operant 학습 (2013) 동안 corticostriatal 네트워크에서 neuroplasticity의 임상 관련성

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추상

조작 학습은 행동 적응의 가장 기본적인 형태 중 하나입니다.Rescorla, 1994). 환경과의 교류를 통해 동물은 행동의 결과에 대해 배울 수 있고, 새로운 행동을 통해 현재 환경을 수정하여 보다 유리한 조건을 만들 수 있습니다.스키너, 1953). 그에 따른 행동 변화는 극적이고 오래 지속됩니다. 일부 학자들은 조작적 학습이 "지식"의 기초라고 주장했습니다(슈나이터, 1987), "창의성"(프라이어 외, 1969), 의사 결정의 기초이며 약물 중독의 다루기 힘든 특성에 기여합니다. 유기체의 행동이 반응-결과 우연성에 의해 변경되면 이러한 변경이 거의 영구적이 되도록 보장하는 생리학적 메커니즘이 활성화됩니다. Thorndike가 가정한 것처럼 "스탬핑"됩니다(Thorndike, 1911). Skinner조차도 반응-결과 우발성이 우리를 변화시킨다고 암시했습니다. 변경 차례로 그들의 행동의 결과에 의해.” (스키너, 1957, p. 1).

우리의 심리적 삶에서 조작적 행동 관계의 편재성에 비추어, 조작적 학습(즉, 조작적 반응의 초기 획득)의 신경생물학은 공간 학습(예: Morris 물 미로) 또는 Pavlovian 공포 조건화. 그러나 작동적 관계는 약물 남용, 자폐증 및 기타 심각한 문제 행동과 같은 많은 주요 신경 정신병 상태에서 우리 삶의 거의 모든 순간에 작동하는 것으로 생각됩니다. 이 리뷰에서 우리는 Ann Kelley의 연구 경력 중 지난 XNUMX년 동안 그녀가 분산 네트워크에서 인스턴스화된 조작 학습의 분자, 세포 및 게놈 구성 요소가 더 나은 치료 대안을 알려줍니다.

비용이 많이 드는 행동 건강 문제 및 작동 행동

약물 남용은 미국과 전 세계에서 가장 피해를 주고 완강하며 비용이 많이 드는 행동 건강 문제 중 하나입니다. 미국에서만 약물 남용으로 인한 건강 관련 문제, 사고, 실직 및 보험료로 연간 약 484억 달러의 비용이 듭니다.정책, 2001). 또한 매년 540,000명이 마약 관련 질병으로 사망하는 것으로 추산됩니다. 이러한 추정치에는 부모가 지불하는 비금전적 또는 간접적 심리사회적 비용은 포함되지 않습니다.¹, 배우자, 형제자매, 친구 및 일반적으로 우리 지역 사회. 이 나라의 모든 시민은 어떤 식으로든(예: 범죄 행위의 피해자, 자동차 사고 또는 가족 구성원의 행동을 통해) 약물 남용 및 중독으로 인해 부정적인 영향을 받았을 가능성이 큽니다. 약물 중독은 중독의 강박적 특성을 결정 및 감정 코딩 네트워크의 병리학적 변화와 관련시키는 데 중점을 두고 인지 및 행동의 근본적인 변화 측면에서 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다.Everitt 등, 2001). 따라서 작동 학습 시스템에 대한 더 나은 이해는 중독의 신경 원인에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다.

질병 통제 센터(CDC)에 따르면 1명의 어린이 중 88명이 자폐증을 앓고 있는 것으로 확인되었습니다(컨트롤, 2012). 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 모든 인종적 배경과 사회경제적 수준의 개인에게 영향을 미칩니다. ASD는 심각하게 쇠약해질 수 있으며 지역 사회에 막대한 비용(개인당 >$3,000,000)을 지불하고 평생 간병이 필요할 수 있습니다.간츠, 2007). 보다 최근에는 역동적이고 유연한 학업, 사회 및 의사소통 행동을 강조하는 응용 행동 분석(ABA) 및 특정 파생물(예: Denver Start Model)이 조기 집중 치료로 놀라운 이득을 얻을 수 있음을 보여주었습니다.Sallows와 Graupner, 2005년, 도슨 (Dawson) 등의 2010, 워렌 외, 2011). 이 모델은 매우 성공적이어서 ASD 진단을 받은 많은 어린이들이 나중에 또래들과 "구분할 수 없는" 것으로 불립니다. 일부에서는 자폐증 진단을 받은 아동의 40-50%가 완전히 치료가 가능하다고 추정합니다(McEachin 등, 1993). 또한, 자폐증 치료에서 ABA 요법의 압도적인 성공은 ABA 요법이 자폐증 치료와 동의어라는 일반적인 생각으로 이어졌습니다.딜렌버거와 키넌, 2009), 조직 행동 관리(OBM), 임상 행동 분석 및 동물 훈련에 대해 실무자들의 불만이 많습니다. 상황에 적용되는 행동 분석을 사용하는 직업 지원 자폐증을 포함합니다. 여기에서 흥미로운 점은 대부분의 ABA 원칙이 현대 조작 이론과 행동에 대한 실험적 분석을 기반으로 한다는 사실입니다. 가능한 설정 작업 평가, 부적절한 행동의 결과적 기능 식별, 좋은 행동 강화, 원치 않는 행동 처벌, 이러한 관계 평가 더 큰 사회 경제적 맥락(예: 행동 경제학). Baer, ​​Wolf and Risley(1968)는 ABA에 관한 주요 작품에서 작동 이론과 ABA의 "개념 체계" 차원 사이의 명확한 관계를 제시했지만 해당 논문에 대한 전체 리뷰는 현재 리뷰의 범위를 벗어납니다. 따라서 ASD의 병인은 주로 신경 유전적인 것으로 간주되고 조작적 행동이 ASD에 대한 학습 및 치료에서 두드러진 역할을 한다는 관점에서 조작적 행동의 신경생물학에 대한 더 깊은 이해는 다음을 고려하는 데 도움이 될 수 있습니다. ASD.

"심각한 문제 행동"이라는 용어는 학교 괴롭힘에서 극심한 자해에 이르기까지 광범위한 문제를 포함합니다. 심각한 문제 행동은 일반적으로 발달하는 아동에게 나타날 수 있지만 발달 및/또는 지적 장애가 있는 아동에게 더 많이 나타납니다. 심각한 문제 행동은 강도와 ​​예측 불가능해 보이기 때문에 개인에게 상당한 사회적 및 교육적 장애물을 만듭니다. 치료에는 학교 정학, 특수 환경 배치, 형사 사법 제도 참여, 투옥 또는 시설 수용이 포함될 수 있습니다. 이러한 패턴을 "부적응적" 또는 "부적절한" 것으로 간주하는 대신 심리학자와 교육자는 이제 이러한 문제 행동 중 많은 부분을 기능적으로 보고 있습니다. 즉, 조작적 행동으로 간주될 때 이러한 심각한 행동 문제를 촉진하는 강화 우발성은 결정, 평가 및 변경될 수 있습니다. 그러나 이러한 문제의 위험한 특성과 신경생리학적 문제의 침입으로 인해 많은 사람들이 치료가 부족하여 어렵거나 견딜 수 없는 생활 조건이나 환경에 빠집니다. 이러한 심각한 문제가 유전-환경 상호작용의 조합을 통해 나타날 가능성은 이제야 진지하게 고려되고 있습니다. 조작적 행동의 신경생물학에 대한 더 나은 이해는 치료 대안을 개선할 것입니다.

오래 지속되는 행동 변화에서 신경 가소성의 메커니즘

작동 우발성을 통한 오래 지속되는 행동 수정은 뇌의 중요한 변화, 즉 시냅스 연결 강화, 신경 앙상블의 재구성, 새로운 단백질 합성, 유전자 발현의 상향 조절 및 후생유전학적 수정의 결과라는 것이 이제 잘 받아들여지고 있습니다. . 장기 강화(LTP)는 가장 자주 심문되는 가소성 관련 시스템 중 하나였으며 데이터는 NMDAR 활성화가 주요 시작 이벤트임을 강력하게 암시합니다. 즉, 시냅스 자극의 고주파 패턴은 NMDAR를 활성화시켜 Ca 유입을 초래합니다.²⁺, 차례로 여러 신호 메커니즘을 활성화하고 그 중 몇 가지는 ERK(세포외 수용체 신호 키나아제)에 수렴합니다. ERK는 장기 기억의 형성과 안정화를 조정하는 다양한 전사 인자를 조절하는 것으로 여겨진다.Levenson 등, 2004). NMDAR-Ca의 역할을 확인하는 실질적인 데이터가 있습니다.²⁺-공포 조절 및 Morris Water Maze 학습에서 오래 지속되는 행동 변화 및 기억 형성의 ERK 캐스케이드(Atkins 등, 1998, 블룸 (Blum) 등, 1999, 샤페 외, 2000); 더 최근의 보고서는 비록 무척추 동물 모델(리베이로 (Ribeiro) 등의 2005). 따라서 ERK 경로를 통한 전사 조절을 통한 NMDAR 유도 신경 가소성은 오래 지속되는 행동 변화를 연구하기 위한 작동 조건화 및 우아한 모델의 신경 표현을 제공합니다.

이 모델의 직접적인 확장에서 Kelley와 동료(켈리 (Kelley) 등, 1997) 먼저 감각, 보상 및 운동 정보의 복잡한 통합에서 중요한 역할을 하는 것으로 가정된 측좌핵 내의 작동적 학습에서 NMDAR 활성화의 역할을 탐구했습니다. 표준 작동 컨디셔닝 챔버 및 잡지 훈련에 대한 습관화에 이어, NMDAR 길항제(+/-)-2-아미노-5-포스포노펜탄산(AP-5)의 주사가 식품 제한 대상자의 측좌핵(NAc)에 직접 이루어졌습니다. 처음 15번의 XNUMX분 길이 조작적 컨디셔닝 세션 직전에 쥐. 레버가 챔버에 삽입된 상태에서 프레스는 자당 알갱이로 강화되었습니다.². 처음 4번의 훈련 세션에서 AP-5로 치료받은 쥐는 비히클 치료를 받은 쥐와 달리 레버를 거의 누르지 않았습니다. 모든 쥐는 다음 5번의 세션 동안 치료받지 않은 상태로 두었고 두 그룹 모두 지렛대 누르기의 점근 수준에 빠르게 도달했습니다. 중요한 것은 AP-5를 10^th 세션은 눈에 띄는 효과가 없었습니다. 별도의 실험에서는 동일하게 처리된(예: 수술, 박탈 등) 쥐의 자발적이고 무조건적인 식사 및 운동 행동에 대한 AP-5의 효과가 없음을 발견했습니다. 따라서 식염수 주입과 비교할 때 NAC의 AP-5 주입/NMDAR 차단은 초기 작동 학습을 손상시켰지만 후속 수행에는 영향을 미치지 않았으며 NMDAR 차단은 자당 또는 자발적인 운동 행동에 대한 동기 부여에도 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 이러한 데이터는 NMDAR 활성화가 신경 가소성에서의 역할을 통해 학습에 중요하다는 일반적인 합의와 일치하는 것으로 보입니다.

Ann Kelley의 연구실에서 수행된 이 연구는 피질-변연-선조체 네트워크의 핵심 노드 내 조작적 학습에서 NMDA 수용체의 역할을 처음으로 입증한 것입니다. Hernandez 등(Hernandez 등, 2005)는 이 효과를 직접 복제했으며, 특히 세션 후 AP-5 주입에 대한 조작적 학습에서 NMDAR 활성화에 대한 시간 제한적 컨텍스트 역할이 학습에 영향을 미치지 않음을 입증했습니다. 즉, 챔버에 노출되는 동안 NMDAR 활성화 및 조작 우발성은 학습이 발생하는 데 필요하지만 세션 후에는 필요하지 않습니다. 이 발견은 공포 조절과 같은 다른 행동 준비에 대한 세션 후 약물 효과와 대조됩니다.카스텔라 노 (Castellano) 등, 1993). Kelleyet al. (켈리 (Kelley) 등, 1997)는 또한 AP-5를 측좌핵 껍질(NAS)로 주입하는 것이 조작적 학습에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었고, 이는 조작적 조건화는 NMDARs의 유비쿼터스 신경 작용보다는 개별 네트워크에서 소성 변화를 수반함을 시사합니다. 이 네트워크의 보다 정확한 특성화는 신경생물학자가 행동을 수행하는 데 중요한 개별 핵을 식별하는 동시에 해당 행동의 특정 수용체 ​​매개를 식별하는 데 도움을 주어 학습 또는 가소성 관련 결함과 관련된 수많은 신경정신과적 상태에 도움이 될 수 있습니다.

이러한 결과를 확장하기 위해 Baldwin et al. (2000)은 기저외측 편도체(BLA)와 내측 전전두엽 피질(mPFC)에 AP-5 주입이 작동 학습을 손상시키지만, AP-5가 등쪽(dSUB) 또는 복부에 주입될 때 작동 학습에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. vSUB) 피하. 또한 이러한 효과는 NMDAR 봉쇄가 후속 작동 성능, 자발적인 운동 행동 또는 자발적인 공급에 영향을 미치지 않기 때문에 초기 컨디셔닝 단계로 다시 제한되었습니다. McKeeet al. (McKee 외, 2010) 조작적 학습에서 NMDAR 활성화의 역할을 등쪽 내측 선조체(DMS) 및 전방 대상 피질(ACC)로 확장했지만, 조작적 학습에서 안와전두피질(OFC)에 대한 역할은 발견하지 못했습니다. 통제 연구에서는 동기 부여 또는 운동 장애에 대한 증거를 발견하지 못했습니다. Andrzejewski et al. (Andrzejewski 등, 2004)는 또한 편도체의 중심 핵(CeA) 및 2개의 다른 선조체 하위 핵에서 NMDAR의 역할을 탐구했습니다. AP-5를 CeA 및 PLS(posterior lateral striatum)에 주입한 후 학습 결손이 관찰되었지만 배측 선조체(dorso lateral striatum, DLS)에는 없었습니다. 그리고 PLS. 이러한 결과는 조작적 학습이 분산 네트워크 내에서 NMDAR 활성화에 의존하며 각각 고유한 감각, 동기 부여, 운동 및 학습 처리에 기여할 수 있음을 시사합니다. 확실히 "operant" 네트워크의 한계를 평가하기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.

함께, 이러한 초기 연구는 NAC, BLA, mPFC, DMS 및 ACC가 나중 수행에 필요하지 않은 조작적 학습을 제어하는 ​​피질 변연계 선조체 네트워크의 중요한 영역임을 나타냅니다. 추가 작업을 통해 이 네트워크와 각 지역의 보다 구체적인 역할을 명확히 할 수 있지만, 그러한 네트워크는 일단 확립되면 더 선조적으로 규제될 수 있는 중독성 또는 부적응 행동의 학습의 기초가 되는 것으로 보입니다.

보상 처리 및 가소성에 도파민 관여

강화 기반 처리는 또한 복부 피개 영역(VTA)의 DA 뉴런과 측좌핵(NAc), 편도체, 전전두엽 피질(PFC) 및 기타 전뇌 영역에 대한 투영으로 구성된 중피질 변연계 DA 시스템에 크게 의존하지만 정확한 특성은 보상 처리에서 DA의 역할은 여전히 ​​논쟁의 대상입니다. 한 초기 이론은 많은 자연적 보상과 약물 보상이 중피질 변연계를 활성화하고 그들의 차단이 대부분의 강화제의 행동 효과를 손상시키기 때문에 DA가 보상의 즐거움을 매개한다고 제안했습니다.와이즈와 보아스, 1985). 두 번째 가설은 mesocorticolimbic DA 뉴런이 보상 전달을 학습하고 예측한다고 주장하는데, 이는 무조건적 자극(또는 보상 자체)이 아닌 식욕 조건 자극에 대해 발화하기 때문입니다.슐츠, 1998, 2002). 매우 영향력 있는 세 번째 가설은 mesocorticolimbic DA 시스템이 자극과 보상의 신경 표현에 기인한 인센티브 속성을 인코딩한다고 주장합니다. 실제로 DA는 달콤한 보상의 쾌락적 영향을 중재하지 않지만 동일한 보상을 향한 행동에 필요합니다.Berridge and Robinson, 1998). 넷째, 일부는 mesocorticolimbic DA 시스템이 "쉬운" 일정(예: FR-5)으로 강화될 때 DA 고갈이 작동 반응에 거의 영향을 미치지 않는다는 사실 때문에 강화 행동에 영향을 미치는 노력 관련 기능을 보조한다고 주장했습니다. 하지만 보다 노력이 많이 드는 일정에는 극적인 효과가 있습니다(Salamone 등, 1994, Salamone 등, 2001). 그럼에도 불구하고 조작적 행동에서 DA의 역할은 분명하지만 그 역할의 정확한 성격과 세부 사항은 사용된 준비의 기능과 실험자의 이론적 방향으로 남아 있을 가능성이 높습니다.

우리는 위에 언급된 많은 동일한 구조에서 D1R 활동을 통한 작동적 학습에 대한 DA의 역할을 테스트했습니다. Baldwinet al. (Baldwin 등, 2002b)는 PFC에서 D1R 봉쇄가 작동 학습을 손상시켰지만 성능에는 영향을 미치지 않았다는 것을 보여주었습니다. BLA 및 CeA의 D1R 봉쇄는 조작적 학습을 손상시켰습니다.Andrzejewski 등, 2005), 용량 의존 방식으로. 그러나 다른 구조에서 D1R의 역할은 다른 D1R 매개 약물 효과와 분리하기 어려웠습니다. 예를 들어 Hernandez 외(Hernandez 등, 2005)는 NAc에서 사전 세션 D1R 봉쇄에 따른 조작적 행동에 중대한 영향을 미쳤습니다. 그러나 음식 쟁반에 코를 찌르는 것(종종 파블로프식 식욕 조절 반응으로 간주됨)도 상당히 감소했습니다. Andrzejewski 등(Andrzejewski 등, 2006)는 vSUB에서 D1R 봉쇄를 발견했지만 dSUB에서는 그렇지 않고 작동 학습이 손상되었지만 다시 동기 부여 적자가 발견되었습니다. DA D1R 활성화가 조작적 학습과 관련된 가소성을 지시하는 데 중요한 것으로 보이지만 정확한 역할은 다소 파악하기 어렵습니다. 그러나 떠오르는 증거는 조작적 학습에서 NMDAR과 D1R의 중요한 상호 작용 역할을 가정하도록 이끌었습니다.

NMDAR 및 DA D1R 활성화의 세포내 수렴: 일치 검출기

이 증거로부터 우리는 DA D1R과 결합된 NMDAR, 특히 들어오는 신호의 동시 감지가 시냅스 구성을 형성하는 데 중요한 역할을 하고 조작적 학습의 기초가 되는 우세한 신경 앙상블을 형성한다는 이론을 세웠습니다.제이 외, 2004). NDMAR 및 DA D1R은 동적인 방식으로 상호 작용합니다. 예를 들어, 선조체 조각에서 NMDA 의존 LTP는 D1에 의해 차단되지만 D2 길항제는 차단되지 않습니다.Weiss 등, 2000). 생체 내 가소성 관련 현상에서 NMDA-D1 상호 작용에 대한 증거는 LTP가 여러 회로 및 구조에서 발생함을 시사합니다. 예를 들어, 해마-전두엽 피질 시냅스의 LTP는 NMDA 및 D1 수용체의 공동 활성화뿐만 아니라 PKA를 포함하는 세포 내 캐스케이드에 의존합니다.제이 외, 2004). 선조체와 전두엽 피질 모두에서 D1 활성화는 NMDA 수용체 매개 반응을 강화시킨다.Cepeda 등, 1993, Seamans 등, 2001, 왕과 오도넬, 2001). 측좌관 신경의 해마 유발 스파이킹 활동의 강화는 D1 및 NMDA 수용체 둘 다의 협동 작용을 필요로 하는 반면, 편도체-측좌관 경로에 대해 유사한 상승작용이 관찰된다.플로레스코 등, 2001b, a). 분자 연구는 이러한 발견을 보완하여 CREB(cAMP 반응 요소 결합 단백질)의 D1 매개 인산화의 NMDA 수용체 의존성을 보여줍니다.다스 등, 1997, 2004년 칼레존과 콘라디), 중독성 약물에 의해 영향을 받는 세포 경로의 핵심 단백질 및 기억 과정의 진화적으로 보존된 조절자로 생각되는 전사 인자(실바 (Silva) 등, 1998, 네슬러, 2001). 동시 활성화 주장에 대한 강력한 지지는 피질골조체 흥분과 도파민 활성이 일시적으로 조정될 때 시냅스 강도의 장기적인 향상을 입증하는 데서 나옵니다.Wickens et al., 1996). 다른 데이터는 NMDA 및 D1 활성화를 통해 글루타메이트 및 도파민 신호가 수렴하여 해마 및 선조체에서 ERK 활성화를 유도함으로써 학습 및 약물 사용과 관련된 네트워크를 재구성함을 시사합니다.Valjent 등, 2005, Kaphzan 등, 2006). 따라서 학습에 필요한 요구 사항을 고려할 때 도파민 및 글루탐산 신호의 조정된 도착과 그 신경분자 결과가 지속적인 시냅스 변경으로 이어지는 전사 변화를 시작하는 우연의 일치 감지기 역할을 한다고 추측하는 것은 흥미로운 일입니다. 바로 이러한 캐스케이드가 중독 과정에서 수정되도록 제안된 것임을 주목하는 것이 중요합니다.하이 먼과 말 렌카, 2001).

이 가설에 대한 직접적인 테스트에서 Baldwin et al. (Baldwin 등, 2002b) AP-5 및 R(+)-7-클로로-8-히드록시-3-메틸-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염산염(SCH-23390)의 용량을 확인했습니다. (D1R 길항제) 작동 학습에 눈에 띄는 영향을 미치지 않은 PFC. 그러나 순진한 쥐의 PFC에 결합하여 주입하면 작동 학습이 크게 손상되어 두 수용체 사이에 강력한 시너지 효과가 있음을 시사합니다. 즉, 작동 행동과 관련된 가소성은 소량의 NMDAR 또는 D1R 봉쇄로 가능하지만 둘 다는 아닙니다. 일부 용량 의존적 효과를 보았지만 조작적 학습이 개념 학습과 같은 "전부 아니면 전무" 현상인지 궁금했습니다.오슬러와 트라우트만, 1961). 우리의 경험에 따르면 우리 쥐는 처음에는 방에서 탐험하고, 코를 찌르고, 냄새를 맡고, 털을 손질하고, 양육하는 등의 시간을 보냈고 가끔 지렛대를 누르는 것으로 나타났습니다. 몇 번의 세션 후 대조군 쥐는 "알았고" 지렛대 누르기를 훨씬 더 자주 진행했으며 Staddon과 마찬가지로 양육, 탐색, 냄새 맡기, 손질 등을 덜(예: 프로그래밍된 결과가 없는 반응)했습니다. Simmelhag와 Simmelhag는 미신적 행동에 대한 중요한 실험에서 이를 증명했습니다.Staddon과 Simmelhag, 1971). 따라서 초기 작동 학습은 보다 점진적이고 원활하게 변화하는 것과는 대조적으로 "티핑 포인트" 또는 임계값과 같은 프로세스에 관여할 수 있습니다. 그림 1 NAc를 표적으로 하는 캐뉼라가 있는 두 쥐의 누적 반응을 보여줍니다. 하나는 처음 5번의 세션 전에 비히클을 주입했고 두 번째는 AP-5를 주입했습니다. 기능의 유사성은 놀랍고 우리의 개념과 일치하는 것 같습니다. 반응이 매우 점진적이고 느리게 증가하고, 상대적으로 빠르게 전환되며, 높고 안정적인 반응 속도로 전환됩니다. AP-XNUMX 처리된 쥐는 이 전환이 지연되어 이 "티핑 포인트"가 NMDAR 봉쇄에 의해 지연됨을 시사합니다.

 

그림 1

세션 간 누적 레버 누름. 첫 번째 5, 5분의 긴 세션 전에 측좌핵(nucleus accumbens core, NAc)에 주입한 후 두 마리의 대표적인 쥐(비히클 처리 및 AP-15 처리)의 행동. 이후 주입 중단 ...

이러한 행동 데이터 및 기타 관찰은 이 "티핑 포인트" 가설에 대한 설득력 있는 주장을 제시할 수 있지만, 신경생물학이 선례를 따랐다면 매우 중요할 것입니다. 시간에 의존하는 패션. 최소한 조작적 학습은 시간적, 환경적, 신경생리학적 관계에 대해 고도로 맥락화된 것으로 보입니다.

작동 학습의 세포 내 신호 전달 모델

앞서 언급한 바와 같이 학습의 세포내 분자 구성 요소(일반적으로 작동 학습일 필요는 없음)는 많은 관심을 받았습니다. NMDAR 활성화의 역할에 관한 우리의 연구 결과는 LTP에 관한 이러한 연구 결과에 의해 철저히 알려졌습니다. 그러나 LTP를 담당하는 세포내 신호 캐스케이드는 이제 잘 밝혀졌습니다. 그것들은 조작적 학습 동안 시냅스 경로를 재구성하는 동일한 캐스케이드입니까? 볼드윈 등(Baldwin et al., 2002a)는 화합물 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine dihydrochloride(H-7)를 사용한 작동 학습 세션 전에 쥐의 NAc에서 LTP에 필요한 세포내 신호 전달의 중요한 구성 요소인 단백질 키나아제 활성을 억제했습니다. 별도의 쥐 그룹에서 조작 학습 세션 직전에 약물 Rp-adenosine 3',5'-cyclic monophosphothioate triethlyamine(Rp-cAMPS)에 의해 cAMP 의존성 단백질 키나아제(PKA) 활동이 억제되었습니다. 두 경우 모두, 일반적으로 단백질 키나아제 신호 전달, 특히 PKA 활동이 작동 학습에 필요하다는 것을 암시하는 학습이 손상되었습니다. 따라서 조작적 학습과 관련된 신경 가소성의 몇 가지 주요 세포내 구성 요소가 확인되었습니다.

PKA, PKC 및 기타 단백질 키나아제 활성은 ERK에서 여러 저명한 모델에 따라 세포 내에서 수렴됩니다.Valjent 등, 2005, Kaphzan 등, 2006). 인산화된 ERK(pERK)는 신경 세포의 핵으로 이동하여 CREB의 활성을 조절하며, 진화적으로 보존된 장기 신경 가소성의 매개체로 널리 알려져 있습니다. 놀랍게도 우리는 조작적 학습에서 ERK의 역할을 거의 발견하지 못했습니다. 첫째, 작동 학습 세션 이전에 NAc에 주입된 U0126(pERK 억제제)은 관찰 가능한 효과를 나타내지 않았습니다.그림 2, 패널 A). 우리는 이전 보고서와 동일한 패러다임과 준비를 사용했지만 이 약물에 대한 경험이 부족하여 이러한 부정적인 영향이 알려지지 않은 기술적 문제의 결과일 가능성이 있습니다. 둘째, 우리는 표준 웨스턴 블롯과 상업적으로 이용 가능한 항체를 사용하여 작동 학습 후 ERK 인산화를 조사했습니다. 6마리 쥐의 두 그룹이 실행되었습니다: 1) 표준 작동 훈련(FR-1/VR-2) 및 2) 멍에를 쥔 통제(동일한 수의 강화제를 받았지만 생산하기 위해 레버를 누를 필요는 없었습니다). 뇌는 5분 이내에 수집되었습니다.^th 세션 및 웨스턴 블롯에 의해 처리됩니다. NAc(그림 2, 패널 B). vSUB 및 PFC의 pERK에 약간의 영향이 있지만 통계적으로 유의미했으며, 이는 멍에를 쥔 컨트롤에 비해 대략 20% 증가한 것입니다. 그 효과는 통계적으로 유의미했지만, 우리가 수행한 비교 횟수를 고려할 때 매우 미미했고 제1종 오류일 가능성이 컸습니다. 셋째, 자유 부동 뇌 절편에 대한 표준 면역조직화학적 방법을 사용하여 작동 학습 후 뇌 전체의 pERK를 시각화하고 희망적으로 반정량화하려고 시도했습니다. 이 쥐들은 웨스턴 블롯 실험과 동일하게 처리되었지만 뇌 수집 후 전체 뇌가 슬라이스되었고 pERK 항체가 pERK를 국소화하는 데 사용되었습니다.

 

그림 2

조작적 학습에서 ERK의 역할. 패널 A는 학습 세션 전에 NAc에 주입된 U0126이 차량 주입 컨트롤과 비교할 때 효과가 없음을 보여줍니다. 패널 B는 ERK-1 또는 ERK-2 인산화가 조작자를 학습하는 쥐에서 증가하지 않음을 보여줍니다. ...

다시 한 번, PFC 및 vSUB에서 상당한 pERK 염색이 있었던 반면, NAc에서는 거의 없었습니다(그림 2, 패널 C). 이러한 데이터는 Westerns의 결과와 밀접하게 일치하며 조작적 학습에서 ERK의 제한된 역할을 시사합니다.Levenson 등, 2004, Chwang 외, 2006, Kaphzan 등, 2006). 그러나 일치하는 NMDAR/D1R 활성화는 핵에 대한 ERK 독립적인 신호 경로를 모집할 수 있습니다.

신경 가소성에서 CREB의 역할

pERK의 pCREB 조절은 CREB가 특정 유전자의 발현을 증가시키거나 침묵시키는 전사 인자이기 때문에 학습 중에 중요합니다. 이 유전자는 수용체, 막 및 신경 가소성에 중요한 기타 구조의 빌딩 블록을 형성하는 특정 단백질 합성의 조절 인자로 생각됩니다. 실제로 우리는 NAc에서 단백질 합성이 조작적 학습 동안 중요하다는 것을 증명했습니다.Hernandez 등, 2002). 단백질 합성 억제제인 ​​아니소마이신을 사용하여 우리는 NAc로의 세션 직후 주입이 후속 작동 학습을 차단하여 전사 인자 및 드 노보 단백질 합성. 흥미롭게도 세션 후 2~4시간 후에 주입해도 효과가 없었습니다. 아니소마이신은 성능 테스트나 섭식 테스트 중에도 효과가 없었습니다. 다시 한 번, 우리는 여러 구조, 수용체, 신호 메커니즘, 그리고 이제 단백질 합성을 포함하는 학습 시스템의 시간적, 맥락적으로 엄격하게 제어되는 핵심 기능을 밝혀낸 것으로 보입니다.

조작적 학습의 단백질 합성 의존성의 발견은 틀림없이 우리 연구실에서 더 중요한 것 중 하나였지만, 이 단백질 합성의 특이성에 관한 큰 개방형 질문을 제기했습니다. 따라서 조작 학습 중에 어떤 유전자가 합성/업조절될 수 있는지 확인하기 위해 여러 실험을 수행했습니다. 표준 사용 현장 pERK 서양 연구에 사용된 것과 매우 유사하게 처리된 쥐와의 하이브리드화 방법에서 우리는 즉시 초기 유전자(IEG)가 호머 1a 및 egr1 (지프-268)는 대조군 쥐에 비해 3일 직후에 상향조절되었다.^rd 불연속 피질 변연계 선조체 노드 내의 작동 훈련 세션. 유전자 발현은 피질과 선조체, 그리고 어떤 경우에는 해마 전체에 걸쳐 광범위하게 증가했지만 놀랍게도 복측 선조체(즉, NAc)에서는 그렇지 않았습니다. "조기 학습 그룹"과 달리 두 번째 그룹의 쥐는 23개의 작동 학습 세션을 경험했습니다. 아직 호머 1a 및 egr1 발현은 이제 연구된 거의 모든 핵에서 초기 학습 그룹에 비해 감소했으며, 이는 이러한 유전자가 초기 노출 동안 가소성 관련 기능에 관여하지만 나중에 노출되는 것은 조작 우발성에 관여하지 않음을 시사합니다. 단 하나의 예외는 복외측 선조체(VLS)였는데, 이것은 유 전적으로 말하자면 연장된 작동 노출 동안에도 "온라인"으로 남아 있는 것으로 보입니다. 많은 학자들이 장기간의 조작적 훈련을 "습관 형성"이라고 부르지만 이러한 반응은 여전히 ​​적응 가능하고 유연합니다(강화의 "일시적" 효과 또는 조작적 우연성이 제거되거나 소멸될 때 볼 수 있는 감소를 고려하십시오). VLS는 이 모니터링 기능을 보조할 수 있습니다.

다른 글루타메이트 수용체도 작동 학습과 관련된 가소성을 돕습니다.

호머 1a 그룹 1 대사영양성 글루타메이트 수용체(mGluR1 및 mGluR5)를 조절하고 수송하는 것으로 생각됩니다. mGluR5는 투과성을 Ca로 변경하여 NMDAR의 활성을 강화합니다.²⁺ (Pisani et al., 2001), NMDAR 유도 소성의 한 메커니즘이 mGluR5 활동에 크게 의존할 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기합니다. 최근에 우리는 약물 5-((3-Methyl-2-thiazolyl)ethynyl)pyridine(MTEP)으로 활동을 차단하여 작동 학습에 대한 mGluR4 활동의 역할을 직접 테스트했습니다. 우리의 예비 결과는 이 발견에 대한 후속 실험이 진행 중이지만 DMS에서 mGluR5 활동의 차단이 작동 학습을 손상시킨다는 것을 시사합니다.

AMPA 수용체 활성화 및 작동 학습도 우리 연구실에서 탐구되었습니다. Hernandezet al. (2002) 작동 학습 중에 NAc에서 AMPAR 활성화에 대한 시간 제한적 역할을 시연했습니다. 그러나 그 효과는 많은 세션 동안 지속되었으며 일부 하향 조절 또는 글루타메이트 수용체의 장기간 내재화의 결과일 수 있습니다. 이 논쟁은 추가적인 실증적 지원이 필요하지만, 우리는 AMPAR의 세션 전 차단이 작동 학습에 변화를 주지 않는 세션 후 차단에 비해 장기적인 영향을 미친다는 사실이 매우 놀랍다는 사실을 발견했습니다.

작동 학습 중 후생유전학적 변화

NMDAR 및 D1R 활동은 전사 인자를 활성화하는 것 외에도 게놈 DNA를 구성하고 응축하는 단백질인 크로마틴에 대한 히스톤 아세틸화와 같은 변형을 유도합니다. 이러한 변형은 유전자 전사/침묵과 관련된 모집 신호를 제공하고 전사 기계에 의한 DNA 접근에 영향을 미칩니다. NMDAR 활성화 및 히스톤 3(H3) 아세틸화를 포함한 관련 세포내 신호 캐스케이드는 오래 지속되는 행동 변화, Pavlovian 공포 조건화 및 도구적 Morris Water Maze 학습을 지배합니다.Atkins 등, 1998, 블룸 (Blum) 등, 1999, 샤페 외, 2000). 우리는 최근 작동 학습이 염색질을 수정하는지 여부를 탐구하기 시작했습니다. 실제로, 히스톤 H3 아세틸화 발현은 수크로스 공급 대조군에 비해 작동 행동을 수행하는 동안 특정 구조에서 증가했습니다. 이 실험에서 RI-30” 일정에 따라 레버를 누르는 쥐는 세션 후 30분 후에 희생되었습니다. 표준 프로토콜을 사용하여 뇌를 수집, 처리 및 항-아세틸-히스톤 H3(리신 14)와 함께 배양했습니다.

흥미롭게도, 멍에를 쥔 컨트롤에 비해 DMS에서 높은 히스톤 H3 아세틸화를 보았습니다. 이 구조는 작동 학습의 핵심 기여자로 널리 간주됩니다. 이들은 작동 학습 중에 히스톤 수정을 보여주는 것으로 알려진 최초의 데이터 중 일부입니다. 그러나 히스톤 H3 아세틸화의 전반적인 수준의 증가는 IEG 이외의 유전자의 프로모터에서 변형된 결과일 수 있으며, 또한 이 실험에 사용된 쥐는 광범위한 훈련을 받았습니다. 따라서 작동 학습 중 해당 아세틸화 위치에 대한 추가 정보가 필요합니다. 그럼에도 불구하고 이러한 데이터는 다른 많은 보고서와 함께 작동 학습 중에 후성 유전 과정이 관여한다는 것을 강력하게 시사합니다. 히스톤 아세틸화와 같은 오래 지속되는 변형은 작동적 행동의 지속적인 특성, 변화에 대한 저항, 치료에 대한 특정 장애의 반항성을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다.

후생유전학적 과정은 또한 약물 투여 및 학습 중에 수정되는 것으로 보입니다. D1R 의존적 도구적 패러다임인 코카인 자가 투여 동안 염색질 변형은 다음과 같은 많은 가소성 관련 유전자의 프로모터에서 선조체의 특정 영역에서 유도됩니다. Cbp, NR2B, PSD95및 GluR2. Cbp CREB의 자극 유도 활성화에 중요하며 본질적인 히스톤 아세틸전이효소(HAT) 활성을 가지고 있습니다.셰이위츠와 그린버그, 1999). 잘린 형태를 발현하는 형질전환 마우스 Cbp 몇 가지 학습 결함이 있습니다(Wood 등, 2005). 엔R2BNMDAR 복합체의 하위 단위인 글루타메이트 결합 부위를 포함하고 LTP에 필수적이며 하위 단위는 NR2A 그렇지 않다(Foster et al., 포스터 (Foster) 등, 2010). NR2B subunit은 CaMKII에 의해 인산화되고 PP1에 의해 탈인산화되며 NMDAR 내재화를 매개한다.로슈 (Roche) 등, 2001). PSD-95 억제하다 NR2B-NMDAR의 매개된 내재화(로슈 (Roche) 등, 2001) NMDAR의 시냅스 국소화 ​​및 안정화를 관장합니다(Li 등, 2003). GluR2 AMPAR의 하위 단위이며 세포 내 단백질 키나아제 및 단백질 포스파타아제 활성에 의해 조절되는 중요한 인산화 부위를 포함합니다. 인산화 GluR2 칼슘 및 기타 양이온에 대한 AMPAR의 투과성을 부분적으로 제어합니다. 흥미롭게도, 쥐 등쪽 선조체에서 mGluR5 자극은 GluR2 인산화, NMDAR 길항 작용에 의해 차단되는 효과(안과 최, 2009).

작동 학습의 세포 내 융합 모델

이러한 역동적이고 흥미로운 작업을 배경으로 조작적 학습과 관련된 신경 가소성에 대한 더 큰 이해를 촉진할 수 있는 NMDAR-DA D1R 수렴 모델을 만들었습니다. 그림 4 글루타메이트로 코딩된 감각/정보 처리 신호가 NMDAR 및 AMPAR를 활성화하여 Ca²⁺ 세포에 유입. D1R의 DA 활성화는 adenyl cyclase(AC, 검은색 화살표로 표시됨)를 활성화하고 차례로 cAMP를 활성화합니다. 두 신호 경로는 예를 들어 NMDAR 활성화에 의해 유도된 CaM이 AC에 영향을 미치기 때문에 여러 위치에서 상호 작용합니다(이는 다소 단순화된 표현이지만). PKA는 MEK를 활성화하지만 Ras/Raf(막대기 선으로 표시됨)도 억제하여 경로가 수렴할 뿐만 아니라 신호 우세를 놓고 경쟁할 수 있음을 시사합니다.

 

그림 4

작동 학습의 세포 내 신호 전달 모델. 신경 가소성과 관련된 기능적 및 구조적 변화는 피질-선조체-변연계 네트워크 전반에 걸쳐 조정된 NMDAR 및 DA D1R 활성화를 의미합니다. 이 수치는 일반적인 ...

가능한 수렴의 몇 가지 지점, 특히 CREB, MEK 및 ERK의 활성화가 시연됩니다. IEG의 CREB 의존적 전사와 같은 중요한 가소성 관련 효과도 입증되었습니다. 아크, Homer1a, 및 egr1. 호머1a 트래피킹 mGluR5 수용체(회색 화살표로 표시됨), 이후에 Ca 강화²⁺ Gαq-단백질 결합 포스포리파제 C(PLC) 활성을 통한 유입(이 강화는 노란색 화살표와 번개 표시로 표시됨); mGluR5 활동은 또한 DA D1R 활성화를 강화합니다. 호 일종의 "태깅" 역할을 수행하는 것으로 보이는 최근 활성화된 시냅스로 전송됩니다. 최근 새로운 데이터는 호 AMPAR-subunit 삽입 및 L 형 전압 개폐 칼슘 채널의 조절에 ERK. PKA 활성에 의해 활성화된 DARPP-32는 핵에 축적되어 내인성 탈인산화 활성을 통해 염색질 변형에 직접 관여하는 단백질 포스파타제 1(PP1) 활성을 억제합니다(인산기를 "잡는" 반원형 화살표로 상징됨). ). HDAC(Histone deactylease) 작용은 히스톤 3(H3)의 아세틸 그룹을 "파악"하는 역화살표로 표시됩니다. 이러한 히스톤 변형은 염색질을 이완하거나 압축하여 유전자 전사를 가능하게 하거나 억제합니다(그림에 표시된 특정 변형은 반드시 전사를 위해 IEG의 프로모터에서 필요한 실제 변형을 나타내는 것은 아닙니다).그림 4 (을 기반으로스웨트, 2001, 켈리와 베 리지, 2002, 해버 니와 카, 2005, Ostlund and Balleine, 2005, Valjent 등, 2005). 따라서 cortico-striatal-limbic NMDAR 및 DA D1R의 신경 분자 수렴 정보는 보상 기반 학습에서 가소성에 대한 가능한 기질을 제공합니다. 이 모델에 표시된 특정 뇌 핵과 뉴런은 이제야 초점을 맞추고 있지만 주요 선조체, 변연계 및 피질 부위를 포함할 가능성이 있습니다. 우리의 강력한 의심은 특히 선조체에 있는 중간 크기의 가시 뉴런이 예외적인 상태 전이를 생성하는 비정상적으로 높은 밀도의 전압 의존 이온 채널로 인해 가소성 관련 기능에 적합할 수 있다는 것입니다.후크와 와이즈, 1995) 광범위한 글루타메이트 코드 피질, 변연계 및 시상 구심성뿐만 아니라 중뇌로부터의 모노아민성 입력의 수렴과 함께.

켈리와 동료(켈리 (Kelley) 등, 1997) 처음에는 신경 가소성 및 작동 학습에서 NAc의 중요한 역할을 선언했습니다. 실제로, 우리 연구실은 전문적으로 배열된 다학제적 접근법(예: 행동의 실험적 분석, 행동 신경과학, 분자 및 세포 신경과학 등)을 사용하여 다양한 행동 패러다임에서 측좌핵의 역할을 탐구했습니다. Kelley 박사는 측좌핵의 구조, 생리학, 연결성 및 기능에 대한 전문가 중 한 명이었습니다. 그러나 우리 자신의 실험 중 일부는 Kelley 박사의 초기 선언과 모순되는 것으로 보입니다. 조작적 학습 동안 NAc에 대한 MEK/ERK의 설득력 있는 결여와 유전자 발현의 결여는 NAc의 가소성이 조작적 학습에 결정적이라는 주장에 대한 두 가지 대담한 예외로 작용합니다. 첫째, MEK/ERK는 뇌의 어느 곳에서도 작동 학습에 관여하지 않을 수 있습니다. 12개의 다른 사이트에 대한 우리의 연구는 조작적 학습과 멍에를 쥔 통제 사이에 거의 차이가 없었습니다. 아마도 MEK/ERK 경로는 쥐가 "이해하는" 것처럼 보이는 "결정적 기간" 또는 "티핑 포인트" 동안 관련되며 특히 ERK 활성화가 역동적이고 비교적 빠른 이벤트. 아마도 우리의 U0126 용량이 ERK 활성화를 억제하기에는 너무 낮았을 것입니다. 그러나 동등하게 가능한 가설은 신경 가소성에 관여하는 유전자의 CREB 매개 전사가 PKAc 또는 CAM과 같은 다른 신호 경로에 의해 직접 활성화된다는 것입니다. 그림 4), MEK/ERK 경로를 우회합니다. 그리고 아마도 우리는 중요한 가소성 관련 유전자 또는 조작적 행동을 가능하게 하고 인스턴스화하는 NAc 뉴런에 대한 무수한 후생유전학적 변형을 확인하지 못했을 것입니다. 우리는 Ann이 했던 것과 같은 엄격함과 열정으로 이러한 질문에 참여하기를 희망합니다.

임상 적 함의

이 검토의 지배적인 가설은 다음에 제시된 모델이 그림 4 많은 임상 문제의 치료를 알릴 수 있습니다. 명백한 관련성은 약물 중독입니다. 약물 남용은 작동적 학습에 관여하는 많은 동일한 분자 과정에 중대한 영향을 미치기 때문입니다. 최근 몇 년 동안 중독에 관한 연구에서 가장 주목할만한 발견 중 일부는 약물 중독과 정상적인 보상 관련 학습을 중재하는 메커니즘의 상당한 중첩을 보여주는 것입니다.하이 먼과 말 렌카, 2001, 네슬러, 2001, 왕 (Wang) 등, 2009). 우리는 이 스페셜 에디션의 많은 리뷰가 약물 중독과 정상적인 보상 관련 학습 사이의 관계를 우아하게 강조했다고 확신합니다. 인정하건대, 이 관계는 중독에 대한 우리의 이해에 결정적인 것으로 입증되었지만, 우리는 새로운 데이터와 다른 임상 문제에 대한 발견과 조작적 학습에 대한 Kelley 박사의 작업 사이에 몇 가지 중요한 새로운 링크를 인용하고 싶습니다. 이러한 의미는 두 가지 일반적인 주제로 분류됩니다. 배우기 가소성의 신경 분자 메커니즘을 통해 진행되고 2) 진행중인 임상 문제, 이미 배운, 그리고 아마도 매우 저항력이 있는 조작적 행동과 그 신경분자 성분. 이 후자의 경우는 중독의 문제를 포함한다고 생각합니다. 중독은 매우 해롭고 오래 지속되는 부작용이 있는 지속적인 조작적 행동으로 적절하게 간주되기 때문입니다.

서론에서 언급한 바와 같이 자폐 스펙트럼 장애는 현재 1명의 어린이 중 88명에게 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. 의사소통 결함, 사회적 상호작용 문제 및 전형적인 행동 패턴이 자폐증의 특징이지만 의사소통 기술은 Asperger's 아동에게 전형적일 수 있습니다. 조기 집중 행동 치료(EIBT)는 작동 원리에 기초하여 놀라운 결과를 낳는 포괄적인 치료 요법의 중추를 형성합니다. 고도로 개인화되고 맥락화된 이 초기 치료는 일반적으로 수년 동안 주당 최소 40시간의 일대일 치료를 포함합니다. 데이터에 따르면 중재가 일찍 시작될수록 성공률이 높아집니다. 이러한 많은 경우(일부 추정치는 40-50% 사이임), 최소한의 추가 지원 또는 추가 지원 없이 일반 교실로의 완전한 주류화가 가능합니다.로바스, 1987, Sallows와 Graupner, 2005년, 르블랑과 파졸리니, 2011). 이러한 발견은 EIBT 성공의 추진 요소로서 신경 가소성을 암시합니다. 자폐증 치료 커뮤니티의 연구원들은 신경 가소성이 높아진 것과 일치하는 발달의 "결정적 시기"에 대해 널리 추측하고 있습니다.르블랑과 파졸리니, 2011). 따라서 조작적 학습에 대한 우리의 연구는 두 가지 가능한 의미를 가질 수 있습니다. 1) 자폐증 "뇌"가 가소성 잠재력을 감소시켰을 수 있으며 집중적인 연습과 치료를 통해서만 이러한 감소를 극복할 수 있습니다. 조작적 학습에 대한 보다 완전한 이해, 가소성 기간을 유도하여 나이가 많은 어린이가 치료의 혜택을 받을 수 있도록 합니다.

작동 학습, EIBT 및 신경 가소성이 ASD의 근간을 이루고 있다는 것은 매우 추론적인 논쟁이지만, 수렴하는 지지 증거의 여러 출처가 있습니다. 우선, ASD의 주요 유전 원인은 FMR1 유전자의 단일 유전자 트리뉴클레오티드 반복 문제인 Fragile X 증후군(FXS)입니다. FXS는 학습 장애, 사회적 행동 결손 및 일부 신체적(주로 안면) 이상과 관련이 있습니다. FMR1 유전자는 정상적인 신경 발달에 필요한 Fragile X 정신 지체 단백질(FMRP)을 암호화합니다.크로포드 (Crawford) 등, 2001, 안타르 외, 2004). 또한 FMRP는 그룹 1 mGluR 활동을 강력하게 조절하고 FMRP 활동의 부족은 NMDAR LTP를 조절 장애를 일으킵니다.안타르 외, 2004). mGluR5 억제제 MTEP에 대한 우리의 최근 연구는 "정상적인" 조건 하에서 이 수용체에 대한 작동적 학습에서의 역할을 제안합니다. mGluR5 활성 조절에 기반한 약물 요법이 현재 FXS가 있는 사람에게 사용하기 위해 조사되고 있습니다.Hagerman 등, 2012).

또 다른 형태의 자폐증은 "퇴행성 자폐증"이라고 불리는데, 이 유형의 아동은 일반적으로 일정 기간 동안 발달한 후 "정상적인" 의사소통 및 사회적 기술을 잃기 때문에 최근 PKA 및 PKA의 촉매 소단위 즉, c-이소형. 사후 부검을 비퇴행적 자폐 대조군과 비교했을 때, 퇴행적 자폐 전두엽 피질은 PKA의 활성과 발현이 감소한 것으로 나타났습니다.지 외, 2011). 다른 피질 영역에서는 차이가 없었고, 비퇴행적 자폐증과 비자폐 대조군 사이에도 차이가 없었습니다. 따라서 퇴행성 자폐증은 단백질의 PKA 매개 인산화 및 비정상적인 세포 내 신호 전달과 관련이 있을 수 있습니다. 다시 한 번, 우리의 작업은 퇴행성 자폐증에 대한 최근 작업과 잘 수렴하여 조작적 학습에서 PKA의 중요한 역할을 입증했습니다.

Rubenstein-Taybi 증후군(RTS)은 CREB 결합 단백질(CREBBP) 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 우성 질환입니다. 작은 키, 넓은 엄지손가락, 독특한 얼굴 특징, 중등도에서 중증의 학습 장애가 RTS의 특징입니다.Bartsch 등, 2010). 여기에서 중요한 점은 작동 학습, CREB 기능 및 RTS 사이의 명백한 연결입니다. 아마도 RTS가 있는 어린이는 EIBT 또는 유전자 전사의 CREB 조절을 가능하게 하거나 보완하거나 대체하는 일부 약리 요법의 혜택을 받을 수 있습니다. CREB 인산화는 IEG 기능과 새로운 단백질의 합성을 제어하는 ​​것으로 보이며 작동 학습과 관련된 신경 가소성을 조절하는 것으로 보입니다.

마지막으로, 우리의 데이터와 세포내 모델은 작동 행동의 지속적인 특성을 담당하는 후생유전학적 과정을 의미합니다. 조작적 행동을 "습관 형성"으로 간주하고, 자발적인 회복의 반복적인 시연, 조작적 레퍼토리와 관련된 겉보기에 무제한적인 회상 기간은 이 아이디어에 강력하게 기여합니다. 실제로, 많은 심각한 문제 행동은 치료에 극도로 저항하는 것으로 입증되어 제한된 사회적 기회, 화학적 구속, 입원 및 제도화로 이어집니다. 그러나 이러한 심각한 행동에 대한 통제 관계를 식별하기 위해 종종 "문제 행동의 기능적 분석" 또는 "기능적 행동 평가(FBA)"라고 하는 광범위한 종류의 진단 도구가 개발되었습니다. 일반적으로 이러한 행동 유형은 주의력, 선호하는 항목/활동에 대한 접근 또는 원치 않는 상황의 탈출/회피에 의해 강화되는 조작적인 것으로 간주됩니다.레먼과 이와타, 1993). 이 정보를 손에 들고 치료는 잠재적으로 부적절한 행동에 대한 최초 조작 학습 이후에도 잠재적으로 그러한 원하는 상황을 생성하는 대체 강화 소스 또는 대체 적절한 조작을 제공하는 방식으로 지시될 수 있습니다. 조작적 학습에 대한 더 큰 이해가 히스톤 아세틸화와 같은 약물치료 표적을 제공하여 조작적 소거를 강화하거나 새로운 조작적 학습을 촉진하는 것이 가능합니까?

이러한 개념 중 많은 부분이 매우 사변적이지만 조작적 학습 분야의 Ann Kelley 박사와 동료들의 작업은 적어도 약물 중독의 본질과 과정을 알려줄 가능성이 높습니다. 우리는 또한 ASD, FXS 및 RTS와 관련된 학습 결손뿐만 아니라 특정 심각한 문제가 있는 작동 레퍼토리의 강도와 관련된 어려움을 이해하는 데 도움이 되도록 이론과 연구 결과를 확장하고자 합니다.

각주

참고자료