bariatric 수술 후 도파민 유형 2 수용체 이용 가능성 감소 : 예비 결과 (2010)

1. 소개

비만 수술은 비만에 가장 효과적인 치료법입니다. 수술로 인한 성공적인 체중 감량은 공동 이환율을 크게 향상시키고 사망률을 감소시킵니다.Sjostrom et al., 2007). 이는 효과가 제한적인 가용 한 의료 요법과 대조적입니다 (Sjostrom et al., 2004). RYGB는 미국에서 가장 일반적인 체중 감량 절차입니다 (Santry et al., 2005). RYGB는 초과 중량의 60 % 손실을 초래합니다 (Buchwald 등, 2009), 체중 감소의 대부분은 장기간 유지됩니다 (Sjostrom et al., 2007). RYGB의 성공의 상당 부분은 장기적으로 수술 전 수준 이하로 남아있는 음식 섭취가 급격히 감소했기 때문인 것으로 보입니다 (Sjostrom et al., 2004). 모리 니고 et al. RYGB 이후 6 주에 빠른 체중 감량에도 불구하고 기아 감소 및 포만감 개선Morinigo et al., 2006). 수직 소매 위 절제술 (VSG) 수술 절차는 RYGB와 비슷한 체중 감량과 기아 감소 및 포만감을 유발합니다.Karamanakos 등, 2008b), 비만에 대한 증가율로 수행되고 있습니다 (Iannelli 등, 2008). 이러한 절차가 기아와 포만감을 향상시키는 메커니즘은 크게 알려져 있지 않습니다.

Dopaminergic neurotransmission은 식욕을 자극하는 식욕을 자극하고 영양 요구를 넘어 먹는 욕구를 유발하는 음식 자극의 강화에 중추적 인 역할을합니다.Volkow et al., 2008). 도파민 (DA)은 DA가 등쪽 선조체에서 회복되지 않는 한 기아의 DA 다이를 합성하지 않는 음식 섭취 및 설치류 생쥐에 대한 동기를 기초로한다 (Szczypka 등, 2001). 왕 et al. 도파민 타입 D를 사용한 중고 PET 이미징₂/ D₃ (DA D2) 수용체 방사성 리간드를 사용하여 극심한 비만 (BMI> 2kg / m) 피험자에서 DA D40 수용체의 가용성 측정²). 그들은 선조체에서 DA D2 수용체 가용성의 감소를 보여주었습니다.왕 (Wang) 등, 2001a), 약물 중독에 대한 수많은 연구에서 본 것과 유사Volkow et al., 1999). 다양한 동물 모델이 비만에서 줄어든 DA D2 수용체를 지원합니다 (함디 (Hamdi) 등, 1992; Huang 등, 2006). 비만 및 중독에서 감소 된 선조체 DA D2 수용체는 도파민 성 신경 전달의 감소 및 보상의 감지를 유발하고, 음식 섭취 또는 남용 물질의 섭취 증가의 보상 적 행동을 초래하는 것으로 느껴진다.

우리는 비만 치료를 위해 RYGB 및 VSG 수술 후 초기 몇 달 동안 도파민 성 신경 전달이 개선되어 가중 자극 자극과 식습관 개선에 기여한다는 가설을 검증하고자했다. 성공적인 비만 치료 후 식욕 개선의 메커니즘을 이해하면 궁극적으로 비만 치료를위한 새로운 치료법의 발전을 지원할 수 있습니다.

2. 결과

기준 체중이 46 ± 2kg이고 체질량 지수 (BMI)가 118 ± 6 kg / m 인 5 명의 여성 (43 ± 3 세)² 수술 전과 수술 후 연구표 1). 표 1 인구 통계 및 관련 병력 데이터를 자세히 설명합니다. 수술 후 연구에서 평균 체중 감소는 14 ± 1 kg 또는 초기 체중의 12 ± 1 %로 BMI가 38 ± 3 kg / m으로 크게 감소했습니다.² (두 p = 0.043). BDI (Beck Depression Inventory-II)는 각각 2 ± 1 및 1 ± 1 (p = 0.882)의 평균 점수로 수술 전 및 수술 후 완료되었습니다. 수술 전후에 폭식 률 (Sjostrom et al.) 점수는 각각 11 ± 3 및 3 ± 2 (p = 0.109)였다.

표 1

과목 인구 통계 및 병력

반복적 인 분산 측정 분석은 측면 상호 작용 (모든 p≥0.152)에 의한 측면 성 (왼쪽 대 오른쪽) 또는 수술 (전후 대 수술)의 주된 영향을 나타내지 않았다; 따라서 각 ROI 내에서 추가 분석을 위해 오른쪽 및 왼쪽 영역의 데이터를 평균화했습니다. 다음과 같이 개체에 대해 수술 후 DA DANUMX 수용체 가용성이 전반적으로 감소했습니다. 표 2및 그룹에 대해 표시된대로 표 3. 평균 결합 전위 (BP)의 현저한 감소가 있었다_ND) 실체 nigra (그림 1) 다중 비교를 위해 수정 될 때 p- 값이 다중 비교를 위해 수정되지 않았을 때 꼬리, 시상 하부, 내측 시상 및 편도에서 감소가 현저했습니다 (표 3).

그림 1

축 [¹⁸F] BP의 낙하산 파라 메트릭 이미지_ND 비만 수술 전 및 (b) 7 주에 실질 nigra 수준에서.

표 2

수술 전부터 Bariatric 수술 후 개인에 대한 지역 또는 관심사 별 퍼센트 변화.

표 3

수술 전 및 그룹의 비만 수술 후 국소 결합 가능성 (Mean ± SEM), 수술 후 평균 감소율, 페어 t 테스트 및 Wilcoxon 부호가있는 괄호 안의 유의 수준 테스트.

각각의 PET 스캔 전에 공복 호르몬에 대해 샘플을 수집 하였다. 기준선에있는 하나와 수술후에 다른 2 명의 대상체는 PET 스캔 전에 전체 8 시간 동안 금식하지 않았다. 이러한 2 대상체에 대한 호르몬 데이터는 분석에 포함되지 않았으며,이 테스트에서 통계적 힘이 감소했습니다. 우리는 이러한 2 시간에서 단축이 이미징 결과에 영향을 미친다는 것을 인식하지 못했습니다. 페어링 된 데이터가있는 3 대상체에서, 인슐린 수치는 수술 전 34 ± 7 microU / ml에서 수술 후 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109)로 감소했습니다. 렙틴 수치는 수술시 51 ± 7 ng / ml에서 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109)로 감소했습니다. 총 그렐린 수치에는 변화가 없었다 (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. 토론

DA D2 수용체 이용률은 식습관과 관련된 수많은 지역에서 비만 수술 후 7 주에 감소했습니다. 우리는 감소 된 DA D2 수용 체 가용성 radioligand와 경쟁 증가하는 세포 외 DA 수준을 나타내는 해석합니다. 이 연구에서 관찰 된 DA D2 수용체 가용성의 감소 수준은 세포 외 DA 수준을 증가시키기 위해 약리학 적 작용제를 사용한 다른 연구와 비교할 수있다 (Riccardi 등, 2006). 왕 et al. 인간 비만에서 DA D2 수용체 이용률이 감소 함왕 (Wang) 등, 2001b), 설치류 비만 모델에서 낮은 수준의 DA D2 수용체를 보여주는 전임상 연구와 일치함디 (Hamdi) 등, 1992; Huang 등, 2006). 설치류 비만 모델은 또한 DA 방출 감소의 증거를 제공했습니다.타 노스 (Thanos) 등, 2008),이 발견은 인간 비만에서 확인되지 않았습니다. 우리의 데이터의 대안적인 해석은 수술 후 DA D2 수용체 수준이 감소하여 식욕을 돋우는 행동 및 음식 섭취에 해로운 영향을 미치고 수술 후의 임상 적 변화와 일치하지 않을 것으로 예상된다. RYGB 및 VSG 수술 후 식욕 부진의 개선은 DA 수용체 가용성의 감소로 나타날 DA 수준의 증가로 더 잘 설명됩니다.

식사량 감소에도 불구하고 RYGB 및 VSG 이후 만족도 향상Morinigo et al., 2006()Karamanakos 등, 2008b). 우리의 데이터는 식욕 조절의 핵심 영역 인 시상 하부에서 수술 후이 개선에 관여 할 수있는 DA 수준의 증가를 지원합니다. 설치류에서, 시상 하부 측면으로의 DA 주입은 감소 된 식사 크기를 통해식이 섭취를 줄입니다 (Yang 외, 1997) 초기 포만감을 유도함으로써 가능합니다. 시상 하부는 도식에서 입력 행동에 영향을 미치는 도파민 성 입력을 받는다.화이트, 1986), 통계적으로 가장 큰 변화를 본 ROI입니다. Substantia nigra dopamine neuronal activity는 또한 등쪽 선조 (putamen and caudate)의 보상 과정에 필수적이다.나카 자토, 2005). 소형 PET 이미징 사용 et al. 등쪽 선조에서 음식으로 유발 된 DA 방출의 수준은 음식 섭취로 인한 즐거움에 대한 자기보고와 긍정적으로 관련되어 있음을 보여 주었다.스몰 외., 2003). 음식의 즐거움 증가는 수술 후 환자가 식사 패턴을 즉각적이고 극적으로 변화시키는 방법에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

우리는 또한 보람있는 자극에 감정적 가치를 부여하는 뇌 영역 인 편도체에서 DA D2 수용체 가용성의 감소를 보였으며, 선조체와 전두엽 피질과 함께 컨디셔닝에서 중요한 역할을합니다 (그림과보고, 2000). 편도 및 복부 선조뿐만 아니라 시상 (및 아마도 성충)은 실제 음식 섭취와 비교하여 음식 단서와 음식 기대에 의해 우선적으로 활성화됩니다 (스몰 외., 2008). 음식 단서에 의해 활성화되는 뇌의 여러 영역에서 DA가 증가하고 예측은 과도한 음식 단서 및 노출로 채워진 현재 환경이 많은 환자에서 부정적인 식습관에 어떤 영향을 미치는지에 대한 이해를 향상시킵니다. 우리가 관찰 한 DA 수준의 증가는 강장제 DA 활동의 증가를 반영하여 아마도 음식 갈망을 초래하는 음식 경화 상태에 노출되는 것과 관련된 위상 DA 증가를 약화시키는 역할을합니다.Volkow et al., 2002). 종합하면, 음식 기대와 관련된 지역에서 DA 수준의 증가는 비만 수술 후 음식 갈망의 감소에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

다른 사람들이보고 한 바와 같이 (Faraj et al., 2003), 우리는 bariatric 수술 후 인슐린과 렙틴 감소를 관찰했습니다. 우리는 이러한 호르몬 변화가 수술 후 도파민 신호의 변화에 ​​기여할 수 있다고 가정합니다. 전임상 연구에서 제한된 음식 섭취는 선조 적 DA 수준을 증가시키고 인슐린과 렙틴을 감소시킵니다.타 노스 (Thanos) 등, 2008) 및 보상 관련 행동을 향상시킵니다. 도파민 성 뉴런은 인슐린과 렙틴 (Figlewicz et al., 2003) 수용체, 인슐린 및 렙틴 치료는 보상 관련 행동을 억제합니다 (Figlewicz와 Benoit, 2009). 인슐린은 도파민 수송 체의 활동을 증가시킵니다Figlewicz와 Benoit, 2009) 따라서, 높은 인슐린 수준 (예 : 비만)의 상태는 말단으로의 도파민 흡수 향상으로부터 세포 외 DA 수준의 감소를 초래할 것으로 예상된다. 비만 수술 후 혈장 렙틴의 감소는 또한 DA 수준 상승에 기여할 수있었습니다. 비만 설치류를 고지방에서 저지방식이로 전환하면 혈장 렙틴 수준이 감소하고 복부 Tegmental 영역과 실 체질 막에서 티로신 하이드 록시 라제 (TH, 도파민 합성의 속도 제한 효소) mRNA 발현이 증가합니다Li 등, 2009). 렙틴은 도파민 성 뉴런의 발사를 감소시킵니다.Hommel 등, 2006), 비만 수술 후 DA 수준이 어떻게 증가 할 수 있는지에 대한 또 다른 잠재적 메커니즘을 제시합니다.

우리의 보고서는 RYGB 이후 DA D2 수용체 가용성을보고하는 다른 연구와 다르다는 점에 유의해야합니다.Steele et al., 2009). 스틸 et al. 비슷한 수술 전 BMI와 체중 감량을 가진 5 명의 여성에서 RYGB 후 2 주에 DA D6 수용체 가용성이 유의미하게 증가한 것으로보고되었습니다. 보고서와 보고서에는 몇 가지 주요 차이점이 있습니다. 스틸 et al. DA D2 라디오 리간드를 사용함 [¹¹C] raclopride, 우리는 [¹⁸F] 폴립 라이드. 다른 방사성 리간드의 사용은 문헌에서 유사한 결과를 나타 내기 때문에 결과의 불일치에 기여하지 않는 것으로 생각된다.¹¹C] 라 클로 프라이드 (Martinez et al., 2003) 및 [¹⁸F] 폴립 라이드 (Mark 외, 2004; Riccardi 등, 2006)를 비슷한 ROI로 Google 코호트의 평균 연령은 Steele보다 14 세입니다. 외 이것은 도파민 반응에 영향을 줄 수 있습니다. 중년에 현저하게 감소하는 에스트로겐과 프로게스테론은 전임상 연구에서 DA 2 수용체 발현 및 기능과 관련이 있기 때문에 연령 차이가 두 연구 사이의 발견의 차이에 기여했을 수 있습니다 (Baxett and Becker, 1994()Febo 등, 2003).

우리의 코호트와 스틸 스의 관련성이 더 큰 차이는 그들의 피험자들이 수술 후 현저하게 감소한 수술 전 BDI 점수가 상당히 높다는 것입니다. 대조적으로, 우리의 대상체는 수술 후 변하지 않은 낮은 기준선 BDI 점수를 가졌다. 스틸의 평균 BDI 점수 et al. 경증 범위에 있었으며 우울증의 임상 진단과 일치하지 않으면 전임상 우울증이 혼란 스러웠을 수 있습니다. 우울증은 도파민 신경 전달이 감소 된 상태입니다 (던롭 앤 네머 로프, 2007); 그러나 DA D2 수용체와 우울증의 관계는 명확하지 않습니다. 이미징 연구는 상충되고 있으며, 사용 된 다양한 기술로 인해 상충이 발생할 수 있습니다.D' Haenen H와 Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). 또한, 세포 외 DA 수준의 조절은 우울증에서 변경 될 수 있습니다 (Meyer 등, 2001) DA D2 수용체 이용에 영향을 줄 수 있습니다. 비만 수술 후 우울증이 개선 될 수 있음을 아는 것Bocchieri 등, 2002), 전임상 질환에 대한 우려가있는 대상체를 배제하고 코호트에서 기준선 및 수술 후 우울증 점수가 매우 낮 으면 우울증의 변화가 우리의 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 생각됩니다.

이 두 연구는 표본 크기가 제한적이었습니다. 우리는 비만 수술 인구의 대사 및 정신 질환의 유병률이 높고 중앙 작용 약물을 자주 사용하기 때문에 모집이 어려운 것으로 나타났습니다.시어스 외, 2008). 또 다른 한계는 세포 외 DA 수준을 직접 추정하지 않았다는 것입니다.Riccardi 등, 2007). 세포 외 DA 수준을 추정하는 기술은 증가 된 방사선 노출을 필요로하며, 우리는이 초기 연구에서 보수적 인 접근을 선택했습니다. 우리는 이질성을 증가시키는 4 명의 RYGB 환자와 1 명의 VSG 환자를 촬영했습니다. VSG는 인기가 높아지고 있으며 RYGB와 비슷한 식욕이 개선되었습니다. 따라서 우리는이 시술을받는 환자를 이미지화 할 수있는 소중한 기회라고 생각했습니다. 흥미롭게도 DA D2 수용체 가용성의 변화는 VSG 이후 유사했습니다.표 2, RYGB와 비교 한 피험자 3) 및 도파민 성 신경 전달에 영향을 미치는 특정 장 내분비 호르몬의 초기 변화는 두 절차 후 유사 하였다 (Peterli et al., 2009()Karamanakos 등, 2008a). 그럼에도 불구하고, 두 절차는 서로 다르며 소수를 고려하여 우리는 발견 한 것을 예비로 취급하고 있습니다. 다양한 비만 절차에 대한 추가 비교를 포함하여 더 큰 집단과의 향후 연구가 필요합니다.

요약하면, 우리는 bariatric 수술 후 DA D2 수용 체 가용성 식사 행동에 관련 된 뇌의 많은 지역에서 감소 하 고이 DA 수준 증가로 해석 보여줍니다. DA 수준의 증가는 보상에 긍정적 인 영향을 미칠 것으로 예상되며 RYGB 및 VSG 수술 후 발생하는 식습관 개선에 기여할 수 있습니다. 다수의 장 내분비 호르몬은 도파민 성 신경 전달에 영향을 미치며 비만 수술에 의해 변경된다. 향후 연구는 비만 수술의 이점과 장 내분비의 수술 변화가 필수적인지에 대한 도파민 신경 전달의 역할을 조사하기 위해 보증됩니다. 비만 수술 후 도파민 성 신경 전달이 어떻게 개선되는지에 대한 추가의 이해는 비만에 대한보다 효과적인 치료법의 개발에 도움이 될 것이다.

4. 실험 절차

4.2 수술 절차

모든 수술은 Vanderbilt University Medical Center에서 수행되었습니다. RYGB에서는 위 배를 나누어 약 30 ml의 작은 위 주머니가 생성됩니다. 그런 다음 소장이 나뉘어지고, 원위 단부가 올라와 위 주머니에 연결됩니다. 분열 된 소장의 근위 끝이 원 위로 재 부착되어 100 – 150 cm의 Roux 사지를 생성하며, 길이는 환자의 체질량 지수 (그림 2a). VSG에서 위의 많은 부분이 절제되어 34 프렌치 확장기를 따라 위를 나누어 위관을 만듭니다 (그림 2b).

그림 2

(a) RYGB 절차 및 (b) VSG 절차 (Ethicon Endo-Surgery, Inc.의 재판 제공)

4.4. 이미징 분석

직렬 PET 스캔은 서로 및 얇은 섹션 T1- 가중 MRI 스캔에 공동 등록되었고 상호 정보 강체 알고리즘을 사용하여 공동 등록되었습니다 (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). 이미지는 ACPC (전방 커 미셔-후방 커 미셔) 라인으로 방향이 변경되었습니다. 전체 참조 영역 방법을 사용하여 지역 DA D2 수용체 BP를 계산했습니다._ND (Lammertsma et al., 1996) 소뇌를 기준 부위로 사용합니다.

양측 꼬리, Putamen, 복부 선조, 편도선, 흑색질 및 내측 탈 라미를 포함한 관심 영역을 뇌의 MRI 스캔으로 묘사하고 우리 그룹이 사전에 발표 한대로 공동 등록 된 PET 스캔으로 옮겼습니다.케슬러 (Kessler) 등, 2009; Riccardi 등, 2008a). 우리 그룹은 이전에 파라 메트릭 이미지 분석에서 시상 하부를 확인했습니다 (리카르디 (Riccardi) 등, 2008b). 시상 하부를 선험적인 식욕 조절의 중요성에 근거한 관심 영역 (Schwartz 등, 2000). 유방의 몸은 체중에 대한 제한된 역할로 인해 제외되었습니다.Tonkiss and Rawlins, 1992) 특히 시상 하부와 비교할 때, 그리고 흑질을 포함한 interpeduncular fossa 근처에있는 중간 뇌 구조에서 부분적 볼륨을 방지 할 때. 시상 하부는 세 번째 심실의 복부 부분을 캡슐화하는 MRI 스캔의 관상면에서 묘사되었습니다 (그림 3a 및 3b). 시상면은 라미 말단의 평면 및 전방 커 미져의 후방 가장자리를 포함하는 해부학 적 경계 및 전방 경계로서의 유방 조직을 확립하는데 사용되었다. 후방으로 진행되면서 시상 하부의 직교 모양이 고려되었습니다 (Langevin and Iversen, 1980).

그림 3

시상 하부 묘사. (a) 관상 뷰 MRI 이미지 및 (b) 관상 뷰 PET 이미지.

감사의 글

약어

각주

참고 문헌