신경 정신 약물학 (2007) 32, 1678-1686; doi : 10.1038 / sj.npp.1301295; 온라인 3 1 월 2007, Martin Zack1,2,3 및 Constantine X Poulos4, 서신 33 Russell Street, Toronto, ON, Canada M5S 2S1. 중독 및 정신 건강 센터의 임상 신경 과학과 M Zack 박사.
추상
이전의 연구는 도박과 정신 자극제 보상에 대한 신경 화학적 기질을 공유하는 것으로 나타났습니다. 이것은 도파민 기질이 병적 인 도박에서 보강 과정을 직접적으로 지배 할 수 있음을 시사한다.
이 문제를 조사하기 위해 본 연구에서는 2 비 협 병성 병리학 도박꾼과 3 비 협착 병리학 도박관에서 실제 도박에 대한 반응 (슬롯 머신에서 15 분)에 대한 상대적으로 도파민 인 D20 길항제, haloperidol (18 mg, 구강) 위약 대조 이중 맹검 균형 조절 디자인에서 갬블러 컨트롤.
도박꾼에서 haloperidol은 도박에 대한 자기보고 보람 효과, 도박 욕구에 대한 게임 초보, 도박 단어에 대한 읽기 속도 촉진 및 도박에 의한 혈압 상승을 크게 증가 시켰습니다. 통제에서 haloperidol은 도박에 의한 상승을 증가 시켰습니다. 혈압은 상승했지만 다른 지표에는 영향을 미치지 않았다. 연구 결과는 D2 기질이 병적 도박꾼에서 도박 보강을 조절한다는 직접적인 실험적 증거를 제공합니다.
키워드 :
도박, 도파민, D2, 할로페리돌, 보상, 뇌관
소개
병적 인 도박은 종종 치명적인 결과를 초래할 수있는 정신 질환입니다 (Morasco 외, 2006, Scherrer 외, 2005). 도박 활동의 보람을 주거나 강화시키는 효과에 대한 신경 화학적 중개자에 대한 증거는 이제 막 나타나기 시작했습니다. 최근 fMRI 연구에 따르면 금전적 보상이있는 도박과 유사한 추측 게임이 병리 적 도박꾼과 통제에서 중변 연계 보상 시스템을 활성화합니다 (Reu ter et al, 2005). 이 연구는 게임에 의해 유도 된 중변 연계 활성화가 대조군보다 도박꾼에서 더 낮았으며, 도박 병리가 심할수록 게임 유발 활성화가 약하다는 것을 발견했습니다. 수사관들은 그들의 발견이 병적 도박꾼의 '보상 결핍 증후군'과 일치한다고 해석했습니다.
다른 일은 실제 카지노에서 관여시키는 것을 발견했습니다 도박은 문제가 있거나 문제가없는 도박꾼의 시상 하부 - 뇌하수체 축의 활동을 높입니다., 노르 에피네프린, 코티솔의 증가 된 혈장 수준 및 이에 수반되는 심박수의 증가에 의해 반영된 바와 같이 (Meyer et al, 2004). 또한 도박을 한 카지노는 두 그룹 모두에서 높은 도파민 수치를 보였고 문제 도박꾼에게 높은 수치가 나타났습니다.
또 다른 조사 라인은 갬블 보강 (Zack and Poulos, 2004)의 일반적인 신경 화학 매개체를 밝히기 위해 약물 학적 교차 프라이밍 전략을 사용했다. 이 연구는 비특이적 인 도파민 작용제 인 d- 암페타민이 병적 인 도박꾼의 도박 동기를 선택적으로 제공한다는 것을 발견했다. 이 결과는 도박과 정신 자극제 보상에 대한 신경 화학적 기질이 공유되어 있음을 나타냅니다. 이것은 정신 자극제의 경우와 마찬가지로 특정 도파민 기질의 활성화가 병적 도박에서 강화 과정을 직접 지배 할 수 있음을 시사합니다. 이 문제에 대한 증거는 취약한 개인에 대한 도박의 중독성 효과를 이해하는 데 중요합니다.
많은 연구가 D2 수용체를 정신 자극제 보상을 조절하는 중요한 기질로 연루시켰다 (Nader and Czoty, 2005, Self and Stein, 1992, Volkow et al, 1999, 2002). 또한, 병적 도박에 대한 취약성에 대한 연구는이 장애에 대한 유전 적 위험에서 D2 수용체의 중요성을 강조했다 (Comings et al, 1996). 이것은 D2 수용체를 코딩하는 유전자의 이상과 다양한 중독성 - 강박 장애 (Blum et al, 1995, 1996)에 대한 위험 사이의 강한 연관성을 나타내는 다른 연구와 일치합니다.
Neuroimaging 연구는 코카인과 메스암페타민 남용 (Volkow 외, 2, 1990), 헤로인 중독 (Wang 외, 2001), 알코올 중독 (알콜 중독) 등 중독성 강박 장애가있는 사람에서 D1997 수용체 결핍 (즉, (Volkow 등, 1996) 및 비만 (Wang 외, 2001).
이 패턴의 결과는 중독성 보강제를 강박 적으로 찾는 것이 D2 수용체 기능 (예 : Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow et al, 2004)의 유전 적 매개 또는 약물 유도 적혈구에 대한 보상 반응을 나타낼 수 있다는 가설을 육성했습니다.
이에 따라 선조체 D2 수용체의 수치가 낮은 알코올 중독 환자는 더 큰 갈망을보고하고 동기 및 주의력에 관련된 내측 전두엽 피질과 전두엽 뇌 영역의 더 많은 큐 - 유도 활성화를 보여줍니다 (Heinz 등, 2004). 코카인 중독자들에게서 PET 연구는 코카인 신호에 노출되면 등쪽 선조체의 D2 수용체에서 내인성 도파민 활성을 증가시키고 이러한 영향의 크기가 갈망을 예측한다는 것을 보여줍니다 (Volkow et al, 2006). 이러한 결과는 선조체 D2 수용체의 수치가 낮은 환자는 신호 유발 성 중독성 동기 부여에 더 민감하고 이러한 수용체에서의 도파민 전달의 급성 상승이이 과정을 직접 중재 할 수 있음을 시사한다.
문제의 도박과 다른 중독성 질환에서 D2 수용체의 중요성에 대한이 증거에 비추어, 본 연구는 병적 도박꾼과 건강한 통제에서 도박을하는 슬롯 머신의 간단한 에피소드에 대한 반응에 대한 비교적 선택적 D2 길항제, haloperidol의 효과를 조사했다 .
대상 및 방법
제목 특성
스크리닝 테스트에서 동반 질환이없는 병리 도박꾼을 찾는 18 명 (여성 21 명)과 건강한 대조군 64 명 (여성 38.9 명)이 신문 광고에 모집되어 참여 비용을 지불했습니다. 도박꾼들은이 연구가 도박 문제를 치료하기위한 것이 아니라고 명시 적으로 조언했습니다. 모든 피험자는 검사 전에 의사의 검사를 받았습니다. 표본 연령은 11.7-2.8 세 (M = 2.4, SD = 1.6)였습니다. 인구 통계 학적 변수에 대한 그룹 차이는 없었습니다. 두 그룹 모두 불안, 우울증에서 임상 적으로 관련된 상승을 보이지 않았습니다. 알코올 사용 또는 약물 남용. 주당 평균 (SD) 음료는 도박꾼의 경우 1.9 (1972), 대조군의 경우 3.6 (3.1)이었습니다. Beck Depression Inventory-short 형식 (Beck and Beck, 1.1)의 평균 (SD) 점수는 도박꾼의 경우 1.9 (XNUMX), 대조군의 경우 XNUMX (XNUMX)이었습니다.
모든 도박꾼은 DSM-IV 병적 도박 (Beaudoin and Cox, 5)에 대해 11.0 (M = 4.4, SD = 1999) 점수를 매겼습니다. 그들의 노름비는 상당했다. 도박에 대한 평균 (SD) 주간 지출은 소득의 279 % (266)에 해당하는 $ 20.3 (12.4)이며 일회성 $ 7563 (22 179)에 평균 최대 손실이 있습니다. DSM-IV에서 점수를 얻은 0를 모두 통제하고 도박에 대해 $ 1.0 (1.3)를 주당 사용했으며 $ 7.1 (8.4) 한 번에 평균 최대 손실을보고했습니다. 따라서 통제는 본질적으로 비 도박꾼이었다. 카지노 게임 (15 / 20), 슬롯 (12 / 20), 스포츠 (8 / 20), 경마 (6 / 20), 추첨 (4 / 20), 빙고 (1 / 20) ).
저울 및기구
비주얼 아날로그 스케일 (VAS, 0-10, Not At All-Extreme)은 캡슐의 좋은 효과와 나쁜 영향을 측정했습니다. 약물 중독 연구 센터 재고 목록 (ARCI, Haertzen, 1965)은 약물 효과에 대한 보완 된 표준화 된 측정을 제공했으며, 간략한 형태의 기분 상태 (POMS; Shacham, 1983)는 다양한 주관적 상태를 측정했습니다.
VAS는 또한 슬롯 머신 게임의 즐거운 효과 (즐거움, 흥분, 개입)와 갬블 욕망을 측정했습니다.
갬블링 단어 (예 : w * a * g * e * r)와 중립 단어 (예 : w * i * n * d * o * w)에 대한 읽기 반응 시간 (밀리 초 단위) . 과제와 자극은 이전 연구 (Zack and Poulos, 2004)에서 설명한 것과 동일합니다. Salience는 Gambling vs Neutral 단어에 대한 독서 대기 시간의 차이로 운영 상 정의됩니다.
현재 온타리오 카지노에서 사용되는 상업용 슬롯 머신 ( 'Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL)이 동기 부여의 전성기 역할을했습니다. 피험자는 스핀 당 1–45 크레딧을 베팅 할 수 있으며 각 세션의 최종 크레딧 집계에 비례하여 금전적 보너스를 받게 될 것이라고 들었습니다.
자동적 인 손목 수갑 (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL)을 사용하여 혈압을 평가 하였다.
Dopamine D2 Probe로서의 Haloperidol의 선택
할로페리돌 (3mg, 경구)은 60 ~ 70 %의 D2 수용체 점유를 유도하고 투여 후 2.75 시간에 최고 혈중 농도에 도달합니다 (Nordstrom et al, 1992). 캐나다에서 인간이 사용할 수있는 도파민 길항제 중에서 할로페리돌 (특히이 연구에서 사용 된 무증상 용량)은 D2 수용체에 대해 가장 선택적인 것입니다. 쥐와 복제 된 인간 세포에서 얻은 시험관 내 데이터 (Arndt and Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996)는 D2에 대한 할로페리돌의 친 화성이 다음으로 가장 큰 친 화성을 갖는 도파민 수용체 인 D15보다 3 배 더 크다는 것을 보여줍니다. -9 adrenoreceptor보다 13-1 배 더 큽니다. 세로토닌 18A 수용체보다 34-2 배 더 큽니다. 다른 송신기 결합 부위에 대해 뚜렷한 친화력이 없습니다. 사후 인간 뇌에 대한 연구 (Richelson and Souder, 2000)는 -1 아드레날린 수용체에 대한 적당한 친 화성을 나타냅니다 (D15에 대한 친화 성의 2 %). 이 우선적 인 결합 프로파일의 주목할만한 예외는 시그마 수용체로, 할로페리돌이 D2 수용체와 거의 동일한 친화 도로 결합합니다 (Schotte et al, 1996). 이것은 환각을 진정시키는 능력에 기여할 수 있습니다 (cf. Keats and Telford, 1964).
순서
이 연구는 헬싱키 선언 (1975)의 윤리 기준에 따라 수행되었습니다. 정보에 입각 한 동의서를받은 후 피험자는 1 주 간격으로 2 회의 시험을 치렀다 (씻어 내기 위해). 이중 맹검 법 (counterbalanced) 디자인으로 3 mg 경구 haloperidol 또는 위약을 투여 받았다.
각 테스트 세션에서 투약 후 2.75 h, 피실험자는 모의 실험실에서 $ 200의 크레딧으로 슬롯 머신을 사용했습니다. 15 분 또는 신용이 고갈 될 때까지 도박을했습니다.
ARCI와 POMS는 전 캡슐에서 투여되었고 예상되는 최고 혈중 약물 농도로 슬롯 머신 게임 직전에 다시 투여되었습니다. Desire to Gamble은 슬롯 머신 게임 직후와 마찬가지로이 두 시간에 평가되었습니다. 즐거운 효과는 슬롯 머신 게임 후에 측정되었고 즉시 직역 성 타스크 (Lexical Salience Task)가 뒤 따랐습니다. 혈압은 세션 전체에서 30-min 간격으로 측정되었습니다.
슬롯 머신의 잔여 프라이밍 효과를 최소화하기 위해 테스트가 끝난 후 4 시간 동안 실험실에 남아있었습니다. 그들은 해고되기 전에 등록 된 간호사에 의해 평가되어 선불 택시로 집으로 보내졌습니다. 해고시, 피실험자는 방광 지연 반응이 발생했을 때 사용할 수있는 diphenhydramine (Benadryl)의 밀폐 된 50-mg 용량을 받았다.
데이터 분석 접근법
평균 효과는 2 (치료 : 약물, 위약) 2 (그룹 : 도박꾼, 대조군) 분산 분석 (ANOVA)으로 평가되었습니다. 적절한 경우, 피험자 내 변수가 ANOVA에 포함되었습니다 (예 : Lexical Salience Task의 단어 조건). 사전 캡슐베이스 라인 점수를 사용할 수있는 변수 (도박에 대한 욕망의 VAS 등급)의 경우,베이스 라인 점수를 공변량으로 사용하여 공분산 분석 (ANCOVA)을 수행하여 실험 외 분산을 제어하고 치료 효과를 분리했습니다 (Wainer , 1991).
결과
캡슐의 효과
맹인의 효과를 평가하기 위해 연구가 끝날 때 피험자들은 자신이 약물을 받았다고 믿는 날을보고하도록 요청 받았습니다. A 2 (치료 순서 : 세션 1에 약물, 세션 2에 약물) 3 (반응 옵션 : 1 일을 믿고, 2 일을 믿고, 모름) 전체 샘플에서 2 개의 반응이 중요하지 않음, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. 전체적으로 33/38 명의 피험자가 '모름'이라고 답했습니다. 두 개는 정확하고 하나는 잘못보고 된 세션 1; 2 개의 잘못보고 된 세션 2. 패턴은 갬블러 대 통제, 2.3 <0.32, p 's> XNUMX, 갬블러에서 하나의 정확한보고와 통제에서 하나의 차이가 없었습니다. 따라서 피험자들은 약물과 위약을 구별 할 수 없었고, 슬롯 머신에 대한 반응의 차이는 도박 강화에 대한 약물의 영향을받는 것으로 추정되는 영향 때문이 아닙니다.
표 1는 투여 후 2.75 h에서 ARCI, POMS 및 VAS에 대한 캡슐의 평균 (SD) 자체 효과를 보여줍니다 (할로 페리돌의 최대 약물 수준). 도박꾼 및 대조군의 각 치료에 대한 사전 캡슐 점수.
표 1 – ARCI, POMS (짧은 형태) 및 시각적 아날로그 척도 (양호)의 하위 척도에 대한 최고 혈액 수준 (투여 후 3 시간)에서 캡슐 (2.75mg Haloperidol, 위약)의 평균 (SD) 주관적 효과 / 나쁜 효과, 0–10) 건강한 대조군 피험자 (n = 18) 및 병리 도박꾼 (n = 20).
ARCI
ARCI 등급의 A 2 (그룹) 2 (치료) 2 (시간) 7 (하위 척도) ANOVA는 다음과 같은 치료 관련 효과를 나타냅니다. 유의 한 치료 시간 상호 작용, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 및 a 약간 유의 한 처리 시간 하위 척도 상호 작용, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, 처리와 관련된 다른 유의 한 효과 없음, p 's> 0.50. 치료 시간 상호 작용은 위약 하에서 캡슐 전에서 후로의 점수가 전반적으로 증가하는 것과 대조적으로 할로페리돌 하에서 캡슐 전에서 후 캡슐로의 점수의 일반적인 감소를 반영했습니다. 표 1에서 볼 수 있듯이, 약간 유의미한 3 자 상호 작용은 MBG 하위 척도 점수 패턴의 선택적 반전을 반영하여, 도박꾼에서만 위약 하에서 캡슐 전후로 증가하는 경향이 있었지만 둘 다에서 감소했습니다. 할로페리돌 하에서 캡슐 전후의 그룹. 다양한 하위 척도에 대한 효과의 방향과 절대 효과 크기는 건강한 지원자를 대상으로 급성 2001mg 용량의 할로페리돌을 테스트 한 이전 연구와 매우 일치합니다 (Enggasser and de Wit, 2002; Wachtel et al, 1). 그룹, F (36, 5.46) = 0.025, p = 3.8의 유의 한 주 효과는 전체 평균 (SD) 점수가 다소 높았으며, 하위 척도 및 처리에서 집계 된 도박꾼의 경우 0.8 (3.2)이 대조군 0.8 (XNUMX)보다 약간 높았습니다. ).
POMS
POMS 등급의 A 2 (그룹) 2 (치료) 2 (시간) 6 (하위 척도) ANOVA는 치료, p 's> 0.10과 관련된 중요한 효과를 나타내지 않았습니다.
VAS
VAS 점수의 2 (그룹) 2 (치료) 2 (하위 척도) ANOVA는 미미하게 유의 한 치료 하위 척도 상호 작용, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, 다른 유의 한 치료 관련 효과없이 p 's> 0.56을 산출했습니다. . 표 1은이 결과가 할로페리돌 대 위약군에서보고 된 나쁜 효과의 완만하지만 일관된 증가를 반영한 반면, Good Effects 점수는 약물 치료로 인해 눈에 띄게 변하지 않았습니다.
슬롯 머신 게임의 효과
자기보고 된 즐거운 게임 효과
그림 1은 도박으로 인한 즐거움, 흥분 및 참여의 평균 (SEM) 등급을 보여 주며, 할로페리돌이 도박꾼의 각 하위 척도에서 점수를 증가 시켰지만 대조군에서 점수를 현저하게 변경하지 않은 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰은 분석에 의해 확증되었습니다. A 2 (그룹) 2 (치료) 3 (하위 척도) ANOVA는 그룹, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, 치료 그룹 상호 작용, F (1, 36) = 4.17, p의 유의 한 주 효과를 산출했습니다. = 0.048, 유의 한 고차 효과 없음, p 's> 0.50. 그룹 효과는 하위 척도 및 치료에 대한 통제보다 도박꾼의 더 높은 점수를 반영합니다. 상호 작용은 갬블러에서 할로페리돌 하에서 하위 척도 점수의 현저한 증가를 반영하지만 대조군에서는 그렇지 않습니다. 그리고 유의 한 고차 효과의 부족은 할로페리돌이 세 가지 하위 척도 모두에서 일관된 증가 효과를 발휘했음을 나타냅니다. 세 가지 하위 척도에 대한 평균 공유 분산은 도박꾼의 경우 r2 = 0.66이고 대조군의 경우 r2 = 0.65입니다. 따라서 게임의 일반적인 유쾌한 효과는 하위 척도 점수에서 약 XNUMX 분의 XNUMX를 차지하는 반면, 분산의 약 XNUMX/XNUMX은 각 하위 척도마다 고유했습니다.
그림 1.
건강한 대조군 피험자 (n = 15)와 병리 도박꾼 (n = 18)에서 할로페리돌 (20mg, 경구) 및 위약 하에서 3 분 슬롯 머신 게임의 평균 (SEM) 자체보고 된 즐거운 효과. * 약물 치료 효과, p <0.001.
도박에 대한 자기보고 동기
그림 2는 슬롯 머신 게임 전후의 평균 (SEM) 욕망 등급을 보여줍니다. 이 그림은 할로페리돌 자체가 두 그룹의 프리 게임 욕망에 영향을 미치지 않았다는 것을 나타냅니다. 욕구 점수는 각 그룹에서 위약에 따라 시합 전후에서 상승했다. 이 게임 유발 증가의 정도는 도박꾼의 할로페리돌에서는 더 높았지만 대조군에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 분석은 이러한 관찰을 확증했다.
그림 2.
건강한 대조군 (n = 15)과 병리 적 도박꾼 (n = 18)에서 할로페리돌 (20mg, 경구) 및 위약을 투여 한 3 분 슬롯 머신 게임 전후에 평균 (SEM) 도박 욕구를 자체보고했습니다. * 약물 치료 효과, p <0.001.
예비 캡슐 욕망 등급 (표시되지 않음)의 예비 2 (그룹) 2 (치료) ANOVA는 그룹 F (1, 36) = 38.39, p <0.001, 그리고 다른 중요한 효과 p 's>의 유의 한 주 효과를 산출했습니다. 0.26, 도박꾼의 도박에 대한 욕망이 대조군보다 3.6 (1.8), 각 테스트 세션에서 0.4 (1.8)로 훨씬 더 큰 평균 (SD) 사전 캡슐 기준선을 반영합니다. 치료 효과를 분리하기 위해 (Wainer, 1991), Desire to Gamble 점수의 2 (Group) 2 (Treatment) 2 (Pre-Post Game) ANCOVA는 사전 캡슐 Desire 점수를 공변량으로 사용하여 수행되었습니다. ANCOVA는 유의 한 1 원 상호 작용 F (35, 4.21) = 0.048, p = 0.056 및 그룹의 한계 주 효과, p = XNUMX을 산출하여 대조군보다 도박꾼에서 더 높은 전체 점수를 반영했습니다.
간단한 효과 분석에 따르면 도박꾼이나 컨트롤, p 's> 0.50의 게임 전 욕망에 대한 치료의 유의 한 효과가 없음을 발견했습니다. 위약에서 게임은 도박꾼의 욕망 점수를 증가 시켰습니다. t (35) = 6.31, p <0.001, 대조군에서는 t (35) = 3.90, p <0.001이었습니다. 할로페리돌에서 욕망의 사전-사후 증가는 도박꾼에서 상당히 증폭되었는데, t (35) = 4.13, p <0.001, 그러나 대조군이 아닌 p> 0.50. 따라서 haloperidol은 병리학적인 도박꾼에서 슬롯 머신 게임의 프라이밍 효과를 선택적으로 강화했습니다.
시맨틱 네트워크의 활성화 : 어휘의 중요성 과제
표 2는 Gambling and Neutral 제어 단어 및 각 처치에서 컨트롤 및 도박꾼을위한 어휘 Salience Task의 보조 단어 조건에 대한 평균 (SD) 독서 응답 시간 (RT, ms) 점수를보고합니다. 표는 각 그룹에서 RT가 위약과 haloperidol하에있는 다른 유형의 단어보다 중립적 인 단어에 비해 상당히 느렸다는 것을 보여줍니다. 앞에서 언급했듯이, 동기 적으로 무관 한 중립적 단어에 비해 표적 단어의 등급에 대한 RT의 차이는 중요성을 측정했다. 그 차이가 클수록 (중립에서 표적을 뺀 것), 돌출이 커집니다.
표 2 – 건강한 대조군 피험자 (n = 3) 및 병리 도박꾼 (n = 18)에서 위약 및 할로페리돌 (20mg) 하에서 어휘 돌출 작업에 대한 단어 자극에 대한 평균 (SD) 읽기 응답 시간 (ms).
전체 테이블
2 (그룹) 2 (치료) 5 (단어 조건) ANOVA는 유의 한 4 원 상호 작용 F (144, 3.00) = 0.021, p = 0.06을 산출했습니다. 대조군에 대한 간단한 효과 분석에 따르면 약물 중 Neutral 대 위약의 RT 차이는 도박 단어, p> 144에 대해 크게 변하지 않았습니다. 알코올 단어에 대해 증가, t (7.50) = 0.001, p <144; 긍정적, t (7.91) = 0.001, p <144 및 부정적 영향 단어, t (11.08) = 0.001, p <2 모두에 대해 감소했습니다. 따라서 대조군에서 도박 관련 단어는 위약보다 마약에 더 많이 사용되지 않았습니다. 알코올 단어는 마약에서 더 두드러졌고, 감정적 단어는 원자가에 관계없이 마약에서 덜 두드러졌습니다. 표 XNUMX의 대조군에 대한 점수를 살펴보면 위약에서 RT to Alcohol 단어가 다른 동기 부여 관련 단어에 비해 비정상적으로 느린 것으로 나타났습니다. 따라서, 이러한 피험자에서 할로페리돌 하에서 RT 대 알코올 대 중립 단어의 상대적으로 더 큰 차이는 평균에 대한 회귀를 잘 반영했을 수 있습니다.
위약 하에서 다양한 비 중립적 단어 조건에서 도박꾼에 대한 RT 점수를 조사한 결과 일반적으로 매우 유사하다는 것을 알 수 있습니다. 도박꾼에 대한 간단한 효과 분석은 haloperidol이 Neutral for Gambling 단어, t (108) = 2.91, p <0.01; 긍정적 인 영향 단어의 경우 t (108) = 5.26, p <0.001; 그러나 상대 RT를 다른 유형의 단어 p 's> 0.50으로 변경하지 않았습니다. 따라서 도박꾼에 대한 결과는 도박 단어와 긍정적 인 영향 단어가 위약보다 할로페리돌에서 상대적으로 두드러진 것으로 나타났습니다.
생리적 효과 : 수축기 혈압
그림 3은 할로페리돌과 위약에서 수축기 혈압 (mmHg)에 대한 슬롯 머신 게임의 효과를 대조군에서 보여줍니다. 그림 4는 도박꾼을위한 해당 점수를 보여줍니다. 이 수치는 위약 하에서 혈압이 두 그룹 모두에서 게임 전부터 게임 후까지 증가했다는 것을 나타냅니다. 또한, 두 그룹 모두에서, 게임에 의해 유발 된 혈압 상승은 할로페리돌 (haloperidol) 하에서 더 컸다. 이러한 관찰은 분석에 의해 확증되었습니다.
그림 3.
할로페리돌 (30 mg, 구강) 및 위약 (%)에서 건강한 대조군 (n = 15)에서 18- 분 슬롯 머신 게임 전후의 3 분 간격 및 전 캡슐 기준에서의 수축기 혈압 (mmHg) .
전체 그림 및 범례 (15K)
그림 4.
haloperidol (30 mg, 구강) 및 위약에서 병리학 도박 자 (n = 15)에서 20-min 슬롯 머신 게임 전후의 3 분 간격 및 전 캡슐 기저선에서의 평균 (SEM) 수축기 혈압 (mmHg).
A 2 (그룹) 2 (치료) 8 (테스트 시간) 수축기 혈압 점수의 ANOVA는 유의 한 처리 시간 상호 작용 F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 및 유의 한 7 원 상호 작용 F를 산출했습니다. (252, 2.89) = 0.006, p = 252. 양방향 상호 작용은 대조군에서 할로페리돌 대 위약, t (6.15) = 0.001, p <252 및 도박꾼에서 t (5.16)에서 시간 (게임 후-게임 전 최소값)의 효과에서 일관된 증가를 반영했습니다. = 0.001, p <30. 30 자 상호 작용은 각 치료에서 게임 전 최소값이 발생한 시간의 그룹 차이를 반영했습니다. 대조군에서, 최소 혈압은 위약 하에서 슬롯 머신이 시작되기 2 분 전과 할로페리돌 하에서 게임 직전에 발생했습니다. 도박꾼의 경우이 패턴은 역전되었는데, 위약에서는 게임 시작 직전에 게임 전 최소값이 발생했지만 haloperidol에서는 게임 시작 2 분 전에 발생했습니다. 특히, 할로페리돌은 게임으로 인한 혈압 상승을 두 그룹 모두에서 비슷한 수준으로 증가 시켰습니다. 슬롯 머신 게임의 베팅 행동 슬롯 머신 게임의 베팅 행동에 대한 일련의 0.25 89.4 ANOVA (평균 스핀 당 베팅 크레딧, 스핀 당 베팅 최대 크레딧, 획득 한 최종 크레딧)는 치료, p 's> 39.4와 관련된 중요한 영향을 미치지 않았습니다. 단일 유의 한 결과는 게임당 평균 (SD) 총 스핀 수에 대한 그룹의 주 효과로, 갬블러에서 60.6 (41.6), 대조군보다 1 (36), F (9.57, 0.004) = XNUMX, p = XNUMX.
토론
할로페리돌 자체는 ARCI, POMS 및 VAS 약물 영향 척도에 의해 평가 된 주관적 약물 또는 기분 변화에 대해 병리학 도박 자 및 건강한 통제에서 유의미한 차별적 인 효과를 나타내지 않았습니다. 두 그룹 모두 신경 이완제의 전형적인 효과와 일치하는 ARCI MBG 하위 등급 (웰빙 감소)과 VAS Bad Effects 등급에 유의 한 효과가 있었다. 전반적으로, 점수와 효과 크기의 패턴과 크기는 신체 건강한 지원자 (Enggasser and de Wit, 2001, Wachtel 외, 2002)에서 동일한 복용량을 사용하여 이전 연구에서보고 된 것과 매우 유사했다.
도박꾼을위한 발견을 첫째로 고려하면, 할로페리돌은 즐거움, 흥분 및 참여의 척도에 반영된 슬롯 머신 게임의 즐거운 효과를 증대 시켰습니다.. 3 개의 하위 저울에 대한 평균 제곱 된 상호 상관은 도박꾼을위한 r2 = 0.66이었으며, 게임의 일반적인 즐거운 효과는 하위 점수의 분산의 약 2/3를 차지하는 반면, 분산은 각 하위 규모마다 고유했습니다.
Haloperidol 자체는 게임 전 게임에 대한 도버 벙어리에 큰 영향을 미치지 않았습니다. 위약 하에서, 슬롯 머신 게임은 욕망을 갬블로 증가 시켰고 할로페리돌은 도박꾼에게이 프라이밍 효과를 상당히 증폭시켰다. 따라서, haloperidol은 슬롯 머신 게임의 보람 있고 동기 부여적인 측면에서 일관된 효과를 보았습니다. 슬롯 머신 게임은 두 가지 유형의 인덱스를 교차 유효성 검사하는 패턴입니다. Haloperidol은 또한 중립 단어에 비해 도박 단어의 중요성을 향상 시켰습니다.Lexical Salience Task에서 더 빨리 자동 실행되는 읽기 응답으로 입증되었습니다. 생리적 활성화와 관련하여, 슬롯 머신은 위약 하에서의 혈압을 유의하게 증가 시켰고 할로페리돌은이 효과를 현저하게 증가시켰다. 따라서, haloperidol은 병적 인 도박꾼에서 도박의 보상, 뇌관 및 생리 활성화 효과를 증가 시켰습니다. 효과는 명확하고 자기보고, 자동 판독 반응 및 혈압 지수에 수렴했습니다.
통제 결과는 도박꾼에 대한 결과와 일치했습니다. 첫째, 컨트롤에서 haloperidol 자체는 게임 전제 게임 인 Desire to Gamble에 큰 영향을 미치지 않았습니다. 두 번째로, 위약 하에서, 슬롯 머신 게임은 Desire to Gamble을 시작했고 컨트롤에서 수축기 혈압을 증가시켰다. 이 후자의 발견은 카지노 도박 (Meyer 외, 2004) 동안의 문제가 아닌 도박꾼에서의 상승 된 sympatho-adrenal 반응의 이전에 언급 된 발견과 일치합니다. 마지막으로, haloperidol은 컨트롤에서 게임의 압력 효과를 증대 시켰고 약물 효과의 강도는 도박꾼의 효과와 매우 유사했습니다.
도박꾼과 대조적으로, 통제에서 haloperidol은 게임의 즐거운 보람있는 영향, 도덕적 인 성욕 과제에 대한 도박에 대한 욕구 또는 도박 단어에 대한 반응성을 향상시키지 못했습니다. 따라서 본질적으로 도박꾼이 아닌 대조군에서 haloperidol의 생리 활성 증진은 도박 활동에 대한 보상 적 동기 부여 반응에 미치는 영향과는 관련이없는 것처럼 보입니다. 그러나 통제 대상자들은 게임의 자기보고 된 즐거운 영향과 위약에 대한 욕망의 게임 유도 프라이밍에 의해 인덱싱됨에 따라 슬롯 머신을 플레이하는 것이 강화되는 것으로 나타났습니다. Haloperidol이 갬블러가 아닌 통제에서 생리학 및 보상 지수에 미치는 영향에 대한 해리가 무엇인지 설명하는 것은 분명하지 않다. 이것은 할로페리돌이이 실험적 패러다임에서 소셜 도박꾼에게 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 의문을 제기합니다. 도박의 역사와 수반되는 조건 반응 또는 관용이 도박 강화에 대한 할로페리돌의 영향에 기여할 수 있습니다. 도파민 시스템과 D2 수용체는 특히 중독성이있는 피험자와 중독성이없는 피험자에서 중독성 자극의 강화 특성에서 다른 역할을한다는 동물 연구 결과가 있습니다 (Dockstader et al, 2001 참조).
부분적인 D2 봉쇄가 병적 인 도박꾼에서 도박의 보람있는 동기 부여 효과를 강화한다는 사실이 다소 놀라운 것 같습니다. 도박과 정신 자극 보강 (Zack and Poulos, 2004) 사이의 명백한 신경 화학적 유사성을 고려할 때, 도파민 길항제가 정신 자극제 보상에 미치는 영향에 관한 연구가 적절합니다.
다양한 패러다임을 사용하는 동물에 대한 광범위한 연구 결과 D2 봉쇄는 정신 자극제의 보강 효능을 지속적으로 감소시킵니다. (Amit and Smith, 1992, Bari and Pierce, 2005, Britton 등, 1991, Caine 외, 2002, Fletcher, 1998).
사람을 대상으로 한 연구에서 D2 길항제가 정신 자극제 보상에 미치는 영향은 일관성이 없습니다. 일부 연구는 효과가 없음을 발견했습니다 (예 : Brauer and de Wit, 1997, Wachtel et al, 2002). 다른 사람들은 정신 자극제 보상 (예 : Gunne et al, 1972, Jonsson, 1972, Sherer et al, 1989)의 감소를 발견했습니다. 한 연구에서 정신 자극제 보상이 증가한 것으로 나타났습니다 (Brauer and de Wit, 1996). Brauer 등 (1997)은 정신 자극 연구 문헌을 검토 한 결과, 기능적 투여와 다양한 방법 론적 차이로 동물과 인간의 연구가 일치하지 않는 것으로 나타났습니다. 이 점에서, 도박 강화에 대한 할로 페리돌 효과의 용량 - 반응 평가는 현재의 조사에 대한 귀중한 연장을 구성 할 것이다.
그러나 신경 영상 연구의 증거는 도박꾼에 대한 현재 연구 결과와 일치하는 것처럼 보입니다. 일련의 연구에서, Volkow 등 (1999, 2000)은 D2 수용체 가용성이 낮 으면 정신 자극제의 주관적인 보상 효과와 지속적으로 상관 관계가 있음을 발견했다, 메틸 페니 데이트 (methylphenidate) 다른 말로, D2 수용체의 가용성이 낮을수록 약물의 선호도가 높아졌습니다. 또한, 이전에 암시 된 바와 같이, 현재의 발견은 D1 길항제 인 피모 자이드 2mg 또는 2mg을 사용한 전처리가 20mg 용량의 d-에 대한 차별성과 '좋아요'를 증가 시킨다는 이전의 '역설적'발견과 유사합니다. 자원 봉사자의 암페타민 (Brauer와 de Wit, 1996).
흥미롭게도 별도의 연구에서 Volkow et al (2003)은 메틸 페니 데이트에 의한 혈압 상승이 혈장 에피네프린 및 선조체 도파민의 증가와 높은 상관 관계가 있음을 발견했습니다. 그들은 메틸 페니 데이트의 압박 효과가 부분적으로 말초 에피네프린의 DA 유도 증가에 의해 매개된다는 것을 제안했습니다. 이 설명은 현재 연구에서 할로페리돌 하에서 도박으로 유발 된 혈압의 상승이 선조체 도파민의 상승과 에피네프린에 대한 상응하는 영향을 반영했을 가능성을 높입니다.
소개에서 언급했듯이, 유전 적 연구는 낮은 D2 수용체 기능이 병적 도박의 발달을위한 주요 위험 요소임을 나타내는 상관 관계의 증거를 제공했다 (Comings et al, 1996). 건강한 지원자를 대상으로 한 후속 fMRI 연구 결과, 낮은 D1 수용체 기능과 연관된 유전 변이 형 (A2 대립 유전자)이있는 사람들은 시뮬레이션 된 도박 작업 중 보상 관련 뇌 영역에서 기대되는 보상으로 활성화가 증가하는 것으로 나타났습니다 (코헨 (Cohen) 외, 2005).
본 연구 결과는 약물에 의한 D2 수용체의 낮은 이용 가능성이 병리학 도박관에서의 슬롯 머신 도박의 강화 효과를 향상 시킨다는 것을 증명하기 위해 약물 학적 접근법을 사용하여이 조사 라인을 확장합니다. 이러한 결과는 위에서 인용 한 신경 영상 결과와 일치하며 D2 수용체 유전자의 이상과 병리학 적 도박의 위험성 사이의 연관성을 뒷받침 할 수있는 신경 화학적 - 행동 관계에 대한 실험적 증거를 제공합니다.
이번 연구 결과는 도박과 정신 자극 보강 (Zack and Poulos, 2004) 사이의 명백한 신경 화학적 유사성을 고려할 때 D2에 의해 조절되고 정신 자극 보강에 영향을 미치는 다른 도파민 기질, 예를 들어 D1 및 D3 수용체 (Xu, 1998) 도박을 강화하는 데 중요합니다. 마지막으로, 본 연구 결과는 D2 기질에서 도파민 전달을 증가시키는 약물이 병리학적인 도박을위한 약물을 조사하는데 유망한 후보자 일 수 있음을 시사한다.
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