행동 중독의 신경 생리학 및 유전학에 대한 목표 검토 : 새로운 연구 영역 (2013)

로버트 리만박사¹ 및 마크 N. 포 텐자, MD, Ph.D.^1,2

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이 검토 행동 중독에 신경 생물학 및 유전 소견을 요약 하 고 물질 사용 장애에 관한 소견과 평행을 그리고 미래의 연구에 대 한 제안을 제공합니다. 도박, 인터넷 사용, 비디오 게임, 쇼핑, 백혈병 및 성적 활동과 관련된 행동 중독에 대한 뇌 기능, 신경 전달 물질 활동 및 가족력 / 유전학 발견에 관한 기사를 검토했습니다. 행동 중독은 여러 뇌 영역, 특히 전두엽 피질과 선조체의 기능 장애와 관련이 있습니다. 인지 업무를 통합 한 영상 연구에서 발견 된 사실은 큐 유도 연구보다 더 일관된 것으로 보인다. 초기 결과는 백색과 회백질 차이를 시사합니다. 신경 화학적 소견은 도파민 성 및 세로토닌 성 시스템에 대한 역할을 제안하지만, 임상 시험의 결과는 더 모호한 것으로 보인다. 가족 역사 / 유전 데이터는 제한적이지만 병리 적 도박에 대한 유전성을지지하며 행동 중독이있는 사람들은 어떤 형태의 정신 병리학을 가진 가까운 가족 구성원을 가질 가능성이 높습니다. 물질 및 비 물질 중독에서 신경 생물학적 및 유전 적 / 가족 병력 ​​발견 사이에 유사성이 존재하며, 이는 이러한 행동에 강박 적으로 참여하는 것이 중독을 구성 할 수 있음을 시사합니다. 쇼핑, kletotomania 및 성적 행동에 대한 결과는 현재까지 제한되어 있습니다. 유전자 이해는 초기 단계에 있습니다. 향후 연구 방향이 제공됩니다.

PG의 뇌 기능

대부분의 신경 영상 연구는 전두엽 피질 영역과 선조뿐만 아니라 다른 영역과 관련이 있습니다. 일반적으로,인지 적 과제의 기초가되는 뇌 기능에 관한 발견은 큐 유도 발견보다 더 일관 적이다.

Cue-induction 연구는 정면 영역의 기능 장애를 시사하지만 기능 장애의 정확한 특성은 불분명합니다. 큐-노출 작업에서, PG (대 제어) 참가자는 뇌외 및 전두엽 전두엽 피질 (vlPFC 및 vmPFC)에서 활성화가 감소 된 것으로 나타났습니다^7,34), 문제 도박 자에 대한 다른 단서 제시 연구³⁵ 및 PG³⁶ 증가 된 정면 활성화. 여러 연구에서 발견 된 결과의 명백한 차이는 작업 설계 및 분석 접근법과 관련이있을 수 있습니다. 인지 작업 중에 수행 된 이미징에 대한 연구는 PG의 vmPFC와 같은 정면 영역에서의 활동 감소가보다 일관되게 나타났습니다.^37-40 문제 / PG에서 증가 된 정면 활성화가 또한보고되었지만^41,42.

여러 연구는 PG의 선조를 암시합니다. 공동 병적 양극성 장애를 가진 PG 환자들에서 휴면 상태에서 등쪽 선조에서 복부 선조 포도당 대사 및 감소 된 신진 대사가 발견되었습니다⁴³. 그러나, 휴식 상태에서의 PET (양전자 방출 단층 촬영) 연구에서, D2- 유사 수용체에서 PG와 건강한 대조군 사이에는 유의 한 차이가 발견되지 않았다.^44,45 또는 복부 및 등쪽 선조에서의 세로토닌 1B 수용체 이용 가능성, 후자의 경우 수용체 이용 가능성은 복부 선조 / 장두의 문제 도박 심각도와 상관 관계가 있음⁴⁶. 도박 큐 노출 중 기능 자기 공명 영상 (fMRI) 연구에서 복 부에서 감소 된 활성화가 관찰되었습니다⁷ 등 지층⁴⁷ PG (대 대조); 그러나, PG / 문제성 도박 샘플에서 복부 선조체에 부정적인 결과가 있었다^35,36. 작업 성과와 관련된 활동과 관련하여, 대부분의 결과는 PG에서 비 활동적 활동이 감소한 것으로 나타남^38,40,48 등 활동 증가의 증거와 함께^42,48. 연구에서 발견 된 결과의 일부 차이는 사용 된 특정 작업으로 인한 것일 수 있습니다. 또한, 복부 선조체 활동과 관련된 차이는 일부 도박에 문제가 있기 때문에 대상 그룹과 관련이있을 수 있습니다⁴⁹ 또는 혼합 된 문제 도박 / PG 그룹⁴¹ 생물학적 반응이 다른 사람 Linnet 등의 결과.^44,45 PG 샘플이 아이오와 도박 사업 중 복부 선조에서 도파민 방출이 높고 나타나지 않은 사람들 사이에서 균등하게 나뉘어진다는 점에서 개인차를 제안합니다. 충동 성과 관련된 작업에 대한 제한된 결과는 PG와 컨트롤 사이의 선조체 활성화에 유의 한 차이를 나타내지 않았습니다.^50,51.

다른 뇌 영역과 관련하여, PG 대상 (대조군)은 도박 큐 노출 후 ACC 활동이 다릅니다.^7,34. 큐 프리젠 테이션 동안 PG에서 상대적으로 줄어든 절연 활성화⁷ 보상 처리가보고되었습니다⁴⁰. 상대적으로 열악한 백질 무결성은 충동 성과 관련이 있습니다.⁵² 코퍼스 콜로세움을 포함한 지역의 대조군과 비교하여 PG를 가진 사람들 사이에서 발견되었습니다.^53,54. PG와 대조군의 백색 및 회백질 부피 차이에 대한 부정적인 결과가 발견되었습니다⁵³.

요약하면, PG에서 대부분의 영상 소견은 정면 대뇌 피질 영역과 선조를 의미합니다. 위험 / 보상, 도박 및인지 제어와 관련된 작업은 일반적으로 정면 영역과 복부 선조에서 PG의 활동이 더 일관되게 감소 함을 보여줍니다. 초기 결과는 PG에서 감소 된 인 슐라 활성 및 불량한 백질 무결성을 시사한다.

PG의 신경 전달 물질 활동

다른 신경 전달 물질이 연루되었지만 대부분의 발견은 도파민 및 세로토닌과 관련이있다. PG에 대한 도파민 기능 장애가 가정되었지만⁵⁵결과는 덜 결정적이었습니다. 데이터^44,45 아이오와 도박 업무 중 도파민 방출에서 PG 및 대조군의 개별 차이를 제안하지만 D2- 유사 수용체 이용 가능성에 관한 그룹 간의 차이는 없다. PG 및 제어 그룹은 슬롯 머신 작업 수행 동안 유사한 도파민 방출을 보여 주었지만, 도파민 방출은 PG에서 문제 도박 심각도와 관련이있다.⁵⁶ 암페타민 투여로 문제성 도박꾼들 사이에서 도박 동기 부여⁵⁷. D2와 같은 길항제 할로페리돌은 PG의 도박 동기 부여 증가와 관련이 있습니다.⁵⁸개인차가 중요해 보이지만⁵⁹. D2- 유사 길항제 약물의 개별 임상 시험 결과가 부정적인 임상 시험 결과를 설명 할 수 있음^60,61.

다양한 방법으로 신경 화학 연구에서 발견 된 결과는 PG 피험자와 대조군 간의 세로토닌 기능의 차이를 시사합니다.^18,62-67. 세로토닌 재 흡수 억제제 (SRI) 및 5HT2- 수용체 길항제와 관련된 임상 시험 결과는 음성이거나^60,61,68-72. 신경 화학적 연구가 PG에서 세로토닌 성 기능 장애를 나타내지 만, 혼합 된 임상 결과는 중요한 개인차를 시사합니다.

다른 신경 전달 물질과 관련하여, 아편 길항제를 이용한 다수의 긍정적 인 임상 시험 결과^73-76 (참조 ⁷⁷ 부정적인 결과를 위해) PG에 opioidergic 참여를 제안합니다. 글루타메이트 신경 전달을 변경시키는 약물에 대한 효능의 예비 증거^78,79 PG에서 글루타메이트가 충동적이고 강박적인 행동과 치료 결과에 기여할 수 있음을 제안⁷⁹. PG에서 증가 된 수준의 아드레날린 제 및 대사 산물이 관찰되었습니다^80,81. 도박 중 문제가있는 도박꾼의 노르 에피네프린 수치 증가⁸². PG에서 클로니딘에 대한 둔화 성장 호르몬 반응이 관찰되었습니다⁸³이는 노르 아드레날린 성 분비 증가를 반영 할 수있다.

PG의 가족 역사 / 유전학

쌍둥이 연구는 유전 적 요인이 도박 문제에 환경 적 요인보다 더 많은 기여를 할 수 있다고 제안합니다^15,84,85. PG 유전성 추정 범위는 50-60 %입니다.¹⁵더 큰 문제성 도박 심각성으로 보이는 유전 적 기여가 증가함에 따라⁸⁶. 분자 연구에서 여러 유전자에 걸쳐 작은 부가 효과 발견⁸⁷. PG와 도파민 전이와 관련된 유전자 변이체 (예 : DRD2) 사이의 연관성이 발견되었습니다^88-92 (그러나 참조⁹³ 부정적인 결과를 위해). 세로토닌-수송 체-유전자 프로모터 영역에서의 변이체 (5-HTTLPR)은 남성의 PG와 관련이 있습니다.⁹⁴ 및 모노 아민 옥시 다제 A (MAO-A) 중증 PG가있는 남성 중^95,96. 이들 연구는 샘플 크기, 샘플 특성화 및 분석 접근법과 관련하여 여러 가지 한계가 있으며, 이러한 요소는 복제 불일치와 관련이있을 수 있습니다.

강박적인 인터넷 사용의 뇌 기능

휴면 상태의 fMRI 연구에서, 정면 영역 (예를 들어, 우수한 정면 이랑) 및 다른 지역 (예를 들어, 파라 히포 캠퍼스)의 강박적인 인터넷 사용자들 사이에서 증가 된 지역 균질성이 발견되었다. 증가 된 지역 균질성은 이들 지역들 사이의 더 큰 동기화를 반영 할 수있다. 많은 관련 영역이 "보상 회로"의 구성 요소라는 점을 감안할 때 이러한 결과는 강박적인 인터넷 사용자들 사이에서 보상하기 위해 친밀한 향상된 감도입니다⁹⁷.

소규모의 휴면 상태 fMRI 및 PET 연구에서, 등쪽 선조에서 감소 된 D2- 유사 수용체 이용률이 발견되었으며,이 지역의 결합 가능성과 자체보고 된 인터넷 중독 측정 사이의 음의 상관 관계가 있었다. 복부 선조에서 기능 장애의 증거가 발견되지 않았습니다⁹⁸.

다른 뇌 영역과 관련하여, ACC는 강박적인 인터넷 사용자들 사이에서 증가 된 휴식 상태 지역 균질성에 대한 상기 연구에 연루되었다⁹⁷. 강박적인 인터넷 사용자 (대조군)에서 백서 무결성과 회색조 밀도 / 볼륨 차이가 나빠졌습니다. DTI (확산-텐서 이미징)를 사용하면 안와 전두엽 피질, 말뭉치 콜로세움 및 싱 귤럼의 FA가 강박적인 인터넷 사용자 (대조군)에서 관찰되었습니다.⁹⁹. MRI를 사용하여 ACC, 후부 쇄골, 인 슐라 및 설측 이랑을 포함한 감정 조절과 관련된 영역에서 낮은 회색질 밀도가 발견되었습니다.¹⁰⁰. 별도의 연구에서 parahippocampal gyrus에서 감소 된 FA 값이 발견되었습니다.¹⁰¹ 소뇌, 궤도 전두엽 피질, 배측 전두엽 피질 (dlPFC) 및 ACC에서 관찰 된 부피 감소. 지역 회백질의 양은 인터넷 중독 기간과 반비례 관계¹⁰¹. 이러한 발견은 강박적인 인터넷 사용이 회색 물질 감소를 유발할 수 있거나 회색 물질 양이 적은 개인이 인터넷 중독에 취약 할 수 있음을 암시합니다.

요약하면, 초기 발견은 정면 영역에서의 국소 적 균질성, 등쪽 선조에서의 D2- 유사 수용체 가용성 감소, 불량한 백질 무결성 및 회색 물질 밀도 / 부피 적 차이가 보상 및 감정 처리에 관련된 영역에 영향을 미친다는 것을 시사한다.

강박적인 인터넷 사용에서의 신경 전달 물질 활동

소규모 SPECT 연구에서, 도파민 수송 체는 대조군과 비교하여 강박적인 인터넷 사용을하는 젊은 성인 남성들에서 선조에서 더 낮은 수준으로 발현되는 것으로 나타났다¹⁰². 임상 시험 결과의 관점에서, 제어 된 약물 요법 연구는 없었다⁵.

인터넷 사용의 가족 역사 / 유전학

유해 피할 수없는 문제 인터넷 사용자는 세로토닌 수송 체 (SS-)를 코딩하는 유전자의 프로모터 영역에서 변이체의 짧은 대립 유전자를 더 자주 가지고 다녔다5-HTTLPR), 우울증 환자들에게도 흔한 대립 유전자¹⁰³.

강박적인 비디오 게임에서의 뇌 기능

휴식 상태 PET를 사용하여, 보정 된인지 처리를 반영 할 수있는 중간 궤도 전두 이랑에서 증가 된 대사가 발견되었다¹⁰⁴. 대사가 감소한 것은 중추 이랑에서 발견되었으며, 이는 부정적인 결과에 대한 무감각을 반영 할 수 있습니다¹⁰⁴. 큐-노출 연구에서, orbitofrontal cortex (OFC), 내측 전두 피질 및 dlPFC에서 강박적인 인터넷 사용자 (대조군)에서 증가 된 활동을 나타내는 더 큰 전 / 후 큐 변화가 관찰되었습니다.¹⁰⁵. 후속 연구에서, 대조군과 비교하여 현재의 강박 플레이어 중 dlPFC에서 더 큰 전 / 후 큐 변화가 관찰되었다¹⁰⁶. 큐 유도 동안 전처리 및 후 처리 fMRI가 공개 라벨 부프로피온 시험에 통합되었다¹⁰⁷. 다른 연구와 유사하게, 6- 주 치료 기간 후에 dlPFC 활성이 감소하면서 dlPFC (대신 대조군)에서 더 강한 활성이 발견되었다. 금전적 승리와 손실을 포함하는 컴퓨터 기반 추측 작업과 관련된 fMRI 연구에서, 보상 감도가 높기 때문에 강박적인 인터넷 사용자들 사이의 승리 시험에서 OFC의 더 큰 활성화가 발견되었습니다.¹⁰⁸.

선조체 활동과 관련하여, 왼쪽 꼬리에서 증가 된 신진 대사가 발견되었습니다.¹⁰⁴. fMRI 동안 컨트롤과 비교하여 강박적인 게임 플레이어의 오른쪽 NAc 및 오른쪽 꼬리에서 더 많은 활동 큐 유도가 발견되었습니다.¹⁰⁵.

ACC와 인 슐라 또한 강박적인 비디오 게임과 관련이 있습니다. 큐 유도 fMRI 연구에서¹⁰⁶ACC에서 강박적인 게이머들 사이에서 큐 이후의 활동이 더 많이 발견되었습니다. 보상 처리 추측 작업 중에 강박적인 비디오 게이머 (대부분 컨트롤)에서 손실 시험 중에 감소 된 ACC 활성화가 발견되어 손실에 대한 저감도를 나타냅니다.¹⁰⁸. 휴식시 증가 된 절연 활동이 발견됨¹⁰⁴. 강박적인 게임 플레이어는 시상에서 볼륨이 증가했지만 열등한 시간적, 오른쪽 중간 및 왼쪽 열등한 후두부에서는 볼륨이 감소했습니다.¹⁰⁹.

요약하면, 주로 젊은 남성 강제 게임 플레이어의 샘플에서 발견 된 결과는 휴식, 단서 및 정면 영역, 선조 및 기타 영역에서의 보상 처리 중에 활동이 증가하고 손실 결과에 대한 민감도가 감소한 것으로 나타났습니다. 활동이 증가한 결과는 여러 PG 연구 결과에 반하는 것으로 보입니다. 강박적인 비디오 게임에 관련된 영역은 보상 처리, 충동 제어 및 메모리에 기여하는 것으로 보입니다.

강박적인 비디오 게임에서의 신경 전달 물질 활동

도파민 성 기능 장애의 역할이 제안되었습니다¹¹⁰. 아래에보고 된 유전자 발견은 강박적인 비디오 게임 재생에 대한 도파민 효과와 일치합니다.¹¹⁰.

강박적인 비디오 게임의 가족 역사 / 유전학

제한된 분자 유전자 연구가 수행되었습니다. 의 대립 형질 변형 DRD2 변경된 도파민 신호와 관련된 Taq1A1 대립 유전자는 강박 비디오 게임에 기여하는 것으로 제안되었다. 남성 게이머들 사이에서 Taq1A1 대립 유전자는 더 높은 자체보고 된 보상 의존성과 관련이있다¹¹⁰. 카테 콜 -o- 메틸 트랜스퍼 라제를 코딩하는 유전자의 변이체 (COMT) 도파민 전염과 중독에 연루된¹¹¹ 강박적인 게이머들 사이에서 더 널리 퍼진 것으로보고되었습니다¹¹⁰.

강박 쇼핑의 뇌 기능

최근의 연구에서¹¹², 강박 적 쇼핑객과 건전한 관리를 다단계 구매 작업에서 비교¹¹³ fMRI 동안. 초기 제품 발표 단계에서 강박적인 쇼핑객은 NAc에서 컨트롤보다 더 강력한 활동을 보였습니다. 후속 가격 제시 단계에서, 강박 구매자는 통제보다 인 슐라 및 ACC의 활성화가 덜 나타 났으며, 후자는 최종 결정 단계에서 강박 구매자에 의해 더 강력하게 활성화되었습니다.

강박 적 쇼핑에서의 신경 전달 물질 활동

작은 오픈 라벨 시험에서 시탈 로프 람에서 유리한 결과가 나타났습니다¹¹⁴. 응답자 중 이중 맹검, 위약 대조 투여에 이어 개방 라벨 기간으로 시작하는 후속 소규모 시험에서 시탈 로프 람에 대한 추가 긍정적 결과가 나타났습니다.¹¹⁵. 이러한 발견은 강박 쇼핑에서 세로토닌 성 기능 장애에 대한 임시 지원을 제공했습니다. 그러나 다른 SRI (예 : fluvoxamine,^116,117 에스시 탈 로프 람¹¹⁸) 강박 쇼핑을위한 SRI의 임상 적 유용성에 대한 질문을 제기합니다.

강박 쇼핑의 가족 역사 / 유전학

제한된 데이터는 강박적인 쇼핑객이 정신 병리학을 가진 가까운 가족 구성원을 가질 가능성이 더 높다는 것을 암시합니다^119,120. 두 세로토닌 수송 체 유전자의 빈도에서 차이는 보이지 않았다 (5-HTT) 강박 쇼핑이 있거나없는 개인의 다형성¹²¹.

Kleptomania의 뇌 기능

Ventromedial 전전두엽 피질 부위에서 상대적으로 열악한 백질 보전은 kleptomania에서 보였다¹²².

Kleptomania의 신경 전달 물질 활동

세로토닌 성 기능 장애에 관한 연구 결과가 일치하지 않습니다. 혈소판에서 소수의 혈소판 유래 세로토닌 수송 체가보고되었습니다^123,124, 세로토닌 성 기능 장애를 시사; 그러나, 공개 라벨 반응자를 포함하는 작은 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 부정적인 결과가 escitalopram에 대해보고되었다¹²⁵. 날트렉손의 이중 이중 맹검 시험에서 긍정적 인 결과¹²⁶ 가능한 opioidergic 참여를 제안하십시오.

kleptomania의 가족력 / 유전학

강박 적 쇼핑과 마찬가지로 제한된 결과는 다양한 정신 병리학에 대한 가족의 연관성을 나타냅니다.^127,128.

강박 적 성 행동에서의 뇌 기능

성적 강박성에 대한 연구는 제한적입니다. DTI 연구에서¹²⁹성적 강박 관념을 가진 개인은 대조군에 비해 상대적으로 우수한 전방 영역 평균 확산 성을 가졌습니다. 이러한 결과는 다른 행동 중독에 대한 연구의 결과 패턴을 따르지 않았습니다.^{53,54,99,101,122}.

강박 적 성행위에서의 신경 전달 물질 활동

동성애자 및 양성애자 남성의 강박 적 성 행동에 대한 이중 맹검 위약 대조 연구에서 시탈 로프 람에 대한 긍정적 결과는 세로토닌 성 기능 장애를 시사합니다¹³⁰.

강박 적 성행위의 가족력 / 유전학

제한된 결과는 강박적인 성행위를 가진 사람들의 비율이 비슷한 상태를 가진 부모를 가지고 있음을 시사합니다¹³¹. 결과는 성적으로 강박적인 개인이 물질 사용 장애 (SUD)를 가진 1 차 친척을 갖는 경향을 나타냅니다.¹³¹.

이 작업은 NIH (K01 AA 019694, K05 AA014715, R01 DA019039, P20 DA027844, RC1 DA028279, RL1 AA017539), VA VISN1 MIRECC, 코네티컷 정신 건강 및 중독 연구 센터 및 센터의 지원을 받았습니다. National Responsible Gaming Center 및 관련 도박 장애 연구소 Institute로부터 수상. 원고의 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 자금 지원 기관의 공식적인 견해를 나타내는 것은 아닙니다.

공개 : 저자는이 원고의 내용과 관련하여 금전적 인 이해 상충이 없다고보고합니다. Potenza 박사는 다음에 대한 재정 지원 또는 보상을 받았다. Dr. Potenza는 Boehringer Ingelheim을 위해 자문을 구했으며; Somaxon과 협의하여 재정적 이익을 얻었습니다. 국립 보건원, 재향 군인의 관리, Mohegan 일 카지노, 책임있는 도박을위한 국립 센터 및 갬블링 장애 연구 기관인 Psyadon, Forest Laboratories, Ortho-McNeil, Oy-Control / Biotie 및 Glaxo-SmithKline 의약품; 마약 중독, 충동 조절 장애 또는 기타 건강 주제와 관련된 설문 조사, 우편 발송 또는 전화 상담에 참여했습니다. 충동 통제 장애와 관련된 쟁점에 대해 법률 사무소 및 연방 국선 변호사 사무실과 협의했다. 코네티컷 주 정신 건강 및 중독 서비스 문제 도박 서비스 프로그램의 임상 진료를 제공합니다. 국립 보건원 (National Institutes of Health) 및 기타 기관에 대한 보조금 검토를 수행했다. 손님이 편집 한 저널 섹션이 있습니다. 그랜드 라운드, CME 행사 및 기타 임상 또는 과학 장소에서 학술 강의를 진행했습니다. 정신 건강 텍스트 출판사를 위해 책이나 책 챕터를 만들었습니다.