앞. 행동. Neurosci., 02 April 2014 |
칼라 칼라 호벤1, 코 센 네프1, Ard Peeters1 및 루드 반 덴 보스2*
- 1Chardon Pharma, Herpen, 네덜란드
- 2Radboud University Nijmegen, Nijmegen, 네덜란드, 과학 학부 유기체 생리학과
헌팅턴 씨병 (Huntington 's disease, HD)은 간접적 경로의 선조 뉴런에 특히 영향을 미치는 유전 적 신경 퇴행성 질환으로 근육 협응의 점진적인 감소와 정서적 및인지 적 통제의 상실을 초래합니다. 흥미롭게도 병리학 도박 및 기타 중독에 대한 경향은 HD에서 영향을받는 동일한 코티코 - 선조체 회로에서의 장애를 포함하며 처벌 및 보상에 대한 민감성 변화, 충동 성 및 장기적인 이점을 고려하지 못하는 것과 같은 유사한 억제 억제 관련 증상을 나타낸다 단기 보상 이상의 HD 환자와 병적 도박꾼 모두 Iowa Gambling Task (IGT)와 같은 위험한 의사 결정 업무에서도 비슷한 성과를 나타냅니다. 이러한 유사점은 HD 환자가 도박 문제의 위험 집단 일 가능성이 있음을 시사합니다. 그러나 이러한 문제는 HD 환자에서 우연히 만 관찰되었습니다. 이 리뷰에서는 근본적인 신경 생물학적 메커니즘뿐만 아니라 HD에서의 병적 도박 위험을 특성화하고자합니다. 특히 쉽게 접근 할 수있는 인터넷 도박의 기회가 현재 증가하고있는 상황에서 이러한 위험을 이해하고 적절한 환자 지원을 제공하는 것이 중요합니다. 신경 병리학 적 및 행동 적 결과를 토대로 HD 환자가 위험을 찾고 도박을 시작하려는 경향이 증가하지는 않지만 도박 활동에 참여하면 중독을 개발할 확률이 높아질 수 있다고 제안합니다. 따라서 인터넷 도박 가능성과 관련 중독의 현재와 미래의 개발은 특히 HD 환자와 같은 취약한 그룹을 위해주의 깊게 고려되어야합니다.
개요
헌팅턴 병 (Huntington 's disease, HD)은 유전 적 신경 퇴행성 장애이며 상 염색체 우성 유행에서 유전됩니다. 이 질병은 진행성 운동,인지 및 행동 증상이 특징이며, 30과 50 세 사이에 보통 나타납니다. 질병 발병 후 10-20 년 내에 조기 사망에 이릅니다. HD는 헌팅 틴 유전자 (Huntingtin gene, HTT)의 돌연변이로 인해 발생하며, 단백질 응집, 여러 세포 과정의 조절 완화, 결국 세포 사멸을 초래합니다. 신경 회로 변성은 처음에는 선조체 (꼬리 핵 및 피타 맨)에서 선택적으로 발생하며, 모터 및인지 기능을 제어하는 역할을하는 코티코 - 선조체 경로에 영향을 미친다Reiner et al., 2011; Vonsattel 등, 2011). 운동 수준에서이 퇴행 과정은 무질서한 운동 (무도병)으로 표현되는 반면,인지 / 행동 수준에서 환자는 충동, 가난한 위험 평가 및 열악한 코스를 정지시킬 수없는 능력 등 "실행 장애 증후군"을 표시합니다. 동작 (해밀턴 (Hamilton) 등, 2003; Duff et al., 2010b). 유사한 행동 및인지 증상이 물질 또는 활동과 관련된 중독성 행동에서 나타납니다 (Newman, 1987; 로젠 블랏, 2007; Iacono 등, 2008). 따라서 HD 환자가 중독에 걸릴 위험이 예상됩니다. 실험실 환경에서의 의사 결정 패러다임은 실제로 진보 된 HD 환자에서의 위험한 의사 결정의 결핍을 암시합니다 (예 : Stout 등, 2001), 병적 도박이 우연히이 환자군에서 관찰되었다 (De Marchi 등, 1998). 그러나 이러한 결과는 드물며 놀랍게도 HD의 행동 억제와 같은 증상과 결과를 직접 조사한 연구는 거의 없습니다.
이 검토에서 우리는 HD 환자가 문제가되는 도박을 개발하는 위험 집단 일 수 있다고 주장 할 것입니다. 첫째, 문제가되는 도박은 재정적, 개인적 또는 전문적 문제에도 불구하고 도박을 중단 할 수없는 과목의 특징이 있습니다. 신경 생리 장애와 행동 증상을 토대로 도박 행위를 중단 할 수있는 능력은 HD 환자에서 감소하거나 사라지는 것처럼 보입니다. 둘째, 도박에 대한보다 자유로운 태도와 합법적이고 불법적 인 인터넷 도박의 가능성 증가로 인해 (예 : 그리피스, 2003), 우리는 도박 문제의 발생이 다음 해에 증가 할 것으로 예상 할 수 있습니다. 증가 된 접근성은 이전에 그러한 위험에 노출되지 않은 HD 환자와 같은 취약한 집단에게 특히 위험을 제기 할 수 있습니다.
일반적으로 외부 상태 및 치료 방법을 변경하면 환자의 행동, 특히 복잡한 신경 질환에서 예상치 못한 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 증상은 행동 증상이 정기적으로 재평가되지 않으면 쉽게 놓치게됩니다. 이것은 파킨슨 병의 경우에 가장 잘 설명 될 수 있는데, 도파민 작용제로 약물 치료를 도입하면 중뇌 변형 쇠약 성 도파민 계통의과 자극에 의해 유발되는 도박, 쇼핑, 식사 및 과민성과 같은 충동 조절 장애로 이어진다.Dodd 등, 2005; Witjas 등, 2012; Weintraub 등, 2013). 그러나 이러한 부작용은 쇼핑, 음식 섭취, 성생활, 인터넷 및 도박과 관련된 사회적 변화와 함께 도파민 작용제 치료가 도입 된 이후 수년 전까지는 인정되지 않았습니다. 이 예는 변화하는 환경에 직면하여 환자에게 효과적인 치료와 안내를 제공 할 수 있도록 위험 요소의 재평가가 중요하다는 것을 보여줍니다.
여기에서는 중독, 도박 문제 및 의사 결정 결손과 관련하여 HD의 질병 프로필을 살펴 보겠습니다. 섹션 HD : 신경 병리학, 증상 및 진행, HD 징후의 진행은 업무 학습, 처벌에 대한 민감성,인지 / 충동 조절과 관련된 코티코 - 선조체 회로의 교란과 관련하여 논의 될 것이다. 섹션 HD에서 위험을 감수하고 병적 인 도박 행위HD 환자의 신경 생물학 프로필은 도박과 아이오와 도박 작업 (IGT) 및 캠브리지 도박 작업 (CGT)과 같은 잘 확립 된 위험 감수 및 의사 결정 테스트의 맥락에서 논의 될 것입니다. 섹션 토론, 우리는 도박 위험의 특성화가 어떻게 HD 환자와 그들의 관리인이이 문제를 어떻게 다룰 지 그리고 어떤 상황을 피하는 것이 가장 좋은지에 대해 논의 할 것입니다. 우리는 또한 HD 환자의 도박 문제의 발생 및 위험에 대한 향후 연구의 출발점으로 작용할 수있는 아직 답변되지 않은 질문을 식별하는 것을 목표로합니다.
HD : 신경 병리학, 증상 및 진행
신경 생물학 질병 메커니즘
HD는 확장 된 폴리 글루타민 (polyQ) 스트레치를 갖는 돌연변이 헌팅 틴 단백질 (Htt)의 생산을 유도하는 HTT 유전자의 암호화 영역에서 불안정한 CAG (트리 뉴클레오타이드, 시토신 - 아데닌 - 구아닌) 반복에 의해 야기된다MacDonald 등, 1993). 트리 뉴클레오티드 반복의 수는 질병의 발병 연령과 반비례 관계가있다 (스넬 (Snell) 등, 1993; Stine et al., 1993). HD 환자의 대다수는 전형적인 성인 발병 장애를 야기하는 40-55 반복을 가지고 있으며, 70 반복 이상의 확장은 청소년 발병 장애로 이어진다. HTT 유전자에서 35 CAG repeat보다 작은 사람은 HD를 생성하지 않습니다. HD pathogenesis의 정확한 기전은 아직 알려지지 않았으며 여기에서 상세히 논의 할 수는 없지만 polyQ expanded Htt에 의한 단백질 응집체 형성뿐만 아니라 Htt와 에너지 대사, 단백질 및 소포와 관련된 수많은 단백질과의 상호 작용을 포함한다 전달, 유전자 전사의 조절 (리와 리, 2004; 존스와 휴즈, 2011). 결과적으로 이러한 세포 과정의 탈 조절은 흥분 독성 및 세포 사멸과 관련된 기전을 통해 신경 세포의 퇴행을 초래한다.
신경 회로망의 퇴행은 초기에 선조체 (caudate nucleus와 putamen)의 중간 가시 세포 뉴런이 특별히 영향을받는 기저핵 (basal ganglia)으로 제한됩니다Vonsattel과 DiFiglia, 1998; Kassubek 등, 2004). 선조체는 대뇌 피질의 주요 흥분성 (glutamatergic) 입력을받는 반면, 흑질에서 도파민 성 입력을 받는다. 줄무늬 체는 두 가지 주요 저해제 (GABA-ergic) : 직접 및 간접 경로 (그림 1A). 직접 경로의 선조 뉴런은 내부 globus pallidus (GPi)에 투사되어 차례로 시상 (視床)에 대한 억제 예측을합니다. 시상은 주요 피질 입력을 유발합니다. 따라서, 직접 선조체 경로의 활성화는 GPI 활성을 억제하며, 이는 차례로 시상막 활동을 억제하여 운동 및인지 기능을 촉진시킨다. 반면에 간접적 인 선조체 경로는 외부 GP (GPe)에 투사되며, 차례로 억제 성 투상을 시상 하부 핵 (STN)으로 보냅니다. STN은 흥분 예상을 GPi에 보냅니다. 따라서, 간접적 인 선조체 경로의 활성화는 STN을 disinhibits하여 GPI를 활성화시키고, 차례로 시상막 활동을 억제하여 운동 및인지 기능을 억제한다. 적응 행동은 직선 경로와 간접 경로에서의 활동의 (섬세한) 균형으로부터 비롯된다. 간접 경로의 병리학은 HD의 핵심이며 선조체 제어의 균형을 방해하여 운동 기능 및 행동에 대한 억제 제어를 상실합니다 (그림 1B; Albin et al., 1989; Alexander and Crutcher, 1990).
그림 1. (에이) 정상 뇌에서 직접 및 간접 경로를 보여주는 cortico-basal ganglia network (피질, striatal, pallidal 및 thalamic 영역)의 조직의 단순화 된 계획. (B) HD에서 간접 경로 (X)의 특정 변성은 피질 기능에 대한 억제 조절을 감소시킨다. GPe : 외부 globus pallidus; GPi : 내부 globus pallidus; STN : 시상 하부 핵. 빨간색: 억제 성 (GABA) 경로, 파란색: 흥분성 (글루타메이트) 경로.
대뇌 피질 영역, 선조체 영역, 평지 영역 및 시상 영역 사이의 연결을 포함하는 코르티 코 - 기초 신경절 회로는 행동 조직에서 상이한 기능을 보조하는 병렬 방식으로 조직된다. 이러한 회로의 해부학 및 기능에 대한 많은 우수한 리뷰가 존재하므로 (예 : Alexander et al., 1986, 1990; Alexander and Crutcher, 1990; Yin and Knowlton, 2006; Verny et al., 2007; Yin et al., 2008; 하버와 넛슨, 2010; Sesack and Grace, 2010), 우리는 여기서 우리 리뷰에 도움이되는 몇 가지 이슈만을 강조합니다. 첫째, 대뇌 피질 및 선조체 영역에서 배쪽의 지형 조직과 대칭으로 말하기가 존재합니다. 따라서 등쪽 전두엽 영역은 등쪽 선조체 영역과 연관되는 반면 복부 전두엽 영역은 복부 선조체 영역 (측벽 핵 포함)과 관련이 있습니다. 두 번째로, 크게 세 개의 기능적으로 다른 회로가 기술 될 수있다. 감각 운동 회로는 운동 행동의 수행과 관련된 감각 운동 선 (피 검체) 및 감각 운동 피질을 포함한다. 연관 /인지 제어 회로는 외측 전전두엽 피질, 전방 대뇌 피질 및 연관 선조체 (caudate nucleus)를 포함한다. 이 회로는 특히 집행 기능과 관련이 있습니다. 즉,인지 조절, 계획 및 작업 메모리에 관련됩니다. 또한 그것은 도구 적 행동, 즉 환경과의 상호 작용에서 배운 행동 행동의 순서를 강화하거나 멈추는 (처벌하는) 장기 적응 행동을 촉진시키는 데 관여한다.Kravitz 등, 2012; 패튼과 루이, 2012). 변연 회로는 안와 전두엽 피질, ventromedial prefrontal cortex, 편도선 및 변연선 (변연 핵)을 포함합니다. 이 회로는 특히 자극의 감정적 가치를 평가하고 다가오는 자극, 선택 또는 사건, 정서적 통제 및 적응 형 (정서적) 학습의 예상되는 보상이나 처벌을 신호로 보내는 것과 관련이 있습니다 (O'Doherty 외, 2001; Rushworth et al., 2007; 반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013b, 2014).
HD의 병리학은 피 가멘 및 꼬리말 핵 모두에서 관찰된다 (Vonsattel과 DiFiglia, 1998; Kassubek 등, 2004; 폰 사텔, 2008; Vonsattel 등, 2011; Hadzi 등, 2012). 또한 두 가지 구조 모두에서 위축은 후각 및 꼬리 부위에서 시작하여 질병이 진행됨에 따라 복부 및 주둥이 부위로 이동하는 특징적인 패턴을 따른다 (Vonsattel과 DiFiglia, 1998; Kassubek 등, 2004; 폰 사텔, 2008). 그러나 조기 위축은 몇몇 연구에서 측위 핵과 globus pallidus에서도 관찰되었다 (반 덴 보 가드 (van den Bogaard) 등, 2011; Sánchez-Castañeda 외, 2013). 감각 운동 회로의 장애 (외상)는 운동 증상과 관련이있을 수 있지만, 연관 /인지 제어 회로 (caudate nucleus)의 장애는 실행 장애와 관련이있을 수 있으며, 예를 들어 초기 고혈압 환자의 작업 기억 상실을 일으킬 수 있습니다Lawrence et al., 1996; Bonelli와 Cummings, 2007; Wolf 외, 2007). 측두근의 조기 위축으로 인한 변연 회로의 교란은 무관심과 우울증과 관련이있을 수 있습니다 (Bonelli와 Cummings, 2007; Unschuld 등, 2012). striatum에서 진행성 위축은 cortico-striatal 회로의 연속적인 기능 부전으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어, 복부 caudate 핵은 또한 질병의 진행에 영향을 미치는 orbitofrontal 회로의 일부입니다. 이 회로의 기능 장애는 행동 억제 (behavioral disinhibition)와 관련이있다.Bonelli와 Cummings, 2007). 결국, 타락은 기저핵의 다른 부분 (pallidal area and thalamus), 해마, 편도선 및 피질 부위를 포함한 다른 뇌 영역으로 확산 될 수 있습니다.
요컨대, HD는 간접 경로에 속하는 선조체 뉴런의 특정 변성이 특징입니다. 질병이 진행됨에 따라 선조체의 위축이 꼬리 - 입과 복부 - 구배에 따라 진행되어 코티코 - 선조체 회로의 순차적 교란을 유발합니다. 이러한 회로에서 억제 제어의 결과 손실은 아래에 설명 된대로 HD의 운동,인지 및 행동 증상의 진행과 직접적으로 관련됩니다.
HD의 증상
HD는 다양한 진행성 운동,인지 및 행동 증상이 특징입니다. 첫 증상은 보통 40의 평균 발병 연령과 함께 중년기에 발생하지만, 20 시대 이전에 시작하는 청소년 발병 HD로 고통을 겪지는 않습니다. 청소년 발병 형 HD의 증상과 진행이 성인 발병 장애와 다소 다르므로이 리뷰에서 후반 환자 그룹에 초점을 맞출 것입니다. HD에서 명백하게 나타나는 첫 번째 증상 중 하나는 무도병 (무의식적 인 운동 장애)이며, 임상 적 진단은 대개 운동 이상이 발생한 후에 이루어진다 (섀넌, 2011). 그러나 일부 연구에서는 운동 증상이 나타나기 전에 미묘한인지 및 감정적 변화를보고하고 HD 증상의 정확한 발생 및 진행 순서는 여전히 논란의 대상입니다. 그럼에도 불구하고 HD의 임상 증상에 대한 여러 가지 종합적인 리뷰가 있습니다 (Roos, 2010; 앤더슨, 2011; 섀넌, 2011).
모터 증상
모터 증상은 HD의 초기 단계에서 분명해지기 시작하며 일반적으로 실험실 환경 및 HD 환자의 1도 친척에 의해 처음으로 발견되는 증상입니다 (de Boo 외., 1997; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 1999, 2001). 모터 피드백은 오류 피드백 제어에서 기능 장애로 시작되는 것처럼 보임 (스미스 (Smith) 등, 2000), sensorimotor 학습 및 제어에서 cortico-striatal motor 회로의 역할과 일치한다 (Graybiel 등, 1994). 운동 이상의 첫 징후는 종종 얼굴 근육, 손가락과 발가락 ( "경련"), 과다 반사 및 과장된 자발적인 운동과 같은 미묘한 비자 발적 움직임 (무비)입니다영 (Young) 등, 1986; 섀넌, 2011), 초기 HD 환자의 불안과 어색함이 전반적으로 나타납니다. 이러한 비정상적인 움직임은 미묘하고 처음에는 종종 눈에 띄지 않지만 시간이 지남에 따라 점차적으로 악화되어 다른 모든 근육으로 퍼집니다. 다른 초기 운동 증상으로는 천천히 또는 지연된 saccadic eye movements (Peltsch 등, 2008) 및 구음 장애 (Ramig, 1986; 영 (Young) 등, 1986). 국소 장애인 운동 장애는 발음을 어렵게하고 말을 어긋나게하므로 말하기가 점점 어려워집니다. 연하 장애 (연하 곤란)는 대부분의 병기에서 관찰되며, 환자가 더 이상 식사를 할 수 없을 때까지 서서히 악화되고 후기 HD에서 급식 튜브를 필요로한다.Heemskerk와 Roos, 2011). 보통 중간 단계의 질병에서 명백하게 드러나는 기타 비 choreic 운동 증상은 복잡한 보행 장애, 자세 불안정성, 근긴장 이상 (느린 반복 운동 및 비정상적인 자세를 유발하는 비자발적 근육 수축)을 포함하며, 종종 빈번한 낙상을 동반합니다Koller와 Trimble, 1985; 티안 (Tian) 등, 1992; 루이 (Louis) 등, 1999; Grimbergen et al., 2008). 강성과 운동성 (운동 및 반사의 둔화)이 때때로 관찰되지만 청소년 발병 HD의 경우에 주로 제한됩니다Bittenbender 및 Quadfasel, 1962; Hansotia 등, 1968). 이러한 모터 증상은 일반적으로 HD에서 영향을받는 감각 운동 (및 연관 /인지 제어) 코르티코 - 선조체 회로의 기능 장애와 일치합니다.
행동 및 정신병 증상
HD의 행동 장애는 복잡하고 분류하기 어려울 수 있으며, 이들의 발생과 발병은 개인간에 매우 다양합니다. 더욱이, 때로는 행동 장애를 괴롭히는 질병으로 정상적인 대처와 구별하기가 어려울 수 있습니다 (케인 앤 son슨, 1983). HD에서 행동 증상을 특징으로 한 연구의 수는 제한되어 있으며 결과적으로 질병 유병율에 대한 통찰력은 비교적 적습니다 (van Duijn 등, 2007). HD에서 가장 빈번하고 지속적으로보고 된 행동 및 감정적 인 증상은 과민 반응, 무관심 및 우울증으로, 50 % 정도의 유병률로 발생합니다 (케인 앤 son슨, 1983; Folstein과 Folstein, 1983; Craufurd 등, 2001; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 2001; van Duijn 등, 2007, 2014; Tabrizi 등, 2009). 과민성과 무감각은 두 가지 증상을 동시에 나타냅니다.Tabrizi 등, 2009; van Duijn 등, 2014), 우울증은 초기 임상 단계에서보고되었다 (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007; 에핑 (Epping) 등, 2013). 이러한 정서적 증상은 1도 친척이 알아 차릴 수있는 최초의 비 운동 증상 중 하나입니다 (커크 우드 (Kirkwood) 등, 2001). 질병의 과정에서 점진적으로 악화되는 일반적인 무관심 증상에는 에너지 부족, 동기 부여 및 주도력 부족, 인내심과 업무의 질 저하, 판단력 저하,자가 관리 부족 및 감정적 둔화 (Craufurd 등, 2001; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 2001). 우울 증상은 ventromedial prefrontal cortex에서 증가 된 활동과 관련이있다 (Unschuld 등, 2012). 과민성은 안면 편형 회로 기능 장애와 관련이 있으며 편도에서 정서적 반응에 대한 조절을 감소시킵니다 (Klöppel et al., 2010).
덜 일반적으로 관찰되는 다른 정신병 적 증상이나 장애는 불안, 강박 장애, 조증, 편집증, 환각 및 망상과 같은 정신 분열 증 같은 정신 증상입니다케인 앤 son슨, 1983; Folstein과 Folstein, 1983; Craufurd 등, 2001; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 2001; van Duijn 등, 2007). 이러한 증상은 보통 중기 또는 후기에 발생하지만, 전임상 성 HD 환자에서 우연히보고 된 바 있음.Duff et al., 2007). 강박 장애 (obsessive-compulsive disorder)는 안와 전두엽 피질과 전 안검 피질의 손상과 관련이있는 반면, 정신 분열병은 조직화, 계획 및 주의력 결핍을 포함하는 장애가 외측 전전 두 피질 기능 장애테킨 (Tekin)과 커밍스 (Cummings), 2002).
HD의 대부분의 정신병 적 증상은 실제로 무관심, 과민성, 억제력, 충동 성, 강박 관념 및 perseveration과 같은 증상을 포함하는 광범위하고 잘 정의되지 않은 "전두엽 증후군"또는 "행정 부진 증후군"의 일부인 것으로 제안됩니다 (Lyketsos 등, 2004; 로젠 블랏, 2007), 이들은 모두 HD 환자에서 흔히 관찰됩니다 (해밀턴 (Hamilton) 등, 2003; Duff et al., 2010b). 종합하면, HD의 행동 증상의 발병 및 진행은 이질적이며, 정서 장애가 가장 자주 발생하고 조기 발병하며, 불안, 강박 장애 및 정신병 증상은 덜 흔하며 일반적으로 후천후에 발생한다 . 이러한 정신병 적 증상은 일반적으로 HD에서 영향을받는 변연계 및 연관 /인지 조절 cortico-striatal 회로의 기능 장애와 관련이 있습니다.
인지 증상
인지 저하는 HD 병리학의 또 다른 중요한 측면입니다. 많은 연구가 HD의 전임상 및 초기 임상 단계에서인지 증상의 발생에 특히 초점을 맞추어 왔으며,이 질병의 초기 임상 생물 표지자를 발견 할 수 있기를 희망합니다 ( Papp 등, 2011; 두마 (Dumas) 등, 2013). 전반적으로, 결과는 충분히 민감한 방법으로 운동 증상이 발병하기까지 미묘한인지 변화가 5-10 년까지 관찰 될 수 있음을 시사한다. 한 연구는 심지어 HD의 전임상 및 초기 임상 단계에서 40 %의 환자가 경미한인지 장애 (치매의 진단 기준을 충족하지 못하여 제한된 기억 상실과 관련된 장애; Duff et al., 2010a). 그러나 모든 연구가 이러한 결과를 뒷받침하지는 않습니다 (블랙 모어 (Blackmore) 등, 1995; Giordani 등, 1995; de Boo 외., 1997; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 2001). 일반적으로 문헌은 정보 처리와 정신 운동 속도가 특히 초기 단계에서 영향을 받는다는 데 동의합니다 (Rothlind 등, 1993; 커크 우드 (Kirkwood) 등, 1999; Verny et al., 2007; Paulsen 등, 2008). 기타 공통적으로 관찰되는 초기인지 기능 장애로는 주의력, 기억력 및 시각 공간적 성능 문제가 있습니다 (Jason 외., 1988; Rothlind 등, 1993; Foroud 등, 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma 등, 1998; Verny et al., 2007; Paulsen 등, 2008; Tabrizi 등, 2009; Papp 등, 2011; Stout 등, 2011). 인지 불경기는 초기 질병 환자에서 관찰되었다 (Jason 외., 1988), 어떤 단계에서 여분 차원 교대가 구체적으로 손상되지만 반전 학습은 여전히 손상되지 않습니다 (Lawrence et al., 1996). 따라서 환자는 여전히 자극 값을 재평가하고 동일한 차원 (예 : 모양 또는 색상) 내에서 새로운 자극 - 보상 우발 상황을 학습 할 수 있지만 다음과 같이 다른 차원 (예 : 색상에서 모양)으로주의를 이동하는 데 문제가 있습니다. 보상을 얻기위한 새로운 작업 규칙. 이 질병의 후기 단계에서는인지 적 경직성과 견관절 또한 HD 환자에서 역전 학습 장애를 유발합니다 (Josiassen et al., 1983; 랭 (Lange) 등, 1995). 이러한 증상의 진행은 dorsolateral prefrontal cortex에 의해 매개되는 extra-dimension set shifting과 역전 학습이 orbitofrontal cortex에 의해 매개되기 때문에 질병의 초기에 dorsolateral prefrontal 회로의 특정 기능 부전과 일치한다.디아스 (Dias) 등, 1996; McAlonan과 Brown, 2003). 다른 초기 장애는 혼란 된 행동, 계획 실패, 판단력 부족, 행동 및 감정적 통제 감소 (Watkins et al., 2000; Paradiso 등, 2008; Duff et al., 2010b). 초기 HD 환자의 경우 억제 효력이 관찰되었는데,이 환자는 사전 유능하지만 부적절한 반응을 억제해야하는 업무에 장애가있다 (Holl 등, 2013). 마지막으로, 전임상 성 HD 환자가 분노, 혐오감, 두려움 및 슬픔과 같은 부정적 감정을 인식하는 데 장애가된다는 연구 결과가 있습니다. 감정적 인 인식은 점진적으로 감소하고 질병의 초기 임상 단계에서 중립적 인 감정을 가진 문제로 전이 될 수 있습니다 (Johnson 등, 2007; Tabrizi 등, 2009; Labuschagne 등, 2013). 이 표현형은 정서 및 보상 정보 처리에 관여하는 orbitofrontal 피질의 기능 장애와 관련이 있습니다 (헨리 (Henley) 등, 2008; Ille 등, 2011).
HD의 동물 모델에 대한 연구는 인간 환자에서 관찰 된 것과 유사한인지 손상을 보여준다. 모든 연구가 강력한인지 능력 결핍을 발견하지는 않지만Fielding et al., 2012), HD의 쥐 및 마우스 모델에서의 발견은 불안, 부정적인 정서적 자극에 대한 증가 된 반응, 및 역 학습 및 전략 이동에서의 손상을 포함한다 (Faure 등, 2011; 아바다 (Abada) 등, 2013). 한 연구에서 HD의 쥐 모델에서 운동 증상이 나타나기 전에 반전 학습에서 특정 조기 결손이 발견되었습니다 (Fink et al., 2012). 흥미롭게도 HD 동물은 부정적인 감정 자극에 대한 반응이 증가하는 반면 인간 환자는 부정적인 감정의 인식이 감소하는 것으로 나타났습니다. 현재 이것은 관리 된 업무의 차이 (감정 인식)를 반영하는지 여부는 불분명하다. 대 위협적인 자극에 대한 행동 반응), 병리학 결과의 종 - 관련 차이 또는 쥐 모델과 인간 상태의 근본적인 차이. 일반적으로 인간 환자와 HD 동물 모델에 대한 연구는 초기 HD에서 광범위한인지 기능이 이미 손상 될 수 있음을 보여줍니다. 초기의 이상은 주로 주의력 결핍, 기억력,인지 유연성, 정서적 인식 장애를 포함합니다. 이 초기 단계에서 환자는 종종인지 능력을 저하시키는 인식을 손상시킵니다 (Hoth 등, 2007). 시간이 지남에 따라인지 증상이 점차적으로 악화되어 결국 말기에 심한 피질선 치매로 이어집니다. 증상의 발생은 일반적으로 연관 /인지 제어 및 대뇌 피질 - 선조체 회로의 연속적인 손상과 각각 일치하지만, 변연 회로와 관련된 특정 기능은 초기 HD 단계에서도 이미 영향을받을 수 있습니다.
결론
HD에서의 운동, 행동 및인지 증상은 과거에 광범위하게 연구되어 왔으며 환자 전체에서 이러한 증상의 출현 및 발병의 다양성과 다양성으로 인해 계속 관심의 대상이되고 있습니다. 일반적으로, 행동 및인지 증상은 세 가지 정면 행동 범주와 관련이 있습니다 : 무관심, 행정 기능 장애 및 억제. 이러한 증상의 복합성을 때로는 "실행 장애 증후군"이라고합니다. 이러한 모든 증상은 안와 전두엽 피질, 배 외측 전전두엽 피질 및 전방 대뇌 피질을 포함하는 피질 선조체 회로의 결손과 관련이있다. 위에서 논의한 바와 같이, 신경 병리학 연구는 HD 환자에서 배 쪽 방향으로의 striatum의 점진적인 퇴화를 관찰했다. 행동 적 및인지 적 관찰이 대뇌 피질 선조체 회로의 점진적인 손상과 부분적으로는 일치하지만, 증상 적 소견은 병리학 적 관찰에 기초하여 예상보다 확산되는 것으로 보인다. HD의 행동 및인지 증상의 발병 및 진행은 매우 이질적이며, 선조체 지역에 대한 손상은 이전에 생각했던 것보다 HD의 초기 단계에서 더 다양하고 광범위 할 수 있음을 나타냅니다. 이 견해는 몇 가지 구조 이미징 연구 (Thieben 등, 2002; Rosas 등, 2005; 반 덴 보 가드 (van den Bogaard) 등, 2011).
HD에서 위험을 감수하고 병적 인 도박 행위
병적 인 도박
많은 사람들이 레크리에이션을 통해 도박을 할 수는 있지만, 일부 사람들에게는 병적 인 형태의 행동을 일으키기 때문에 명백한 문제가 될 수 있습니다. 병적 인 도박은 분명한 부정적인 재정적, 개인적 및 전문적 결과에도 불구하고 도박에 대한 과도한 충동을 특징으로합니다. 최근 진단 기준과 신경 병리학에서 물질 남용 장애와 매우 유사하기 때문에 DSM-V에서 중독으로 분류되었습니다 (반 홀스트 (Van Holst) 등, 2010; 클락과 구드리아누스, 2012). 병적 인 도박은 "행동 중독"이라는 범주 내에서 처음이자 유일한 "행동 중독"중독 및 관련 장애 ". 그럼에도 불구하고, 사이코 액티브 물질 중독과 도박 중독 사이에 차이가 있다는 점에 유의해야합니다. 첫째, 향정신성 물질에 대한 갈망을 충족시키는 것은 그 효과가 알려진 물질을 섭취하는 것이고, 도박에 대한 갈망을 충족시키는 것은 예를 들어 도박 행위가 아닌 한, 돈을 얻거나받지 못할 때 불확실한 결과를 가져올 수 있습니다 흥미로운 활동으로 따라서 병적 인 도박은 약물 남용보다 더 불확실한 결과와 함께이 점에서보다 이질적 일 수 있습니다. 그것은 이기고 손실을 포함하여 결과 변화가 도박 중독의 개발에 결정적 일 수 있음을 유의해야합니다. 이는 간헐적으로 보강 패턴이 변하기 때문에, 도구 / 클래식 컨디셔닝의 가장 강력한 형태입니다 (Sharpe, 2002; Fiorillo 등, 2003). 두 번째로, 향정신성 물질은 몇몇 신경 전달 물질 시스템에서의 직접적인 약리학 적 활동으로 인해 뇌 및 말초 신경계에서의 활동을 도박보다 더 강력하게 변화시켜 중독성 과정을 가속화시켜 물질 남용을보다 강력한 중독 형태로 만듭니다.
기본 도박의 신경 생물학 메커니즘은 복잡하며 많은 다른 뇌 영역과 신경 전달 물질 시스템을 포함합니다 ( Raylu와 Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; 포 텐자, 2013). 중독에 대한 전제는 striatum에서 도파민 D2 수용체의 감소 된 수준과 관련이 있으며, 이는 도파민 방출을 억제하기 위해 피드백 고리에서 기능한다. 결과적으로 도파민 성 경로의 과다 활동은 보상, 동기 부여 및 중독성 행동의 긍정적 인 강화에 대한 감도를 증가시킵니다 (Volkow et al., 2002; 디 키아라와 바사 레오, 2007). 병적 인 도박이 발생할 때 발생하는 특정한 동기 부여의 변화에는 도박에 대한 동기 부여 증가 (반 홀스트 (Van Holst) 등, 2012) 및 도박 관련 자극에 대한 관심 증가 (Brevers 등, 2011a,b). 또한, 병리학 도박 자들은 일반적으로 행동에 대한인지 조절을 감소 시켰는데, 이는 반응 억제 과제에 대한 수행 감소, 충동 증가, 신경인지 과제에서의 지연된 보상에 대한 선호 등이다 (Goudriaan et al., 2004; Brevers 등, 2012a; 반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a).
병적 인 도박꾼은 공식적인 보상과 관련된 위험한 의사 결정 작업 (예 : Cavedini et al., 2002; Brand 외., 2005; Brevers et al., 2012b; 리뷰: Brevers 등, 2013). 이러한 열악한 성과는 게임에 승패에 대한 명시적이고 안정적인 규칙이 포함되어 있는지 여부와는 무관합니다.Brand 외., 2005) 또는 대상자가 시행 착오를 통해 장기적으로 유리한 선택을 할 수 있는지 (예 : IGTCavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; 섹션 참조 HD 환자가 실험실 업무에 위험한 의사 결정을 내린다. 이 작업에 대한 자세한 내용은 그러나 도박의 심각성은 명확한 규칙이있는 작업보다 결과 확률 (IGT)이 알려지지 않은 의사 결정 작업의 성과와 오히려 상관 관계가있었습니다 (Brevers et al., 2012b). 이 관찰은 정상적인 주체에서 IGT의 후반부는 주체가 작업 비상 사태를 배웠을 때 명백한 규칙이있는 작업과 유사하다는 사실을 고려할 때 흥미 롭습니다. 따라서 이러한 데이터는 의사 결정에서의 병적 인 도박 장애가보다 명확한 규칙과 관련된 집행 통제의 감소와 시행 착오와 관련된 보상 (처벌) 처리의 방해로 인해 발생할 수 있다고 제안합니다 옵션의 장기적인 가치를 평가하는 오류 학습 (반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a, 2014). 또한, 후자의 방해가 도박 행위의 단계적 확대를 야기 할 수있는 요인이 될 수 있음을 제시합니다.
이러한 연구에서 병리학적인 도박 행동을 발전시키는 신경 생리 학적 경향은 연관 /인지 제어 회로와 변연 회로의 교란을 포함한다는 것이 분명하다 (반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a). 결과적으로, 병적 도박꾼은 감소 된인지 조절, 증가 된 충동 및 보상에 대한 민감성 증가를 나타내며, 모두 행동 억제 (behavioral disinhibition)의 양상이다Iacono 등, 2008). 개인이 인생에서 중독을 개발할 가능성은 또한 초기 삶의 경험과 환경 위험과 같은 많은 다른 측면에 달려 있습니다.
HD의 병적 도박 : 역학 증거
인터넷이 제공하는 가능성이 증가함에 따라 최근 몇 년 동안 합법적이고 불법적 인 온라인 도박 기회가 증가했습니다. 이러한 쉽게 접근 할 수 있고 종종 통제되지 않는 도박 행위는 도박 중독에 대한 감수성이 증가한 사람에게는 위험을 제기 할 수 있지만 그렇지 않으면 그러한 활동에 개입 할 수 없습니다 (그리피스, 2003). HD 환자는 인터넷 도박이 그러한 위험을 초래할 수있는 그룹 중 하나입니다. 질병의 일반적인 특징 인 행동 억제가 중독의 발병에 중요한 요소이기 때문에 (Iacono 등, 2008). 사실, 위에서 언급 한 바와 같이 HD 환자는 초기 단계에서 과민 반응, 반응 억제 장애 및 감정적 인식 감소와 같은 몇 가지 징후 징후를 보여줍니다. HD에서 관찰되어 환자가 합리적 결정을 내릴 수있는 능력에 영향을 줄 수있는 다른 증상은인지 적 경직성, 내구력, 열악한 판단력 및 자각 감퇴입니다. HD 환자와 병적 도박꾼 사이의 이러한 증상 적 유사성 외에, 두 그룹 모두 비슷한 코티코 선조체 회로에서 구조적 및 기능적 이상을 나타낸다.
병적 인 도박꾼과 HD 환자 사이의 이러한 유사점을 고려할 때, 우리는 정상적인 인구에 비해 HD 환자들 사이에서 도박 문제의 발생률이 증가 할 것으로 기대할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 지금까지 한 가지 연구 만이 이탈리아 가족과 병리학 적으로 도박 한 사례를 HD로보고 한 사례가 있습니다De Marchi 등, 1998). 이 가족에서는 18 시대에 두 명의 개인이 HD의 임상 증상이 나타나기 훨씬 전에 병적 인 도박으로 진단되었습니다. 의사 결정 장애, 위험 감수, 판단력 저하 등이 중요한 삶의 결정과 재정적 문제를 다루는 HD 환자에게 위험을 제기하는 것으로 나타 났지만 다른 역학 연구에서는이 문제에 관해보고하지 않았습니다 (Klitzman 등, 2007; 섀넌, 2011). 유사하게, 약물 남용 및 인터넷 사용에 중독과 같은 관련 문제에 대한 보고서는 HD 병리학에 대한 현재의 문헌에서 빠져있다. 현재이 현상에 대한 관심 부족이나 HD 환자의 병리학 적 도박이 실제로 증가하지 않았는지 여부에 따라 HD 문학에서 도박 문제가보고되지 않았는지 여부는 분명하지 않습니다. 왜 그런 문제가 더 자주보고되지 않았는지를 설명 할 수있는 몇 가지 이유가있을 수 있습니다. 첫째, 병적 도박의 발병률이 HD로 증가하더라도, 여전히 환자의 작은 비율에만 영향을 미칠 것입니다. HD 영향을받는 인구 자체가 제한되어 있다는 사실과 함께, 이로 인해 도박 문제가이 환자 그룹의 특정 문제로 주목받지 못할 수 있습니다. 두 번째로 HD에서 도박 문제가 없다는 것은 운동 장애로 인해 집을 떠나지 못하거나 환자가 냉담함과 우울증을 겪는 빈도와 관련이있을 수 있습니다. 인터넷 도박의 출현 전에, 이것은 HD 환자가 카지노와 같은 공공 도박 장소를 방문하지 못하게했을 것입니다. 마지막으로, 청소년기는 도박 문제를 발전시키는 데있어 민감한시기로 보입니다 (반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a), 대부분의 HD 환자는 생후까지는 억제 관련 증상을 나타내지 않는다. 그러나 청소년의 인터넷 관련 활동의 증가로 인해 온라인 도박과 같은 레크리에이션 행동 양식을 습득 할 수 있습니다. 온라인 도박은 나중에 HD 증상이 나타날 때 문제가 될 수 있습니다. 따라서 도박에 민감한 고혈압 환자가 과거에 이러한 행동을 조장하지 못했을 가능성이있는 환경에서 도박 기회의 증가와 이용 가능성이 HD 인구의 관련 문제의 유행을 변화시킬 수 있다는 것은 확실합니다 .
HD 환자가 실험실 업무에 위험한 의사 결정을 내린다.
실험실 작업은 일반적으로 신경 질환의인지 및 행동 이상을 평가하는 데 사용됩니다. 의사 결정 및 위험을 감수하는 행동과 관련된 프로세스 및 장애에 대한 통찰력을 얻기 위해 IGT (Bechara et al., 1994)와 CGT (Rogers et al., 1999). IGT에서 참가자들은 4 개의 카드 덱을 받게됩니다. 그들은이 갑판에서 돈을 얻거나 잃을 수있는 카드를 선택하도록 지시받습니다. 임무의 목표는 가능한 한 많은 돈을 얻는 것입니다. 데크는 승패의 빈도와 양이 서로 다릅니다. 이들 중 두 개는 "불량"데크이며 장기적으로 전반적인 손실을 가져오고 두 개는 "양호한"데크이므로 전체적인 이익을 얻습니다. 그러나 참가자들에게는이 정보가 제공되지 않아 실험 중에 어느 데크가 가장 유리한 지 알 필요가 있습니다. 정상적이고 건강한 참가자는 일정량의 샘플링 후에 작업 규칙을 성공적으로 배우고 두 개의 "좋은"데크를 선호하기 시작합니다. 그럼에도 불구하고, 건강한 참가자들 사이 에서조차도 성과에 상당한 개인차가 있습니다. 예를 들면 명확한 성별 차이 (반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013b). CGT에서 참가자에게는 두 가지 색상의 10 상자가 표시되며 색상 상자에 토큰이 숨겨져 있는지 확률 적으로 결정해야합니다. 그들은이 결정에 대한 자신감에 대해 신용 포인트를 도박해야합니다. 이 작업에서는 모든 관련 정보가 실험 중에 참가자에게 제공되며 시험은 독립적이므로 작업 메모리 및 학습 요구가 최소화됩니다. 두 도박 작업은 잘 정립되어 있으며 IGT는 실제 의사 결정의 유효한 시뮬레이션으로 받아 들여집니다 (Buelow 및 Suhr, 2009), CGT는 특히 학습 환경 밖의 의사 결정을 연구하는 데 유용합니다.
HD 환자는 아이오와 및 캠브리지 도박 작업에서 테스트를 마쳤습니다. 중간 단계 환자를 대상으로 한 연구에서, Stout et al. (2001) IGT의 성능이 정상적인 피실험자들에 비해 감소한다는 것을 발견했다. 성능의 차이는 작업의 두 번째 부분에서 분명 해졌다. 피검자가 일반적으로 양호한 데크에 대한 선호도를 보여주기 시작하면 HD 환자는 계속해서 불량 데크에서 선택을 계속합니다. 이것은 HD 환자가 어느 데크가 유익했는지를 알지 못했거나이 지식에도 불구하고 불량 데크에서 카드를 계속 선택했음을 의미합니다. 저자들은 몇몇 데크가 불리하다는 것을 알기 위해 몇 명의 HD 참가자가 불만을 표시했지만 여전히 그 데크에서 카드를 선택하여 HD 환자가 작업의 규칙을 배울 수는 있지만 유리한 선택 패턴을 강요 할 수는 없으며 저항 할 수 없다고 제안했다 개인 처벌 및 보상에 응답. 그럼에도 불구하고 성능이 저하 된 기억과 개념화와 관련이있는 것으로 밝혀지면서 저자는 HD 환자가 특정 갑판에서 카드를 선택했을 때의 장기적인 결과를 배우거나 기억하는 데 어려움을 겪을 수 있다고 추측합니다. HD 환자 역시 건강한 대조군보다 탈 억제율이 높았지만이 측정치는 업무 수행과 상관 관계가 없었다. 같은 데이터 Stout와 동료의 후속 조치에서 3 명의인지 적 결정 모델을 비교하여 HD 환자의 성과 적 결함을 설명하고, 이것이 작업 기억의 적자와 무모함과 충동의 증가로 가장 잘 설명된다는 것을 발견했습니다Busemeyer와 Stout, 2002). IGT에 대한 HD 환자의 성능 저하는 또한 IGT 동안 피부 전도도 응답을 측정하여 발견 된 이들 환자의 손실 영향 감소와 관련 될 수 있습니다 (캠벨 (Campbell) 등, 2004). 이 발견은 HD 환자에서 부정적인 감정의 손상된 인식과 일치합니다 (Johnson 등, 2007; Ille 등, 2011), 대 형벌에 덜 민감하기 때문에 카드 덱에서 벗어날 확률이 적음을 알 수 있습니다. 특히 IGT의 두 번째 부분은 처벌에 대한 대응으로 불리한 행동을 억제하고 수익성있는 행동을 강화할 수있는 능력을 요구합니다 (de Visser et al., 2011; 반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013b, 2014).
일부 다른 연구에서는 HD 초기 단계에서 위험한 의사 결정을 테스트했지만 IGT 또는 CGT에서 이러한 환자의 수행에 어려움을 찾지 못했습니다 (Watkins et al., 2000; Holl 등, 2013). 따라서 의사 결정의 장애와 도박 문제의 위험은 질병의 중간 단계까지는 나타나지 않는 것으로 보인다. 그러나이 연구들은 초기 고혈압 환자의 사전 반응을 계획하고 억제해야하는 업무에 장애가 있음을 발견했습니다. 따라서 HD 환자는 처음에는 억제, 계획, 정서적 인식 및 작업 기억과 관련하여 미묘한 문제를 일으키는 것으로 보입니다. 일부 환자에서는 이미 질병의 초기 단계에서 판단과 의사 결정에 문제를 일으킬 수 있지만 대부분의 HD 환자는 중병 단계에 도달 할 때까지 위험한 의사 결정 작업에 문제가 없습니다.
HD에서 의사 결정의 신경 생물학 메커니즘
IGT의 정상적인 의사 결정 과정을 뒷받침하는 신경 생물학 경로
IGT의 의사 결정 과정을 뒷받침하는 신경 생물학적 기작은 잘 연구되고 기술되어왔다 (예 : Bechara et al., 2000; 도야, 2008; de Visser et al., 2011; 반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013b, 2014). 이 작업의 정상적인 실행은 변연계와 연관 /인지 제어 cortico - 선조체 회로 사이의 상호 작용이 필요합니다. 변연 회로의 활동은 IGT의 첫 번째 단계에서 지배적 인 것으로 간주됩니다.이 과정에서 탐색 행동에 참여하고 보상 및 처벌에 응답하며 결정적으로 단기 및 장기 결과의 정서적 가치를 학습합니다. 과제 (Manes 등, 2002; 클락 앤 맨스, 2004; 휄로우와 파라, 2005; Gleichgerrcht 등, 2010; de Visser et al., 2011; 반 덴 보스 외, 2014). 반면에 연관 /인지 제어 회로는 IGT의 두 번째 부분에서 더욱 중요합니다. IGT의 두 번째 부분에서는 장기적인 이익을 위해 보상 및 처벌에 대한 충동 반응을 억제하고, 유리한 행동 패턴을 강화하며, 불리한 패턴을 억제해야합니다.Manes 등, 2002; 클락 앤 맨스, 2004; 휄로우와 파라, 2005; Gleichgerrcht 등, 2010; de Visser et al., 2011; 반 덴 보스 외, 2014).
IGT 의사 결정 과정에서의 신경 생물학적 이상
IGT의 의사 결정 과정은 변연계 및 연관 /인지 제어 대뇌 피질 선조 회로의 상호 작용을 포함하기 때문에 HD 환자가이 작업을 수행하는 데 장애가된다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. Stout과 동료들의 관찰 중 하나는 HD 환자에서 의사 결정에 대한 손실의 영향이 감소한다는 것입니다.캠벨 (Campbell) 등, 2004). 이것은 이러한 환자가 부정적인 감정을 인식하는 데 장애가되며, 안와 전두엽 피질의 교란으로 설명 될 수 있다는 결과와 일치합니다 (Ille 등, 2011). orbitofrontal 피질은 정서적 처리에 중요하며 의사 결정과 관련하여 처벌과 보상에 반응하여 정상적인 피험자에서 활성화됩니다 (O'Doherty 외, 2001). 다른 발견 Stout et al. (2001) IGT에서 HD 환자의 수행이 Mattis Dementia Rating Scale의 개념화 및 장기 기억 측정과 관련이 있다는 것입니다. 어느 데크가 장기간에 유리한지를 배우거나 기억하지 못하면 장기 계획 및 충격 제어에 필요한 연관 /인지 제어 회로의 활동이 감소 될 수 있습니다 (Manes 등, 2002; 클락 앤 맨스, 2004; 휄로우와 파라, 2005; Gleichgerrcht 등, 2010). 최근의 연구에 따르면 간접 통로가 보강 학습 과제에서의 처벌 민감성에 중요하다는 것을 보여주기 때문에 HD의 간접 경로의 특정 적자와도 일치합니다 (Kravitz 등, 2012; 패튼과 루이, 2012). 이 전두엽 영역에 손상을 입은 환자에서 유사한 무감각이 관찰되기 때문에 결정의 미래 결과에 대한 무감각은 또한 ventromedial prefrontal cortex dysfunction에 의해 유발 될 수있다.Bechara et al., 1994). 따라서, IGT에서의 HD 환자의 감소 된 성능은 안와 전두엽 피질, ventromedial prefrontal cortex 및 dorsolateral prefrontal cortex를 포함하는 cortico-striatal 회로에서의 기능 장애의 조합에 의해 유발 될 수있다. 이것은 작업의 첫 번째 단계에서 처벌에 대한 반응이 줄어들고 IGT의 두 번째 단계에서 어느 데크가 장기적으로 유리한지를 알아 내고 이에 따라 계획을 세우지 않고 충동 반응을 억제하지 못하게합니다.
토론
HD 및 병적 인 도박 : 위험이란 무엇입니까?
HD의 운동, 감정 및인지 증상의 전형적인 배열은 다른 cortico-striatal 회로에 영향을 미치는 진행성 선조체 위축에 의해 유발됩니다. 행동 및인지 증상의 발병 및 진행은 매우 이질적으로 보이지만, 전형적으로 모터 및인지 회로는 질병 초기에 영향을받는 반면, 변연 회로는 후기 단계에서 영향을 받는다. 흥미롭게도 병리학적인 도박과 다른 중독에 대한 신경 생리학의 경향은 HD에서 영향을받는 동일한 코티코 선조체 회로의 교란을 포함합니다. 그러나 이러한 현저한 유사성에도 불구하고 의학 문헌에서 HD는 병리학적인 도박이나 다른 중독성 행동과 관련이 없습니다. 지금까지 한 가지 연구 만이 HD 영향을받는 가족 구성원들에게서 도박 문제가 발생한 가족을 묘사했습니다 (De Marchi 등, 1998). 우리는 환자의 운동 증상뿐만 아니라 나이와 사회적 환경이 그러한 문제에 대한 민감성이 증가 함에도 불구하고 병적 인 도박을 개발하는 것을 막을 수 있다고 추측한다. 다른 한편, 빈번하게 진단 된 우울증은 상호 작용 연구에 기초하여 충동과 도박 문제의 위험을 증가시킬 것으로 예상 될 수 있습니다 (클라크, 2006). HD에서 도박 문제에 대한 관찰이 부족하다는 또 다른 설명은 근본적인 신경 병리학의 차이와 관련이있을 수 있습니다. 인지 장애가 병적 도박꾼과 HD 환자간에 매우 유사하게 나타나는 반면 감정적 변화는 다른 성격을 띤다. 병적 도박꾼은 주로 보상에 대한 민감도가 증가하여 도박을 시작하고 계속하도록 촉구합니다. 반면 HD는 처벌과 부정적인 감정에 대한 감수성 감소와 관련이 있습니다. 이러한 차이는 HD 환자가 도박을 시작하거나 다른 보람있는 중독성 행동을하는 경향이없는 중요한 이유가 될 수 있습니다.
그럼에도 불구하고, HD 환자의 대뇌 피 질 선조체 회로의 교란은 불확실한 결과가있는 상황에서 여전히 위험한 의사 결정을 촉진 할 수있다.도야, 2008). 더욱이, 처벌에 대한 감수성 감소, 즉각적인 보상에 대한 충동적인 대응을 막지 못하는 것과 장기간의 지연된 보상을 고려하지 않고 그에 따라 유익한 행동 패턴을 시행 할 수 없기 때문에 HD 환자가 도박 문제를 일으킬 수 있습니다. 그러한 행동을 조장하는 상황. 전략 이동과인지 불능과 통증의 증상을 가진 HD 환자의 특징적인 문제는 이러한 상황에서 병적 행동의 진행에 기여할 수 있습니다. 따라서 우리는 HD 환자가 도박이나 다른 중독성 행동을 자신의 신경 병리학에 내재되어있는 경향이 증가시키지 않았지만 도박에 참여하면 중독을 개발할 위험이 증가한다고 제안합니다. 이 아이디어에 따르면, 정면 병변 환자가 충동 적으로 종종 가난한 결정을 내 리지 만, 위험을 감수하는 행동이 증가하지 않는다는 것이 관찰되었습니다 (밀러, 1992; Bechara et al., 2000). 이것은 손상된 의사 결정과 위험을 감수하는 행동이 반드시 함께 발생하는 것은 아니며, 변연계 및 연관 /인지 제어 회로 교란의 다양한 조합이 위험 결정 및 도박 행위에 대해 서로 다른 영향을 미칠 수 있음을 제시합니다. 우리의 가설은 또한 왜 HD 환자가 CGT에서 더 나쁜 수행을하지 않았는지를 설명 할 것이다. 이 작업에서 승리와 실패의 기회와 가치에 대한 모든 정보가 제공되기 때문에 HD 환자는 적극적으로 위험을 찾고 있지 않기 때문에 불리한 전략을 개발할 수 없습니다. 그러나 이것은 좀 더 진보 된 질병 환자에서 검사해야 할 필요가 있습니다.
HD 환자가 실제로 적절한 상황을 제시 할 때 병적 인 도박 행위를 일으킬 위험이 높으면 쉽게 접근 할 수있는 인터넷 도박 기회가 생겨이 환자 집단에게 특별한 위험을 초래할 수 있습니다. 비록 그들이 적극적으로 이러한 상황을 찾지 않더라도, HD 환자는 이제 과거보다 도박 기회를 발견 할 확률이 훨씬 높습니다. 이것은 인터넷이 증상을 나타 내기 때문에 중요한 장소 일 수있는 증상 때문에 집에서 대부분의 시간을 보내는 환자에게 특히 그렇습니다. 따라서 도박 행위에 참여할 확률이 높을수록 HD 인구의 관련 문제가 과도하게 증가 할 수 있습니다. 간병인은 이러한 가능한 위험을 인식하고, 가능하면 HD 환자가 (온라인) 도박 활동에 참여하는 것을 방지해야합니다. 또한 임상가는 HD 인구의 도박 관련 문제의 위험과 유행을 정기적으로 평가하여 환자와 간병인에게 적절한 치료와 안내를 제공해야한다고 주장합니다.
향후 방향
병리학적인 도박 및 기타 중독의 유행을 HD로 평가하기위한 역학 연구 외에도 본 백서에서 논의 된 문제에 대한 이해를 높이기 위해 몇 가지 연구가 제안 될 수 있습니다. 우선, HD 환자의 대장 선 회선 활동 장애에 직접적으로 IGT의 성능 적자를 연결하는 것이 흥미로울 것입니다. 이를 위해, HD 환자의 뇌 활성화 패턴은 IGT를 수행하는 동안 기능성 자기 공명 영상으로 연구 할 수 있으며 정상인의 활동과 비교할 수 있습니다. 선조체, 외측 전두엽 피질 및 안와 상 피질에서의 활동은 IGT의 의사 결정 과정에서 HD 환자에서 감소 할 것으로 예상된다.
HD에서의 도박 - 행동의 행동 및 신경 생리 학적 측면을보다 자세히 연구하기 위해 현재 이용 가능한 설치류 질환 모델을 활용할 수 있습니다. 행동 수준에서이 동물들은 인간 환자와 마찬가지로 IGT에서 성능 저하를 보일 것으로 예상됩니다. IGT의 설치류 버전을 사용할 수 있습니다 (리뷰 : de Visser et al., 2011) 그리고 이들 모델에서 다른 연결 구조의 개입은 잘 특성화된다 (de Visser et al., 2011; 반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a, 2014). 따라서 그러한 실험은 가능하며 다양한 기술을 사용하여 HD의 설치류 모델에서 근본적인 연결 변화에 대한 심층 분석과 결합 될 수 있습니다. 또한 병리학 적 행동의 발달을 평가하기위한보다 생태 학적으로 유효한 연구 방법 및 도구의 출현과 함께 병적 도박을 개발할 위험은 인간과 동물의 (반) 자연 조건 하에서 연구 될 수있다.반 덴 보스 (van den Bos) 등, 2013a). 인간 환자와 HD 동물 모델 모두에서 도박 관련 증상과 근본적인 신경 병리학에 대한 이러한 연구는 HD에서 도박 및 기타 중독성 행동과 관련된 위험을보다 잘 이해하고 제공 능력을 향상시킵니다 적절한 치료와지도.
이해 상충의 진술
저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.
참고자료
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키워드 : 헌팅턴 병, 위험 복용, 도박, 전두엽 피질, 기저핵, 탈락
표창장 : Kalkhoven C, Sennef C, Peeters A 및 van den Bos R (2014) 헌팅턴병에서 위험을 감수하고 병적 인 도박 행위. 앞. 행동. 신경 과학. 8103. doi : 10.3389 / fnbeh.2014.00103
받은 : 30 11 월 2013; 출판 대기중인 논문 : 18 January 2014;
수락 : 12 3 월 2014; 온라인 게시 : 02 April 2014.
편집자 :
패트릭 안젤 메, 리에 주 대학교, 벨기에
에 의해 검토 :
Damien Brevers, 벨기에 리브르 데 브뤼셀에서 Université
브라이언 F. 싱어, University of Michigan, 미국
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