자연 보상과 관련된 행동 (2008)에 대한 핵 이관에서 ΔFosB의 영향

의견 : Delta FosB는 중독의 주요 분자 중 하나입니다. 중독 과정에서 증가하거나 축적되어 중독성 행동을 강화하고 뇌를 재배 선합니다. 중독이 화학적이든 행동 적이든 상관없이 증가합니다. 이 연구는 성행위와 설탕 소비 중에 축적된다는 것을 보여줍니다. 연구자들은 또한 성행위가 설탕 소비를 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. Delta FosB는 다른 중독을 강화하는 하나의 중독에 관여 할 수 있습니다. 문제는 – 포르노의 "과잉 소비"가 Delta FosB에 어떤 영향을 미치는가? DeltaFosB에서 발동하는 것은 도파민이기 때문에 모두 뇌에 달려 있습니다.

전체 연구 : 자연 보상과 관련된 행동에 대한 핵 누설 자에서 ΔFosB의 영향

J Neurosci. 2008 October 8; 28 (41) : 10272–10277. 도이 : 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 및 Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ 작성자 노트

DL Wallace의 현재 주소 : Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

TL Carle-Florence의 현재 주소 : Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

DL Graham의 현재 주소 : Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

TA Green의 현재 주소 : Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

EJ Nestler의 현재 주소 : 뉴욕 주 뉴욕 주 마운트 시나이 의과 대학 신경 과학부 10029.

추상

학대 약물에 만성적으로 노출되어서 측위 핵 (NAc)에 유도 된 전사 인자 deltaFosB (ΔFosB)는 이러한 약물에 대한 민감 반응을 매개하는 것으로 나타났습니다. 그러나 자연 보상에 대한 반응을 조절할 때 ΔFosB의 역할에 대해서는 알려진 바가 적습니다. 여기서 우리는 두 가지 강력한 자연 보상 행동 인 자당 음주와 성적 행동이 NAc에서 ΔFosB의 수준을 증가 시킨다는 것을 입증합니다. 그런 다음 ΔFosB 유도가 이러한 자연적 보상에 대한 행동 반응에 어떻게 영향을 미치는지 연구하기 위해 바이러스 성 매개 유전자 전달을 사용합니다. 우리는 NAc에서 ΔFosB의 과발현이 자당 섭취를 증가시키고 성적 행동의 양상을 촉진한다는 것을 입증합니다. 또한 ΔFosB 수치가 증가한 이전의 성적 경험이있는 동물들도 자당 섭취량이 증가 함을 보여줍니다. 이 연구는 ΔFosB가 학대 약물에 의해 NAc에서 유도 될뿐만 아니라 자연스런 보람있는 자극에 의해 유도된다는 것을 시사합니다. 또한 NAc에서 ΔFosB를 유도하는 자극에 만성적으로 노출되면 다른 자연적 보상의 소비가 증가 할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

키워드 : 행동, Nucleus Accumbens, 비만, 보상, 성, 자당, 전사 인자
이동 :

개요

Fos 가족 전사 인자 인 ΔFosB는 fosB 유전자 (나카 베푸와 네이선 스, 1991). 급성 자극에 반응하여 다른 Fos 계열 단백질에 비해 상대적으로 낮은 수준으로 발현되지만 독특한 안정성 때문에 만성 자극 후 뇌에서 높은 수준으로 축적됩니다 ( 네슬러, 2008). 이러한 누적은 학대, 발작, 항우울제, 항 정신병 약물, 신경 병변 및 여러 종류의 스트레스의 만성적 인 관리를 포함한 여러 유형의 만성 자극에 대한 반응으로 지역별 방식으로 발생합니다. Cenci, 2002; 네슬러, 2008).

ΔFosB 유도의 기능상의 결과는 학대 약물에 대해 가장 잘 이해되며, 이는 학대 약물 (abuse of drugs)의 거의 모든 유형에 대해보고 된 반응 인 측위 핵 (NAc)에서 단백질을 가장 두드러지게 유도합니다 McDaid 등, 2006; 뮬러와 언터 발트, 2005; 네슬러, 2008; 페로 티 (Perrotti) 등, 2008). NAc는 복부 줄무늬의 일부이며 학대받는 약물의 보람있는 행동을위한 중요한 신경 기질입니다. 따라서이 지역의 ΔFosB 유도가 동물 학대의 약물에 대한 민감성을 증가시키고 약물 남용의 동기 부여를 증가시킬 수 있음을 보여주는 증거가 증가하고있다. 따라서 NAc에서 ΔFosB의 과발현은 동물이 낮은 약물 용량으로 코카인이나 모르핀 또는 코카인을 스스로 투여 할 수있는 환경을 조성하고 진보적 인 비율 패러다임에서 코카인을위한 레버 프레싱을 강화시킨다Colby 등, 2003; Kelz 등, 1999; Zachariou 등, 2006).

NAc는 약물 보상에 중개 역할을하는 것 외에도 자연 보상에 대한 대응을 규제하는 것과 관련이 있으며, 최근의 연구에서도 자연 보상과 ΔFosB 간의 관계를 제시하고 있습니다. 자발적인 바퀴 달리기는 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시키는 것으로 나타 났고,이 뇌 영역 내에서 ΔFosB의 과발현은 2 주 이상 달리기가있는 대조 동물과 비교하여 수주 동안 지속적으로 증가한다Werme 등, 2002). 유사하게, 고지방식이는 NAc에서 ΔFosB를 유도한다 (Teegarden 및 베일, 2007),이 부위의 ΔFosB 과발현은 식량 보상에 대한 도구 적 반응을 증가시킨다 (Olausson 등, 2006). 또한, fosB 유전자는 모계 행동에 관여한다 (Brown 외, 1996). 그러나 ΔFosB와 성행위 간의 관계에 관한 정보는 거의 없으며, 가장 강력한 자연 보상 중 하나입니다. 더구나, 자연스러운 보상 행동의 더 강압적이고 중독성있는 모델에서도 ΔFosB가 관여 할 가능성은 여전히 ​​낮습니다. 예를 들어, 여러 보고서는 자당 섭취 패러다임에서 중독과 비슷한면을 보여주었습니다 (Avena 등, 2008).

자연 보상 행동에서 ΔFosB 작용에 대한 지식을 넓히기 위해 수크로오스 음주 및 성 행동 모델에서 NAc의 ΔFosB 유도를 조사했습니다. 우리는 또한 NAc에서 ΔFosB의 과발현이 이러한 자연적 보상에 대한 행동 반응을 어떻게 수정하는지, 그리고 하나의 자연적 보상에 대한 사전 노출이 다른 자연적인 보상 행동을 향상시킬 수 있는지를 결정했다.

이동 :

재료 및 방법

모든 동물 절차는 UT Southwestern Medical Center의 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다.

성행위

성적 경험이있는 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (Charles River, Houston, TX)는 1 세션 총을 위해 2-8주의 주당 약 10-14 시간을 사정 때까지 수용성 암컷과 교미시킬 수 있도록하여 생성되었습니다. 성적 행동은 설명 된대로 평가되었습니다 (Barrot et al., 2005). 대조군 남성은 숙련 된 남성과 동일한 시간 동안 동일한 경기장 및 침구에 노출되어 생성되었습니다. 암컷은이 통제 남성과 함께 경기장에 소개 된 적이 없었습니다. 별도의 실험에서 추가 실험 그룹이 생성되었습니다. 남성은 아직 발정이되지 않은 호르몬으로 치료받은 여성에게 도입되었습니다. 이 남성들은 산과 침입을 시도했지만 여성은 수용력이 없었기 때문에 성행위는이 집단에서 성취되지 않았습니다. 마지막 세션이 끝나고 18 시간 후, 동물을 관류 또는 절단하여 뇌 조직 처리를 위해 뇌를 채취했습니다. 다른 동물 그룹의 경우, 대략 5 일 후 14th 세션, 자당 선호도는하기 기술 된 바와 같이 시험 하였다. 만나다 보충 메소드 자세한 내용은.

자당 소비

첫 번째 실험에서 (그림 1a), 쥐는 2 일 동안 2 병의 물에 무제한으로 접근하고, 증가하는 각 수 크로스 농도 (2에서 0.125 %)에서 50 일 동안 물과 자당 각각 1 병을 제공했다. 6 일 동안 2 병의 물만 따랐다가 2 병의 물과 0.125 %의 자당을 병에 담았다. 두 번째 실험에서 (그림 1b-c, 그림 2), 쥐에게는 10 일 동안 물과 10 % 자당 각각 한 병에 무제한 액세스 할 수있었습니다. 대조군은 2 병의 물만 받았다. 동물을 관류 시키거나 빠르게 목이 잘랐으며 조직 처리를 위해 뇌를 수거했다.

그림 1  

두 병의 자당 선택 패러다임은 자당 소비 증가를 보여줍니다
그림 2  

자당 소비 및 성 행동은 NAc에서 ΔFosB 발현을 증가시킨다

2 병 선택 시험

2 병 선택 패러다임은 이전에 기술 된 것처럼 수행되었다 (Barrot et al., 2002). 수술 전, 가능한 한 개체 차이를 통제하기 위해 물과 30 % sucrose 사이의 2 병 선택 절차를 위해 어두운 단계의 첫 번째 1 분 동안 동물을 사전 테스트했습니다. 바이러스 매개 유전자 전이 (아래 참조) 한 후 추가 행동 검사를하기 전에 물과 30 % 자당 용액 사이의 1-min 2 병 선택 절차를 시험 하였다.

성적 경험이 있고 통제 된 동물에게는 성행위 이전에 사전 검사 절차가 없었습니다. 성적 (또는 통제) 행동의 14th 세션이 있은 지 5 일 후, 동물은 어두운 빛주기의 첫 번째 1 분 동안 물과 30 % 자당 용액 사이의 2 병 선택 시험을 받았다. 성적 행동 후 ΔFosB 수준을 측정하고 자발적 선호에 대한 성 행동의 영향을 연구하기 위해 성적 경험이 있고 대조군 인 동물 그룹을 사용했다.

웨스턴 블 랏팅

펀치 절개로 얻은 NAc 해부학을 이전에 서술 한대로 Western blotting으로 분석 하였다 (페로 티 (Perrotti) 등, 2004), 토끼 다 클론 항 -FosB 항체를 사용하여 페로 티 (Perrotti) 등, 2004 (RDI-TRK3G5-4C6, Research Diagnostics, Concord, MA, USA)에 대한 단일 클론 항체를 사용하여 대조 단백질로 사용되었다. ΔFosB 단백질 수준은 GAPDH로 정상화되었고, 실험 및 대조군 샘플은 비교되었다. 만나다 보충 메소드 자세한 내용은.

면역 조직 화학

동물을 관류시키고 뇌 조직을 공개 된 면역 조직 화학적 방법 (페로 티 (Perrotti) 등, 2005). 보충 자극에 대한 마지막 노출이 분석 전 18-24 시간에 발생했기 때문에 우리는 pan-FosB 항체 (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)로 검출 된 모든 FosB 유사 면역 반응을 고려하여 ΔFosB (페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2005). 만나다 보충 메소드 자세한 내용은.

바이러스 매개 전달

수술은 수컷 Sprague-Dawley 쥐에서 시행되었습니다. Adeno 관련 바이러스 (AAV) 벡터를 앞에서 설명한대로 NAc에 측면 당 1.5 μl 양측으로 주사했다 (Barrot et al., 2005). 정확한 배치는 40 μm cresyl-violet으로 염색 된 부분에 대한 실험 후에 확인되었습니다. 벡터는 녹색 형광 단백질 (GFP) (AAV-GFP) 또는 야생형 ΔFosB 및 GFP (AAV-ΔFosB)를 발현하는 AAV만을 발현하는 대조군을 포함 하였다Zachariou 등, 2006). NAc 내에서의 형질 전환 유전자 발현의 시간 경과에 기초하여, 형질 전환 유전자 발현이 최대 일 때, AAV 벡터 주입 후 3-4 주 후에 동물을 시험 하였다Zachariou 등, 2006). 만나다 보충 메소드 자세한 내용은.

통계 분석

다중 비교를 위해 표시된 곳에서 수정 된 이중 요인 반복 측정 ANOVA와 Student 's t 검정을 사용하여 유의성을 측정했습니다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현됩니다. 통계적 유의성은 * p <0.05로 정의되었습니다.

이동 :

결과

자당에 만성적으로 노출되면 자당 섭취가 증가하고 감작과 같은 행동

우리는 물 두 병 2 일 후 이틀마다 약 2 배의 자당 농도가있는 2 병 선택 패러다임을 구현했습니다. 자당 농도는 0.125 %에서 시작하여 50 %로 증가했다. 동물은 0.25 %의 자당이 나타날 때까지 자당 선호도를 나타내지 않았고, 이후 더 높은 농도의 수분보다 더 많은 자당을 마셨다. 0.25 % 농도에서 시작하여, 동물은 최대 자당 부피가 5 및 10 %에 도달 할 때까지 자당의 부피를 증가시켰다. 20 % 이상에서, 그들은 자당의 총량을 꾸준히 유지하기 위해 자당의 부피를 줄이기 시작했습니다 (그림 1a 및 인 세트). 이 패러다임 후에, 동물들은 6 일을 물 2 병으로 만 소비 한 다음 0.125 % 자당 병 또는 물을 2 일 동안 선택했습니다. 동물들은이 농도에서 물보다 더 많은 자당을 마셨고 1 일 자당 농도에 처음 노출되었을 때 관찰 된 선호도의 부족에 비해 유의 한 자당 선호도를 보였다.

10 % 농도에서 최대 용량 섭취량에 도달했기 때문에 나이브 동물은 10 일 동안 1 병의 물과 1 병의 10 % 자당 중 하나를 선택하고 2 병의 물만 투여 한 대조군과 비교했습니다. 하루 자몽 섭취의 높은 수준으로 지어진 자당 동물 10 (그림 1b). 그들은 또한 대조군 동물에 비해 지속적으로 자당을 노출시킨 후 체중이 시간에 따라 증가하면서 유의하게 증가했다 (그림 1c).

자당 음주가 NAc의 ΔFosB 수준을 증가시킵니다.

우리는 Western blotting을 이용하여 NAc에서 ΔFosB 수준에 대한 10 % sucrose 패러다임에서 이들 동물을 분석했다 (그림 2a) 및 면역 조직 화학 (그림 2b). 두 방법 모두 대조군과 비교하여 수크로오스의 뇌 영역에서 ΔFosB 단백질의 유도가 나타났다. 전체 ΔFosB 단백질 서열이 전장 FosB의 서열 내에 포함되기 때문에, FosB 유사 면역 반응을 검출하는데 사용되는 항체는 두 단백질을 인식한다 (페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2005). 그러나 Western blotting 결과 sucrose를 마시면 ΔFosB 만 유의하게 유도되었다. 이것은 면역 조직 화학 검사에서 관찰 된 신호의 차이가 ΔFosB임을 나타냅니다. 관찰 된 증가 그림 2b NAc 코어 및 껍질에서 발견되었지만 등쪽의 선조는 발견되지 않았다 (표시되지 않음).

성적 행동은 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시킵니다.

우리는 다음으로 NA에서 ΔFosB의 유도에 대한 만성적 행동의 영향을 조사했다c. 성적 경험이있는 수컷 쥐에게 14-8 주 시간 동안 10 세션을 사정 할 때까지 수용성 여성에게 무제한 액세스를 허용했습니다. 중요한 것은, 대조 동물은 home-cage 대조군이 아니었지만, 테스트 일과 오픈 필드 경기장 및 침구에 유사한 취급을하여 동일한 양의 시간 동안 교미가 일어나지 만 수용성 여성에 노출되지 않고 olfaction 및 처리 효과. 웨스턴 블로 팅을 사용하여 우리는 성적 경험이 대조군에 비해 ΔFosB의 수준을 유의하게 증가 시킨다는 것을 발견했다 (그림 2a), 검출 가능한 전장 FosB의 수준은 관찰되지 않았다. 이들 데이터와 일치하여, 면역 조직 화학은 NAc의 코어 및 쉘 모두에서 ΔFosB 염색의 증가를 나타내었다 (그림 2c), 그러나 등쪽의 선조체는 보이지 않았다 (not shown).

성적 경험이있는 동물에서 관찰 된 ΔFosB의 증가가 사회적 상호 작용이나 다른 관련이없는 다른 자극으로 인한 것이 아님을 확인하기 위해 우리는 호르몬으로 치료 한 암컷에게 노출되었지만 교미하는 것을 허용하지 않는 비 교미 수컷을 만들었습니다. 이 수컷은 olfaction-arena 통제 동물의 분리 된 세트와 비교하여 ΔFosB 수준에서 차이를 보이지 않았다 (그림 2a), ΔFosB 유도가 성 행동에 반응하여 발생하고 사회적 또는 비 교미 단서에는 일어나지 않는다는 것을 암시한다.

NAc에서 ΔFosB의 과발현은 자당 섭취를 증가시킨다

몇 주에 걸쳐 ΔFosB의 안정한 발현을 가능하게하는 바이러스 매개 과발현 시스템 사용 (Zachariou 등, 2006()그림 3a), 우리는 더 높은 수준의 ΔFosB, 특히 NAc를 목표로하는 수크로오스 음주 행동에 대한 영향을 조사했다 (그림 3b). 우리는 먼저 자당 섭취 사전 테스트로 수술 전 기준 자당 행동에 차이가 없다는 것을 보험에 들었습니다 (AAV-GFP : 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB : 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / 그룹, p> 0.80) ). 수술 10 주 후, ΔFosB 발현이 ~ XNUMX 일 동안 안정적이었을 때, 동물에게 수술 후 수 크로스 테스트를 실시했습니다. AAV-ΔFosB 그룹은 AAV-GFP 대조군보다 훨씬 더 많은 자당을 마 셨습니다 (그림 3b). 두 그룹간에 물 섭취량에는 차이가 없었으며 (AAV-GFP : 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB : 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / 그룹, p> 0.15) ΔFosB의 효과를 시사합니다. 자당에만 해당됩니다.

그림 3  

NAc에서 ΔFosB의 과발현은 자연 보상 행동의 양상을 조절한다

NAc에서 ΔFosB의 과발현은 성 행동에 영향을 미침

다음으로 우리는 NAc의 ΔFosB 과발현이 나이와 경험이 많은 동물의 성 행동을 조절하는지 여부를 조사했다. AAV-ΔFosB와 -GFP로 치료 한 경험이있는 동물 사이의 성 행동의 매개 변수에는 차이가 없었지만 (참조 보충 테이블 S1), 나이브 동물에서 ΔFosB의 과발현은 첫 번째 성적 행동 경험을 위해 사정에 도달하는 데 필요한 내강의 수를 현저히 감소시켰다 (그림 3c). 첫 번째 성적 경험 후 ΔFosB 그룹의 사정 후 발작 간격이 감소하는 추세도있었습니다 (그림 3c). 대조적으로, 순진한 동물이나 경험이 많은 동물의 산란, 침입 또는 사정에 대한 대기 시간에는 차이가 없었습니다 (참조 보충 테이블 S1). 유사하게, 침입 비율 (침입 수 / [침입 횟수 + 탑재 수])에 대한 차이는 관찰되지 않았지만, 이는 각 군에서의 탑재 수의 높은 가변성 때문일 수있다.

성적 경험은 자당 섭취를 증가시킵니다.

자당 음주 및 성 경험 후 ΔFosB 수치가 NAc에서 증가하고 ΔFosB 과발현이 두 보상에 대한 행동 반응에 영향을 주었기 때문에 보상 중 하나에 대한 사전 노출이 다른 것에 대한 행동 반응에 유의 한 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것이 중요했습니다. 성적 경험을하기 전에, 순진한 동물을 대조군이나 성행위에 무작위로 배정했다. 8-10 주 동안 동물들은 성적 경험이나 통제 조건에 노출되었다. 마지막 성행위가 있은 지 5 일 후, 동물들에게 한 병의 물과 자당 하나 사이의 30-min 두 병 선택 패러다임을 적용했다. 우리는 성 경험 동물이 대조군보다 훨씬 더 많은 자당을 마셨다는 것을 발견했습니다s그림 3b). 1.21 ± 0.142 ml, n = 1.16-0.159, 대조군 : 7 ± 9 ml, 성적 경험이있는 동물과 대조군의 차이는 수분 섭취시 관찰되지 않았다.

이동 :

토론

이 연구는 섹스와 자당과 관련된 자연스런 보상 행동에서 ΔFosB의 역할을 밝히는 데있어 이전의 차이를 연결합니다. 우리는 우선 ΔFosB가 자연 보상에 만성적으로 노출 된 후 중요한 뇌 보상 영역 인 NAc에 축적되는지 여부를 결정했습니다. 이 연구의 중요한 특징은 약물자가 관리 패러다임에 비유하여 동물에게 행동을 선택하게하는 것이었다. 이는 ΔFosB 수준에 대한 영향이 보상의 자발적인 소비와 관련이 있음을 보장하기위한 것입니다. 자당 모델 (그림 1)은 다른 자당 섭취 모델과 비교하여 중독과 같은 행동의 측면을 보여줍니다 : 보상과 통제, 역전 된 U 자 형태의 용량 반응 곡선, 철회 후 감작 반응, 과도한 섭취 사이의 선택. T그의 모델은 또한 일일 간헐적 인 설탕 모델과 같은 다른 모델에서는 보이지 않는 증가 된 체중 증가를 일으 킵니다. (Avena 등, 2008).

우리의 데이터는 처음으로 자연적인 보상 인 수 크로스와 섹스의 두 가지 주요 유형이 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가 시킨다는 것을 입증합니다. 이러한 증가는 Western blotting과 immunohistochemistry에 의해 관찰되었다; 두 방법 모두를 사용하여 관찰 된 단백질 생성물이 실제로 ΔFosB이고 전체 길이의 FosB가 아닌 것을 보증한다. fosB 유전자. 자당과성에 의한 ΔFosB의 선택적 유도는 사실상 모든 종류의 남용 약물의 만성 투여 후 NAc에서 ΔFosB의 선택적 유도와 유사하다 개요). 그러나 자연 보상에 대한 응답으로 여기에서 관찰 된 NAc에서의 ΔFosB 유도의 정도는 약물 보상에서 볼 수있는 것보다 작다는 관찰이있다. 수크로오스 음주 및 성행위는 ΔFosB 수준의 40-60 % 증가를 나타냈다. 많은 약물 남용으로 볼 수있는 몇 배의 유도와 대조 (페로 티 (Perrotti) 등, 2008).

이 연구의 두 번째 목적은 자연 보상 관련 행동에 대한 NAc에서의 ΔFosB 유도의 기능적 결과를 조사하는 것이었다. 마약 보상에 대한 ΔFosB의 영향에 대한 우리의 이전 연구 대부분은 ΔFosB 발현이 NAc 및 등쪽 선조체를 표적으로하는 유도 성 비트 트랜스 제닉 생쥐를 사용했다. 이 ΔFosB 과발현 쥐는 코카인 및 아편 제에 대한 행동 반응이 증가하고 음식에 대한 휠 달리기 및 도구 적 반응이 증가합니다 (참조 개요). 이 연구에서, 우리는 수컷 쥐의 표적 뇌 영역에서 ΔFosB를 안정적으로 과다 발현시키기 위해보다 최근에 개발 된 바이러스 성 매개 유전자 전달 시스템을 사용했다 (Zachariou 등, 2006). 우리는 ΔFosB 과발현이 대조군과 비교했을 때 수두 섭취량을 증가 시켰으며 두 군간의 물 섭취량에는 차이가 없음을 발견했다.

우리는 또한 ΔFosB가 성적 행동에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다. 우리는 NAc에서 ΔFosB 과발현이 성적으로 순진한 동물에서 사정에 필요한 침입 횟수를 감소 시킨다는 것을 입증했습니다. 이것은 마운트, intromission 또는 사정 대기 시간의 변경을 포함하여 순진한 성적 행동의 다른 차이와 일치하지 않았습니다. 또한, ΔFosB 과발현은 성적 경험이있는 동물의 성행위에 영향을 미치지 않았다. NAc에서의 조작이 성적 행동에 영향을 미칠 수있는 능력은이 뇌 보상 영역이 성적 행동을 규제한다는 증거가 증가함에 따라 놀랍지 않습니다.r (Balfour 등, 2004; 선체와 도밍 게즈, 2007). NAF에서 ΔFosB 과발현을 가진 순진한 동물은 경험있는 동물처럼 행동한다는 점에서 ΔFosB에 의해 유도 된 침입 횟수의 감소는 성적 행동의 향상을 반영 할 수 있습니다. 예를 들어, 반복적 인 성적 경험의 테스트에서 동물은 사정에 도달하기 위해 더 적은 침입을 필요로합니다 (Lumley와 선체, 1999). 또한, ΔFosB 과발현 후 사정 후 발작 간격 (PEI)이 감소하는 추세는 성적으로 동기 부여되고 경험이 많은 남성에서 관찰 된 행동을 반영합니다 (Kippin 및 van der Kooy, 2003). 티이러한 결과는 ΔFosB 순진한 동물의 과발현은 순진한 동물을보다 경험이 많거나 성적으로 동기 부여 된 동물과 유사하게 만들어 성적 행동을 촉진 할 수 있습니다. 반면 경험적인 성 행동에 대한 ΔFosB 과발현의 유의 한 효과는 관찰하지 못했습니다. 성 행동 (예 : 조건부 환경 설정)에 대한보다 복잡한 행동 연구는 ΔFosB의 가능한 영향을 더 잘 구분할 수 있습니다.

마지막으로, 우리는 한 자연 보상에 대한 사전 노출이 다른 보상에 대한 행동 반응에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다. 구체적으로는, 우리는 자당 섭취에 대한 이전의 성적 경험의 영향을 결정했습니다. 대조군과 성 경험 동물 모두는 자당에 대한 강한 선호를 보였지만, 성적 경험이있는 동물들은 훨씬 더 많은 자당을 마셨다., 물 소비량에는 변화가 없다. 이것은 흥미있는 발견입니다. 하나의 보상에 대한 사전 노출은 보상 민감도의 부분적으로 공유 된 분자 기반 (예 : ΔFosB)이있는 경우 예상되는 바와 같이 다른 보람있는 자극의 보람있는 가치를 높일 수 있다고 제안합니다. 이 연구와 유사하게, 이전에 성적 행동에 노출 된 여성 햄스터는 코카인의 행동 효과에 대한 민감성을 보였다 (브래들리와 메이젤, 2001). 이러한 연구 결과는 뇌의 보상 회로 내에서 소성의 개념을 뒷받침합니다. 즉, 현재의 보상의 가치가 과거의 보상 노출에 기초하여 만들어집니다.

요약하면, 여기에 제시된 연구는 학대 약물 이외에 자연 보상이 NAc에서 ΔFosB 수준을 유도한다는 증거를 제공합니다. 마찬가지로,이 뇌 영역에서 ΔFosB의 과발현은 약물 보상에 대해 이전에 관찰 된 것처럼 자연 보상에 대한 동물의 행동 반응을 조절한다. 이러한 결과는 ΔFosB가 보상 메커니즘의 규제에서보다 일반적인 역할을하며, 다양한 종류의 약물 및 자연 보상에 걸쳐 관찰 된 교차 민감성을 중재하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 또한, 우리의 결과는 NAc에서의 ΔFosB 유도가 약물 중독의 주요 측면뿐만 아니라 자연 보상의 강박 소비를 포함하는 소위 자연 중독의 측면을 중재 할 수있는 가능성을 제기합니다.

이동 :

보충 자료

이동 :

감사의 글

이 연구는 국립 정신 건강 연구소와 마약 남용 연구소 및 정신 분열증과 우울증 연구를위한 전국 연합 (National Alliance of Research)의 연구비 지원으로 이루어졌습니다.

이동 :

참고자료

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. 설탕 중독에 대한 증거 : 간헐적 인 과당 섭취의 행동 및 신경 화학적 영향. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. 성적 행동 및 성 관련 환경 신호는 수컷 쥐의 중 간 변비 계를 활성화시킵니다. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, 폭풍 DR, Neve RL, 음과 JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB 활동은 감정적 인 자극에 행동 반응의 게이팅을 제어합니다. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. 무릎 관절의 CREB에 의한 불안과 성적 행동의 조절. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. 암중독과 암페타민 - 자극 된 운동 활성에서의 c-Fos의 성 행동 유도는 여성 시리아 햄스터에서 이전의 성적 경험에 의해 민감해진다. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. 즉각적인 초기 유전자를 가지고 있지 않은 생쥐에서 육성하는데 결함. 세포. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. 파킨슨 병 쥐 모델에서 L-DOPA- 유도 운동 이상증의 병인에 관련된 전사 인자. 아미노산. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB의 선조 세포 유형 특이 적 과발현은 코카인에 대한 인센티브를 향상시킵니다. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • 헐 EM, 도밍 게즈 JM. 남성 설치류의 성행위. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Kelz MB, 첸 J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. 뇌에서 전사 인자 deltaFosB의 발현은 코카인 감수성을 조절한다. 자연. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Teippal pedunculopontine 핵의 흥분성 병변은 순진한 수컷 쥐의 교미를 손상시키고 경험있는 수컷 쥐의 교미로 인한 보상 효과를 차단한다. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. D1 길항제와 성적 경험의 효과는 내측 유두 핵에서 교 합성에 의해 유도 된 Fos-like 면역 반응에 영향을 미친다. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, 그레이엄 MP, 네이피어 TC. 메스 암페타민에 의한 감작은 포유류 뇌의 변연계 전반에 걸쳐 pCREB와 DeltaFosB를 차별적으로 변화시킨다. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 도파민 수용체는 간헐적 인 모르핀 투여 후 쥐 striatum에서 deltaFosB 유도를 조절합니다. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun 전사 활성을 억제하는 FosB의 천연 발생 절단 형태. 세포. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. 중독의 전사 기작 : ΔFosB의 역할. Phil Trans R Soc 런던 B Biol Sci. 2008 .
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. 측위 핵의 DeltaFosB는 음식으로 강화 된 도구 적 행동과 동기를 조절합니다. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, 최 KH, 루소 SJ, 에드워즈 S, Ulery PG, 월리스 DL, 셀프 DW, 네슬러 EJ, Barrot M. DeltaFosB는 정신 자극 치료 후 복부 tegmental 지역의 후부 꼬리 GABAergic 세포 인구에 축적. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. 만성 스트레스 후 보상 관련 뇌 구조의 deltaFosB 유도. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. 학대의 마약에 의한 두뇌의 DeltaFosB 유도의 독특한 패턴. 시냅스. 2008;62: 358-369. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Teegarden SL, 베일 TL. 식이 선호도와 섭취량에 대한 스트레스의 영향은 접근과 스트레스 감도에 달려 있습니다. BIOL 정신. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB는 휠 작동을 조절합니다. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 핵에서 DeltaFosB가 필수적으로하는 역할은 모르핀 작용에 수반됩니다. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]