앤 NY Acad Sci. 저자 원고; PMC 2011년 22월 XNUMX일에서 사용할 수 있습니다.
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추상
스트레스는 약물 남용, 특히 재발 및 약물 추구 행동의 주요 요인 중 하나입니다. 그러나 스트레스와 약물 남용 사이의 상호 작용의 기본 메커니즘은 명확하지 않습니다. 수년 동안 연구는 약물 남용에서 도파민성 보상 시스템의 역할에 중점을 두었습니다. 우리의 결과 증가 dopaminergic 활동 약물 감작 및 복부 subiculum 핵 accumbens (NAc) 경로의 potentiation 통해 다른 스트레스에 의해 유도 됩니다 보여줍니다. 스트레스에서 NE 시스템의 역할은 잘 알려져 있지만 약물 남용에 대한 관여는 덜 주목을 받았습니다. 이 리뷰는 스트레스 요인이 복부 측좌측좌위 경로를 조절할 수 있는 다양한 메커니즘과 이러한 조절이 약물 투여에 대한 행동 반응의 변화를 유도할 수 있는 방법을 탐구합니다. 특히, 우리는 NAc에 대한 두 가지 주요 구심성, 즉 기저외측 편도체와 해마의 복측 하부 및 이들과 청반-노르에피네프린 시스템과의 상호작용에 초점을 맞출 것입니다.
약물 남용의 병리생리학에 대한 조사는 전통적으로 중독, 재발 및 금욕 중에 유도되는 보상에 민감한 영역의 신경 변화에 특히 중점을 두고 중독 발달에서 도파민성 보상 시스템에 중점을 두었습니다. 1, 2. 남용 약물의 반복 투여는 자연적 보상 처리와 관련된 신경 회로에서 병리학적 반응을 유도하는 것으로 여겨지며, 이러한 정력학적 변화의 기본 메커니즘은 광범위한 연구의 주제였습니다. 3. 복부 피개 영역(VTA)과 측좌핵(NAc)에 의해 부분적으로 형성된 중변연계는 뇌의 보상 회로의 필수 부분입니다. Mesolimbic 도파민은 자연 및 약물 관련 보상 처리와 관련되어 보상 자극의 쾌락적 측면을 중재합니다. 4, 행동 강화를 위한 학습 신호로 작용 5. 약물 복용을 중단한 후에도 오랜 시간이 지난 후에도 재발에 대한 지속적인 취약성을 설명하는 중독이 진행되는 동안 발생하는 뇌 변화에 대한 모델이 제안되었습니다. 실제로, 중변연계, 특히 VTA 및 NAc에서 시냅스 가소성의 약물 유도 변형 및 이러한 신경적응 발달에서 도파민 수용체의 가능한 역할은 여러 연구의 초점이었습니다. 약물 노출 중 및 후에 변연계 영역에서 흥분성 시냅스 전달의 조절은 약물 재발 및 복직에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 1. 따라서 뇌의 변연계 영역에 있는 여러 신경 세포 유형의 형태적 및 시냅스 변경이 중독을 유발하는 장기적인 행동 가소성의 원인이 될 수 있습니다. 6. 약물 중독 치료에서 가장 어려운 단계는 약물 중단이 아니라 재발 방지라는 사실은 이제 잘 알려져 있습니다. 7, 8. 약물 중독으로의 재발은 일반적으로 약물 추구 행동에 수반되는 갈망과 관련이 있습니다. 몇 달이 아니더라도 몇 주가 지난 후에도 중독자들은 갈망에 대한 외부 자극으로 작용하는 약물 관련 환경 단서에 민감해집니다. 9-11.
약물 남용의 재발에 기여하는 것으로 알려진 많은 요인 중 하나는 스트레스입니다. 실제로 수많은 임상 및 동물 연구에서 스트레스가 약물 남용 및 재발에 주된 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 12. 그러나 이 관계의 기본 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 스트레스와 정신자극제는 교차 민감화되며, 스트레스는 정신자극제에 대한 반응성을 높이고 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 스트레스와 약물 감작이 공유하는 한 가지 공통적인 특징은 상황에 대한 강한 의존성입니다. 실제로 특정 상황에서 스트레스 요인에 노출된 동물은 동일한 상황에서 행동 변화를 보입니다. 13, 14, 정신자극제 민감성은 약물이 전달된 동일한 환경에서 동물을 테스트할 때 더 큽니다. 15, 16. 컨텍스트 종속 프로세스에 연루된 영역은 해마(vSub)의 복측 하부입니다. vSub는 상황에 따른 공포 조절에 관여합니다. 17 뿐만 아니라 다른 컨텍스트 관련 프로세스 18-20. vSub는 또한 스트레스 관련 생리적 반응의 핵심 구조입니다. 21 및 암페타민에 대한 과다도파민성 반응 22, 23. 스트레스와 관련된 또 다른 주요 구조는 기저측 편도체(BLA)입니다. 편도체 내의 신경 활동은 급성 스트레스 요인, 만성 스트레스 노출 및 조건화된 혐오 자극에 의해 크게 영향을 받습니다. 24, 25. 편도체 내의 시냅스 가소성도 스트레스에 노출되면 영향을 받습니다. 26. 중요하게도, BLA는 특히 약물 관련 기억에 대한 스트레스의 영향을 통합함으로써 약물 재발에도 관여합니다. 27. 또한 BLA는 vSub에 강력한 입력을 제공합니다. 28. 현재 리뷰에서는 NAc에 대한 두 가지 주요 구심성에 초점을 맞추고 약물 재발, 약물 탐색 행동 및 스트레스와의 관계에서 가능한 역할을 설명합니다.
도파민 보상 시스템
현재 mesolimbic dopaminergic 뉴런이 다른 활동 상태를 가지고 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 도파민성 뉴런은 활동에 따라 두 그룹으로 나눌 수 있습니다: DA 뉴런의 인구 활동에 해당하는 자발적 활성 및 비활성 뉴런 29. 자발적으로 발화하는 DA 뉴런 중 발화 패턴은 느리고 불규칙한 "긴장성" 발화 패턴과 폭발하는 "위상" 패턴의 두 가지 활동 패턴으로 존재하는 것으로 관찰됩니다. 30, 31. 파열 발사 패턴은 깨어 있는 동물의 외부 보상 관련 자극 또는 구심성 자극에 의해 유발됩니다. 5, 22. mesolimbic DA 시스템의 주요 원심성 중 하나는 NAc입니다. 따라서 불규칙한 발화 활동은 NAc의 강장제 DA 수준을 조절하는 반면 버스트 발화 패턴은 시냅스에서 도파민의 큰 위상, 일시적인 피크를 중재합니다. 32. 이 두 가지 발화 패턴은 VTA에 대한 서로 다른 유형의 구심성 신경에 의해 유도됩니다. 파열 발화 활동은 pedunculopontine tegmentum (PPTg)에 의한 VTA의 글루타메이트 방출에 의해 구동됩니다. 32, 33반면에 도파민의 강장제 방출을 매개하는 인구 발화는 vSub-NAc-ventral pallidum-VTA로 구성된 간접 경로의 활성화에 의해 유도됩니다.그림 1). 이 경로는 NAc에 주입된 kynurenicacid의 능력과 muscimol/baclofen(GABA의 특정 작용제)의 국소 주입에 의해 확인되었습니다.A / B DA 뉴런 발화에 대한 vSub 활성화의 효과를 차단하기 위해 복부 팔리듐의 수용체) 32. 흥미롭게도, 이 두 가지 발사 패턴은 적절한 행동 반응을 유도하기 위해 시너지 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 따라서 우리는 자발적으로 발화하는 DA 뉴런의 수가 버스트 발화로 구동될 수 있는 세포의 수를 결정한다는 것을 보여주었습니다. 22. 따라서 vSub 활동을 증가시키는 자극은 특정 위상 이벤트에 대한 DA 시스템 응답의 진폭을 증가시킵니다.
복부 subiculum 및 스트레스/약물 재발
vSub는 해마의 주요 출력으로 많은 변연계 관련 영역, 특히 NAc에 투영을 보냅니다. 34. vSub는 두려움 조절과 같은 다양한 상황에 따른 프로세스에 관여합니다. 17, 19, 멸종 35, 약물 감작 12 스트레스 36.
연구에 따르면 vSub 비활성화는 코카인과 신호 유발 복직을 감소시켜 약물 탐색 행동에서 vSub의 중요성을 강조합니다. 37. 중독 과정에서 발생하는 약물 갈망을 모델링하기 위해 약물 감작이 제안되었습니다. 38 약물을 끊은 피험자의 복직 및 재발에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 실제로, 맥락은 약물 복용 행동에 대한 재범에 큰 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 37. 약물 민감성은 코카인이나 암페타민과 같은 정신자극제를 반복적으로 투여하여 후속 단일 약물 투여에 대한 반응을 높이는 것으로 설명됩니다. 39. 이 행동 민감성은 인간 약물 남용자에게서 관찰되는 증가된 약물 갈망과 비교되었습니다. 38. 암페타민에 대한 행동 민감성은 적어도 부분적으로 vSub-NAc 경로에 의존하는 증가된 중변연계 DA 뉴런 드라이브에 기인합니다. 사실, 암페타민에 민감한 쥐에서 vSub의 비활성화는 DA 개체군 활동을 기본 수준으로 복원하고 암페타민에 대한 행동 과민 반응을 제거합니다. 23. 또한, 코카인 민감화는 D1 수용체 활성화에 의존하는 vSub-NAc 경로에서 장기간 강화를 유도합니다. 40. 이러한 모든 연구는 약물 감작에서 vSub의 실질적인 역할을 지원합니다.
남용 약물은 스트레스에 대한 반응과 관련된 것과 유사한 뇌 영역을 사용합니다. 스트레스는 항상성 균형 유지에 대한 위협으로 정의할 수 있으며 환경적 요인에 의해 조절되는 적응적 변화를 유발하는 스트레스 반응 41. 많은 연구에서 다양한 스트레스 반응에서 vSub의 역할이 증가하는 것으로 나타났습니다. 42. 따라서 해마 병변은 스트레스 조건 하에서 부신피질자극호르몬(ACTH)과 코르티코스테론의 혈장 수치 증가와 관련이 있습니다. 43, 동물의 스트레스 역치 감소 44. vSub의 주요 스트레스 반응 중 하나는 스트레스에 대한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 반응을 다중 시냅스 경로를 통해 감소시키는 것입니다. 45. 또한 전두엽 피질, 편도체 및 NAc와 같은 다른 변연계 관련 영역은 HPA 축을 조절하는 것으로 나타났습니다. 45. 이것은 변연계 정보가 항상성 시스템의 활동에 영향을 미칠 수 있고 기능 장애 스트레스 통합이 이 회로의 조절 장애를 수반할 수 있음을 시사합니다.
LC-NE(locus coeruleus-norepinephrine) 시스템은 스트레스와 관련된 주요 시스템 중 하나입니다. 실제로 스트레스를 받는 동안 ACTH의 방출을 유도하는 호르몬인 코르티코트로핀 방출 인자는 특정 문제에 대한 반응으로 LC-NE 시스템을 활성화하는 것으로 나타났습니다. 46. 따라서 생체 내 47 그리고 체외 48 연구에 따르면 CRF의 투여는 NE 유출의 증가와 동시에 LC 발사 속도의 증가를 유도했습니다. 47. vSub는 LC로부터 눈에 띄는 NE 신경 분포를 받습니다. 49, NE는 vSub 뉴런의 활성화를 생성할 수 있습니다. 50. 쥐에서 vSub는 해마 형성에서 베타-아드레날린성 수용체의 밀도가 가장 높은 것으로 설명됩니다. 51. 따라서 vSub로의 NE 방출에 의한 베타 아드레날린성 수용체의 활성화는 vSub에 대한 glutamatergic 구심성 입력에 대한 반응을 증가시켜 강력한 조절 효과를 유도할 수 있습니다. 52, 53.
스트레스와 약물 남용은 많은 공통적인 특징을 공유합니다. 특히 변연계 영역에서 도파민 및 노르에피네프린 방출을 유도하는 능력 54 vSub를 암시하는 컨텍스트와의 강력한 연관성. 또한 스트레스는 정신 자극제와 교차 민감합니다. 따라서 스트레스 요인에 노출된 동물은 약물의 후속 투여에 노출되었을 때 암페타민에 대한 높은 반응성을 보일 것이며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 16. 우리는 a2h 구속 스트레스 프로토콜에 의해 유발된 급성 스트레스가 VTA에서 인구 활동의 증가를 유도했으며, 이 증가는 vSub에 나트륨 채널 억제제 테트로도톡신(TTX)의 주입에 의해 역전됨을 보여주었습니다. 55. 이전 연구에서 사용된 2시간 구속 프로토콜은 암페타민에 대한 행동 감작을 유도하는 것으로 설명되었습니다. 56. 따라서 증가된 VTA 인구 활동은 암페타민에 대한 민감화된 행동 반응과 함께 발생합니다. vSub 비활성화에 의해 반전되는 응답 55.
종합하면, 이러한 데이터는 스트레스 노출 또는 정신자극제 감작 후에 설명된 DA 과잉 행동이 VTA DA 뉴런의 강장제 발화 증가로 인한 것이며 vSub-NAc 경로의 과잉 행동에 의존한다는 것을 보여줍니다. 노르에피네프린에 의한 vSub의 활성화는 NAc에 대한 vSub 구심성 경로의 과다활동의 기초가 되는 가능한 메커니즘 중 하나일 수 있습니다.
노르에피네프린 및 스트레스/약물 재발
노르에피네프린(NE)은 뇌에서 가장 풍부한 신경 전달 물질 중 하나이며 선택적 주의에 중요한 역할을 합니다. 57 일반적인 각성 58, 스트레스59, 60. 노르에피네프린 시스템은 대부분 청반에서 발생하며 위에서 설명한 것처럼 스트레스 요인에 대한 반응에서 중심적인 역할을 합니다. 따라서 다양한 스트레스 요인이 LC 뉴런의 발화 활동을 증가시킵니다. 61 LC의 많은 프로젝션 영역에서 NE의 회전율을 증가시킬 뿐만 아니라 62. 약물 남용에서 NE의 역할은 도파민 보상 시스템이 이 분야에서 대부분의 연구의 초점이 되었기 때문에 오랫동안 무시되었습니다. 그럼에도 불구하고 NE 방출은 약물 추구 행동의 회복에 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다. 63. 따라서 LC-NE 시스템은 약물을 끊는 동안 활성화되는 것으로 나타났습니다. 64 중독성 약물 모르핀의 강화 특성 중 일부는 부분적으로 스트레스 유발 NE 방출 및 이 방출과 관련된 불안을 감소시키는 능력에서 파생된다고 제안되었습니다. 65. 더욱이, 알파2 아드레날린성 자가수용체 작용제를 사용한 약리학적 연구는 약물 탐색의 스트레스 유발 복직에서 NE의 역할을 강조했습니다. 66, 및 알파-2아드레날린성 길항제는 도파민 의존 운동 활동의 증가를 유도합니다 67.
LC-NE 시스템을 직접 활성화하는 것 외에도 스트레스 요인은 BLA와 같이 LC에 투영되는 다른 구조를 활성화할 수 있습니다. 중요한 것은 스트레스 반응의 감정적 요소에서 중요한 역할을 하는 구조 중 하나가 BLA라는 것입니다. 68. 따라서 발 충격이나 꼬리 꼬집기와 같은 스트레스가 많은 자극은 편도체의 활성화를 유도합니다. 69, 70. 또한 편도체 내의 시냅스 가소성은 다양한 스트레스 요인에 의해 영향을 받습니다. 24, 26. 또한, 만성 및 급성 스트레스 요인은 BLA 뉴런의 활동 증가를 유도했습니다. 71. 그러나, BLA에 의한 LC 뉴런 활동의 조절은 편도체의 중앙 핵(CeA) 및 수상돌기 pericoerulear 지역에서 CRF의 방출을 유도할 stria terminalis(BNST)의 침대 핵의 활성화를 통해 간접적입니다. 72. 따라서 BLA는 흥분성 입력을 CeA로 보냅니다. 70, CRF를 해제하여 LC-NE 시스템을 활성화하는 구조 48. LC-NE 시스템과 BLA 간의 관계는 상호적입니다. 따라서 LC에 간접 투사를 보내는 것 외에도 BLA는 청반에서 직접 구심성 투사를 받고 LC에 의한 NE 방출은 알파 및 베타 아드레날린성 수용체를 통해 BLA 뉴런의 활동을 조절합니다. 73 (그림 2).
BLA는 또한 이 핵의 비활성화가 약물 투여의 효과를 조절하지 않고 조건 단서 복직에 영향을 미치기 때문에 약물 탐색 행동으로의 재발에 중요한 역할을 합니다. 74. 또한 단절 연구는 도파민 시스템과 BLA 사이에 강력한 상호 작용이 존재하여 보상 추구 행동을 촉진할 NAc에서 뉴런의 신호 유발 발화를 유도하는 것으로 나타났습니다. 75.
BLA 및 vSub의 입력은 동일한 NAc 뉴런에 수렴하는 것으로 설명되었습니다. 28. BLA와 vSub 간의 상호 연결도 설명되었습니다. 28 이는 BLA와 vSub가 NAc에서의 연결과 독립적으로 서로 상호 작용할 수 있음을 시사합니다. 위에서 언급했듯이 vSub는 부분적으로 vSub-NAc 경로를 통해 스트레스의 영향을 중재하도록 제안됩니다. 또한 vSub는 LC-NE 시스템 및 BLA와 같은 스트레스 관련 영역에서 수많은 입력을 받습니다. 28. 우리는 최근에 LC-NE 시스템과 BLA의 자극이 vSub 신경 활동을 활성화한다는 것을 발견했습니다. 50, 그리고 급성 및 만성 스트레스 요인 모두 이 두 가지 입력에서 활동의 증가를 유도합니다. 24, 76. 따라서 스트레스 요인에 의한 약물 민감화 및 조절의 기본이 되는 한 가지 가설은 LC-NE 시스템 및/또는 BLA에 의한 vSub-NAc 경로의 활성화를 포함하여 정신자극제에 대한 행동 반응 증가를 매개하는 DA 인구 활동의 증가를 초래한다는 것입니다.
결론
약물 탐색 행동으로의 재발은 vSub와 관련된 환경적 맥락, BLA와 관련된 신호 유발 복직, vSub 및 BLA를 포함한 광범위한 신경 회로를 활성화하는 스트레스 이벤트와 같은 복잡한 요인에 따라 달라집니다. 스트레스가 많은 사건과 약물 남용에는 공통적인 기질이 있습니다. 둘 다 mesolimbic DA 시스템의과 활성화를 포함하는 상황에 따른 이벤트 인 감작을 유도합니다. vSub는 스트레스가 많은 사건에 대한 반응과 약물 추구 행동을 조정하는 데 중요한 역할을 하는 중추 구조입니다. 우리는 vSub, 특히 vSub-NAc 경로가 스트레스 요인과 약물 감작에 대한 반응으로 DA 시스템의 과잉 활동에 책임이 있다는 것을 알고 있습니다. 이 구조는 서로 다른 스트레스 요인에 의해 활성화되고 약물 탐색 행동에 관여하는 것으로 알려진 두 가지 주요 입력인 LC-NE 시스템과 BLA를 받습니다.
약물 투여가 약물 재발 및 약물 추구 행동을 유도할 수 있는 방법을 더 잘 이해하려면 스트레스 vSub 변연계 회로에서 발생하는 병태생리학적 변화를 연구하는 것이 중요합니다. 이러한 정보는 vSub 또는 BLA와 같은 이 회로의 하나 또는 여러 구조에서 약리학적 개입을 통해 미래의 약물 요법 및 중독 치료를 안내하는 데 중요합니다.
참고자료
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