은 행동을 억제한다는 이론적 연구가 확인되었다 (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). 그러나, dSPN 및 iSPN이 동작 개시 동안 동시에 활성화되는 것이 명백하다 (Cui et al., 2013; Tecuapetla 등 2014, 2016) 따라서 iSPN의 역할은 단순한 광범위한 행동 억제보다 더 복잡한 것으로 보입니다 (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Parker 등 2018; Bariselli et al., 2019). 더욱이, dSPN 및 iSPN 둘 다의 국소 농축 클러스터에서의 활동 패턴은 최근에 좌회전 또는 우회전과 같은 특정 작용에 해당하는 것으로 관찰되었다 (Barbera et al., 2016; 클라우스 (Klaus) 등 2017; Markowitz et al., 2018; Parker 등 2018). 그럼에도 불구하고, 여러 연구에 따르면 dSPN은 동작 시작시 iSPN보다 짧은 대기 시간으로 활성화되는 것으로 나타났습니다 (Sippy et al., 2015; 오 헤어 (O'Hare) 등 2016). 한편, 다른 연구에 따르면 dSPN 활성화는 특정 행동 패턴의 성능을 강화시키는 것으로 나타났습니다 (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), iSPN 활성화는보다 일반적으로 동작을 약하게 강화할 수 있습니다 (Vicente et al., 2016), 일부 상황에서는, 다른 상황에서는 행동 수행을 금지한다 (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). 따라서 dSPN과 iSPN 모두 습관성 학습과 실행에 관여 할 가능성이 높으며, dSPN 활동은 행동 수행을 촉진 할 가능성이 있고, iSPN 활동은 행동 특정 억제 및 / 또는 허용 역할을 할 가능성이 있습니다 (Zalocusky et al. al., 2016; Parker 등 2018; Bariselli et al., 2019). 이러한 SPN 경로가 도구 학습 동안 정확히 조정되고 수정되는 방법은 현재 활발한 연구 주제입니다 (Bariselli et al., 2019).

SPN 외에도 최근 설치류에 관한 연구는 FSI가 습관 개발에 관련되어 있음을 보여 주었다 (Thorn and Graybiel, 2014; 오 헤어 (O'Hare) 등 2017; Martiros et al., 2018). 예를 들어, FSI는 레버-프레싱 모터 시퀀스 패턴의 중간 단계에서 작업 브라케팅 SPN이 감소된다 (Martiros et al., 2018). 강박 행동의 맥락에서, OCD 마우스 모델 중 하나에서 (SAPAP3^{- / -}), 선조체 PV 뉴런의 수의 감소가 관찰되어, 피드-포워드 억제의 감소를 야기하여, 코르티코-스트리 아탈 입력의 억제를 잠재적으로 감소시킨다 (Burguière et al., 2013). 투렛 증후군을 앓고있는 환자에서 선조체 PV 뉴런의 감소가 또한보고되었다 (Kalanithi et al., 2005), 의식적이고 반복적 인 행동의 증후군. 더욱이, 생쥐에서 선조체 PV 뉴런의 선택적 제거는 설치류에서 OCD- 유사 행동의 측정치 인 고정 관념 그루밍을 증가시키는 것으로보고되었다 (Kalueff et al., 2016). 이들 모든 예에서, FSI 뉴런의 활동 감소는 SPN 활동 증가로 이어지고, 잠재적으로 자동 행동의 촉진으로 이어진다. 또한, 선조체 콜린성 뉴런은 SPN 소성을 조절하는데 중요한 역할을한다 (Augustin et al., 2018), 목표 지향 행동과 관련된 선조 회로에 시상 영향을 중재하는 것으로 생각됩니다 (Bradfield et al., 2013; 피크 등 2019).

행동 자동 성을위한 변연 회로의 시냅스 및 분자 변화

중독의 맥락에서, VTA와 복부 선조체 또는 Nucleus Accumbens (NAc)를 포함하는 mesolimbic ventral-striatal reward system에서 남용 약물이 시냅스 가소성에 어떻게 영향을 미치는지 결정하는 데 상당한 진전이있었습니다. 이러한 메커니즘은 다른 곳 (Citri와 Malenka, 2008; 루셔와 말 렌카, 2011; 루셔, 2016; 늑대, 2016; Francis 등 2019). 그러나이 검토의 맥락에서 언급 할 가치가있는 몇 가지 중요한 원칙이 있습니다. 첫째, VTA와 NAc의 시냅스 가소성 메커니즘은 도파민과 NMDAR- 수용체 의존성 장기 가소성을 포함한다 (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; 콘래드 (Conrad) 등 2008; 루셔와 말 렌카, 2011; 늑대, 2016). 둘째, 이러한 변화는 VTA 또는 NAc 뉴런에 대한 특정 시냅스 입력에서 발생하는 입력에 따라 다르다 (Lammel et al., 2011; Ma 등, 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli 등, 2014; 늑대, 2016; Barrientos 등 2018). 마지막으로, 남용 약물에 노출 된 후의 소성은 동적으로 조절됩니다 (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; 루셔와 말 렌카, 2011; 늑대, 2016). VTA-NAc 회로에서 이러한 세포 및 시냅스 소성의 규칙은 DLS 회로에서 소성의 메커니즘이 어떻게 진행될 수 있는지에 대한 유용한 템플릿을 제공 할 수있다.

등쪽 선조와 자연적인 보상 습관에 초점을 맞추고, 시냅스 조절은 행동 자동 성, 주로 corticostriatal 시냅스에 따라 관찰되었습니다. 실제로, 목표 지향적 행동의 획득은 DMS 내의 코르티코 스트리 탈 시냅스에서의 시냅스 가소성과 관련되어, dSPN으로의 전달을 향상시키는 한편, iSPN으로의 입력을 약화시킨다 (Shan et al., 2014). 한편, 습관이 혼입 된 마우스의 마우스 뇌 슬라이스에서, 등쪽 선조체에서 dSPN 및 iSPN 둘 다에 대한 입력이 강화되는 것이 관찰되었지만, dSPN에 대한 입력은 더 짧은 대기 시간으로 활성화되고, 또한 습관 억제는 dSPN의 감소 된 활성과 상관 관계가 있었다 (O'Hare et al., 2016). 또한, 2 차 운동 피질로부터 DLS dSPN (및 iSPN이 아님)으로의 글루타메이트 성 시냅스가 간단한 서열의 학습으로 강화되는 것으로 관찰되었다 (Rothwell et al., 2015). 이러한 모든 연구는 corticostriatal-dSPN 시냅스의 선택적 변형을 제안합니다. 그러나, 로터-밸런싱 기술을 배우는 동안, DLS에서 iSPN에 대한 시냅스 강도는 훈련을 통해 강화되었으며 숙련 된 밸런싱을 얻는 데 결정적인 것으로 밝혀졌다 (Yin et al., 2009), corticostriatal-iSPN 시냅스도 중요합니다. 지금까지 언급 된 연구에서 기록 된 시냅스 변화는 시냅스 후였다. 그러나, 회 전자 균형 동안 마우스에서 선조체 입력을 검사하는 하나의 우아한 연구는 mPFC 및 M1 corticostriatal 뉴런의 소 마타 대 시냅스 터미널에서 학습 유도 활동 차이를 발견하여 학습 중 시냅스 이전 터미널에 특정한 신경 소성 변화를 제안했습니다 (Kupferschmidt et al., 2017). 강제의 맥락에서, 증가 된 그루밍을 나타내는 Sapap3 돌연변이 마우스에서, mESPC 빈도에 의해 측정 된 바와 같이 dSPN (그러나 iSPN은 아님) 상으로의 코르티코 스테 리아 시냅스의 감소 된 시냅스 전달이 관찰되었다 (Wan et al., 2013). 이 발견은 많은 배운 기술 / 습관 문헌과 일치합니다. 요약하면, 시냅스 변화는 목표 지향적 행동 습관을 배우는 동안 등쪽 선조에서 발생하는 것으로 관찰되었으며, 주로 각각 DMS 및 DLS 뉴런에 대한 입력을 강화시킨다. 분명히, 선조 내의 세포 유형 특이 적 시냅스 (예 : dSPN, iSPN 및 선조의 국부 뉴런에 대한 입력)의 변형으로 인해 습관과 강박이 어떻게 발생 하는지를 해독하기 위해 훨씬 더 많은 연구가 수행되어야합니다.

앞으로 직면

이 검토 기사에서 우리는 습관, 중독 및 강박 학습을 담당하는 겹치는 등쪽 선상 중심 회로를 요약하여 행동이 더 자동으로됨에 따라 DMS에서 DLS 로의 전환을 강조합니다. 이 중요한 프레임 워크를 염두에두고, 우리는 행동 자동 메커니즘에 관한 미래의 방향을 조사하고 striatal circuit organization의 다른 특징들에 대한 현재의 이해가 새로운 분자 도구와 결합되어 현장의 핵심 질문에 대한 통찰력을 제공하는 방법을 제안합니다. 중요한 질문 중 하나는 등쪽 선조 내에서 주어진 자동 행동의 표현이 얼마나 분산되어 있는가입니다. 자동으로의 전환이 DMS-에서 DLS- 중심 회로로의 전이를 수반하는 경우, 동일한 SR 행동이 중간 및 측면 위치에서 동시에 인코딩되며, 또한 어떤 특정 셀 및 시냅스가 주어진 연관의 저장에 대응 하는가?

설득력있는 가설은 선조 뉴런 클러스터의 장거리 입력 / 출력 연결 (및 로컬 회로 구조)이 주어진 SR 행동 연관성을 인코딩하기 위해 (예를 들어, 청각 신호를 레버 프레스 응답과 연관시키는) 모집을 정의한다는 것이다. 최근에, SPN의 국소 농축 클러스터에서 dSPN 및 iSPN 활성의 독특한 패턴은 특정 작용의 성능과 관련이 있다는 것이 인식되어왔다 (Barbera et al., 2016; 클라우스 (Klaus) 등 2017; Markowitz et al., 2018), 및 개별 DLS 뉴런은 습관 수행 동안 감각 운동 관련 활동을 나타낸다 (Rueda-orozco and Robbe, 2015). 선조의 여러 하위 영역이 대뇌 피질의 입력에 따라 겹치는 지형 영역으로 구성되어 있다는 것은 이미 알려져 있습니다 (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). 따라서, 선조 세포가 분류 될 수있는 다수의 상이한 치수가 존재한다 (치수, 층 또는 "마스크"로 표시됨). 그림 2). 공간적 위치에 의해 선조 세포를 정의 할 수있다 (그림 2A), 신경 전달 물질 / 세포 유형의 정체성 (그림 2B), 연결성 (그림 2C) 또는 행동 관련 (그림 2D). 이러한 차원의 교차점은 특정 동작을 인코딩하는 선조 적 앙상블을 정의 할 것으로 예상됩니다. 따라서, 주어진 행동 SR 연관성을 생성하고 강화하기위한 추정 요건은 특정 감각 입력의 표현을 담당하는 대뇌 피질 뉴런과 선조체의 행동 관련 세포 사이의 특정 연결을 강화시키는 것일 수있다. 최근에 강조된 선조체의 체성 감각 조직 (Robbe, 2018)은 다른 행동이 선조적인 뉴런의 지형적으로 분산 된 앙상블을 이용한다는 것을 시사한다. 그러나 이러한 서로 다른 앙상블은 로컬 회로 구성 및 소성의 일반적인 규칙을 사용할 가능성이 높습니다 (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019)는 선조체의 비교적 균일 한 세포 형 조성에 의해 지시 된 바와 같다.

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그림 2

선조 뉴런의 기능적 정의. (광고) 선조 뉴런을 설명하는 다른 차원 / 층 / 마스크. (A) 줄무늬가있는 소구역. (B) 분자 / 유전자 : 주요 선조 세포 유형에는 Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + 콜린성 뉴런 및 여러 가지 중요한 뉴런 뉴런 집단이 포함됩니다. (C) 동종 : 선조 세포는 우선적으로 다른 피질 영역에서 입력을받습니다. 특정 신체 부위에 해당하는 감각 운동 입력은 Robbe (2018). (D) 작업 별 모집 : 특정 행동 시퀀스 (행동 A vs. 행동 B)로 모집 된 뉴런의 분리 된 클러스터가 표시됩니다.

주어진 특정 SR 협회를 인코딩하는 정확한 회로를 종합적으로 매핑하기 위해 (FISH 및 단일 세포 RNA-seq를 사용하여) IEG (즉석 유전자) 발현의 대규모 맵핑 구현이 매우 중요합니다. 현재까지 많은 연구에서 최대 수백 개의 세포를 모니터링 할 수있는 tetrode 기록 또는 칼슘 이미징을 사용하여 단일 뇌 영역의 신경 활동을 조사했습니다. 기저핵 절 관련 뉴런 집단에서의 뉴런 활성의 편견없는 식별 및 이들의 유전 적 정체성은 scRNAseq, smFISH 및 유사한 분자 기술에 의해 가속화 될 것이고,이어서 정의 된 뉴런 집단에서 뉴런 활동의 표적화 된 기록을 사용하는 접근법이 이어질 것이다 (Jun et al., 2017). 이러한 실험은 기저핵 절 회로 내에서 특정 행동을 국소화하는 과정을 촉진 할 것이다. 연결의 특정 직렬 경로를 찾는 것이 특히 흥미로울 것입니다. 즉, 선조 세포의 관련 하위 집합을 통한 별개의 피질 입력에서 하류 뇌 영역의 고유 한 출력으로.

이 성과를 통해 연구자들은 행동 자동화에서 세포 및 시냅스 소성에 관한 중요한 질문을 할 수 있습니다. 선조체는 반복적 인 미세 회로 소자로 구성되어 있기 때문에 선조체 내의 다양한 행동을 인코딩 할 때 일반적인 규칙이 우선합니다. 습관, 강박 또는 중독을 인코딩하는 동안 dSPN 또는 iSPN의 활동이 더 크게 조절됩니까? 동일한 동작을 나타내는 dSPN 및 iSPN이 동일한 로컬 집중 클러스터에서 인접 해 있습니까? 그렇다면 동일한 행동을 통제하기 위해 경쟁하거나 iSPN이 주로 경쟁 행동을 억제하는 기능을 하는가 (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

정의 된 SR 추적의 앙상블 표현이 명확하게 구분되면, 최근에는 선조 내의 특정 청각 자극의 흔적을 분리함으로써 부분적으로 달성 된 것처럼 미세 회로 구성 및 소성에 관한 규칙에 대한 조사를 가속화 할 것입니다 (Xiong et al ., 2015; Chen 등, 2019). 주목할만한 예외 (예 : Gremel 및 Costa, 2013), 대부분의 연구는 습관적으로 훈련 된 동물과 대조군 동물 간의 회로 특성의 차이를 주로 조사했다. 이상적으로는 행동과 관련된 특정 하위 집합을 대상으로 지정, 기록 및 조작 할 수 있습니다 (그림 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) 그들의 해부학 적 / "면역 학적"투영 패턴에 따른 선조 세포 (숫자 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016)를 동일한 동물의 인접한 (작업과 관련이없는) 뉴런과 비교합니다.

이러한 목표를 달성하기 위해, TRAP 마우스와 같은 활동-의존적 세포-특이 적 표적화 접근법을 이용함으로써 주어진 SR 협회에 참여하는 세포에 대한 유전자 접근을 얻을 수있다 (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; 그림 2D). 마찬가지로 연결 기반 셀룰러 타겟팅 (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), 특정 입 / 출력 아키텍처를 나타내는 선조 뉴런에 유전자 접근을 가능하게합니다그림 2C). 교차 유전자 기술은 하위 영역 및 세포 유형의 해상도로 이러한 두 가지 차원의 중첩을 대상으로 할 수 있습니다. 이들 유전자 기술의 채택은 연구자들이 특정 SR에 의해 유도 된 선조 내의 세포-특이 적 고유성 및 시냅스 가소성을 식별 할 수있게한다.

다음으로, 특정 행동의 인코딩 및 작동을 위해 유전자 표적화 된 뉴런에서 활동 패턴의 필요성을 테스트하는 것이 중요 할 것이다. 예를 들어, 습관적인 신호 레버-프레싱의 발달 중에, 레버-프레싱 동안이 행동의 표현을 위해 선조 세포가 얼마나 필요합니까? 세포 특이 적 표적화 도구와 조합하여 광 유전 학적 및 화학 유전 학적 접근법을 사용하여, 특정 앙상블 또는 시냅스 유형의 활동이 주어진 자동 행동에 필수적인지 여부 및 앙상블의 활성화가 그것을 유발할 수 있는지 여부를 테스트 할 수 있습니다.

마지막으로, 유전 적 변이를 가진 인간으로부터 얻은 증거가 빠르게 증가하고있다 (Hancock et al., 2018) 및 불리한 삶의 경험 (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018강박 및 중독성 질환에 걸리기 쉬운 행동 자동화의 기본 메커니즘을 이해하기위한 추가 기회를 제공합니다. 여기에서, 모델 유기체에서 인간 질병을 시뮬레이션하기 위해 CRISPR을 사용하는 것은 모델링에서 실질적인 진보를 촉진하고 잠재적으로 습관적 행동의 병리학 적 장애를 역전시킬 수있다. 우리는 자동 행동에 대한 신경 회로 통찰력의 증가가 인간 질병에 대한 치료를 발전시킬 것으로 기대합니다. 최근 약물 치료에 대한 연구의 진보는 이와 관련하여 가이던스 역할을 할 수 있는데, 최근의 치료 접근법은 남용 약물에 노출되어 유발되는 가소성의 회로 수준 이해에 기초하여 개발 되었기 때문이다 (Creed et al., 2015; 루셔 (Lüscher) 등 2015; Terraneo 등 2016).

습관 형성, 표현 및 관련 장애는 행동 신경 과학에서 가장 근본적인 주제 중 하나이며,이 분야에서 상당한 진전이있었습니다. 우리는 행동 자동 성을 지원하는 코르티코 기초 신경절 회로의 역할에 대한 향후 10 년간의 연구가 혁신적인 분자 기술을 통합하고 선조 조직의 다양한 해부학 적 및 기능적 표현을 오버레이하는 것을 포함 할 것으로 예상합니다. 이러한 결합 된 고해상도 접근법은 특정 회로 및 시냅스를 정확히 찾아 내고, 습관, 강박 및 중독의 발생 및 발현을 유도하는 광대 한 코르티코-기저 신경절 회로 내에서 미세 회로 기능의 기본 규칙을 정의하는 데 도움이 될 것입니다.

작성자 기여

DL, BG, AC는 원고를 썼습니다.

이해 상충의 진술

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

각주

참고자료