J 보상 Defic Syndr 1 (1) : 46 - 64.

추상

알코올 중독과 약물 남용은 전혀 질병이 아니며 최근 미국 중독 의학 협회 (ASAM)에서 주장한 바와 같이 뇌 질환의 결과가 아니라고 주장하는 사람들이 있습니다. 어떤 사람들은 중독자가 스스로 금연하고 알코올과 약물 섭취를 조절할 수 있다고 주장합니다. 치료 프로그램에 참석하거나 12 단계 프로그램 및 펠로우 십에 들어가면 많은 중독자들이 마침내 완전한 금욕을하게됩니다. 그러나 통제 된 음주가 실패하면 특정 개인 그룹에 맞는 성공적인 대안이있을 수 있습니다. 이 전문가 의견에서 우리는 12 단계 프로그램의 각 단계의 분자 신경 생물학적 기초를 명확히하여 회복의 개인적 차이를 확인하려고합니다. 우리는 중독 위험 유전자 다형성에도 불구하고 12 단계의 분자 신경 생물학적 기초가 보상 결핍 증후군 (RDS)에 미칠 수있는 영향을 탐구합니다. 이 탐구는 Blum과 다른 사람들이 2013 Springer Neuroscience Brief에서 부분적으로 이미 수행했습니다. 이 전문가 의견의 목적은 특히 AA 회의에 정기적으로 참석하는 개인에서 가능한 후 성적 변화의 역할과 관련하여 분자 신경 생물학적 및 유전 적 연결을 간략하게 설명하는 것입니다. “12 단계 프로그램과 친교”가 DRD2 A2 대립 유전자와 같은 hypodopaminergic type polymorphism을 가지고 있음에도 불구하고 신경 가소성과 지속적인 도파민 D1 수용체 증식을 유도하는지에 대한 의문을 제기합니다. ASAM의 "같은 생각을 가진"의사들은 "심리-사회-영적 트리오"없이 치료중인 환자가 12 단계 교리를 채택함으로써 얻을 수있는 중요한 혜택을 얻지 못할 수 있음을 인식하고 있습니다. 도파민 작용제 (DAM)를 가능한 히스톤-데 아세틸 라제 활성화 제로 결합하는 것을 선호하는 의료 보조 치료 (MAT)를 12 단계와 결합한 후 하나 또는 다른 것을 포함하는 프로그램을 결합하는 것이 더 나을까요? 답이없는 질문이 많지만 적어도“과학이 회복을 만나는”때에 이르렀고, 그렇게함으로써 회복의 기쁨을 더 구할 수 있습니다.

12 단계, 친교, 영성, 도파민 작용 양식 (DAM), 신, 유전자 검사, 신경원 유전학, 보상 결핍 증후군 (RDS)

개요

알코올 중독자 익명 (AA) 및 마약 익명 자 (NA)와 같은 자조 그룹이 채택한 12 단계 프로그램의 분자 신경 생물학적 측면이이 전문가 의견의 초점입니다. 뇌의 보상 회로의 새로 발견 된 기능에 기초하여 12 단계 교리 내에서 작동하는 신경 생물학적 메커니즘을 이해할 수 있음을 중독 커뮤니티에 알리는 것이 목적이다.

우리는 1930 년대 초에서 후반까지 이러한 단계를 개발 한 21 명의 알코올 중독자들이 오늘날 우리가 가지고있는 과학 도구없이 경험적으로 그렇게했다는 것을 알고 있습니다. 뇌는 진짜 미스터리 였고, 특히 신경 전달 물질과 보상 회로의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없었습니다. 12 세기 과학 및 의학, 특히 신경 영상 기술의 출현을 통해 과학은 마침내 "XNUMX 단계 프로그램 및 펠로우 십"을 따라 잡았습니다. 뇌의 기능과 보상을 연결하는 수수께끼가 풀리고 있습니다.

12 단계의 신경-분자 생물학적 생물학적 토대에 대한 이해와 Al-Anon과 같은 다양한 그룹의 연구는 실제로 깨끗하고 냉정하게되고 나아가는 길에서 새롭고 중요한 단계 일 수 있습니다. 분자 신경 생물학의 원칙을 수용하면 궁극적으로 회복에서 삶의 질이 향상 될 수 있습니다.

12 단계 프로그램과 펠로우 십을 통해 Pre-Frontal Cortex-Cingulate (의사 결정 사이트)와 Nucleus Accumbens (NAc) [갈망 행동의 사이트] 사이에 교차 대화가 개발되었다는 증거가 있습니다. 중변 연계에 대한 반세기가 넘는 헌신적이고 엄격한 과학 연구는 중독성 뇌와 인간의 행복 추구와 관련된 신경 유전 학적 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했습니다. 간단히 말해서 웰빙의 감정을 경험하는 뇌 부위를 중변 연계라고하며 보상 센터라고합니다. 보상 센터는 도파민 (DA), 세로토닌, 엔케팔린 및 γ- 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한 화학적 메시지가 함께 작용하여 NAc에서 DA의 순 방출을 제공하는 곳입니다. 유전자가 신경 전달 물질의 합성, 소포 저장, 신진 대사, 수용체 형성 및 이화 작용을 제어한다는 것은 잘 알려져 있습니다. [1-3]. 이러한 유전자의 다형성 변이는 DA의 방출을 초래하는 "뇌 보상 캐스케이드"라는 신경 이벤트의 손상을 초래할 수 있습니다. [4] (그림 1a & 1b, 2, 3). 이 캐스케이드의 고장은 DA 항상성의 기능 이상 및 기능 이상을 초래할 것이다. 도파민은 즐거움과 스트레스 방지 분자로 확립되었습니다. DA 기능이 감소하면 보상이 부족하여 물질 추구 행동으로 이어질 수 있습니다. [5].

30,000 년이 지난 지금도 호모 사피엔스는 진화하고 있습니다. 우리는 유쾌한 경험을 마시고, 먹고, 재생산하고, 욕망하는 생물학적 인 경향이 있습니다. 인간은 빠르게 진화했습니다. 최근의 특성의 몇 가지 예는 똑 바른 검은 머리, 파란 눈 및 유당 내성입니다. 사냥과 채집 기반 사회에서 농민으로의 전환은 향상된 생식으로 인해 새로운 유리한 돌연변이를 허용했다. 후성 유전학으로 인해 인간 게놈과 미래 세대는 과거 게놈의 모자이크 일 가능성이 높습니다. 초고층 빌딩과 도시를 지을 수있는 능력은 우리가 가장 가까운 상대 호머 에스터와 다르다는 것을 암시합니다. 인지 검사를 기반으로 한 침팬지의 뇌는 어린 아이들뿐만 아니라 인간의 뇌 크기는 보상 시스템 주변의 구조를 포함하여 4 백만 년 이상 네 배가되었습니다. [6].

이러한 자연적 과정으로부터 보상에 관여하는 메커니즘의 손상은 유전 적 다형성 전조에 의해 지배되는 여러 충동, 강박 및 중독성 행동으로 이어진다 [7, 8]. mesolimbic 활동의 수준에서 많은 유전자 변이가 있습니다. 이들 유전자의 다형성은 후보 유전자이며, 개인에게 과도한 갈망을 유발시키고 비정상적인 행동을 유발하는 것으로 알려져있다. 그들은 포함합니다; 세로토닌 성 2A 수용체 (5-HTT2a); 세로토닌 성 수송 체 (5HTTLPR); DA D2 수용체 (DRD2); DA D4 수용체 (DRD4); DA 운송업자 (DAT1); 카테 콜-메틸 트랜스퍼 라제 (COMT) 및 모노 아민-옥시 다제 (MOA) 유전자 [9].

1996에서 RDS라는 용어는 DRD2 다형성과 관련된 일반적인 유전자 변이와 관련된 동작을 정의하기 위해 만들어졌습니다. [10, 11] 충동적이고 강박 적이며 중독성있는 행동을 추정하는 예측 인으로서[12-14] [15] [표 1 참조].

예를 들어, COMT 유전자의 높은 이화 유전자형으로 인해 세로토닌 성 및 / 또는 도파민 성 수용체 밀도가 감소하거나 시냅스 DA 이화 율이 증가하는 유전 적 다형성을 갖는 것은 DA 이용 가능성을 감소시킬 것이다. 남용 약물은 중뇌 구 슬림 계의 DA 방출 또는 뇌의 보상 경로와 관련이 있습니다. [15] [그림 2]. 적절한 DA 기능이 없으면 개인은 알코올, 니코틴, 정신 자극제, 아편 제, 포도당, 성, 도박, 심지어 과도한 인터넷 게임을 포함하여 DA 방출을 활성화시키는 물질 또는 행동으로 자기 치료를 할 수 있습니다 [16].

도파민 시스템 활성화는 보상과 즐거움을 유발합니다 [17, 18] 후성 유전 적 요인에 의해 영향을받습니다. 그러나, 저 혈소판 기능은 겹치는 것처럼 보이는 약물 찾기 및 기타 RDS 행동을 유발할 수 있습니다. [19-21]. 유전자 다형성은, 예를 들어, 감소 된 DA 수용체 밀도, DA에 대한 둔화 된 반응, 또는 보상 경로에서 향상된 DA 이화 작용을 통해 저포 도파민 작용을 유도 할 수있다 [22]. 만성 약물 사용의 중단은 또한 금 단증 유발 상태를 다루기위한 시도로 약물 추구 행동을 촉발하는 저포 도파민 성 상태를 유도 할 수있다 [23]].

향정신성 물질의 급격한 사용은 웰빙의 느낌을 유발할 수 있고, 지속적이고 장기적인 남용을 유발할 수 있으며, 불행히도 독성 "높음"을 유발하고 내성, 질병 및 불편 함을 초래합니다. 따라서 낮은 DA 수용체를 유발하는 DRD2 A1 대립 유전자형을 보유함으로써 야기되는 과도한 갈망은 결과적인 약물 탐색 행동에 의해 복합화됩니다. 반대로 정상적인 DA 수용체 밀도는 갈망 행동을 일으키지 않습니다. 약물 남용 또는 과도한 포도당 갈망을 예방하는 목표는 DA D2 수용체의 증식에 의해 유 전적으로 취약한 개인에서 달성 될 수 있습니다. [24]. 시험 관내에서, 저용량으로 공지 된 D2 작용제를 사용한 DA 수용체 시스템의 일정한 자극은 유전 적 전조에도 불구하고 상당한 D2 수용체 증식을 초래한다 [25]. 본질적으로, 중배엽 시스템에서 D2 수용체 자극은 mRNA 발현을 유도하고 D2 수용체의 증식을 유발하는 음성 피드백 메커니즘을 신호한다. 인간에서,이 분자 발견에 기초하여 DA 방출의 자연적 유도는 갈망을 약화시키기 위해 D2 수용체를 증식시키는 동일한 D2- 지향 mRNA를 생성하는데 사용될 수있다. 실제로 이것은 일종의 유전자 요법 일 때 효과가있었습니다. DRD2 수용체의 DNA- 지시 된 과발현은 동물에서 알코올 및 코카인 갈망 행동 모두에서 유의미한 감소를 유도 하였다 [26-29].

약물 추구 및 약물 사용의 기능적 RDS 가설은 그 근원에 관계없이 저 혈소판 상태의 존재가 약물 추구 행동의 주요 원인이라는 것이다. hypodopaminergic 기능을 유발하는 유전자 다형성은 만성 약물 사용 및 재발에 대한 소인의 주요 원인 메커니즘입니다 [30]. DA를 부드럽게 활성화시키는 접근법의 장기 이용은 다음을 포함한 RDS 행동에 효과적이고 안전한 치료가 될 수 있습니다. 물질 사용 장애 (SUD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 및 비만.

도파민을 활성화해야하는 이유

앞서 언급했듯이 도파민은 즐거움과 관련이 있으며 뇌의 보상 시스템의 활성화를 조절하는 주요 신경 전달 물질이며, 그것은 안티 스트레스 분자와 즐거움 분자라고 불립니다. [5, 31-[34], 널리 연구되었습니다. 동기 부여 된 행동과 긍정적 인 강화의 메커니즘을 이해하려면 보상의 신경 회로에 대한 이해가 필요합니다 [35].

긍정적 강화제는 DA 네트워크와 관련된 후속 긍정적 반응의 가능성을 증가시키는 것으로 알려진 사건으로 작동 적으로 정의되며 남용 약물은 자연 강화제보다 음식과 섹스와 같은 강한 강화제로 간주됩니다 [36-38]. 자연적 보상과 비 자연적 보상에는 중요한 차이점이 있습니다. 자연 보상은 기아 및 생식 및 탐색 적 운동과 같은 생리 학적 드라이브의 만족을 포함하며, 자연스러운 보상은 학습되고 획득 한 드라이브의 만족을 포함합니다 [39]. 획득 한 드라이브에는 도박, 기타 위험 감수 행동뿐만 아니라 알코올, 기타 약물에서 파생 된 정신적 감각과 즐거움이 포함됩니다. [2, 3, 36].

코카인, 알코올, 니코틴, 음식 및 음악과 같은 남용 약물의 강화 효과는 복부 선조 내의 부위 인 NAc에서 매개됩니다. 실제로,이 구조는 자연적인 보상 또는 인센티브 자극에 의해 유발되는 동기 행동을 지시한다고 믿어집니다. 긍정적 인 강화의 주요 원리는 보람 이벤트가 뒤따를 때 운동 반응이 크기와 활력이 증가한다는 것입니다. 우리의 가설은 약물, 음악, 음식 및 섹스가 인간 동기에 미치는 강력한 영향에 대한 작용 메커니즘이 부분적으로 복부 선조의 DA 기능이 낮기 때문일 수 있다는 것입니다 [40].

세 가지 필요한 동기 부여 행동, 굶주림, 갈증 및성에 대한 인간의 욕구에는 모두 장애가있는 경우 비정상적인 행동으로 이어지는 일반적인 분자 유전 적 선행 제가있을 수 있습니다. 우리는 약물, 음식 및 음악과 같은 성행위가 뇌 중질 림 보상 회로를 활성화 시킨다는 과학적 지원의 과다에 근거하여 가설을 세웁니다. 또한, 도파민 성 유전자 및 가능하게는 다른 후보 신경 전달 물질-관련 유전자 및 이들의 다형성은 hedonic 및 anhedonic 행동 결과에 영향을 미친다. 따라서 우리는 성 중독에 대한 미래의 유전자 연구가 임상 도구를 사용한 평가에 근거하여 성적 유형학의 특정 군집과 다형성 연관에 대한 증거를 제공 할 것으로 기대합니다. 우리는 학계 및 임상 과학자 모두 KB220Z ™와 같은 자연 도파민 작용제 작용제에 대한 신경 영상 연구에 착수하여 특정 유전자 다형성을 체계적으로 표적화하고 과성 또는 저 성애 반응을 정상화 할 것을 권장합니다. [41-43].

약물-미세 주사 연구에 따르면 특히 뇌 중앙 영역의 뇌 보상 영역의 오피오이드가 단 맛 보상의 선호를 증폭시키는 것으로 나타났습니다. Hedonic 핫스팟은 Fos 깃털 매핑을 사용하여 accumbens 및 pallidum 내에서 식별되었습니다. 이 핫스팟은 오피오이드가 음식 보상을 좋아하도록 특별히 조정 된 곳입니다. 다른 뇌 구조의 고조파 열점은 그것들을 연결하는 더 큰 기능 회로 내에서 서로 상호 작용할 수 있습니다 [44]. 특정 보상에 대한 과도한 hedonic 마음에 드는 것은 과도한 소비 및 RDS와 같은 장애에 기여할 수 있습니다.

메 소림 빅 보상 회로에 대한 간단한 소개로 [15] 그림 3 그것은 DA와 이후의 복지 개발을 포함하는 신경 유전학과 신경 전달의 잠재적 역할을 이해하기위한 틀을 제공한다. 이를 염두에두고 우리는 이전 출판물에서 회복 모델로 12 단계 교리에 영향을 줄 수있는 분자 신경 생물학을 탐구했습니다. [45].

알코올 익명 / 마약 익명

1935 년에 오하이오 애 크론에서 Bill Wilson과 Dr. Bob Smith (Bill W. & Dr. Bob)가 설립 한 Alcoholics Anonymous (AA)는 국제적인 상호 원조 운동입니다. AA의 주된 목적은 알코올 중독자들이“절주를 유지하고 다른 알코올 중독자들이 절주하도록 돕는 것”입니다. 다른 초기 회원들의 도움을 받아 Wilson과 Smith는 AA의 영적 및 인성 개발에 대한 1946 단계 프로그램을 개발했습니다. XNUMX 년에는 AA를 강화하고 성장시키는 데 도움을주기 위해 The Twelve Traditions가 도입되었습니다. Traditions는 공개 미디어 그룹과 회원이 익명으로 유지하고 음주를 중단하고 다른 알코올 중독자를 이타 적으로 돕는 모든 사람을 포함 할 것을 권장합니다. Traditions는 또한 펠로우 십을 대신하여 활동하는 AA 회원이 교리, 공공 문제에 대한 참여 및 지배 계층 구조를 피할 것을 권장합니다. Narcotics Anonymous와 같은 후속 펠로우 십은 XNUMX 단계와 XNUMX 개 전통을 각각의 주요 목적에 맞게 채택하고 조정했습니다. [47].

AA는 일반적으로 알코올 중독의 의학적 특성에 대한 논의를 피하지만 AA는 노인성 알코올 중독 이론의 지지자 및 대중화 자로 간주됩니다 [48]. 미국 정신과 협회는 단기 치료에 반응하지 않는 만성 알코올 중독자에 대한 지속적인 치료와 함께 AA의 프로그램 또는 유사한 커뮤니티 리소스를 권장했습니다. AA의 데이터에 따르면 첫해에 AA에서 64 %가 탈락합니다. [49, 50].

AA 회원은 1935 년부터 풀뿌리 운동에 저항하는 지정 학적 영역을 포함하여“다른 신념과 가치를 지닌 다양한 문화에 걸쳐”확산되었습니다. AA는 2 백만 이상의 회원을 주장합니다. 하지만 12 단계 프로그램과 AA / NA 펠로우 십의 차이는 성공적인 회복에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이 기사에서는 진정한 의미에서 동의어라고 생각하는 사람들이 있기 때문에“교제”와“프로그램”이라는 단어를 바 꾸었습니다. AA의 이름은 비공식적으로 "The Big Book"이라고 불리는 첫 번째 책에서 파생되었으며 원래 제목은 "Alcoholics Anonymous : 12 명 이상의 남성이 알코올 중독에서 회복 된 이야기"입니다. 잠재적으로 자신의 유전 적 구성으로 인해 에탄올에 대한 실제 알레르기가있을 수 있지만 사람들은 운명을 맞지 않을 수 있습니다. 이제 우리는 다형성 유전자, 특히 뇌 보상 회로에 관련된 유전자에 대한 환경 적 영향의 중요성을 알고 있습니다. 우리는 또한 많은 사람들이 XNUMX 단계 프로그램을 받아 들일 수 있다는 것을 알고 있지만 마법의 총알은 없지만 우리는 "중독 알을 부화"에 가까워지고 있습니까? [51, 52].

중독 후성 유전학

유전학과 환경에 대한 이전의 간단한 이해는 P = G + E, 여기서 P = 모든 표현형; G = 유전자 및 E = 환경 요소는 우리의 DNA 다형성 때문에 왜 우리가 운명을 맞지 않는지 이해하는 기초입니다. 우리의 유전자가 RDS 변이의 약 50-70 %에 기여한다고 믿어 지지만, 환경은 유전자 발현과“정상”또는 비정상적인 행동 측면에서 중요한 역할을하는 것으로 보입니다. 지난 XNUMX 년 동안의 광범위한 연구를 통해 우리는 환경이 우리 게놈에 미치는 영향을 이해하기 시작했습니다. [53].

중요한 것은 후성 유전 학적 메커니즘이 약물 중독에 관여한다는 증거가 있다는 것입니다. 염색질 리모델링에 관련된 효소가 최근 연구되었습니다. Simon- O'Brien et al. [54] 히스톤 데 아세틸 라제 (HDAC) 억제제 (HDACi)는 에탄올 섭취 및 재발에 상당한 영향을 미친다는 것을 발견 하였다. 구체적으로, 그들은 운영 에탄올 자체 투여 패러다임에서 의존적 (그러나 비 의존적이지 않은) 래트의 과도한 알코올 섭취가 나트륨 부티레이트 (NaB) 및 MS-275에 의해 현저히 감소 된 것을 발견 하였다. NaB는 과도한 음주를 줄이고 20 % 에탄올 패러다임에 간헐적으로 접근 할 때 에탄올 섭취의 증가를 막고 알코올 부족으로 인한 에탄올 소비의 증가를 완전히 차단했습니다. 이러한 결과는 재발에 대한 NaB의 예방 효과를 입증 하였다.

또한, Febo et al. [55] 코카인에 대한 급성 노출은 전-중뇌에서 광범위한 BOLD 활성화를 초래하지만, 만성 노출은 그렇지 않았다는 것을 발견했다. 히스톤 데 아세틸 라제 억제제 NaB 로의 전처리는 코카인 노출이 반복 된 후 뇌에서 BOLD 신호를 회복시켰다. 활성화 영역은 해마 / 편도, 변연 및 감각 피질의 다양한 부분 및 전방 시상에서의 현저한 활성화를 포함 하였다. 이러한 연구 결과 반복 된 자극제 노출 후 HDACi 변조 감정, 동기 부여 및 메모리를 조절하는 코르티코 리즘 회로를 포함하는 것이 좋습니다.

약물 경험의 기억은 약물 추구의 회복을위한 중요한 단서이며, 부정적인 결과는 복직을 막는 단서라는 것이 잘 알려져 있기 때문이다. 이와 관련하여 Sen [56], 후성 유전학의 변화로 인한 유전자의 하향 조절은 중독성 과정에서 역할을 할 수있는인지 결핍을 초래한다고보고했다. 케니의 그룹 [57] DNA 메틸화가 시냅스 가소성에 관여하는 유전자의 발현에 직접 영향을 미침으로써 이들 과정에서 중심적인 역할을한다는 증거가 있음을 시사한다.

아편 제의 남용은 복부 Tegmental Area (VTA)를 포함한 많은 뇌 영역에서 시냅스 적응을 유도한다는 것이 잘 확립되어 있습니다. 이러한 적응은 인간 및 동물 모델에서 오피오이드 의존성 및 중독의 개시 및 유지를 강조 할 수있다. 왕 등. [58], 글루타민 기능에 관여하는 특정 유전자가 모르핀에 의해 변경된다는 것을 보여주었습니다. 후 성적 메커니즘을 통해 모르핀은 "단백질 95"(PSD-95)라고하는 시냅스 후 밀도에 관여하는 단백질을 변경합니다. 이 단백질은 중앙 뉴런의 glutamatergic synaptic 성숙과 가소성에 결정적으로 관여합니다.

전세계의 과학자들은 급성 및 만성 에탄올 노출이 편도 뇌 영역과 관련된 신경 회로에서 공유 히스톤 변형 및 DNA 메틸화로 인한 염색질 리모델링을 포함 할 수 있음에 동의합니다 [59]. 이와 관련하여 Pandey et al. [60] 알코올 중독 과정에서 편도 염색질 리모델링에 대한 새로운 역할을 밝혔다. 그들은 또한 HDAC 억제제가 알코올 금단 증상을 치료하는데 잠재적 인 치료 제일 수 있다고 제안합니다.

중요한 것은, microRNA는 mRNA 발현의 함수로서 폴리펩티드 형성의 감소 또는 증가를 조절하는 작은 비 코딩 RNA 분자입니다. 그들은 표적 mRNA의 3'-UTR에서 부분적으로 상보적인 서열과 염기쌍을 이루어이 기능을 발휘한다. Caenorhabditis Elegans에서 miR, lin-4가 처음 발견 된 이래로 수백 개의 miR이 바이러스의 인간으로부터 확인되었으며, 전사 후 유전자 조절의 만연한 층을 제공했습니다. 인간의 신경계는 신경 발달, 가소성, 신진 대사, 세포 사멸 및 중독을 포함한 기본적인 신경 생물학적 과정에서 다양한 miR 기능을 가진 miR 발현의 풍부한 원천입니다. [61]. 예를 들어, NMDA 수용체 2B (NR2B) 유전자의 발현은 만성 간헐적 에탄올 (CIE) 처리 및 철수 후에 상향 조절되는 것으로 알려져있다. 이 upregulation은 중독의 행동 변경의 기초가됩니다 [62]. 일부 히스톤 메틸 트랜스퍼 라제 (HMT)에서 Qiang et al. [62] CIE 처리 후 NR2B 유전자의 글로벌 수준 및 국소 염색질 모두에서 유의미한 하향 조절을 발견 하였다. 또한, NR2B 유전자 프로모터의 염색질에서, G9a, Suv39 h1 및 HDAC1-3의 감소는 CIE에 의해 야기 된 변경된 H3K9 변형에 책임이있는 것으로 밝혀졌다. H3K9에서의 변형은 급성 에탄올에 의한 메틸화의 증가 및 히스톤 아세틸 화의 증가와 함께 철수 동안 메틸화의 후속 감소를 나타낸다. 중요하게도, 이것은 NR3B 유전자의 국소 염색질에서 H9K2 변형의 변화가 알코올에 의한 신경 적응에 어떻게 기초를 두는 지에 대한 또 다른 예입니다. 또한, Taqi et al. [63] 사후 조직에서 알코올 중독에 이어 알코올과 비교했을 때 메틸화가 있었다는 것이 밝혀졌다. 그러나 메틸화는 PDYN (prodynorphine-gene)의 비 위험 대립 유전자에서 발견되었다. 따라서, 알코올 그 자체는 PDYN 전사의 활성화 및 C, 비 위험 대립 유전자 (들)을 가진 개체의 취약성을 변경하여 알코올 의존성을 개발함으로써 심지어 유전자 발현에도 영향을 줄 수있다.

만성 대마초 흡연이 보상 회로에서 분자 신경 생물학적 변형을 초래하여 행동 문제가 연장 될 수 있음을 보여주는 많은 동물 연구가있었습니다. 또한, 이것은 최근 Szutorisz et al.의 최근 연구에 의해 확인되었다. [64]. 그들은 대마초 (성장한 대마초와 동일하지 않음) Δ (9)-테트라 하이드로 칸 나비 놀 (THC)의 주요 정신 활성 성분에 대한 부모의 노출이 강박 적 헤로인을 찾는 행동을 유도하고 후속 세대의 선조 시냅스 가소성을 변화 시킨다는 것을 발견했습니다. 생식계 THC 노출은 mRNA를 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 성인 자손의 등쪽 선조에서 NMDA 수용체 결합의 수반되는 감소가 관찰되었다. 이들 결과는 THC 노출이 선조의 분자 특성에 영향을 미치고 자손 표현형에 영향을 줄 수 있으며, 신경 후성 효과를 통해 후속 세대에서 정신 장애의 위험을 증가시킬 수 있음을 추가로 제안한다.

mRNA 전사에 대한 환경 요소의 영향은 중요한 조사 영역이다. 구체적으로, 마이크로 RNA (miRNA)는 비 단백질 코딩 단일 가닥 RNA의 유형이며, 전형적으로 길이가 20-25 nt이다. 의심 할 여지가없는 miRNA는 발달, 세포 증식, 분화 및 아 pop 토 시스를 포함한 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을합니다. Xu et al. [65] miR-212 발현 수준은 코카인 투여 동안 지속적으로 상승한다는 것을 발견했습니다. 비슷한 라인을 따라 Bahi & Dreyer [66] striatal miR124a 및 BDNF 신호는 알코올 소비 및 에탄올 조절 보상에 중요한 역할을한다는 것을 보여 주었다. 장 외. [67] OPRM190 발현에 미치는 영향을 통해 모르핀 기능 조절에서 miR-1의 중요한 역할에 대해보고 하였다.

테이크 홈 메시지는 유전자 변이가 개인의 중독성 행동의 위험을 증가시킬 수 있고 약물에 노출되면 상호 연결된 뇌 회로에서 신경 적응을 초래한다는 것입니다. 유 전적으로 민감한 개인에서, 이러한 신경 적응은 중독 상태로의 전환 및 유지의 기초가된다. 또한, 이러한 적응은 세포, 분자 또는 후성 유전 수준에서 발생하며 시냅스 가소성 및 변형 된 유전자 발현과 관련이있다. 유전자 발현에 대한 이러한 영향은 DNA 또는 심지어 RNA 자체의 번역 (후성 유전학) 및 전사 (비-코딩 마이크로 RNA)에 영향을 미치는 인자를 통해 발생할 수있다 [68-70].

12 단계 프로그램 및 친목에 후 성적 영향이 있습니까?

"익명"이 잠재적 인 실시간 탐사를 방해한다는 사실 때문에 증명하기 어려울 수 있지만, 후성 유전학이 보상 회로에 심오한 신경 생물학적 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 회복 과정에이 중요한 추가의 많은 측면이 있습니다. "회복의 분자 신경 생물학 : 12 단계 프로그램 및 친목"책에서 Blum et al. [46] 이 문제를 적절하게 해결합니다.

우리가 지적했듯이 AA와 12 단계 프로그램이 모두에게 효과가있는 것은 아니지만 많은 사람들에게 효과가 있다는 주장을 뒷받침하는 증거가 늘어나고 있습니다. 한 가지 흥미로운 표기는 정기적 인 회의에 참석하는 사람들이“새로운 정신”으로 회복에 적응하는 것처럼 보인다는 것입니다. 이 가능한 결과는 절정의 새롭고 개선 된 삶과 깨끗한 시간과 판단없이 다른 사람을 받아들이는 것으로 해석 될 것입니다. 우리는 교제를 통해 강력한 후성 유전 효과가 있어야한다고 믿습니다. 결합 화학 물질 인 옥시토신의 우선적 인 방출을 통해서도 다른 사람의 "사랑"은 새로운 발견 된 행복으로 이어지는 "시냅스 변화"를 유도 할 수 있습니다. 또한 Michael Meaney와 McGill University의 동료들은 모성 행동의 영향이 후성 유전학을 통해 어느 정도 매개된다는 것을 보여주었습니다. 특히, 높은 수준의 양육 행동을 보이고 새끼를 핥고 손질하는 쥐 어미는 덜 돌보는 어미가 키운 새끼보다 덜 불안하고 스트레스 호르몬을 덜 생성하는 새끼를 낳습니다. 이에 대한 기본적인 이유는 해마의 글루코 코르티코이드 수용체와 관련된 메틸화의 차등 수준을 포함합니다. 덜 돌보는 것은 더 많은 메틸화를 일으키고 수용체 수를 줄였습니다. 결과적으로 스트레스가 악화되면서 코티솔 생산이 향상됩니다. [71].

그러나 다음과 같은 답변이없는 질문을해야합니다.

1. 정기 모임 참석자들에게 신경성 및 지속성 뇌 변화가 있습니까?

2. AA 참석 중에 DA / 옥시토신의 우선적 방출이 있습니까?

3. 이들 개인이 AA 회의에 정기적으로 참석할 때 DRD2 A2 (1-30 % 감소 된 D40 수용체)의 캐리어에서도 DRD2 수용체의 증식이 있습니까?

4. KB220Z.와 같은 총체적 접근 방식으로 글루코 코르티 코드 수용체의 메틸화를 감소시키는 중독성 회복 자의 스트레스 수준을 조작 할 수 있습니까? [KB220Z는 휴식 중, 고압 산소 공급, 요가, 명상,식이 요법, 운동, 음악 요법, 음향 요법, 드럼 요법, 외상 완화 요법,인지 행동 요법 등 뇌의 기능적 연결성을 활성화시키는 복합물입니다];

5. AA 회의 참석을 통해 실제로 D2 수용체를 증식시킬 수 있습니까?

D2 수용체 증식은 노르 에피네프린 유발 스트레스 감소, 갈망 감소, 의사 결정 강화, 사회적 유대 강화, 미숙 한 방어 스타일링 (거짓말 및 조작)을 초래할 수있는 신경 가소성을 유도하는 한 예입니다. 또한 전두엽 피질-피질 조절을 통해 재발 방지, 초점 증가, 기억력 확대, 자존감 및 자신감 강화, 범죄 감소, 보호되지 않은 성관계 감소, 뇌 보상 백색 / 회색질 물질 밀도 향상, 마지막으로 영성과 새로운 각성을 유발할 수 있습니다. [45, 52].

그렇다면 의료 보조 치료 (MAT)와 함께 12 단계 프로그램 및 펠로우 십을 통합하는 것이 합리적입니까?

우리는 또한 중요한 질문을해야합니다. 현재 FDA가 승인 한 약물이 DA 기능 차단을 선호하는지; 장기적으로, 특히 12 단계를 통해 적극적으로 도움을 구하면서 DA를 차단해야하는 이유는 무엇입니까? 이 수수께끼에 대한 대답은 회복중인 사람들을 돕기 위해 향상된 쾌감과 스트레스 방지 기능이있는 적절한 형태의 MAT를 찾을 때까지 DA 차단이 최선의 접근 방식이 아니라는 개념을 적어도 수용하는 것입니다. 한 가지 목표는 회복중인 중독자의 "하얀 너클 절주"를 줄이는 것입니다.

중요하게도, 특히 니코틴에 대한 관문 가설에 대한 분자 적 기초가 있습니다. [72]. 젊은이들은 단계별로 남용 약물을 사용하고 마리화나 및 니코틴과 같은 특정 약물은 헤로인 및 코카인과 같은 더 많은 정신 활성 약물을 유발하는 관문 물질 일 수 있다고 생각되어 왔습니다. [73]. 우리는 이제 니코틴이 뇌에서 "과다 아세틸 화"를 유도하고 중독을 유발하는 FOSB의 발현을 변화 시킨다는 것을 알고 있습니다. 히스톤 데 아세틸 라제 (HDAC)의 활성화는 중독 치료에 도움이 될 수 있습니다. 그렇게함으로써 코카인에 대한 반응으로 FOSB 발현을 감소시킬 수 있기 때문입니다. 특히 선조체를 표적으로하기 위해 HDAC 활성화 제를 수정하는 것이 가장 바람직하지만, HDAC 활성화 제 또는 히스톤 아세틸 트랜스퍼 라제 억제제를 사용한 전신 치료가 특히인지에 위험 할 수 있음을 인식해야합니다. 또한 전자 담배는 순수한 니코틴을 함유하고있어 관문 역할을 할 수 있기 때문에 암 가능성을 제외하고는 흡연과 똑같이 해로울 수 있습니다. 이러한 사실은 알려진 관문 신경 후성 유전 학적 메커니즘을 통해 알코올 또는 기타 남용 가능한 합법적이거나 불법적 인 물질을 회복하도록 뇌를 설정하여 금욕을 계속 사용하는 것과 관련하여 회복하는 커뮤니티와 실질적으로 관련이 있습니다.

논쟁

명확성을 위해 하버드 교수 조지 베이 언트 (George Vaillant) 교수는 놀랍게도 AA 치료가없는 대조군과 비교하여 AA 프로그램의 효과에 대한 증거를 찾지 못했습니다.

Vaillant는 다음과 같이 결론지었습니다.

“AA는 알코올에 문제가있는 소수의 사람들에게 좋고 편안한 착용감이 될 수 있습니다. 대부분의 알코올 문제가있는 사람들은 다른 접근 방식으로 더 잘하는 것처럼 보입니다. 왜 그렇게 많은 사람들이 AA에서 탈락했는지에 대한 연구를보고 싶습니다. 우리는 이것이 인류의 무력 함과 구출하는 신의 필요성에 대한 AA의 신학 적 개념이 많은 무신론자들과 불가지론 자들뿐만 아니라 칼빈 주의자들도 아닌 거의 모든 유신론자들에게 불쾌하다는 사실 때문일 수 있다고 가정합니다.”

또한 Vaillant는 그의 연구에 근거하여 다음을 제안합니다. "알코올에 대한"무력 "이라는 AA 철학과"한 잔, 술에 취한 사람 ","하나는 너무 많고 천은 충분하지 않습니다 ","알코올은 교활하고 당황하며, 강력 함”은 실제로 사람들이 실수로 의도 한대로 기권하지 못할 때 피해 통제를 연습하기보다 폭음으로 설정했습니다. 이 주제에 대한 더 많은 데이터가 반드시 필요합니다.”

Valliant의 요약 :

• AA는 알코올 문제가있는 소수의 사람들에게 적합하며 기권하도록 도와줍니다.
• AA는 알코올 문제가있는 대부분의 사람들에게 적합하지 않으며 일부 사람들을 악화시킬 수 있습니다.
• AA는 음주 문제를 제거하는 것보다“진정한 신자”를 만드는 데 더 낫습니다.
• AA가 개인에게 적합한 지의 여부는 개인이 마시는 양이나 알코올 관련 문제의 수와 관련이 있는지 여부와 거의 관련이 없습니다. 필수 요소는 성격 유형입니다.
• AA는 권위에 의해 증거를 받아들이는 흑백 사상가에게 적합합니다.
• AA는 회색 음영으로 생각하고 실험적 증거와 과학적 증거를 요구하는 사람들에게는 적합하지 않습니다.

우리는 미래에 개인이 AA의 교리를 받아들이는 데 더 잘 어울리는 특정 유전자를 검사하는 것이 가능할 것이라고 주장한다 [74]. AA가 모든 사람에게 효과가없는 이유에 대한 예가 있습니다 [75]. 흥미롭게도 "익명 알코올 중독자가 작동하지 않는 이유"라는 용어를 사용한 PUBMED 검색 (9-5-14)에서는 결과가 검색되지 않았습니다. 그러나 Kelly [75] 지적했다 :

“소집단과 관련하여 현재의 증거는 종교가없는 개인이나 덜 종교적인 개인이 더 많은 종교인과 여성이 남성만큼 참여하고 혜택을받는만큼 자조 집단으로부터 많은 혜택을 받는다는 것을 시사합니다. 그러나 이중 진단을받은 환자를위한 전통적인 자조 그룹의 참여와 그 영향은 정신과 적 동반 질환의 유형에 따라 조정될 수 있습니다. 일부 청소년은 유익한 것처럼 보이지만 대부분은 연구를받지 않고 있습니다. 임상 적 권고에도 불구하고 중퇴율과 불참 율이 높습니다.”

비운 드 바일란 트

Valliant는 재발을 줄이는 데있어 12 단계의 잠재력을 검토 한 결과, 명상, 성격, 초월, 마음 챙김 및 영성의 중요성을 나타내는 많은보고가있었습니다. 실제로 우리 실험실은 최근에 개인에 대한 영성에 대한 믿음이 높아짐에 따라 약물 남용에 대한 완화도 증가한다고보고했습니다 [76]. 혼합 된 결과를 갖는 신경 전달 물질 수준으로부터의 이해에 관한 연구가 있었다. 이에 따라 핀란드 과학자들은 5-HT-1A 수용체와 주요 우울증과 건강한 대조군 모두에서 영적 경험 사이의 연관성을 발견하지 못했습니다. [77]다른 사람들은 협회를 찾았습니다. 구체적으로, Borg et al. [78] 영적 수용은 5-HT-1A 수용체 밀도의 몇 배 이용 가능성과 상당한 상관 관계가 있다는 것을 발견했으며 "사람들이 영적 열심이 크게 다른 이유를 설명 할 수 있습니다" 비슷한 맥락에서, 짧은 5-HTTLPR의 존재와 긴 AP-2 베타 유전자형에 대한 동형 접합의 조합을 가진 소년과 소녀가 자기 초월과 영적 수용에서 현저히 낮은 점수를 받았다는 것이 발견되었습니다 [79].

마음 챙김에 대한 데이비슨 그룹의 다른 연구는 보상 회로의 뇌 활성화 측면에서 중재의 중요성을 보여줍니다. 그들은 Expert Meditators가 초보자에 비해주의와 충동 제어가 필요한 Stroop Word-Color Task (SWCT)를보다 큰 수준으로 활성화 한 fMRI를 발견했습니다. 이것을 이해하면 명상이 영적 신념을 향상시키는 것과 결합하여 실제로 VTA에서 DA 방출을 유도하고 더 나은 임상 결과와 재발 감소로 해석 할 수있는 cingulate gyrus를 유도 할 수 있음을 알 수 있습니다. [80, 81].

확실히 유전자는 물질 중독 장애와 행동 중독에 중요한 역할을하며 RDS의 이러한 부분 집합은 상속 가능한 것으로 보인다. 그러나 RDS는이 복잡한 정신 상태를 유발하는 하나의 유전자를 가진 단일 유전 장애가 아닙니다. 그것은 DNA 염색질 구조 및 기능에 대해 다수의 유도 성 후성 유전 학적 효과를 갖는 다 유전자 성이다. Belcher et al. [82] 특정 뇌 영역 및 유전자 다형성과 관련이있는 것처럼 보이는 XNUMX 단계 성격 특성을 확인했습니다. 분명히 이러한 다형성은 이러한 뇌 영역의 작용에 영향을 미치고 영향을 미치며 궁극적으로 개인의 성격을 반영합니다. [83] 그리고 심지어 신념 체계. 이는 RDS 개발에 대한 취약성 또는 복원력으로 해석 될 수 있습니다.

의심 할 여지없이 대부분의 치료 시설은 도우미 원칙을 포함하여 12 단계 프로그램을 수용합니다. [84] 그러나 유일한 치료 옵션으로서의 역할에 의문이 제기되었습니다. MAT 사용이 AA / NA 또는 이와 유사한 기관, Chappel and Dupont에 의해 일반적으로 승인되지는 않는다는 사실에도 불구하고 [47] 중독자 회복을위한 12 단계 프로그램을 수용했을뿐만 아니라, 특히 병적 정신병 적 상태에 대해 합법적으로 처방 된 치료 약물의 중요성을 제안했습니다. 그들은 또한 Galanters가 재발을 예방하기 위해 네트워크 치료에 가족과 친구를 참여시키는 것의 중요성을 지적합니다. Scott A. Teitelbaum이 그의 저서 "Addiction : A family Affair (2011)"에서 제안한 것처럼 중독에 대한 "치료"가 알려져 있지 않기 때문에 예방은 가족에서 시작해야합니다. 마지막으로 Galanter et al. [85] 환자들은 낮은 물질 탐색 행동 률과 관련된 다른 12- 스텝 멤버들 (영적 각성)에 대한 이전의 종교적 제휴보다 영적인 방향에 더 집중되어 있다고보고했다.

뇌 기능에 대한 이해, 특히 보상 회로에 대한 증거가 계속 나오고 있으며 모든 중독성 행동과 임상의는 선택된 분자 신경 유전학 문헌 중 일부를 검토하도록 권장됩니다 [86-105].

12 단계의 분자 신경 생물학 요약

분자 신경 생물학이 각 단계에 미치는 영향에 대한 요약은 Blum et al. [46]. 여기에서는 각 단계에 연결된 주요 메시지에 대한 간략한 개요를 제공합니다 (참조 표 2 참조와 함께).

1 단계 – 우리는 알코올에 대해 힘이 없다는 것을 인정했습니다. 우리의 삶은 관리 할 수 ​​없게되었습니다.

무력감의 개념이이 분야에서 논란의 여지가있을 수 있지만, 중독에 대한 개인적인 무력 함을 인정하는 첫 번째 단계는 우리 뇌의 신경 생물학적 회로와 관련된 실제 메커니즘에 의해 뒷받침됩니다. 중독 및 강박 행동에 대한 유전 적 취약성, 후 성유 전적으로 유도 된 환경 요소가 복합화됩니다. 약물 자체의 스트레스와 독성 효과는 뇌의 신경 해부학, 신경 생리학 및 신경 화학의 변화를 유도하여 쾌락 성, 신체적 의존, 갈망 및 재발을 변화시킵니다. 본질적으로 사람이 무력하다는 것은 매우 사실입니다. 중독 된 사람은 약물 남용에 대한 통제력 상실을 부인하고 원치 않는 행동에 대한 "의사 력"에 대한 잘못된 생각에도 불구하고 마약 추구 및 기타 해로운 행동을 통제 할 수 없습니다.

유전 적 요인은 중독 과정에서 특히 보상 의존 행동을 개발할 위험에서 매우 중요한 역할을하지만, 위에 발표 된 실험에서 알 수 있듯이 이러한 강력한 물질은 강력한 후성 유전 학적 효과를 가지고 있습니다. 이러한 효과는 뇌에 대한 항상성을 크게 방해하고 남용 약물을자가 투여하려는 제어 할 수없는 욕구를 유발합니다. 통제 할 수없는 욕망은 무력 함, 삶의 모든 측면에 영향을 미치는 행동을 통제 할 수 없음으로 나타납니다.

2-Came 단계는 자신보다 더 큰 힘이 우리를 정신 건강으로 회복시킬 수 있다고 믿습니다.

정신 이상 (건전한 판단) 또는 광기 (해를 입었음에도 불구하고 반복적 인 행동)는 출생시에도 손상 될 수 있으며 뇌 보상 회로 기능이 부족하여 특히 저도 파 민성 특성을 유발할 수 있습니다. 이 잘못된 판단은 해를 끼치는 행동을 추구하는 비정상적인 물질의 원인이 될 수 있습니다. 약물 가용성, 양육하지 않는 부모, 사회 경제적 부담 및 스트레스를 포함한 환경 요인으로 인해 잘못된 결정이 가해집니다. 중요한 것은 건전하게 행동하는 능력도 자신보다 더 큰 힘을 가진 개인의 관계에 의해 영향을받을 수 있다는 것입니다. 재발의 관점에서 전두엽 피질과 cingulate gyrus는 재발 조절과 관련된 뇌의 중요한 영역이라는 것이 잘 알려져 있습니다. 유전자 및 / 또는 독성 물질 및 / 또는 행동으로 인한 이러한 영역의 신경 화학적 기능 장애로 인한 잘못된 판단은 회복을 방해하고 재발을 유도합니다. 뇌 보상 시스템 (유전자 및 환경)의 분자 생물학을 이해하면 친교 (자조) 프로그램 및 기타 치료 방식의 긍정적 인 입력의 중요성이 강조됩니다. 교제로부터의 긍정적 인 입력은 원치 않는 유전자 발현을 상쇄하고, 영혼을 고양 시키며, 개인이 정신 상태를 달성하고 올바른 선택을 할 수 있도록 도와줍니다.

3 단계 – 우리의 뜻과 삶을 하나님의 돌봄으로 돌이 키 겠다는 ​​결정을 내 렸습니다.

의지력은 통제하기가 어렵습니다. 특히 손상된 보상 시스템과 낮은 수준의 엔돌핀을 가지고 태어난 개인에게는 더욱 그렇습니다. 유 전적으로 소인이있는 사람들은 알코올, 헤로인, 코카인, 니코틴, 심지어 설탕과 같은 약물을 찾습니다. 이러한 물질은 모두 보상 기질 (예 : 세로토닌, 엔케팔린, GABA 및 DA 경로)을 활성화하고 의사의 일시적인 웰빙 느낌을 제공합니다 (소위 "정상화"). 의지력은 사회의 유전자와 환경 요소의 상호 작용에 기반합니다. 성인으로서의 스트레스와 태아기의 놀라운 것은 환경 요소입니다. 이러한 초기 스트레스는 글루코 코르티코이드 수용체 발현에 대한 후성 유전 학적 영향과 같이 성인 생활에서 비정상적인 물질 사용 장애로 이어질 수 있습니다. 우리의 뇌 보상 회로의 단단한 배선과 싸우는 것이 어렵 기 때문에 회복중인 중독자에게는 우리 게놈 외부에서 보상을 찾는 것이 분명해 보입니다 (즉, 알코올, 마약, 섹스, 음식).

4 단계-우리 자신의 탐색적이고 두려움없는 도덕적 목록을 작성하십시오.

표현형은 특정 약물이나 행동이 아니기 때문에 두려움없는 도덕적 목록에는 선택한 약물 및 기타 RDS 관련 행동이 포함되어야합니다. 실제로 RDS입니다. 그러나 개인이 작성하는 목록은 자신에 대한 자신의 평가와 적개심의 목록이기 때문에“올바른”또는“잘못”일 수 없습니다. 더욱이 Big Book은 (How It Works, Page 60) 이렇게 말합니다.“우리 중 누구도 이러한 원칙을 완벽하게 준수 할 수 없었습니다. 요점은 우리가 영적인 선을 따라 기꺼이 성장한다는 것입니다. 우리가 정한 원칙은 발전을위한 지침입니다. 우리는 영적 완전 함보다는 영적 진보를 주장합니다.” 개인이 술을 마시는 동안 몇 가지 "네 번째 단계"를 취할 수 있습니다. 더욱이, 조기 회복의 중독자가 4 단계를 수용하는 것은 거의 불가능합니다. 알코올 중독자, 헤로인 중독자 및 코카인 중독자와 같이 금단 및 조기 회복 중에 뇌 보상 회로의 장애가 길어지고 증폭됩니다. 불행히도 이것은 후 성적 현상으로서 이러한 강력한 물질의 만성적 남용뿐만 아니라 출생시 발생할 수있는 유전 적 보상 유전자 다형성 때문일 수 있습니다. KB2Z를 사용하여 중국에서 수행되고있는 예비 fMRI 연구에서 반영된 바와 같이 하나의 치료 표적이 지속적인 자연 DA D220 활성화를 포함하는 것으로 추론되었습니다. [106].

5 단계 – 하나님, 우리 자신, 그리고 다른 인간에게 우리의 잘못의 정확한 본성을 인정합니다.

이 단계에는 이러한 강력한 물질에 대한 지속적인 노출의 독성 효과뿐만 아니라 "높아지는"문제에 대한 고려가 포함됩니다. 뇌 보상 네트워크에 미치는 영향은 실제로 생리적입니다 (예 : 뇌 DBI 증가). 생리적 변화는 자신뿐만 아니라 타인에게 해롭고 때로는 치명적인 결과를 초래하는 행동 뒤에있는 심리적 영향 (불안 및 공격성)을 초래할 수 있습니다.

6 단계-하나님 께서이 모든 품성의 결함을 제거하도록 완전히 준비하셨습니다.

성격을 도덕적 의미로 정의하는 것은 가능하지만, 성격은 사람의 통제를 훨씬 뛰어 넘는 유전 적 (진화 적) 힘에 의해 형성되기 때문에 성격의 결함과 잘못된 결정 및 결과에 대한 책임을 할당하는 것은 매우 어렵습니다. 이 말과 함께 특히 어린 시절의 환경 적 요소는 개인의 행동에 대한 비난이나 심지어 칭찬의 관점에서 재고해야 할 수도 있다고 주장합니다. 이 아이디어는 여섯 번째 단계에서 캐릭터 결함 제거가 더 높은 권력의 영역이라는 아이디어를 뒷받침합니다. 임상의는 개인의 경우이 단계를 달성하려면 깊은 성격 분석, 고통스러운 깨달음, 과거의 자신으로부터 자신 (현재)을 분리 할 수있는 능력이 필요함을 인식해야합니다. DRD2 유전자 다형성 (중독 위험)을 가진 보균자는 정직하기가 매우 어려울 것입니다.

7 단계는 겸손하게 우리의 단점을 제거해달라고 요청했습니다.

겸손 함은 감사와 은혜를 동반해야합니다. '반복'하고 하나님 께서 우리의 결점을 제거하게한다는 개념은 쉽게 달성되지 않습니다. 겸손하다는 것은 우리가 앞으로 나아갈 것이라는 생각이있는 것에 감사하는 것과 비슷합니다. 영적 믿음과 겸손 함의 진술은 회복하는 사람에게 좋은 의도와 정직한 노력만으로는 진정으로 원하는 것을 얻는 데 항상 성공하지 못할 것이라는 사실에 직면하도록 도전합니다. 차례로, 유전 적 소인에 의해 뒷받침되는 이것은 만성 우울증과 재발로 이어질 수 있습니다. 그러나 12 단계 프로그램과 전통은 함께 악과 잔인 함, 불의 및 잔인 함이 반드시 결국 승리 할 수는 없다고 믿도록 요청합니다. 겸손하고 믿음이있는 사람은 수동성과 절망을 옹호하지 않습니다. 오히려 장기적으로는 최선을 다할 수 있다고 믿고 자하는 의지로 우리의 결점을 제거 할 수 있다는 믿음을 표현하고 있습니다. 하나님에 대해 긍정적 인 감정을 갖는 것은 "나쁜"유전자가 아닌 "좋은"유전자를 표현함으로써 우리의 단점을 제거 할 수있는 기회를 높이는 긍정적 인 후성 유전학으로 해석됩니다.

8 단계-우리가 해친 모든 사람의 목록을 작성하고 그들 모두를 기꺼이 수정하게되었습니다.

특히 우리의 친구 일뿐만 아니라 우리가 사랑하는 사람들에게 보상하는 것은 쉽지 않습니다. 8 단계는 금주 초기에 오는 것이 아니라 깨끗하고 냉정한 기간 후에야옵니다. 그러나 개인이이 힘든 작업을 완수하면 회복의 길로 나아갈 수 있습니다. 점을 연결하는 측면에서 임상의는 "깃털의 새가 함께 모여있다"라는 옛 격언이 유전 적 연관성의 영향 일 수 있음을 인식하는 것이 중요합니다. 유사한 특성 (음주, 약물 복용, 식사 포함)을 가질뿐만 아니라 DRD2 A1 대립 유전자와 같은 유사한 유전형을 가진 친구를 찾는 친구 덕분에 알코올 중독자가 수정을 요청하고 또한 그들의 회복에 도움이되지 않는 특정 친구를 제거하려면, 우리는 유전자 곡물에 반대하는 것을 인식해야합니다. 따라서 분자 신경 생물학적 수준에서는 쉽게 말하지만 쉽게 할 수는 없습니다. 행복의 한 형태는 사람들이 편안한 소셜 네트워크에서 사는 것입니다. 상처를 보상하는 것은 신뢰를 회복하지 못할 수 있지만 죄책감과 수치심을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 여기에서 RDS 행동에 대한 가족의 유전 적 소인을 고려하는 것이 도움이 될 수 있습니다.

9-Made 단계는 그러한 사람이나 다른 사람을 손상시킬 수있는 경우를 제외하고 가능한 한 그러한 사람들에게 직접 수정합니다.

특히 알코올 중독자 나 중독자가 술을 마시고 마약을하면서 관계를 맺은 다른 사람을 해칠 책임을 져야 할 때 행복과 평화를 얻는 것은 쉽지 않습니다. 중독으로 인한 관계에 대한 명백한 상해의 원인은 배우자 또는 중요한 타인의 알코올 및 / 또는 약물에 대한“포기”입니다. RDS의 피해자는 사랑하는 사람을 버림으로써 책임을 져야합니다. 더욱이 중독자들은 적극적인 중독 기간 동안 신체적으로나 감정적으로 매우 학대했을 수 있습니다. 수정하기 전에 8 단계에서 중독자는 피해를 입은 모든 사람의 목록을 작성하도록 요청하며, 이는 쉽게 죄책감과 수치심을 불러 일으킬 수 있습니다. 또한 거부를 극복하고 기꺼이 수정해야합니다. 9 단계에서 수정의 성과 (그렇게하면 더 이상 부상을 입히지 않는 경우 제외)는 유전자, 우정 및 관계 간의 상관 관계에 따라 달라집니다. 위에 요약 된 연구에서 언급 한 바와 같이, 관계와 행복은 신경 세포 배선에 기반을두고 있으며, 이는 회복 중 치유를 달성하는 방법에 대한 엄청난 도전과 명확성을 제공합니다. 사람이 다른 사람에게 해를 입히거나 해를 입히지 않고 보상 할 수있는 정도는 건전한 회복에 해당하며, 중요하게는 행복에 도달하는 것과 같습니다. 수정을하는 것은 뇌의 보상 센터에서 DA의 능동적 인 자연 방출에 의해 촉진 될 수 있습니다.

10 단계-개인 인벤토리를 가져 와서 잘못된 것으로 인정

열 번째 단계는 감압 밸브가 될 수 있습니다. 중독자들은 하루의 기복이 여전히 신선 할 때이 단계를 수행합니다. 그들은 그들이 한 일을 나열하고 그들의 행동을 합리화하지 않으려 고 노력합니다. 가장 먼저해야 할 일은 그만두는 것입니다! 그런 다음 그들은 스스로 생각의 특권을 누릴 수있는 시간을 가져야합니다. 그들은이 단계를 지속적으로 수행합니다. 슬픔을 피하는 방법을 제시합니다. 개인은 감정, 감정, 환상 및 행동을 모니터링합니다. 이러한 것들을 지속적으로 관찰함으로써 그들은 기분을 나쁘게 만드는 행동을 반복하지 않을 수 있습니다 (Narcotics Anonymous Basic Text, Chapter 4 / Step 10). 10 단계는 4 단계와 5 단계에 대한 유지 관리이며 "인력 회복을 위해 일상적인 프로세스 여야하는 개인 재고 조사를 장려합니다". 예를 들어, D2 수용체 밀도가 1 ~ 30 % 적은 DRD40 A2 대립 유전자가 유전 적 위험을 수반하는 경우, 목록을 작성하고 이에 대해 기분이 좋은 것은 일시적인 "도파민 수정"이라는 사실을 중독자가 인식하는 것이 중요합니다. 따라서 중독자는 DA를 보충하기 위해 매일 "단계를 수행"해야합니다.

11 단계 –기도와 명상을 통해 하나님과의 우리의 의식적 접촉을 향상시키고, 우리를위한 그분의 뜻에 대한 지식과 그것을 수행 할 수있는 힘만을 위해기도합니다.

명상과기도 과정을 통해 11 단계에서 요구하는 일을 지속적으로 수행하면 시냅스 수준에서 DA의 방출이 증가합니다. 또한, 매일 11 단계 작업을 수행하면 시냅스에서 지속적으로 DA를 방출하여 유 전적으로 유도 된 "저도 파 민성 뇌 기능"을 상쇄 할 수 있습니다. 증가 된 DA는 DRD2 A2 대립 유전자 및 기타 보상 유전자 다형성의 운반자에서도 DA D1 수용체의 후속 증식을 초래합니다. D2 수용체의 증가는 향상된 DA 기능으로 변환되어 궁극적으로 회복중인 중독자에 대한 더 큰 자신감을 촉진하여 XNUMX 단계 친교의 서면 단어를 더 잘 이해할 수있게합니다. 이것은 스트레스 방지 효과로 이어지며 특히 기능 장애 및 공동 의존 가족에서 재발 가능성을 줄입니다.

단계 12-Having은 이러한 단계의 결과로 영적 각성을 얻었습니다. 우리는이 메시지를 알코올 중독자에게 전달하고 모든 일에서 이러한 원칙을 실천하려고 노력했습니다.

12 단계는 회복중인 사람이 작업을 완료하고 프로그램의 모든 이전 단계를 진정으로 이해했을 때 발생합니다. 모든 단계를 수행하면 개인이 영적으로 깨어날 수 있다고합니다. 우리는 중독이있는 사람들이 유전자와 환경 조건에 의존하는 사람들에게이 깨달음을 얻는 것이 다소 어려울 수 있다고 지적합니다. 사람이 얻을 수있는 가장 만족스러운 경험 중 하나는 특히 다른 중독자들에게 친교의 메시지를 전달하는 것과 관련하여 다른 사람들과 감정을 공유하는 것입니다. 이 경험이 뇌 화학 물질 인 옥시토신의 합성과 방출에 의해 영향을받을 수 있음을 깨닫는 것이 중요합니다. 불행히도, 개인의 유전 적 구성과는 무관하게 알코올과 아편은이 중요한 인간 결합 신경 펩티드의 합성과 방출을 크게 손상시킵니다. 마지막으로, 임상의는 라이프 스타일 변화가 다형성 유전자와 외상성 사건 모두에 의해 상당한 영향을 받는다는 사실을 인식해야합니다.

12 단계 프로그램 및 펠로우 십의 이점을 요약하는 한 가지 방법은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있지만 중독 의학 분야에서 일하는 중독 전문가의 진술에 반영되어 있습니다. (그림 5 참조).

결론

중독 된 모든 개인이 12 단계 교리로부터 혜택을받을 것이라고 말하기는 쉽지만 그렇지 않을 수도 있습니다. 사실 영성에 관해서는 하나님과 관련된 신념에 영향을 미치는 많은 유전자와 관련 다형성이 있습니다 [46, 74, 79, 137, 287-289]. 한 회원은“이 프로그램은 완벽하고 사람들이 실패하지 않을 것”이라고 말했다. (익명). 앞서 언급했듯이 "행복을 찾는 것은 우리의 게놈에있을뿐만 아니라 긍정적 인 명상 관행, 긍정적 인 심리학, 영적 수용, 타인과 자신에 대한 사랑, 한 번에 하루 씩 자신에 대한 조사에 의해 실제로 영향을받을 수 있습니다." [46].

감사의

저자는 Dominion Diagnostics, LLC의 Mary Hauser, Lisa Marzili 및 Chris Campanella의 지원에 감사합니다.

자금 출처

이 백서의 작성은 NIAAA 국립 보건원 (RO1-AA07112 및 K05-AA00219) 및 미국 재향 군인 국 (MOB)의 의료 연구 서비스의 자금으로 부분적으로 지원되었습니다. 필자는 Margaret A. Madigan과 Paula J. Edge의 편집 지원에 감사한다. 플로리다 대학 재단은이 연구를 지원했습니다. Rajendra D. Badgaiyan은 국립 보건원 보조금 1R01NS073884 및 1R21MH073624에 의해 지원됩니다. 그리고 VA Merit Review Awards CX000479 및 CX000780. Kenneth Blum은 플로리다 주 포트 로더데일 (Ft / Lauderdale)의 Life Extension Foundation에서 PATH FOUNDATION NY에 보조금을 수여합니다.

이해 상충

케네스 블룸 (Kenneth Blum, PhD)은 Nutrigenomics 및 Nutraceuticals와 관련하여 발행 및 출원중인 다수의 미국 및 외국 특허를 보유하고 있습니다. Blum 박사는 IGENE LLC.를 통해 GARS (Genetic Addiction Risk Score) ™를 Dominion Diagnostics, LLC에 독점적으로 라이센스했습니다. Dr. Blum은 IGENE, LLC의 임원이자 주식 보유자이며 Malibu Recovery Center의 IGENE 인 Dominion Diagnostics, LLC의 유료 컨설턴트입니다. Dr. Blum은 Malibu Recovery Center의 유료 컨설턴트입니다. Dr. Blum은 Dominion Diagnostics, LLC의 과학 자문위원회 회원이며 Dominion Diagnostics의 최고 과학 고문 및 RDSolutions 및 Victory Nutrition International, LLC의 최고 과학 책임자입니다.

저자 기여

초기 원고는 KB, JG, MSG, ST, MOB, JF에 의해 작성되었습니다. DES, AKR, ZD, GA 및 JF의 임상 검토. 모든 저자는 제출 전에 원고를 승인했습니다. MAM (Margaret A. Madigan)은 최종 글을 작성하고 편집했습니다.

헌신

ASAM의 "마음이 같은 문서"에.

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