발달 영상 유전학 : 도파민 기능을 청소년 행동과 연결 (2014)

브레인 코그. 저자 원고; PMC 2015 1월 XNUMX일에 공개됩니다.

최종 편집 양식으로 다음과 같이 게시됩니다.

브레인 코그. 2014년 89월; 27: 38–XNUMX.

온라인 2013 Oct 17 게시. doi :  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID : PMC4226044

NIHMSID : NIHMS535184

 

아르티 파드마나반1 및 베아트리스 루나1

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이 기사의 최종 편집본은 두뇌 코그

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추상

청소년기는 행동과 뇌 기능에 중대한 영향을 미치는 수많은 신경생물학적 변화가 특징인 발달 기간입니다. 청소년기는 충동성과 감각 추구의 증가로 인한 위험 감수 행동의 최고조로 인해 이 기간 동안 사망률이 어린 시절에 비해 1~2배 증가한다는 놀라운 통계로 인해 특히 중요합니다. 더욱이, 이러한 행동에는 부분적으로 생물학적 요인에 의해 매개되는 설명할 수 없는 큰 변동성이 존재합니다. 분자 유전학 및 기능적 신경 영상 기술의 최근 발전은 인간의 뇌 기능에 대한 유전적 요인의 영향을 비침습적으로 연구할 수 있는 독특하고 흥미로운 기회를 제공했습니다. 유전자는 특정 행동을 코딩하지는 않지만, 행동의 기초가 되는 신경 과정에 필수적인 단백질의 구조와 기능을 결정합니다. 따라서 발달에 따른 뇌 기능 측정과 유전자형의 상호 작용을 연구하면 복잡한 행동에서 생물학적으로 매개되는 개인차가 나타나는 중요한 시점을 밝힐 수 있습니다. 여기서 우리는 도파민 신경전달과 관련된 청소년 발달의 신경생물학적 기초를 조사하는 동물 및 인간 문헌을 검토합니다. 도파민은 (3) 인지 및 정서적 행동에서의 역할, (XNUMX) 주요 정신병리의 발병에서의 역할, (XNUMX) 청소년기에 걸쳐 도파민 신호 전달 경로의 장기간 발달로 인해 매우 중요합니다. 그런 다음 뇌 기능에 대한 도파민 관련 유전자의 역할을 조사하는 현재 연구에 중점을 둘 것입니다. 우리는 이 접근법의 한계를 염두에 두고 청소년기 동안 뇌 기능에 대한 유전적으로 매개된 도파민 가변성의 영향을 조사하기 위해 이미징 유전학의 사용을 제안합니다.

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개요

인간의 수명에서 청소년기는 사춘기의 시작과 거의 일치합니다. 이때 중요한 신경내분비 과정이 중요한 신체적, 성적, 신경화학적, 신경기능적, 생리학적, 심혈관 및 호흡기 성숙을 포함한 복잡한 일련의 생물학적 변화를 유발하고 함께 발생합니다. (포크너와 태너 1986; 로미오 2003). 이러한 생물학적 변화는 환경과 상호 작용하며 신체적, 심리적, 사회적 발달의 취약하고 역동적인 시기를 특징으로 합니다.스피어, 2000). 종과 문화 전반에 걸쳐 감각/기발함 추구가 최고조에 달하고 피해 회피 수준이 감소하여 위험한 행동이 증가하는 등 청소년기의 특징적인 행동이 있습니다.Laviola, Macriet al. 2003년). 감각/새로움 추구의 규범적 증가는 적응력이 있어 청소년이 집 밖에서 독립성을 추구할 수 있도록 합니다. 즉, 사회에서 성인 역할로의 전환을 촉진하려면 일부 위험이 필요할 수 있습니다. 그러나 주관적 바람직성이 높은 특정 행동은 개인을 해로운 결과에 노출시킬 수도 있습니다(스피어, 2000). 따라서 우리는 위험 감수를 잠재적인 보상 결과(인센티브 중심 행동이라고도 함)가 있지만 잠재적인 부정적인 결과가 높은 행동에 참여하는 것으로 정의합니다. 청소년기에 최고조에 달하는 위험한 행동(예: 약물 및 알코올 실험, 무모한 운전, 무방비한 성행위)의 결과는 어린 시절부터 사망률과 질병률이 크게 증가하므로 극적일 수 있습니다.달 2004). 청소년기는 규범적 발달의 위험 외에도 기분 장애, 약물 남용 장애, 섭식 장애, 정신병 등 다양한 정신 질환이 나타나는 시기인 경우가 많습니다(소나무 2002; 챔버스, Tayloret al. 2003년; 시스 크와 제르 2005; Paus, Keshavanet al. 2008년), 완전히 특성화되지 않은 위험 요소. 이러한 증거에 비추어 볼 때, 청소년이 성숙한 의사 결정을 내릴 수 있다는 점을 주목하는 것도 중요합니다(2005 정지), 추상적인 사고, 그리고 종종 합리적인 행동(Steinberg, Cauffman et al. 2009년). 따라서 청소년기에 관찰되는 고전적인 위험 감수 행동 중 상당수는 종종 매우 감정적이거나 보상을 추구하는 상태와 관련이 있습니다.Casey, Getzet al. 2008년; 블레이크모어와 로빈스 2012), 완전히 특성화되지 않은 독특하고 보편적인 생물학적 취약성과 신경가소성을 강조합니다.

청소년기의 위험 감수 행동이 전반적으로 증가했다는 증거에도 불구하고, 각 개인이 감각과 새로움을 추구하는 데 있어서 최고조에 달한다는 가정 하에 설명할 수 없는 청소년 행동에는 많은 변동성이 있습니다. 즉, 일부 청소년은 위험을 감수하는 반면 다른 청소년은 그렇지 않으며 특정 개인이 위험을 감수하는 상황은 다양합니다. 최근에는 행동의 다양성에 대한 신경생물학적 기초를 조사하기 위해 유전학 분야가 인지 신경과학과 통합되었습니다. '영상 유전학'으로 알려진 이 접근법은 뇌 기능과 유전자형의 상대적 근접성을 고려할 때 뇌 기능과 구조가 유전자와 행동 사이의 중간 표현형 역할을 할 수 있다는 생각에 기초합니다.하리리와 와인버거 2003).

이 리뷰는 청소년기의 인센티브 중심 행동에 대한 신경 전달 물질인 도파민과 도파민 유전자의 변이의 영향에 중점을 두고 있습니다. 우리는 먼저 주요 뇌 시스템, 즉 전두엽 회로의 성숙과 청소년 행동에서의 역할에 관한 문헌을 검토합니다. 동기 부여된 행동을 조절하는 데 있어서 도파민의 역할과 청소년기를 통한 도파민 기능의 장기간 발달은 다음에 논의될 것입니다. 마지막으로, 우리는 청소년 뇌 발달에 대한 향후 연구를 위한 제안으로 이어지는 주요 도파민 신호 유전자의 공통 기능 다형성을 사용한 영상 유전학 연구에 대한 검토에 중점을 둡니다.

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청소년기의 인센티브 주도 행동과 전두엽 회로

증거에 따르면 청소년은 성인과 다르게 인센티브를 처리하는 경향이 있습니다(리뷰는 다음을 참조하세요). 가이어와 루나(2009; Ernst, Daniele 등. 2011년)), 차선책이고 종종 위험한 의사 결정으로 이어집니다. 청소년 인센티브 처리의 틀은 청소년이 잠재적인 보상에 편향되어 있다는 생각에 달려 있습니다.스타인버그 2004) 미성숙한 인지 조절(유르겔룬-토드 2007), 두 가지 모두의 기초가 되는 뇌 시스템의 지속적인 성숙과 함께(Casey, Getzet al. 2008년; 에른스트와 퍼지 2009).

인간 선조체는 인센티브 처리 및 그에 따른 행동, 특히 중복되지만 기능적으로 분리된 경로를 통해 전두엽 피질(PFC)과의 통합을 통해 변화하는 환경 신호를 합성하고 행동을 적절하게 업데이트하는 능력에서 핵심 노드로 인식됩니다.알렉산더, DeLong 등. 1986년; Postuma와 Dagher 2006; 디 마르티노(Di Martino), Scheres et al. 2008년) 이는 기본 동작의 기초가 됩니다(테킨과 커밍스 2002). 주요 전두엽-선조체 회로는 전두엽 영역에서 특정 선조체 영역(예: 등외측 PFC에서 등쪽 미상으로, 외측 OFC에서 복내측 미상으로, 내측 OFC에서 측좌핵으로) 및 시상을 통해 역으로 흥분성 투영을 통해 기능합니다. 이러한 폐쇄 루프 회로는 두 가지 주요 경로로 이어집니다. 직접 및 간접. 시상을 억제하는 직접 경로는 선조체에서 중뇌, 담창구의 내부 부분, 시상까지의 GABA성 투영을 포함합니다. 간접 경로는 선조체에서 외부 담창구, 시상하핵까지의 GABA성 투영으로 구성되며, 최종적으로 시상을 억제하는 내측 담창의 억제 뉴런을 자극합니다. 따라서 선호하는 행동은 직접 경로를 통해 활성화되고 간접 경로는 덜 바람직하고 경쟁적인 행동을 억제합니다. 따라서 전두엽 회로 기능의 미성숙 및 장애로 인해 직접 경로와 간접 경로 간의 경쟁이 발생하여 최적이 아닌 행동이 발생할 수 있습니다.

이를 위해 청소년 발달의 신경생물학적 모델은 선조체에 의해 주도되는 과도하게 활동적인 청소년 인센티브 시스템과 PFC에 의해 주도되는 아직 성숙 중인 인지 시스템이 최적의 행동 조절에서 기능적 불균형을 초래할 수 있음을 시사합니다(즉, 잠재적으로 보람 있는 활동을 억제함). , 그러나 부적절한 행동) 청소년기의 위험 감수 행동을 강화합니다((Nelson, Leibenluft 등. 2005년; Ernst, Pineet al. 2006년; Casey, Getzet al. 2008년), 이러한 모델에 대한 요약은 다음을 참조하세요. Sturman과 Moghaddam, (2011)). 실제로, 인센티브 처리에 대한 기능적 신경 영상 연구는 성인기와 비교하여 청소년기의 차등적인 선조체 및 PFC 활성화를 보여줍니다.Bjork, Knutsonet al. 2004년; 에른스트, 넬슨 외. 2005년; Galvan, Hareet al. 2006년; Bjork, Smithet al. 2010; van Leijenhorst, 무어 등. 2010년; 파드마나반 2011), 대부분의 연구에서는 선조체 활성화가 증가하고 전두엽 모집이 감소한다고 보고했습니다. 또한, 기능적 연결성 연구에 따르면 피질하 연결과 피질 연결을 포함한 뇌 영역 간의 통합과 조정이 청소년기에 더욱 세련되고 효율적이 되어 업무와 관련 없는 연결이 줄어들고 목표 지향적 행동을 지원하는 연결이 강화되며 중복이 제거되는 것으로 나타났습니다. 연결(Durston, Davidsonet al. 2006년; Liston, Wattset al. 2006년; 공정한, Cohen et al. 2009년; 스티븐스, 펄슨 등. 2009년; 황, Velanovaet al. 2010). 동물 및 사후 인간 문헌에서는 세로토닌, 도파민, 아데너제 및 체내칸나비노이드 수용체의 과발현을 암시합니다.리도우와 라키치 1992), 개재뉴런 밀도의 최고점(Anderson, Classeyet al. 1995년; 루이스 1997; 에릭슨과 루이스 2002) 및 GABA 수준의 증가(Hedner, Iversen 등. 1984년). 이러한 변화는 제어된 처리를 성인으로 개선하는 신경 신호의 흥분성-억제 균형을 변경합니다. 마지막으로, 피질에서 피질하 축삭으로의 수초화 증가, 축삭 구경의 변화, 시냅스와 수용체의 가지치기, 세포 수축, 신경교 변화(야코블레프와 레 쿠르 1967; Rakic, 부르주아 등. 1986년; Benes, Turtleet al. 1994년; 안데르센 2003) 발달하는 두뇌를 다듬고 많이 사용되는 연결을 강화 및 통합하는 동시에 독특한 경험을 통해 중복되거나 약하게 사용되는 연결을 약화하거나 제거합니다((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauneret al. 1991년; Pfefferbaum, Mathalonet al. 1994년; Giedd, Blumenthalet al. 1999년), 검토를 위해 다음을 참조하세요: (2005 정지)). 종합하면, 현재 문헌은 조직의 여러 수준에서 전두엽과 선조체 영역의 기능과 통합의 미성숙이 뚜렷한 청소년 뇌(및 그에 따른 행동) 표현형에 기여한다는 점을 강조합니다.

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도파민

정서적, 인지적, 운동 과정을 보조하는 전두엽 회로는 신경전달물질인 도파민(DA)에 의해 크게 조절됩니다(리뷰는 다음을 참조하세요).슐츠 2002; 현명한 2004; 쿨스 2008), 흥분성 DA 수용체의 작용을 통한 직접 경로의 촉진을 통해(D1-유사) 및 억제성 DA 수용체의 작용을 통한 간접 경로의 억제(D2-좋다). 중뇌의 DA 뉴런은 PFC의 피라미드 뉴런뿐만 아니라 NAcc의 중간 가시 뉴런에도 투사하여 이러한 뉴런의 발화 속도를 조절하고 선조체와 PFC 사이에 강력한 상호 관계를 설정합니다.그레이스, 플로레스코 등. 2007년). DA 수준은 상호 작용하는 두 가지 해리 가능한 DA 방전 과정, (1) 피질에서 선조체 영역까지의 DA 뉴런 및 글루타메이트성 구심성 신경의 기준 발화에 의해 조절되는 일정한 배경 긴장성, (2) 고진폭 위상 방출의 폭발적 발화에 의해 조절됩니다.그레이스, 플로레스코 등. 2007년). DA 신호 전달의 이 두 가지 메커니즘은 별개의 행동으로 이어지는 것으로 밝혀졌습니다(Floresco, Westet al. 2003년) 재흡수 및 분해 효소에 의해 조절됩니다. 빠른 단계적 이벤트는 보상 관련 이벤트에 대한 응답으로 발생하며, 이는 오류 감지를 위한 중요한 교육 신호 역할을 하고 환경에 대한 반응으로 행동 변화를 조절할 수 있습니다(슐츠 1998). DA 강장제 수준의 느린 변화는 유기체가 보상과 관련된 환경 신호에 반응하는 준비 메커니즘일 수 있습니다.슐츠 1998). 이들 시스템은 또한 강장제 DA 활성이 억제 방식으로 위상 신호 전달을 조절하고 위상 DA가 강장제 활성을 향상시키는 것으로 나타났기 때문에 상호작용합니다.Niv, Dawet al. 2007년).

DA 시스템은 청소년기에 상당한 변화를 겪는데, 이는 여러 가지 이유로 청소년 행동과 관련이 있습니다. 첫째, DA 신호 전달은 시냅스의 강도를 조정하여 가소성에 영향을 미치므로 강화 학습을 지원합니다. 둘째, 선조체 및 전두엽 기능의 DA 조절은 청소년기에 변경되는 정서적 및 동기 부여 행동에 영향을 미칩니다. 마지막으로, DA 신호전달의 이상은 청소년기에 종종 나타나는 신경정신병적 장애(예: 정신분열증, 약물 남용)의 병태생리학과 관련이 있습니다. DA 기능의 발달과 청소년 행동에 대한 영향을 다루는 문헌은 다른 곳에서 깊이 있게 검토되었습니다.창 2000; 챔버스, Tayloret al. 2003년; 오도넬 2010; Wahlstrom, Collinset al. 2010년; Wahlstrom, Whiteet al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012년) 아래에 요약되어 있습니다. 청소년기의 DA 시스템에 대한 증거의 대부분은 인간이 아닌 영장류 및 설치류 모델에서 나온 것이며 결과는 간단하지 않습니다. 이러한 주의 사항을 염두에 두고 관련 문헌을 아래에 간략하게 요약하여 청소년 행동에 영향을 미칠 수 있는 전반적인 추세를 강조합니다.

쥐 모델에서 중뇌 DA 뉴런의 활동 최고치가 기록되었습니다(McCutcheon, Whiteet al. 2009년), 이는 DA 수준의 전반적인 증가를 시사합니다. 다른 연구에서는 청소년기 후반에 강장제 DA 농도가 최고조에 달하고 이후 성인기에 감소하는 것으로 나타났습니다((Badanich, Adleret al. 2006년; Philpot, Weckeret al. 2009년). 인간을 제외한 영장류 연구에 따르면 청소년기 동안 DA의 최고 농도는 성인기에 감소하기 전 PFC에 있는 것으로 나타났습니다.Goldman-Rakic ​​및 Brown 1982). 인간 사후 연구에서 선조체의 DA 수준은 청소년기까지 증가하다가 그 후 감소하거나 동일하게 유지됩니다.Haycock, Beckeret al. 2003년). 한 연구에서 NAcc의 세포외 DA 수준은 성인기에 비해 청소년기에 더 낮았습니다.Cao, Lotfipouret al. 2007년). 청소년기의 PFC 피크에 대한 도파민성 신경 분포(로젠버그와 루이스 1995; Benes, Tayloret al. 2000), 인지 처리에 크게 관여하는 영역인 피질층 III에서 가장 큰 증가가 있었습니다(루이스와 곤잘레스-부르고스 2000). 이러한 변화는 개별 축삭의 길이와 돌출 축삭의 총 개수 모두에서 발생합니다(로젠버그와 루이스 1994; Lambe, Krimeret al. 2000). 또한 피질 III층의 DA 뉴런과 피라미드 뉴런 사이의 시냅스 밀도가 증가합니다(Lambe, Krimeret al. 2000) 뿐만 아니라 PFC에서 NAcc까지, 특히 D에서 글루타메이트 연결의 피크1- 표현 뉴런 (Brenhouse, Sonntaget al. 2008년). 수용체 밀도와 관련하여, 비인간 영장류 연구는 D의 밀도가1 와 D2 PFC의 수용체는 다른 속도로 증가합니다.1 D보다 더 빠른 피크를 나타내는 수용체 밀도2, 이는 청소년기 후반/성인 초기에 최고조에 달합니다(Tseng과 O'Donnell 2007). 사후 인간 연구에 따르면 D1 수용체 밀도는 14~18세 경에 최고조에 이릅니다.Weickert, Websteret al. 2007년) 이후 감소세를 보이고 있다. D를 포함하는 세포의 피크1 PFC의 수용체도 문서화되어 있습니다(안데르센, 톰슨 등. 2000; Weickert, Websteret al. 2007년). 선조체에서는 두 D의 피크가 모두 나타납니다.1 와 D2 수용체는 유년기에 발생하고 청소년기에 감소하기 시작하는데, 이는 동물과 인간 모두에서 명백히 나타납니다.Seeman, Bzowejet al. 1987년; 리도우와 라키치 1992; 몬테규, 롤러 외 여러분. 1999년; 안데르센, 톰슨 등. 2002). 그러나 다른 증거에 따르면 DA 수용체 밀도는 청소년기 동안 등쪽에서는 감소하지만 복부 선조체(수준은 동일하게 유지됨)에서는 감소하지 않습니다.Teicher, Andersenet al. 1995년). DA 수송체에 대한 연구는 중뇌에서 일관되지 않았으며 이는 일관된 발달 변화가 없음을 시사합니다.Moll, Mehnertet al. 2000), 청소년기에 증가함(Galineau, Kodaset al. 2004년), 아동기 후기에 정점(Coulter, Happeet al. 1996년). 다른 연구에서는 선조체에서 DA 수송체 수준이 아동 후기까지 증가하고 청소년기까지 안정적으로 유지된다고 제안했습니다.Coulter, Happeet al. 1996년; Tarazi, Tomasiniet al. 1998년; Galineau, Kodaset al. 2004년).

이러한 복잡성에 더해, DA 기능의 성숙 변화는 청소년기의 행동에 직접 매핑되지 않았으며 이는 DA 시스템의 다양한 측면(예: 수용체, 제거, 신경 분포)의 상호 작용과 행동에 대한 직접적인 영향에 대한 포괄적인 조사가 필요함을 시사합니다. (창 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012년). 예를 들어, 청소년기 동안 강장제 DA의 상승은 두드러지거나 보람 있는 정보에 대한 반응의 위상 반응 조절에 영향을 미칠 수 있습니다(검토 내용은 다음 참조).Luciana, Wahlstrom et al. 2012년)), 그러나 이는 경험적으로 테스트되지 않았습니다. DA 시스템은 아동기나 성인기에 비해 청소년기의 "기능적 한계"에 있다고 가정됩니다(챔버스, Tayloret al. 2003년), 중뇌 DA 세포 발화의 피크, 전반적인 강장제 수준, 신경 분포 및 수용체 밀도 증가로 인해 발생합니다. 성인 문헌에서는 DA 또는 DA 작용제 투여를 통해 DA 신호 전달이 증가하면 신규성 추구 및 탐색 행동이 증가하는 반면, 길항제를 사용하여 DA 신호 전달을 줄이면 그러한 행동이 중단된다고 제안합니다.Pijnenburg, Honig 등. 1976년; Fouriezos, Hansson et al. 1978년; 르 모알과 사이먼 1991). 이러한 초기 연구 결과는 전반적인 DA 신호 전달이 직접 경로의 활성화 증가 및 간접 경로의 억제로 인해 동기 부여가 높아지거나 접근 방식과 유사한 행동을 유도하는 청소년 DA 기능의 가설 모델을 가리킵니다. 청소년기의 DA 변화를 행동과 연관시키는 다른 증거는 청소년 설치류가 알코올, 니코틴, 암페타민 및 코카인과 같은 DA 방출에 영향을 미치는 약물에 대해 증가된 강화 효과를 나타냄을 시사합니다.Adriani, Chiarotti 등. 1998년; Laviola, Adriani 등. 1999년; 아드리안과 라비 올라 2000; Badanich, Adleret al. 2006년; Shram, Funket al. 2006년; 프란츠(Frantz), 오델(O'Dell) 외. 2007년; 매튜스와 맥코믹 2007; 브렌 하우스와 안데르센 2008; 발린 스카 야와 스피어 2010). 청소년들은 또한 학대 물질에 대한 혐오 반응이 감소한 것으로 나타났습니다(즉, 더 가벼운 금단 반응, 정신 운동 효과 감소)(창 2002; Doremus, Brunellet al. 2003년; Levin, Rezvani 등. 2003년) 및 DA 수용체 길항제에 대한 민감도 증가(스피어, Shalabyet al. 1980년; 스피어 앤 브레이크 1983; Teicher, Barberet al. 1993년). 성인 인간 및 동물 모델에 대한 연구는 DA 신호 전달 및 행동의 Yerkes-Dodson 역 U자형 용량 반응 곡선에 따라 PFC와 선조체 모두에서 중간 수준의 DA 신호 전달이 최적의 성능을 위해 필요하다는 것을 시사했습니다.로빈스와 아른스텐 2009; 쿨스와 데스포지토 2011). 이 모델에 따르면 청소년기의 DA 수준 증가는 최적의 기능에 필요한 역치를 초과할 수 있습니다.Wahlstrom, Collinset al. 2010년; Wahlstrom, Whiteet al. 2010). 청소년기의 DA 신호전달은 또한 피질에 비해 피질하 시스템의 성숙 속도 차이와 PFC에 의한 조절이 미성숙한 선조체 신호전달에 의해 유발되는 청소년 뇌의 기능적 불균형에 영향을 미칠 수 있습니다.챔버스, Tayloret al. 2003년; Ernst, Pineet al. 2006년).

청소년기에 발생하는 DA 신호 전달 및 일반적인 성숙 과정의 전반적인 최고점에도 불구하고 DA 신호 전달 및 DA에 영향을 받는 행동 모두에서 상당한 개인차가 있으며, 이는 아마도 유전적 요인과 환경적 요인의 조합으로 인해 발생합니다.드퓨와 콜린스 1999; 프랭크와 허치슨 2009). 이러한 개인차의 본질을 이해하는 것은 상당한 예측력을 가질 수 있습니다. 예를 들어, 강장제 DA 수준이 더 높고, DA 수용체 밀도가 더 높으며, DA 제거 및 저하율이 더 낮은 청소년은 DA 신호 전달이 감소한 청소년보다 DA 조절 행동(예: 감각/새로움 추구)에 더 많이 참여할 수 있습니다. 가용성(검토 내용은 (Luciana, Wahlstrom et al. 2012년)). 이러한 가설 패턴은 개인마다 다른 DA 시스템의 기본 상태의 중요성을 강조하는 이전 성인 연구를 기반으로 합니다. 예를 들어, 기준선 DA 수준이 높은 개인의 DA 수준을 높이면 인지 성능이 손상되는 반면(아마도 역U자 곡선의 정점 위로 밀기) 기준선 수준이 낮은 개인에서는 개선이 나타납니다(인지 성능의 정점에 더 가깝게 밀어붙임). 곡선) (Mattay, Goldberget al. 2003년; Apud, Mattayet al. 2007년; 쿨스(Frank et al.) 2009년). 이 모델은 단순하지만 DA 기능의 가변성을 유발하는 유전적 요인과 이러한 요인이 발달 과정에서 규범적 변화와 상호 작용하는 방식을 연구하기 위한 프레임워크로 사용합니다. 이 모델에 따르면 청소년기의 기본 개인 간 차이는 DA 시스템의 성숙으로 인한 성인기의 차이와 관련하여 고유할 수 있습니다.

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발달 영상 유전학

방법론적으로, 인간 발달에서 신경화학 시스템의 특성을 특성화하는 것은 어려운 일입니다. 왜냐하면 약리학적 및 기타 침습적 절차(예: PET)는 일반적으로 개발 중인 인구를 연구하는 데 사용할 수 없기 때문입니다. DA가 뇌 기능에 미치는 영향에 대한 생물학적으로 타당하고 테스트 가능한 가설을 개발하려는 노력의 일환으로 최근 노력은 단백질 기능과 그에 따른 세포 및 시스템 수준의 뇌 기능에 직접적인 영향을 미치는 인간 게놈의 변종을 식별하는 데 중점을 두었습니다. 연구자들은 인간 행동에 대한 유전적 다양성의 영향을 더 잘 이해하기 위해 기능적 및 구조적 신경영상 측정을 중간 표현형으로 사용해 왔습니다.하리리와 와인버거 2003). 이 접근법은 행동에 대한 유전적 영향이 뇌 기능의 세포 및 시스템 수준의 변화에 ​​의해 매개된다는 개념에 기초합니다. 실제로, 유전자 다형성이 뇌 기능 또는 "유전학 이미징"에 미치는 영향에 대한 연구는 이미 유전적으로 유발된 변이가 뇌 생리학에 미치는 영향에 대한 상당한 통찰력을 제공했습니다(예:하리리와 와인버거 2003; 브라운과 하리리 2006; Drabant, Haririet al. 2006년; 하리리와 루이스 2006)). 그러나 다음을 참조하십시오: (플린트와 무나포 2007; 월터스와 오웬 2007; 켄들러와 닐 2010) 이 접근 방식의 제한 사항 및 고려 사항을 확인하세요. 이미징 유전학 연구의 이론적 근거는 예리한 방법론적 도구와 상세한 구조적, 기능적 정보를 도출하는 능력을 통해 뇌 이미징이 행동에 대한 유전자의 영향을 연결하는 데 특별한 가능성을 갖고 있다는 것입니다. DA 시스템의 발달이 일부 개인에게 다른 개인보다 더 많은 영향을 미칠 수 있고 유전적 효과가 정적이지 않고 수명 전반에 걸쳐 변화한다는 점을 감안할 때 DA 시스템의 유전적 변동성이 뇌 발달에 미치는 영향을 연구하는 것은 다음과 같은 큰 잠재력을 설명할 수 있습니다. 행동의 개인차와 정신병리학 발달 위험의 생물학적 기초.

다양한 DA 관련 단백질을 코딩하는 유전자의 변이체는 이전에 전두엽 뇌 기능 및 구조의 개인간 차이와 연관되어 있었습니다(예:Bertolino, Blasiet al. 2006년; Drabant, Haririet al. 2006년; Yacubian, Sommeret al. 2007년; Dreher, Kohnet al. 2009년; Aarts, Roelofset al. 2010), 충동성, 참신함 추구, 공격적 특성, 실행 기능, 인센티브 처리, 약물 남용 및 정신분열증, ADHD 및 파킨슨병과 같은 신경 정신 질환의 병인을 포함하여 청소년기 연구와 관련된 행동 표현형의 다양성이 있습니다((Karayiorgou, Altemuset al. 1997년; Eley, Lichtensteinet al. 2003년; Enoch, Schuckit 등. 2003년; Lee, Laheyet al. 2007년), 검토 내용은 (Nemoda, Szekelyet al. 2011년)). 다음 섹션에서는 DA 신호 전달에 영향을 미치는 유전자의 일반적인 기능적 다형성에 대한 신경 영상 연구를 검토합니다. 우리는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)과 가변 뉴클레오티드 탠덤 반복(VNTR) 다형성에 대한 연구를 논의할 것입니다. 우리는 특히 기능적 및 구조적 자기공명영상(MRI 및 fMRI)을 사용한 영상 유전학 연구에 중점을 두고 있습니다. DA 관련 유전자와의 행동 연관성에 대한 증거는 다른 곳에서 심층적으로 검토되었습니다(예:Nemoda, Szekelyet al. 2011년; Cormier, Muellneret al. 2013년), 우리는 이미징 유전학 연구에만 중점을 둡니다. 이 리뷰는 규범적 발달에 초점을 맞추고 있지만, 우리는 전형적인 발달과 DA(예: 정신분열증 및 ADHD)와 관련된 발달 장애 모두에 대한 발달 영상 유전학 연구의 주요 결과를 요약했습니다. 표 1.

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DA 수용체 유전자(DRD1, DRD2 및 DRD4)

두 D의 분포1-(디1 와 D5) 및 D2 (D2, D3, D4)-유사 수용체는 뇌 전반에 걸쳐 흥분성-억제성 신경 신호 전달의 복잡한 균형을 이루며, 이는 전두엽 기능과 연결성에 강한 영향을 미치며, 선조체에 가장 큰 수용체 밀도가 있습니다. 둘 다 D1 와 D2유사 수용체는 G 단백질과 결합되어 반대 역할을 하며 각각 고리형 아데노신 일인산을 증가 및 억제하여 뉴런의 활동을 자극하거나 억제합니다. 디1 와 D2 따라서 수용체는 보완적인 역할을 합니다. 디1 수용체 자극은 정보의 온라인 유지와 기능적 상태의 안정화를 가능하게 하며, D2 수용체 결합은 정보를 유연하게 업데이트하고 기능 상태 간 전환을 허용하는 데 관여합니다.선원, Durstewitz et al. 2001년; Durstewitz와 Seamans 2002; 선원과 양 2004). 디1 수용체는 직접 경로에 더 풍부하여 선호하는 행동에 반응하여 GABA성 뉴런을 자극하며 D2 GABA성 뉴런을 억제하고 간접 경로의 억제 효과를 감소시키는 간접 경로에서. 두 D 모두 증가1 와 D2 따라서 청소년기에 나타나는 수용체는 뇌에 전반적인 흥분 효과를 줄 수 있으며, 이는 DA 의존적인 행동(예: 보상 및 참신함 추구)을 증가시킬 수 있습니다.

PFC에서는 D1 수용체는 글루타메이트 피라미드 세포에 작용하여 작업 관련 발화를 증가시킵니다.Farde, Halldinet al. 1987년; 골드만-라킥 1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​등. 1991년). 동시에, 디1 국소 GABA성(억제성) 개재뉴런에 대한 수용체 활성화는 관련 없는 글루탐산성 입력을 억제하는 역할을 합니다.Durstewitz, Seamans et al. 2000). 제한된 연구에서 D의 다형성을 조사했습니다.1-수용체 유전자(DRD1) 뇌 구조/기능과 관련하여. 성인을 대상으로 한 한 연구에서는 유전자형이 분석된 정신분열증 환자의 작업 기억 작업 중 전두엽-두정엽의 기능적 연결성이 변경된 것으로 나타났습니다. DRD1 50 UTR에서 A에서 G로의 치환으로 구성된 Dde I 단일 뉴클레오티드 다형성(Tura, Turneret al. 2008년). D가 증가한 AG 이형접합체1 수용체는 보다 광범위하게 분포된 뇌 영역 세트에 관여하는 AA 동형접합체에 비해 DLPFC의 모집이 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 전두엽 DA 긴장도가 증가하면 인지 능력이 향상되고 전두엽 신호 전달이 더 효율적이라는 것을 시사하는 다른 연구와 일치합니다(예:Egan, Goldberget al. 2001년; Mattay, Goldberget al. 2003년)).

The D2 PFC에 비해 선조체에서 더 풍부하게 발현되는 수용체는 흥분성 경로의 억제와 억제 경로의 해제를 통해 전두엽 연결성에 강한 영향을 미칩니다.세 페다와 레빈 1998; 고토와 그레이스 2005). 디2 수용체에는 두 가지 별개의 동형, 즉 짧은 동형(D)이 있습니다.2-S)는 주로 시냅스전 자가수용체로 작용하여 DA 방출을 억제하는 반면, 긴 이소형(D2-L)은 주로 시냅스 후 세포를 억제하는 기능을 합니다(Centonze, Grandeet al. 2003년). D 감소2 자가 수용체 기능은 DA 방출을 증가시키고 D가 감소한 개인2-S는 증가된 참신함 추구 및 보상 반응성을 보여줍니다(Zald, Cowanet al. 2008년; Pecina, 미키 등. 2012). D를 코딩하는 유전자의 기능적 다형성2 수용체 (DRD2) 단백질의 mRNA 전사에 영향을 미치고 궁극적으로 그 기능은 -141 C Ins/Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 및 rs1076560을 포함하여 확인되었습니다.Zhang, Bertolinoet al. 2007년). D에 영향을 미치는 다형성2 결합에는 이웃 ANNK2 유전자에서 Glu에서 Lys로의 아미노산 치환을 초래하는 제한 단편 길이 다형성인 DRD1/ANNK1 TaqIA와 DRD141 유전자의 프로모터 영역에 위치한 -2C Ins/Del SNP가 포함됩니다. TaqI A1 대립유전자와 Del 대립유전자는 선조체 D2 결합 감소와 연관되어 있습니다.Arinami, Gaoet al. 1997년; 고귀한 2000), 한 연구에서는 TaqIA 다형성으로 분자 이종증이 제안되었지만 D가 감소했습니다.2 동형접합체 대비 이형접합체의 밀도(Pohjalainen, Nagrenet al. 1999년). 따라서 Del과 A1 대립유전자는 성인기 복부 선조체의 보상 반응성 증가와 관련이 있습니다.코헨, 영 외. 2005년; 포브스, 브라운 외. 2009년). A1 대립유전자는 또한 작업 전환 중 전두엽 활성화 및 전두엽 회로의 연결성 감소와 관련이 있습니다.Stelzel, Bastenet al. 2010).

성인 연구와는 대조적으로 청소년 참가자만을 대상으로 한 몇몇 연구에서는 A1 대립 유전자가 복부의 보상 반응성 감소와 관련이 있음을 발견했습니다.스티스와 대거 2010) 및 등쪽 (Stice, Spooret al. 2008년) 선조체. 청소년기에는 D 밀도가 높아집니다.2 수용체, 뇌 활성화와 D 사이의 관계2 수용체 가용성은 D를 표적으로 하는 약리학적 개입을 사용한 이전 연구 결과와 유사할 수 있습니다.2 수용체 (Kirsch, Reuteret al. 2006년; 반 데르 샤프(van der Schaaf), 반 Schouwenburg 외. 2012년), 아직 경험적으로 테스트되지 않은 유전자형 상호 작용에 의한 연령을 암시합니다.

The D4 수용체는 D이다2-유사하고 시냅스후 선조체 뉴런과 시냅스전 피질골조체 구심성 신경 모두에서 발현됩니다. 제한된 증거에 따르면 D4 수용체는 D와 유사하게 발달합니다.2 수용체(아기 후기에 최고조에 달하고 이후 성인기로 감소함)(Tarazi, Tomasiniet al. 1998년). 유전자(DRD4) 그 코드는 D야4 수용체에는 여러 가지 기능적 다형성이 있는데, 그 중 엑손 48의 3개 염기쌍 VNTR이 가장 일반적으로 7회 반복 또는 4회 반복 변이를 생성하는 것으로 자주 연구됩니다. 7-반복 대립유전자는 cAMP 감소 효능 감소로 인해 DA의 시냅스후 억제 감소와 연관되어 있으며 선조체 뉴런의 탈억제를 초래합니다.Asghari, Sanyalet al. 1995년; Seeger, Schlosset al. 2001년), 이는 4회 반복 대립유전자에 비해 복부 선조체의 증가된 보상 관련 반응성과 관련이 있습니다(스쿠츠와 반 톨 2003; 포브스, 브라운 외. 2009년; Stice, Yokumet al. 2012). SNP는 DRD4 유전자(rs6277, -521 SNP)는 C-대립유전자에 비해 T-대립유전자의 RNA 전사를 40% 감소시킵니다.Okuyama, Ishiguro 등. 1999년), 다른 연구에서는 차이점이 발견되지 않았지만(Kereszturi, Kiralyet al. 2006년). 지금까지 한 영상 연구에서는 C 대립유전자에 대해 동형접합성인 개체가 보상 규모를 처리하는 동안 내측 PFC/전면 대상체 활성화가 증가한 것으로 보고되었습니다.Camara, Krameret al. 2010). DRD4 VNTR만이 개발도상국에서 연구되었으며, 이는 어린이의 PFC에서 7-반복 대립유전자 감소된 피질 두께와 연관되어 있습니다.Shaw, Gornicket al. 2007년), 청소년의 불안 조절자로서 어린이와 청소년의 인센티브에 대한 선조체 활성화 증가 (페레즈-에드가(Perez-Edgar), Hardee et al. 2013년), 청소년의 체중 증가 조절제로서 음식 보상에 대한 활성화가 감소했습니다(Stice, Yokumet al. 2010). 따라서 청소년기의 뇌 기능에 대한 이러한 다형성의 영향은 성인의 발견과 유사할 수 있습니다.

종합적으로, 이들 연구는 DA 수용체 유전자의 기능적 변이가 어린이, 청소년 및 성인의 전두엽 뇌 기능에 개별적으로 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 그러나 현재까지 개발 전반에 걸쳐 이러한 다형성의 영향을 조사한 연구는 없습니다. 현재 연구에 따르면 D1 와 D2 수용체 밀도는 아동기 후기에 최고조에 달하는데, 이는 수용체 밀도가 성인기에 비해 청소년기에 더 높다는 것을 의미합니다. 역U 모델에 이어 D 증가1 와 D2 수용체 가용성은 직접 경로와 간접 경로 사이의 경쟁을 증가시킬 수 있으며 이는 기준선에서 수용체 가용성이 더 높은 청소년에서 더욱 악화되어 일반적으로 더 체계적이지 않은 처리 시스템으로 이어질 수 있습니다.

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DA 불활성화 유전자(COMT, DAT1)

기능적 다형성 COMT 유전자

카테콜아민 이화작용을 위한 효소인 Catechol-O 메틸트랜스퍼라제(COMT)는 DA 수송체가 부족한 PFC에서 DA 회전율을 조절하는 데 필수적입니다.Hong, Shu-Leong et al. 1998년; 마쓰모토, Weickertet al. 2003년). COMT 유전자 내에서 (COMT) 메티오닌을 생성하는 단일 염기 다형성(SNP)입니다(만나)를 발린(파) 코돈 158에서의 치환(턴브리지 2010). COMT 값 대립유전자는 높은 효소 활성 및 결과적으로 낮은 시냅스 도파민 수준과 관련이 있는 반면, COMT 충족 대립유전자의 경우 효소 활성이 약 XNUMX/XNUMX 감소하고 결과적으로 시냅스 도파민이 높아집니다.Chen, Lipskaet al. 2004년). 이형접합체는 중간 수준의 COMT 활동. PFC에서 주로 표현됨에도 불구하고, COMT val158met 다형성은 또한 중뇌 DA 활동에 대한 하류 효과와 연관되어 있습니다.메이어-린덴버그, Kohn et al. 2005년).

XNUMXD덴탈의 COMT val158met SNP는 인지 작업 중 전두엽 활성화와 관련하여 널리 연구되어 왔습니다.Egan, Goldberget al. 2001년; 이미지, Volavkaet al. 2002년; Malhotra, Kestler 등. 2002년; Goldberg, Egan 등. 2003년; Mattay, Goldberget al. 2003년; 다이아몬드, Briandet al. 2004년) 작업 기억, 반응 억제, 집합 이동 및 보상 처리를 포함합니다. 증거에 따르면 다음과 같은 개인이 있습니다. 만나 대립유전자는 보다 효율적인 피질 기능을 보여줍니다(예:Egan, Goldberget al. 2001년; Mattay, Goldberget al. 2003년; 메이어-린덴버그, Kohn et al. 2005년)) 뿐만 아니라 선조체 활성화의 보상 관련 증가(Yacubian, Sommeret al. 2007년; Dreher, Kohnet al. 2009년) 파 대립 유전자. 또한 DA 수준을 높이면 다음과 상호 작용합니다. COMT val158met 추정되는 역U 모델과 일치하는 SNP 만나 인지 조절 작업 중에 피질 효율성이 저하되는 개인 파 개선을 보여주는 개인 (Mattay, Goldberget al. 2003년; Apud, Mattayet al. 2007년). 이 증거를 바탕으로 성인에 비해 DA 수준이 증가한 청소년은 다음과 같은 기능으로 유사한 패턴을 따를 수 있다고 가정합니다. COMT 성인의 약리학 연구로서의 유전자형. 이것은 청소년을 운반하는 것입니다. 만나 대립유전자는 최적의 역치를 초과할 수 있으며, 이는 대뇌 피질 기능의 효율성을 떨어뜨릴 수 있습니다. 파 (Wahlstrom, Collinset al. 2010년; Wahlstrom, Whiteet al. 2010). 따라서 개인간 차이는 유전자형에 따라 발달 전반에 걸쳐 상대 DA의 함수로 차등적으로 표현될 수 있습니다(예: 파 대립유전자는 DA 수준이 성인기보다 높을 때 발달 초기에 인지 기능에 상대적 이점을 부여할 수 있습니다. 그러나 제한적인 연구에서는 의 영향을 조사했습니다. COMT val158met 청소년 뇌의 다형성과 이러한 초기 연구는 혼합되어 복제가 필요합니다. 6~20세 개인의 시공간 작업 기억 작업 중에Dumontheilet al. (2011), 전두엽 및 정수리 영역의 활성화가 동형접합성 개인의 발달 전반에 걸쳐 증가한다는 것을 입증했습니다. 파 대립유전자, 그러나 그렇지 않음 만나 보인자는 다음과 같은 개인의 인지 기능 발달이 지연됨을 시사합니다. 파 대립 유전자. 발/파 동형접합체는 또한 후두정피질의 발달에 비해 피질이 얇아지는 속도가 느린 것으로 나타났는데, 이는 아마도 가지치기가 느리고 피질 처리가 상대적으로 비효율적임을 반영하는 것 같습니다. COMT 청소년기에 미치는 영향은 구조적, 기능적 연결성에 대한 연구에서도 발견되었습니다. 파 백질 무결성이 증가하고 휴식 뇌 관류가 감소하는 대립 유전자 만나 (Thomason, Waughet al. 2009년; Thomason, Doughertyet al. 2010), 비록 이러한 연구는 성인 비교 그룹이 없는 발달 단계는 아니었지만. 마지막으로, 한 수명 연구(6~84세)에서는 복부 PFC의 회백질 양이 감소한 것으로 나타났습니다. 만났어요/만났어요 상대적인 개인 값/값 그러나 유전자형 상호작용에 따른 연령은 없습니다(윌리엄스, Gattet al. 2008년).

기능적 다형성 DAT1 유전자

DA 수송체(DAT)는 주로 선조체에서 발현되며 DA 재흡수를 담당하여 방출 후 세포외 공간에서 DA를 제거합니다.Jaber, Blochet al. 1998년). DAT를 코딩하는 유전자의 VNTR 다형성(DAT1 or SLC6A3)는 3' 비번역 영역에서 13개 염기쌍 서열의 40~3개 반복 사이의 대립유전자를 생성합니다(Vandenbergh, Persico et al. 1992년) 코딩 영역 변형은 매우 드물기 때문입니다. 가장 일반적인 반복 대립유전자(9-반복 및 10-반복)에 대한 DAT 결합 부위 밀도는 9-반복 대립유전자보다 10-반복 대립유전자의 경우 훨씬 적으며, 이는 9-반복 대립유전자를 감소된 DAT 발현 및 더 큰 선조체 시냅스와 연결합니다 다(Fuke, Suo et al. 2001년; 밀, Ashersonet al. 2002년; VanNess, Owenset al. 2005년), 일부 연구에서는 그 반대를 제안했지만(밀, Ashersonet al. 2002년; 반 드 기센(van de Giessen), 드 윈 외. 2009년). 낮은 DAT 발현은 시냅스 DA 제거를 감소시켜 DA 수준을 증가시킵니다(Cagniard, Balsam et al. 2006년; Cagniard, Beeleret al. 2006년). FMRI 연구는 9R 대립유전자와 선조체의 증가된 보상 반응성을 가장 일관되게 연관시킵니다.Yacubian, Sommeret al. 2007년; Dreher, Kohnet al. 2009년; 포브스, 브라운 외. 2009년). DAT는 주로 선조체에서 발현되지만, 작업 기억 업데이트 및 작업 전환 중에 9회 반복 대립유전자가 복부 선조체 및 배면 내측 PFC 활성화와 관련이 있다는 증거가 있습니다.Aarts, Roelofset al. 2010; 가르시아-가르시아, Barcelo et al. 2010), 억제 제어 동안 PFC 활성화가 증가했는데, 이는 향상된 억제 제어를 뒷받침하는 것으로 해석되었습니다(Congdon, Leschet al. 2008년; Congdon, Constableet al. 2009년). 을 이용한 발달 연구 DAT1 다형성은 9-반복 대립유전자를 가진 일반적으로 발달하는 청소년이 억제 조절 동안 전두엽과 선조체 영역의 활성화가 감소함을 나타냄을 시사합니다.Braet, Johnsonet al. 2011년), 보상 예측(Paloyelis, Mehtaet al. 2012년). 이러한 결과는 DAT1 유전자형이 청소년기의 시스템에 차등적으로 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 9회 반복 대립 유전자는 9회 반복 대립 유전자가 활성화 증가와 관련되어 있을 때 성인기에 비해 선조체 및 피질 반응성이 감소합니다. 청소년기에는 과도한 DA 수준이 존재할 때 9 반복 대립 유전자를 보유한 개인이 시냅스 DA 가용성이 과도하게 높아 성인기보다 뇌 기능에 반대 효과를 줄 수 있습니다.

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유전자-유전자 상호작용

이미징 유전학 연구는 주로 후보 유전자의 단일 기능적 다형성에 중점을 두었습니다. DA 시스템의 복잡성, 시스템의 다양한 측면의 서로 다른 성숙 속도, 시스템의 다양한 구성 요소의 상호 작용, DA 시스템과 다른 뇌 프로세스의 상호 작용은 유전자 효과가 독립적이거나 독립적이지 않을 가능성이 있음을 시사합니다. 이분법적. 연구자들은 최근 여러 유전자 간의 상호작용이나 누적 효과를 연구하기 시작했습니다. DA 시스템의 다양한 측면이 청소년기에 고조되거나 변경되고 단일 유전자 효과가 청소년 뇌에서 다르게 나타날 수 있다는 증거를 고려할 때, 성인 뇌와 청소년 뇌에서 유전자 상호 작용이 다를 수도 있습니다. 각 다형성의 효과 크기가 동일하다고 가정할 때, 이전 연구에서는 유전자 간 상호작용의 함수로서 뇌 활성화에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.Bertolino, Blasiet al. 2006년; Yacubian, Sommeret al. 2007년; Bertolino, Diet al. 2008년; Dreher, Kohnet al. 2009년). 예를 들어, 이전 연구에서는 COMT val158met SNP와 DAT1 PFC와 선조체 모두에서 보상 처리의 보상 기대 및 결과 단계 동안 3'VNTR은 DA 가용성이 증가한 유전자형과 관련된 활성화 증가를 보고합니다(Yacubian, Sommeret al. 2007년; Dreher, Kohnet al. 2009년). 그러나 제한된 표본 크기로 인해 이러한 연구에서는 두 가지 다형성을 한 번만 조사했습니다. 최근 연구자들은 "다중 복합 점수"를 사용하여 보상 처리 중 뇌 기능에 대한 여러 DA 유전자의 영향을 조사했습니다.Plomin, Haworthet al. 2009년), DA 신호 전달의 상대적 수준에 따라 각 참가자에게 단일 추가 점수를 할당합니다. 이 접근법의 기본 아이디어는 누적 프로필 점수를 통해 기능적으로 관련된 여러 유전자를 결합하면 독립적으로 중요하지 않은 효과를 가질 수 있는 단일 유전자좌보다 더 많은 가변성을 설명할 수 있다는 것입니다. COMT, DAT1 및 DA 수용체 유전자형을 결합한 이 연구는 성인기의 DA 신호 전달 증가에 따라 복부 선조체 반응성이 증가하는 것으로 나타났습니다.Nikolova, Ferrellet al. 2011년), 청소년기의 꼬리 모양과 피각 (Stice, Yokumet al. 2012) 금전적 보상을 받는 동안. 유전자형의 누적 효과를 더 잘 이해하려면 이러한 발견을 복제하고 발달 과정에서 유전자 상호 작용을 탐색하는 것이 필요합니다.

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이미징 유전학 연구에 대한 고려 사항 및 향후 방향

복잡한 행동 특성의 유전적 기초는 많은 유전자/다형성에 걸친 대립유전자 변이와 서로 및 환경과의 상호작용의 결과일 가능성이 높습니다. 영상 유전학 연구의 대부분은 뇌 기능과 단일 또는 소수의 유전자 또는 다형성 사이의 연관성에 초점을 맞춰 왔습니다. 또한, 신경영상 연구에서는 상대적으로 고르게 분포된 그룹이 필요하기 때문에 영상 유전학 연구는 모집단에 고르게 분포되어 호의적이거나 중립적인 효과를 갖는 고주파 대립유전자에 주로 초점을 맞추고 있습니다. 이 접근 방식의 단점은 이러한 변이가 복잡한 장애나 특성의 변이 중 작은 부분만을 설명한다는 것입니다. 따라서 유전학 영상화의 주요 목적은 인과적인 유전적 연관성을 찾는 것이 아니라 복잡한 행동의 신경 기반을 더 잘 이해하는 것입니다.

단일 유전적 다형성은 다차원적이고 이질적인 행동과 특성에 매우 작은 영향을 미치기 때문에 공통 변이가 뇌 기능에 미치는 영향을 연구하려면 얻은 측정값의 최대 감도와 신뢰성이 필요합니다. 영상 유전학 연구는 잘 정의되고 객관적으로 측정된 관심 표현형을 활용해야 합니다(즉, 사용되는 fMRI 작업은 제한된 뇌 시스템을 안정적이고 강력하게 연결하고 참가자 간의 차이를 입증해야 합니다). fMRI는 적절한 공간적, 시간적 해상도에서 뇌 기능을 측정하는 가장 일반적이고 신뢰할 수 있는 방법 중 하나이지만 대사 소비의 패러다임 관련 변화를 반영하여 뇌 활동을 간접적으로 측정한다는 점을 고려하면Logothetis, Paulset al. 2001년), 유전자 효과의 해석은 제한적입니다. 따라서 다양한 공간적, 시간적 해상도에서 뇌 기능과 구조를 측정하는 다중 모드 접근법을 결합하고 환경 요인에 대한 적절한 측정을 생성하는 것은 뇌 기능에 대한 유전적 영향을 더 깊이 이해하는 데 도움이 될 것입니다.비고스와 하리리 2007; 피셔, Munozet al. 2008년; Nemoda, Szekelyet al. 2011년). 유전학 연구는 또한 유사한 행동/신경 기능적 표현형을 사용하여 인간과 유전자 변형 동물 모델 모두에서 후보 유전자의 영향을 연구하는 번역 작업으로부터 이익을 얻을 수 있습니다.Casey, Solimanet al. 2010). 인간 행동을 동물로 변환하는 데에는 한계가 있음에도 불구하고 다음을 포함한 주요 DA 유전자에 대해 유전자 변형 마우스 모델을 사용한 연구 COMT 및 DA 수용체 유전자는 인간과 유사한 인지 및 행동 효과를 입증했습니다.Casey, Solimanet al. 2010)). 따라서 뇌에 대한 유전자의 영향도 종 전체에 걸쳐 중요한 유사점을 나타낼 가능성이 있습니다. 더욱이 발달 중인 동물 모델은 수명이 짧고 환경을 더욱 엄격하게 통제할 수 있다는 장점이 있습니다.

영상 연구의 신뢰성을 높이는 또 다른 방법은 중소 규모의 효과를 탐지할 수 있는 능력을 갖춘 표본 크기를 사용하는 것입니다. 초기 보고서에서는 유전자형에 대한 뇌 기능의 상대적 근접성이 일반적인 행동 연구에 비해 더 적은 수의 참가자에게서 유전자 효과가 관찰되도록 허용할 수 있다고 제안했습니다. 예를 들어,Munafoet al. (2008) 세로토닌 수송체 유전자의 VNTR 다형성 사이의 연관성을 보고한 연구에 대한 메타 분석을 수행했습니다.5-HTTLPR) 및 편도체 활성화를 제안했으며 영상 유전학 연구에서 .70의 알파 검정력에 대해 .8 검정력을 달성하려면 약 05명의 참가자로 구성된 총 샘플이 필요하다고 제안했습니다. 대립 유전자가 상대적으로 고르게 분포되어 있다고 가정하면 그룹당 약 30-35명의 참가자가 발생합니다. 마찬가지로, 다른 사람들은 적절한 신뢰성을 갖기 위해서는 일반적인 fMRI 연구에 각 그룹에서 25명 이상의 피험자 표본 크기가 필요하다고 제안했습니다(Thirion, Pinelet al. 2007년). 이전 영상 유전학 연구의 효과 크기와 향후 연구를 위한 이상적인 표본 크기를 결정하기 위한 메타 분석은 DA 유전자 다형성 연구에 필요합니다.Munafo, Boweset al. 2005년; Barnett, Scorielset al. 2008년). 그러나 일반적으로 null 결과가 있는 연구는 출판되지 않기 때문에 메타 분석은 편향되는 경향이 있다는 점을 명심하는 것도 중요합니다. 이전 연구 결과를 복제하고 다양한 다형성의 효과 크기에 대한 정확한 평가를 생성하려면 표본 크기를 늘려야 할 가능성이 높습니다.

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요약/결론

감각 추구 증가와 동시에 행동을 지속적으로 제어할 수 없는 현상이 청소년기에도 지속되어 위험 감수 행동이 증가하게 됩니다. 이러한 행동은 비생물학적 요인에 의해 매개될 수 있지만, 그 결과를 더 잘 이해하려면 발달을 촉진하는 생물학적 메커니즘을 특성화해야 합니다. 유년기와 청소년기 전반에 걸쳐 PFC와 선조체를 포함한 뇌 시스템이 장기간 발달한다는 증거가 있습니다. 이러한 시스템은 동기 부여된 행동을 지원하며 정신병리학 출현의 취약성에 기여할 수 있습니다. PFC와 선조체는 DA의 기능에 의해 조절되는 고유한 상호 연결성을 통해 인센티브 기반 동작을 지원합니다. DA 가용성 및 신호 전달은 청소년기 동안 강화되며 성인 생존을 지원하는 기술을 얻기 위해 적응 방식으로 참신함을 추구하는 것을 촉진할 수 있습니다. 그러나 청소년기의 선조체와 PFC 모두에서 과장된 DA 수준은 충동 주도 행동에 대한 실행 규제가 부족하고 보상에 대한 민감도가 증가하여 위험 감수 행동에 대한 취약성이 증가할 수 있습니다. DA의 성숙 변화의 일반적인 패턴에도 불구하고 청소년 행동에는 큰 가변성이 있으며, 이는 아직 탐구되지 않은 연구 계열인 이러한 가변성의 기초가 되는 생물학적 메커니즘에 대한 질문을 생성합니다. 유전자 발현은 세포 및 시스템 수준의 신경 과정을 통해 작용하여 행동 기능 및 기능 장애를 나타내는 복잡한 현상을 생성하는 가변성의 주요 원인 중 하나입니다. 현재까지의 영상유전학 연구의 대부분은 뇌 시스템이 수명 전반에 걸쳐 계속 재구성되고 유전자 효과가 여러 단계에서 다르게 나타날 수 있다는 증거가 늘어나고 있음에도 불구하고 성인기 또는 개별 연령 그룹 내 유전자형 간의 차이에 초점을 맞춰 왔습니다. 이러한 변화하는 궤적의 특성을 식별하는 것은 연령 그룹 내 정적 차이를 측정하는 것보다 뇌 연구에 더 많은 정보를 제공할 것입니다. 제한된 발달 영상 유전학 연구(예:Dumontheil, Roggemanet al. 2011년)은 뇌 시스템이 재구성됨에 따라 뇌 기능에 대한 유전자 영향의 방향이 발달 과정에서 바뀔 수 있다고 제안했습니다. 미래의 영상 유전학 연구는 이상적으로는 종단적 방식으로 발달(및 수명) 전반에 걸쳐 유전자 효과를 연구해야 합니다. 이는 청소년기의 위험 감수가 증가하는 신경생물학을 이해하고, 정신병리학의 출현에 대한 취약성을 인식하고, 연령별 치료법을 개발하고, 성인기의 행동 결과로 이어지는 개별 경로를 식별하는 데 강력한 영향을 미칠 수 있습니다.

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하이라이트

  • 동기 부여된 행동의 기초가 되는 전두엽 시스템은 청소년기에는 미성숙합니다.
  • 도파민 시스템은 청소년기에 상당한 재편성을 겪습니다.
  • 영상 유전학은 뇌 기능의 다양성에 대한 생물학적 기초를 연구하는 데 사용될 수 있습니다.
  • 이미징 유전학은 청소년기의 도파민 영향을 연구하는 데 유용할 수 있습니다.

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각주

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