9 월 18, 2008 온라인 게시. doi : 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
전체 연구 : 중재적인 Orbitofrontal Cortex Gray Matter는 절대 물질에 의존하는 개체에서 감소합니다.
조디 타나베,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 마니시 달와니,2 엘리자베스 오웬 스,1 토마스 크롤리,2 및 마리 바니 히2,3
추상
배경
중독성 약물에 대한 만성 노출은 OFB (orbitofrontal cortex)에서의 세포 적응 및 남용 관련 행동의 근원이되는 관련 변연 - 전두엽 경로를 유도합니다. 중대한 부정적인 결과에도 불구하고 위험한 결정을 내리는 경향은 물질 의존적 개인 (SDI)의 내측 OFC 기능 장애에 의해 매개 될 수 있습니다. 우리는 내측 OFC 회색질 (GM) 부피가 대조군에 비해 SDI에서 더 낮을 것이라는 가설을 테스트했다.
행동 양식
20 개의 SDI와 2 개의 컨트롤이 참여했습니다. SDI는 각각 평균 금욕 기간이 4.7 년, 2.4 년 및 3.2 년인 1 개 이상의 물질, 대부분의 경우 코카인, 암페타민 및 알코올에 의존했습니다. 고해상도 T3 가중치 이미지는 5T MR 시스템에서 획득되었습니다. 이미지 처리 및 분석은 SPM05에서 구현 된 복셀 기반 형태 측정 (VBM)을 사용하여 수행되었습니다. 지역 GM 볼륨의 차이는 글로벌 GM 및 연령에 따라 공분산 모델 분석을 사용하여 테스트되었습니다. 통계 맵은 p <.XNUMX로 설정되었으며 다중 비교를 위해 수정되었습니다. 중간 OFC GM 볼륨은 수정 된 도박 작업에 대한 행동 성과와 상관 관계가 있습니다.
결과
SDI에서 대조군에 비해 양측 내측 OFC에서 GM 수치가 더 낮았다. 내측 OFC GM과 변형 된 도박 작업에서 고위험 갑판을 노는 것 사이의 작지만 중요한 상관 관계가있었습니다.
결론
이것은 장기간 금욕 한 후에 SDI에서 다중 비교를 위해 전체 뇌 정정과 VBM을 사용한 첫 번째 논문입니다. 감소 된 내측 OFC GM는 물질 의존에서의 병리학 적 의사 결정을 뒷받침하는 보상 학습 회로 내에서 장기적인 적응을 반영 할 수있다.
개요
물질 의존성은 비정상적인 목표 지향적 행동을 특징으로하며, 보상 행동을 중재하는 대뇌 피질 선 경계 회로의 병리학 적 침해로 개념화되었다1,2,3,4). 반복되는 약물 노출과 관련된 전두엽 피질의 장기간의 세포 변화는 기능 장애가있는 목표 지시 행동과 말기 중독을 유발하는 결정 장애를 중재하는 것으로 생각됩니다.
신경 영상 의학 연구는 기능적 (5,6,7,8) 및 물질 의존성에서의 안와 상 피질 (OFC)의 구조적 이상. Liu et al. 대조군에 비해 폴리 물질 남용자에서 작은 전두엽 (일시적 피질이 아니라)을 발견했다.9). voxel based morphometry (VBM)를 이용한 연구에서 코카인 중독자에서 내측 OFC, 전방 cingulate 및 섬모 회색 물질이 감소하는 것으로 나타났습니다10) 및 아편 중독자의 전두엽 및 일시적인 회색 물질 (11). 메스암페타민 중독과 HIV 감염에 대한 연구에서, 메탐페타민은 눈물샘 부피의 증가와 관련이 있었지만, HIV 감염이 뇌량에 미치는 영향에 의해 복잡해졌습니다. 이러한 연구의 한계는 MR 스캔 시간과 비교하여 불법 약물 사용의 최신 성입니다. a) 신경 기질에 대한 일부 약물 효과는 알코올에 대해 나타 났듯이 가역적 일 수 있기 때문에 중요합니다 (12,13,14) b) 급성 약물 영향에 관여하는 신경 기질은 말기의 중독성과 다를 가능성이있다 (2). 따라서, 현재의 연구는 장기간 금욕 후에 물질 의존적 인 개인 (SDI)에서 회백질 손실의 패턴을 결정하고자했다.
이 연구에 사용 된 데이터는 의사 결정 과정에서 대조군에 비해 SDI에서 감소 된 전두엽 두뇌 활동을보고 한 연구의 일부로 수집되었습니다 (15). 과제는 복부 내측 전전두엽 피질 병변 환자의 장애가있는 의사 결정을 테스트하기 위해 처음 개발 된 실제 의사 결정의 불확실성과 보상을 시뮬레이트하는 수정 된 Iowa Gambling Task (IGT)16). 우리는 대조군에 비해 현저한 SDI에서 내측 OFC 회색질의 체적이 더 작은지를 결정함으로써이 결과를 확장합니다
행동 양식
주제
이 연구에는 20 대조군 (14 여성 / 6men, 33 SD 11 yrs) 및 19 물질 의존적 인 사람 (SDI) (9 여성 / 10 남성, 35 SD 7 yrs)이이 연구에 참여했다. SDI는 장기 주거 치료 서비스 인 Colorado University School of Medicine 중독 연구 및 치료 서비스 (ARTS)에서 모집되었습니다. 포함 기준에는 DSM-IV 기준을 사용하여 하나 이상의 불법 물질에 대한 의존성이 포함되었습니다. 대조군에 대한 포함 기준은 약물 남용 또는 의존의 진단이 아니 었습니다. 모든 참가자의 제외 기준에는 신경 질환, 정신 분열병 또는 양극성 장애, 이전의 유의 한 두부 외상, HIV 양성 반응, 당뇨병, C 형 간염 또는 기타 주요 의학 질환 및 80 미만의 IQ가 포함되었습니다. 모든 참가자는 Colorado Multiple Institutional Review Board에 의해 승인 된 서면 동의서를 제공했습니다.
행동 척도
SDI에서 약물 의존성은 전산화 된 복합 국제 진단 인터뷰 (CIDI) - 물질 남용 모듈 (SAM) (CIDI-SAM)을 사용하여 측정되었습니다17). CIDI-SAM은 숙련 된 평신도 면담자를 위해 구성된 구조화 된 인터뷰이며 시험 재시험 및 타인 신뢰도가 우수한 것으로 나타났습니다 (18). 각 약물에 대해 증상 수와 마지막 사용 날짜가 기록되었습니다. CIDI-SAM은 통제에 제공되지 않았습니다. 수정 된 도박 작업에 대한 실적 데이터는 34 주제의 15 (19 컨트롤, 39 SDI)에서 사용할 수있었습니다. 우리는 fMRI 실험에 적용된 아이오와 도박 과제 (IGT)의 수정을 사용했습니다 (16). 작업의 세부 사항은 이전에 설명되어 있습니다 (15). 피실험자가 "Play or Pass"를 선택한 80 임상 시험이 있었고, 2 임상 시험은 XNUMX 시간 블록 (early and late)으로 나뉘어졌습니다. 개인이 늦은 시련과 비교하여 일찍 "나쁜"데크를 연주하는 횟수가 합산되었습니다. 공변량으로 IQ, 교육 및 연령을 사용하여 반복 측정 도구 분산 (rmANOVA)을 SPSS에서 시간별 상호 작용의 영향을 분석하여 수행했습니다.
IQ는 어휘 및 표제어 추리 검사가 수행 된 두 가지 하위 테스트 인 Wechsler Abbreviated Intelligence Scale of Intelligence를 기준으로 측정되었습니다.
MR 이미징
이미지는 표준 quadrature 헤드 코일을 사용하여 3.0T 전신 MR 스캐너 (General Electric, Milwaukee, WI)에서 수집되었습니다. 고해상도 3D T1 가중 SPGR-IR 시퀀스는 다음 파라미터를 사용했습니다. TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 매트릭스, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 평면 내), 1.7 mm 슬라이스 두께, 관상면. 스캔 타임은 9 '24'입니다. 신경 방사선 요법 사 (JT)는 운동 인공물에 대한 해부학 적 이미지와 EPI T2 * 이미지를 검사하여 심한 구조적 이상, 특히 뇌증 진피증을 확인했습니다. 연구가 제외되지 않았습니다.
이미지 처리 및 통계
이미지 프로세싱은 Voxel 기반의 morphometry 도구 상자 (VBM5.1)를 사용하여 수행되었습니다 (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) Matlab 5에서 실행되는 SPM7.5에서 구현되었습니다. SPM5의 VBM은 조직 분할, 바이어스 보정 및 공간 정규화를 통합 모델로 결합합니다 (19). Hidden Markov Random Fields는 조직 세분화의 정확성을 향상시키기 위해 적용되었습니다 (HMRF 0.3 중간). 그렇지 않으면 기본 매개 변수가 사용되었습니다. 개별 뇌는 IBB (International Consortium for Brain Mapping)가 제공 한 조직 확률 맵에 정규화되었다. 12 mm FWHM 가우시안 커널은 14 × 15 × 14 mm의 최종 평탄화를 초래했습니다3. 두 번째 수준에서 전체 GM 볼륨 및 연령을 공변량으로 사용하여 공분산 분석 (ANCOVA)을 사용하여 그룹 전체에서 전체 뇌 데이터를 모델링했습니다. 총 GM 볼륨의 영향은 GM 볼륨의 지역적 차이에 대한 추론을 허용하기 위해 제거되었습니다. .1의 절대 임계 값 마스크가 사용되었습니다. 통계 맵은 클러스터 수준 임계 값 p <.05로 설정되었으며, FWE (family-wise error)를 사용하여 다중 비교를 위해 수정되었으며, 복셀 수준 임계 값 p <.005. 군집 수준 통계의 유효성을 보장하기 위해 비 등방성 평활도 보정이 적용되었습니다 (20).
내측 OFC 관심 영역 (ROI)
전체 뇌 분석을 확인하기 위해 Marsbar SPM 도구 상자 내의 AAT (Automated anatomic labelling) ROI 라이브러리를 사용하여 오른쪽 및 왼쪽 OFC의 ROI 분석을 구현했습니다 (21,22).
GM 생산량과 의사 결정 행동 간의 상관 관계
GM 볼륨은 내측 OFC (-5, 53, -5, MNI)에 국한된 그룹 차이 모델의 전체 최대치에 해당하는 복셀로부터 얻어졌다 (그림 1). IQ, 교육 및 총 GM에 대해 조정 된 GM 볼륨과 행동 데이터 간의 부분 상관은 p <.05, 1-tailed에서 유의 한 것으로 간주되었습니다. 단측 테스트는 GM이 높을수록 "나쁜"카드를 더 많이 피할 수 있다는 가설이 있기 때문에 사용되었습니다.
GM 용량과 CIDI 증상 수 간의 상관 관계
각 약물에 대해 CIDI-SAM은 증상 수 (11 의존성 및 7 남용 증상에서 총 4)를 생성했습니다. 전체 GM, IQ, 나이를 보정하여 증상 수와 내측 OFCGM 부피 간의 부분 상관 관계를 분석 하였다.
GM 양과 의사 결정 행동에 대한 성별의 영향
나이와 전체 GM의 공변량을 가진 2 × 2 (성별, 그룹) ANOVA와 GM 비교 및 그룹 의사 결정 행동에 대한 그룹 상호 작용에 의한 성별 및 성별의 주요 효과를 평가하는 다중 비교 교정이 수행되었습니다.
결과
연령이나 성별에 차이가 없었다. 각 그룹 간의 교육 및 IQ에는 차이가있었습니다. IQ와 교육은 상관 관계가 있었다 (p = .03). 표 1 의존성 또는 남용에 대한 SDI 회의 기준의 수를 나타냅니다. 다른 약물을 가로 지르는 금욕 기간에는 상당한 차이가있었습니다. 코카인, 알콜 및 암페타민의 평균 금단은 각각 4.7, 3.2 및 2.4 년이었다.
전체 뇌 분석
컨트롤> SDI
그림 1 ANCOVA를 사용하여 전체 뇌 분석에서 얻은 색상 오버레이 및 유리 뇌로 알려진 연령 및 글로벌 GM의 혼란을 조정합니다. SDI에 비해 대조군에서 양측 내측 OFC에 특히 GM이 훨씬 더 많았습니다. 가장 유의 한 차이는 우측 내측 OFC였다 ([-5, 53, -3], p <.004, 수정 됨). IQ를 공변량으로 추가해도 결과는 변경되지 않았습니다. IQ와 교육은 유의 한 상관 관계가 있었기 때문에 두 공변량으로 분석을 반복하지 않았습니다.
SDI> 컨트롤
여러 번의 비교를 위해 동일한 전뇌 두뇌 집단 수준의 교정을 사용하는 대조군에 비해 SDI에서 GM 증가의 중요한 부위는 없었다.
ROI 분석
내측 좌우 안와 전두 영역은 전체 뇌 분석 결과를 확인했습니다 (대조군> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
행동의
불량 데크를 선정 할 때 시간이나 그룹의 주요 효과는 없었다. 컨트롤은 시간이 지남에 따라 SDI보다 더 나쁜 데크를 피하는 경향이 있지만,이 상호 작용은 중요하지 않았습니다 (그림 2) (F = .88, p = .3).
의사 결정 수행과 내측 OFC 회색질 물질 용량 간의 상관 관계
내측 OFC GM 용량과 불량 데크 회피 사이의 작고 유의 한 음의 상관 관계가 그룹을 통해 관찰되었다 (r = -. 39, p = .01,1-tail). 연령, 교육 및 IQ를 조정 한 후에도 상관 관계가 유의미하게 유지되었다 (r = -. 35, p = .03, 1-tail). 상관 관계는 SDI (r = -. 37)보다 대조군에서 더 높았지만 (r = -. 22) 그룹 내에서 작은 수는 의미가 없었다그림 3).
GM 용량과 CIDI 증상 수 간의 상관 관계
SDI에서 내측 OFC GM 용량과 남용 및 의존 증상 수 (11 합계, 7 의존성 및 4 남용 증상)와 상관 관계가 없었다.
GM 양과 의사 결정 행동에 대한 성별의 영향
OFC에서 GM 양에 대한 그룹 상호 작용에 의한 성별 또는 성별의 주요 효과는 없었다. 성과에 성별에는 차이가 없었습니다.
토론
대조군에 비해 물질 의존적 개인 (SDI)에서 감소 된 내측 안와 전두 피질 (OFC) 회색 물질 (GM)의 발견은 이전 연구와 일치합니다. Franklin et al. vocel-based morphometry (VBM) 방법을 사용하는 대조군에 비해 코카인 의존성 대상에서 낮은 GM을 최초로보고했다 (10). 그들은 복부 내측 OFC, 전방 cingulate 및 전방 insula에서 낮은 GM 밀도를 관찰했다. Lyoo et al. 아편 제 의존 피험자에서 대조군과 비교하여 양측 내측 OFC에서 낮은 GM을 발견11). 우수한 GM과 중간 전두엽, 앞쪽 측두엽에서도 더 적은 GM이 나타났다. 이 두 연구에서 대상자들은 MR 스캔시 또는 MR 스캐닝 시점에서 약물을 사용하고있었습니다. 프랭클린 (Franklin) 등은 코카인을 이미지화하기 전에 마지막으로 사용한 일수를 15로 표시했다. 두 번째 논문에서 아편 제 의존 사람들은 메타돈 유지 관리에 종사했다. 따라서 현재의 연구에서 잠재적으로 중요한 차이는 상대적으로 장기간 금욕이다. SDI 절제 코호트에서 암페타민에 대한 평균 2.4 년 및 다른 약물에 대한 평균. 뇌 구조에 대한 약물의 가역적 인 효과는 알코올에 대한 문서화가 잘되어 있습니다. 알코올 중독 환자의 MRI 검사로 뇌량을 회복하는 것은 몇 주 내에 측정 할 수 있으며,13,23,12). 이러한 회복은 재발에 의해 방해받는 것으로 보인다 (13,14,23). 가역적 인 약물 손실에 대한 비슷한 연구가 불법 약물에 대해서는 수행되지 않았지만, 메탐페타민 남용자에 대한 PET 신경 영상학 연구는 장기간 금욕으로 되돌아가는 도파민 운반체 가용성의 감소를 보여줍니다 (24). 중단과 재발과 관련된 이러한 일시적인 변화는 장기간뿐만 아니라 단기간의 변화를 연구하는 중요성을 강조합니다. 따라서 우리 집단의 장기간 금욕은 내측 OFC의 상대적으로 구체적인 변화를 설명 할 수 있으며 내측 OFC의 차이가보다 지속적이고 반영구적 인 두뇌 변화를 반영 할 가능성을 시사한다.
안와 전두엽 피질은 SDI 중 의사 결정이 나빠질 것으로 예상되는 결과를 평가할 수있는 능력이 저하 된 잠재적 인 신경 기질로 부상했다 (8,2,4) OFC는 변연계와의 연결을 통해 연관 정보를 통합하여 예상 결과를 나타냅니다. 만성 약물 사용은 의사 결정과 같은인지 과정을 혼란시키는 것으로 생각되는 신경 형태학 및 세포 신호 전달에 적응시킨다 (8). 코카인으로 치료받은 쥐는 역전 학습 (reverse learning)과 같은 OFC 의존적 기능에 결손을 보인다.4). 만성 코카인 사용자의 경우, 대사 이상은 전두엽에 비교적 특이 적 (7). 위에서 언급했듯이 일부 변화는 일시적이지만 다른 약물은 약물 노출 후 오래 지속될 수 있습니다 (2,25,26)
우리의 연구 결과는 복부 내측 OFC 병변이있는 환자의 Iowa Gambling Task (IGT)에서의 의사 결정 결손을 보여주는 행동 연구와 일치합니다 (16). 복부 내측 정면 병변이있는 환자처럼 SDI도 IGT에서 손상됩니다 (27,28,29,30), 손상은 덜 심각하지만 (30,28,31). 이것은 SDI보다 시간이 지남에 따라 컨트롤이 "불량"데크를 피하는 것을 제안하는 데이터와 일치하지만 그 차이는 중요하지 않습니다. 내측 OFC GM 양과 나쁜 카드를 피하기위한 결정 간의 부정적 상관 관계는 예상 결과를 평가할 때 OFC의 역할과 일치합니다. 상관 관계는 주로 SDI가 아닌 통제에 의해 좌우되는 것처럼 보였습니다. 우리는 OFC GM이 금욕과 상관 관계가 있었는지 여부를 분석했다. 그러한 관계가 만성 약물 노출이 OFC GM 발견에 영향을 미쳤다는 것을 암시 할 수있다. 그러나 금욕과 형태학 사이에는 아무 관계도 없었다. 다른 한편, 관계의 결핍은 마약 의존의 심각성, 물질의 수 또는 유형, 환경 요인 등을 포함하는 다수의 다른 요인들이 사전 병적 결손을 암시하지는 않는다. 병적 전 조건, 약물 후 효과 또는 병용 가능성은 똑같이 유지됩니다.
우리는 대조군에 비해 SDI에서 유의하게 증가 된 GM의 영역을 찾지 못했습니다. ROI 방법을 사용한 한 연구에서 striatum, accumbens 및 parietal cortex의 GM 증가가 나타남32). 다른 사람들은 코카인 남용자의 선조체 양의 증가를보고했다 (33) 및 마리화나 사용자의 시상 및 전 중심 이랑 (34) 대조군에 비해
우리 연구와 VBM을 사용하는 이전 연구들 사이의 주요 방법론 차이점은 세분화, 편향 보정 및 등록을 통합하는 통합 모델의 사용이다.19). 또 다른 기술적 인 차이점은 MR 이미지가 3T의 이전 연구에 비해이 연구에서 1.5T에서 획득 된 것입니다 (10,11,35,14). 이것이 결과에 유의미한 영향을 줄 것으로 예상되지는 않지만, 백분율을 정량화 한 연구 (CNR)는 매개 변수 최적화시 3T에서 CNR이 1.5T보다 높다는 것을 발견했습니다 (36,37). 더 높은 회색 물질 - 백색 물질 CNR은 주어진 공간 분해능 및 신호 대 잡음비에 대해 더 나은 조직 분할 및 더 정확한 VBM 결과를 가져올 것으로 예상됩니다.
이 연구에는 몇 가지 제한이 있습니다. 첫째, 유사한 연구 범위에서도 표본의 크기는 적당했다 (n = 39). 두 번째로, 피험자는 여러 물질에 의존하여 뇌 구조에 대한 약물 특이 적 영향에 대한 추론을 배제했다. 셋째, 금욕은 자기보고에 근거했다. SDI는 (형무소 대신) 양로 나 교도소에서 형사 사법 제도에 의한 주거 처리로 재 구속되었으며, 집행 유예 석방을 앞두고있었습니다. 이 연구에 참여하려면 최소 2 개월 치료 준수가 필요합니다. 따라서, ARTS에서의 전환 또는 구금 2 개월의 시간은 상대적으로 긴 금욕을 초래했다. SDI는 면밀히 감독 받고 빈뇨 검사를 받았다. 자체보고가 신뢰할 수는 없지만 급성 약물 효과가있을 가능성은 거의 없습니다. 넷째, 그룹의 차이점과 행동과 형태학의 관계는 인과 관계에 대해 결정적이지 않다. 마지막으로, 양극성 장애의 진단은 배제되었지만, 우리는 OFC의 부피 감소와 관련이있는 주요 우울증에 대해서는 특별히 선별하지 않았다 (38).
결론적으로, 우리는 통제 물질에 비해 금식 물질 의존 개체에서 양측 내측 OFC로 제한되는 GM 체적의 강력한 감소를 발견했다. 이 인구에있는 더 낮은 GM 양을보고하는 첫번째 종이는이다 구체적인 다중 비교를 위해 전뇌 교정을 사용하여 내측 OFC에 전달한다. 절제가 연장 되었기 때문에, 감소 된 내측 OFC GM는 물질 의존에서의 병리학 적 의사 결정 행동의 기초가되는 보상 학습 회로 내에서의 장기적인 적응을 반영 할 수있다.
감사의
이 간행물은 NIH / NIDA의 교부금 번호 K08DA1505 및 병리학 도박 및 관련 질환 연구소 (Harvard Medical School Division of Addictions (JT) 및 DA 009842 (MD, TC))의 지원을 받았습니다. 이의 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 NIH의 공식적인 견해를 대표하지는 않습니다. 도움을 주신 중독 치료 및 연구 서비스에서 Ken Gaipa와 Julie Miller에게 감사드립니다.
각주
재정적 공개 : 저자는 생의학적인 금전적 이익이나 잠재적 이해 상충을보고하지 않았습니다.
발행인의 면책 조항 : 이 파일은 편집을 위해 편집되지 않은 원고의 PDF 파일입니다. 우리 고객들을위한 서비스로서이 초기 버전의 원고를 제공하고 있습니다. 사본은 최종 인용 가능 형식으로 출판되기 전에 결과 교정본의 사본 편집, 조판 및 검토를 거치게됩니다. 생산 과정 중에 내용에 영향을 미칠 수있는 오류가 발견 될 수 있으며 해당 저널에 적용되는 모든 법적 고지 사항이 포함됩니다.
참조 목록
;