신경 약리학. 2016 8 월, 107 : 122-30. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
투수기1, 디 세바스티아노 AR2, Coolen LM3.
추상
자연적인 보상과 정신 자극제는 NAC (nucleus accumbens)에서 유사한 신경 가소성을 유발합니다. 또한 수컷 쥐의 성적 경험은 d-Amphetamine (amph)에 의해 유도 된 운동 활동과 CPP (Conditioned Place Preferences)를 증가시킵니다. 후자는 성적 보상을 금하는 기간에 달려 있습니다. 이 연구에서는 짝짓기 표현을위한 NAc에서 mGluR5 활성화의 역할과 성적 경험의 교차 민감화 효과를 테스트했습니다. 첫째, 짝짓기 5 분 전 mGluR1 길항제 MPEP (10 또는 1μg / μL) 또는 MTEP (15μg / μL)의 NAC 내 주입은 4 일 동안 매일 세션 동안 교미하기 4 분 동안 수컷 쥐의 성적 행동에 영향을 미치지 않았습니다. 그 후, 성적 경험이 풍부한이 남성들은 성적 보상을 5 주일 동안 금욕 한 후 amph 유도 운동 활동과 CPP에 대해 테스트되었습니다. 또한, 매일 5 회의 취급 세션 이전에 MPEP, MTEP 또는 차량 주입을받은 성적으로 순진한 남성이 포함되었습니다. 운동 또는 CPP의 교차 민감화는 성적 경험 획득 동안 NAc mGluR5 길항 작용에 의해 예방되지 않았습니다. 대신, 짝짓기없이 NAc mGluR5 길항제를 투여받은 성적으로 순진한 동물은 성적으로 경험 한 남성과 동등하게 민감화 된 amph 유도 운동 반응과 향상된 CPP를 보여주었습니다. 마지막으로, 우리는 성적 경험이 성행위의 금욕에 따라 NAc에서 mGluR5 단백질의 장기적인 하향 조절을 유발한다는 것을 보여주었습니다. 함께, 이러한 발견은 NAc에서 mGluRXNUMX 활성화가 짝짓기의 발현에 필수적인 것은 아니지만 mGluRXNUMX 단백질의 경험에 의한 감소가 성적 경험과 금욕에 의한 amph 반응의 교차 민감화에 기여할 수 있음을 시사합니다.
키워드 : 암페타민; 행동 민감성; 조건부 환경 설정; 글루타메이트; 보상; mGluR 단백질
PMID : 26946431
DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
토론
수컷 쥐의 성적 행동을 포함한 학대와 자연스런 보상은 중복되는 뇌 영역을 활성화시킬뿐만 아니라 (Balfour et al., 2004, Frohmader et al., 2010b), 유사한 신경 신호 전달 매개체와 메커니즘을 이용하여 신경 피부의 근본 원인을 일으키는 것으로 나타났습니다 행동 변화 (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). 정신 자극제의 투여는 NAc (Del Arco 등, 1999, Gray 등, 1999, Reid and Berger, 1996)에서 세포 외 글루타메이트를 급격히 증가시키는 반면, 코카인 반복은 기초 글루타메이트 수준을 감소시킨다 (Baker et. 2003, Madayag 등, 2007, McFarland 등, 2003).
글루타메이트 또는 mGluR5 작용제는 mGluR5를 활성화시키고 mGluR5 (Dhami 및 Ferguson, 5; Gereau 및 Heinemann, 2006)의 하향 조절을 포함하는 mGluR1998의 현저하고 신속한 탈감작을 유발한다. 반복 된 코카인과 연장 된 금욕 기간 (그러나 1 일 이후 만)은 선조체에서 mGluR5 발현을 감소시키고, 결과적으로 세포 외 글루타메이트에서 그룹 1 mGluR- 매개 증가를 감소시킨다
저하 된 글루타메이트 레벨은 반복적 인 보상 노출에 대한 보상 반응을 나타내며, mGluR5 활성을 낮추면 약물 유도 된 감작 반응을 일으킬 수있는 약물 - 유발 된 글루타메이트 방출 효과를 약화시킬 것으로 제안되었다 (Kalivas 등, 2009). 성 경험과 반복 된 정신 자극제 사이에는 유사성이있어 NAc의 mGluR5 수준이 잠재적으로 보상 적이며 금욕에 의존적으로 감소하는 것으로 보입니다. 더욱이 성 경험을 지닌 mGluR5 수용체의 이러한 감소는 정신 자극제 및 성적 자극에 대한 민감 반응과 시간적으로 관련이있다 (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). 특히, amph-CPP 및 mGluR5 수준의 민감성에 대한 성적 경험의 영향은 모두 금욕 기간에 달려 있으며 장기 금욕과 함께 지속된다 (Pitchers et al., 2010a).
반대로, 운동 경험에 대한 성적 경험의 영향은 금욕의 기간에 의존하지 않으며 성 경험 후 하루 이내에 관찰됩니다. 따라서 mGluR5 단백질 감소는 성기 유도 성 운동 촉진제의 유지에 기여할 수는 있으나 초기 원인 인자는 아닐 것이다. 수용체 활동 및 글루타메이트 수준에 대한 성적 경험에 따른 mGluR5 발현의 하향 조절의 기능적 중요성을 더 연구하기 위해서는 앞으로의 연구가 필요하다.
mPFC에서 NAc 및 mGluR5 로의 글루탐산 작용 성 투영은 마약 회복 및 멸종 학습에 관련되어왔다 (Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas 등, 2005; Knackstedt 등, 2014). mGluR5는 mGluR5 KO 생쥐의 사용을 통해 코카인 반응에 중요한 것으로 나타났다. mGluR5 KO 생쥐는 코카인을 스스로 투여하지 않으며, 코카인에 의해 유도 된 운동 활성 변화를 입증하지도 않습니다 (Chiamulera et al., 2001). mGluR5 길항제 MPEP의 전신 투여는 코카인, 모르핀 및 니코틴 자체 투여 및 후속 약물 탐색 행동을 감소시킨다 (Aoki 등, 2004, Chiamulera 외, 2001, Kumaresan 외, 2009, Popik 및 Wrobel, 2002, Tessari et al., 2004). 더욱이, NAc에서 mGluR5를 자극함으로써, 큐 - 유도 된 복 원이 강화된다
대조적으로, MPEP는 식품 CPP (Herzig et al., 2005)의 발달 또는 발현에 영향을 미치지 않는다. 여기에서는 민감한 amph-induced locomotor activity 또는 amph reward의 발현시 mGluR5 antagonism을 테스트하지 않았습니다. 현재의 연구는 성 경험 동안 mGluR5 길항 작용이 암성 반응에 대한 성 경험의 영향을 차단하지 않는다는 것을 증명합니다. 개발 중에보다는 앰풀 반응을 시험 할 때 수용체 활동을 조작하면 학대 약물로 실험의 대부분을 더 잘 병행 할 수 있으며 성적 경험이있는 동물에 효과를 나타낼 수 있습니다.
요약하면 NAc에서의 mGluR5 활동의 길항 작용은 성행위를 방해하지 않으며 민감한 amph 반응에 대한 성적 경험과 금욕의 장기적인 영향을 차단하지 않는다는 것을 시사한다. 그러나 성적 행동없이 혼자 mGluR5 길항제를 투여하면 감작 된 amph-induced locomotor activity가 일어나고 amph reward가 강화되어 성적 경험의 효과를 모방합니다. 마지막으로 성행위에 대한 성적 경험이 연장되어 성적 보상으로 금욕을 금한 결과, NAc에서 mGluR5 단백질 수준이 상당히 낮아지고 성적 경험과 금욕의 교차 감작 효과에 잠재적으로 영향을 미친다는 것이 밝혀졌습니다.
;