정면 정신과. 2011 Jul 6; 2 : 37입니다. doi : 10.3389 / fpsyt.2011.00037. eCollection 2011.
헬레나 JV 러더퍼드1*, 사라 케이 윌리엄스2*, 셰릴 모이2,3, 린다시 메이스1 및 조세핀 엠 존스2,3
- 1 미국 코네티컷 주 뉴 헤이븐 예일대 학교 예일 아동 연구 센터
- 2 노스 캐롤라이나 대학교 정신과, 미국 노스 캐롤라이나 채플 힐 채플 힐
- 3 노스 캐롤라이나 대학교 (University of North Carolina-Chapel Hill, 노스 캐롤라이나 채플 힐)
중독은 보상과 스트레스 신경 회로 사이의 복잡한 상호 작용을 나타내며, 약물 의존도가 증가함에 따라 약물 사용이 긍정적 강화에서 부정적인 강화 메커니즘으로의 전환을 반영하여 증가합니다. 전임상 연구는 특히 스트레스가 많은 조건에서 이러한 전이를 유지하는 확장 된 편도 내 영역의 관여를 나타냅니다. 중독성 상황에서, 보상 시스템은 다른 보상의 심각성을 약화시키는 대가로 부정적인 영향의 완화와 관련된 습관적인 행동을 유지하는 역할을합니다. 따라서 중독은 전전두엽 피질 (PFC), 복부 Tegmental Area (VTA), Nucleus Accumbens (NAc), 시상 하부-뇌하수체-부 신축 및 스트레스 시스템의 확장 편도를 포함한 핵심 보상 시스템 간의 조절 불량을 반영합니다. . 여기, 우리는 중독에 의해 방해 될 수있는 본질적으로 보람있는 과정 인 육아에 대한 중독 동안 또는 그 후에 신경 기능의 변화의 결과를 고려한다. 구체적으로, 우리는 중독에 의한 보상 및 스트레스 시스템의 조절 곤란을 조절하고 이러한 시스템이 육아에 기여하는 전임상 및 인간 연구에 대해 설명합니다. 증가하는 증거는 육아에서 시상 하부, PFC, VTA 및 NAc에 대한 중요한 역할을 제안하며, 이러한 동일한 영역은 중독에서 조절이 잘되지 않는 영역이다. 또한, 중독성 성인의 경우, 육아 신호가 보상 경감보다는 스트레스 반응성을 유발한다고 제안하며, 이는 부정적인 영향 상태를 높여 중독성 행동과 아동 방치 및 학대의 가능성을 유발할 수 있습니다.
중독은 주기적으로 자기 조절 장애의 과정으로 개념화되었습니다. 긍정적이고 부정적인 강화 메커니즘 모두 중독 유지에 기여할 것입니다. 전자는 초기 사용 후 보상 반응을 나타내고 후자는 부정적인 정서적 금욕 상태를 완화하기 위해 계속 사용하는 것을 나타냅니다. 신경 생물학적 수준에서, 뇌 보상 시스템의 활성화는 약물 사용 (즉, 긍정적 강화)을 강조하지만, 뇌 스트레스 시스템의 활성화는 철회와 관련된 조난 (즉, 부정적인 강화)을 지배 할 수있다. 중독성 상황에서, 약물에 의한 스트레스의 완화는 습관적인 약물 사용으로 이어지고, 보상 시스템은 스트레스의 완화 또는 부정적인 감정과 연관된 습관적인 행동을 유지하기위한 목적으로 "선택된다". 이러한 공동 선택을 통해 다른 적응 형 보상은 조건부 스트레스 완화 보상 링크의 일부가 아니기 때문에 현저하지 않습니다. 중요하게도, 이러한 보상에는 사회적 제휴 및 관계가 포함되며, 이런 종류의 공동 선택은 중독 된 성인들 사이에서 육아 행동에 영향을 미치며, 실제로는 일반적으로 관계에 영향을 미칩니다. 이러한 경우에, 치료에 대한 요구 때문에 중독 된 성인에 대한 관계가 더욱 스트레스를받을 수 있습니다. 따라서 관계가 제공하는 규범적인 보상 대신 관계는 더욱 스트레스를 받고 사회적 또는 모성 회피 행동을 영속화하면서 지속적인 강박 적 또는 중독성 행동의 신호로 작용합니다.
이 논문에서 우리는 전임상 및 인간 연구의 증거를 요약하여 그림에 요약 된 다음 제안을 다룰 것입니다. 1(a) 중독 과정은 보상 시스템과 스트레스 반응 사이의 균형의 조절 곤란을 반영합니다. (b) 육아는 성인, 현재 부모에게 크게 영향을 미치는 자손으로부터의 관련 신호에 대한 보상 및 스트레스 조절 신경 시스템의 특별한 적응을 포함한다. 그리고 (c) 중독성 상황에서, 육아 신호는 보람이 아니라 스트레스를줍니다. 이러한 스트레스 반응은 육아 행동과 영아의 요구에 따르는 것이 아니라 약물을 찾는 행동을 촉진 할 수 있습니다. 우리는이 모델에 대한 증거를 찾기 위해 코카인 중독에 중점을 둡니다.
그림 1
그림 1. 중독과 육아의 관계. 우리의 모델에서 중독은 스트레스와 보상 시스템의 조절 곤란을 나타내며, 둘 다 육아를 지원하도록 조정되었습니다. 중독 된 상황에서 우리는 약물 유발 뇌 변화로 인해 스트레스가 많은 신경 생리 학적 반응으로 대체 된 유아 신호의 보람있는 가치가 약화 될 것을 제안합니다. 유아 신호에 대한 이러한 스트레스 반응은 남용 약물에 대한 갈망을 증가시키고 금욕적인 어머니의 약물 검색 및 재발을 촉진하며 방치주기를 지속시킬 수 있습니다.
코카인은 모성 행동을 방해한다 : 설치류 및 인간 데이터로부터의 증거
코카인 사용 및 남용은 중요한 공중 보건 문제를 나타냅니다. 2008에서 1.4 백만 미국인은 약물 남용 및 코카인 중독에 대한 의존성에 대한 DSM-IV 기준을 충족했습니다 (약물 남용 및 정신 건강 서비스 관리, 2008). 젊은 여성의 코카인 사용률이 증가했으며 많은 연구에서 임신 중 코카인 사용이보고되었습니다 (쿠치 코프 스키, 2004). 산후 기간에 코카인을 계속 사용하는 것은 드문 일이 아니며 육아 실습에 중대한 문제를 야기합니다. 특히, 모체 물질 남용은 아동 방치의 상당한 증가와 관련이 있습니다.현금 및 윌크, 2003). 행동 및 신경 생물학적 수준에서 인간 육아에 대한 코카인 효과 연구의 복잡성은 코카인 사용과 관련된 심리 사회적 및 생물학적 변수의 폭에 의해 복잡해져 경험적 연구에 독특한 도전을 제시한다. 따라서 우리는 기초 과학에서 인간 연구와 연구를 연결하는 보완적인 접근 방식을 취합니다. 대부분의 포유류 종은 어릴 때 어떤 형태의 부모 돌봄을 보여 주지만, 설치류는 모체 행동 (MB)의 발병 및 유지에 대한 연구를위한 훌륭한 전임상 모델로 사용됩니다. 생존을 보장하십시오. 전형적인 쥐모 (댐)는 산후 2 주 동안 새끼와 하루 종일을 보내고, 둥지는 음식을 위해 먹이를 먹기만합니다. 설치류는 정량화 될 수있는 유아 (강아지)에 대한 고정 관념의 행동을 나타내며, 이는 아기를 간호하고 손질하는 것뿐만 아니라 유아를위한 안전한 환경을 준비하는 것 (네스트 빌딩)을 포함하여 인간과 관련이 있습니다. 산후 침략 기간 동안 산모의 공격이나 방어가 나타나며, 이는 새로운 인간 어머니가 경험하는“보호”와 유사한 행동입니다. 우리는 인간과 설치류 연구에서 MB에 대한 코카인 중단에 대한 경험적 지원을 고려하여이 논문을 시작합니다.
인간 연구에서, 코카인 노출과 육아 투여의 결과는 주로 어머니-자식 상호 작용의 관찰을 통해 탐구되었습니다. 산후 12–48 h 내에서 임신 중 코카인을 사용한 어머니는 약물이없는 어머니에 비해 수동적으로 반응하고 신생아에서 더 많이 분리되었습니다 (고트 발트와 서먼, 1994). 유아와의 초기 연구는 임신 증거 중 코카인을 사용하는 어머니가 유아 신호에 대한 긍정적 인 영향과 민감도의 표현을 감소 시켰으며, 상호 작용하는 동안 창의력과 수완이 열악 함을 제안했습니다.번즈 외., 1991, 1997). 산모와 아동의 상호 작용이 산전 코카인 노출에 의해 조절되는 것으로 보이는 반면, 후속 평가에서는 감소 중 하나를 보였음을 시사하는 몇 가지 증거가 있습니다 (예 : 영아에 대한주의 감소, 영아와의주의 변화).Mayes et al., 1997) 또는 이와 동일한 기능 장애가없는 경우 (Ball et al., 1997)는 코카인 노출의 영향이 시간이 지남에 따라 변할 수 있음을 시사합니다. 이것은 유아의 모계 상호 작용에 대한 태아기 코카인 노출의 영향을 조사하여 코카인 노출과 다이아 드의 부적응 및 적대적 상호 작용을 입증하는 연구를 자극했습니다 (Johnson 등, 2002; 울혼 (Uhlhorn) 등, 2005; 2010의 Molitor와 Mayes). 수유 에피소드 동안 임신 중 코카인 사용의 결과도 조사되었습니다. 재발하지 않은 산모와 비교하여 임신 중 코카인을 사용하고 산후 재발 한 산모에서 열악한 수유 상호 작용이보고되었습니다 (Blackwell et al., 1998). 이 먹이 다이아 드는 더 큰 갈등을 보여주었습니다.아이덴, 2001) 및 무감도 (아이덴 등 2006) 엄마와 아이 사이. 어머니-자식 상호 작용의 장애는 또한 임신 중에 소비되는 코카인의 양과 관련이있을 수 있습니다 (Tronick et al., 2005) 및 산후 사용 (Blackwell et al., 1998; Johnson 등, 2002; 아이덴 등 2006). 현재까지 코카인 중독 어머니에 대해 공개 된 신경 영상 연구는 없지만 초기 파일럿 작업은 코카인 사용 기록이없는 어머니와 비교하여이 여성의 유아 얼굴을 볼 때 차등 전두엽 피질 (PFC) 활성화를 제안합니다.Strathearn and Kosten, 2008).
설치류의 어머니-유아 역학에 대한 연구에 따르면 급성, 간헐적 또는 만성 치료 요법을 통해 코카인에 노출되면 용량, 지속 시간, 검사 시간 및 치료 요법에 따른 중단 정도와 함께 MB의 양상을 방해하는 것으로 나타났습니다.Johns 등, 1994; 넬슨 (Nelson) 등, 1998). 일반적으로 사용되는 하나의 패러다임에서, 댐은 임신 일 (GD 1–20; 30 mg / kg) 또는 산후 기간 동안 단일 주사를 통해 만성적으로 코카인을 섭취 한 다음, 강아지와의 분리 및 재결합 후 강아지 지시 MB를 검사합니다. 두 요법 중 하나는 핥기와 둥지 짓기의 중단과 함께 대기 시간 증가와 간호 기간 단축으로 이어질 수 있습니다. 코카인 처리 댐은 부적응 모성 공격적 행동을 보여 사회 행동 적자가 강아지 관계를 넘어 확장 될 수 있음을 나타냅니다.Johns 등, 1997b; 맥 머레이 (McMurray) 등의 2008이러한 장애는 과잉 행동이나 코카인 금단으로 인한 것이 아닙니다 (Johns 등, 1997b) 대신 동기 또는 사회적 상호 작용 회로의 변경을 제안합니다.
임신 중 치료와 달리 임신 전에 코카인에 반복적으로 노출되면 산후 초기 쥐와 생쥐의 검색 및 핥는 행동이 증가하여 성인 코카인 노출이 나중에 강아지와 같은 자연스럽게 보람있는 자극과 동기 부여의 근심과 행동을 바꾼다는 것을 제안합니다.조카와 Febo, 2010). 그러나이 어머니들은 강아지를 더 빨리 채집 할 수 있었지만 다른 MB를 시작하는 데 시간이 더 걸렸습니다. 이는 새끼를 돌보는 행위가 아닌 근처에 새끼를 두는 것임을 암시합니다. 깨어있는 동물에서 기능적 자기 공명 영상 (fMRI)은 보람있는 자극에 노출 된 후 뇌 영역의 활성화를 조사 할 수있게 해주었다. 실제로, 코카인 사전 노출은 또한 중간 전전두엽 피질 (mPFC), 선 조류 및 청각 피질에서 새끼 젖먹이에 대한 활성화를 감소 시켰지만, mPFC에서 강아지에 노출시 기준선 도파민 (DA) 또는 DA의 퍼센트 증가에는 영향을 미치지 않았다 (Febo and Ferris, 2007), 이러한 지역이 보유한 MB 및 중독 프로세스에서 중요한 역할을 지원하므로이 검토에서 나중에 다시 설명하겠습니다.
종합하면, 이러한 발견은 임신 전, 임신 중 및 / 또는 후에 코카인 사용이 산후 기간에 MB를 크게 바꿀 수 있음을 나타냅니다. MB가 완전히 폐지되지는 않았으므로, 우리는 이러한 행동 변화가 자손의 보상의 차이에 차이가있을 수 있다고 제안합니다. 또한 임신에서 산후로의 전환은 본질적으로 어머니에게 스트레스가됩니다. 그러나이 새로운 환경에 대한 성공적인 적응은 동 역학적 메커니즘의 통제하에 고려 될 수있다. Allostasis는 일반적으로 호르몬 스트레스 반응의 활성화를 통해 항상성을 유지하기 위해 환경의 도전에 대응하는 적극적인 프로세스로 정의되었습니다. 이 스트레스가 많은 환경에 성공적으로 적응하고 유아의 요구에 적절하게 대응할 수있는 능력은 유아의 생존에 중요하므로 포유류의 진화 과정에서 보존되어 왔습니다. 약물 중독은 스트레스가 많은 비 부모 환경에 대한 전형적인 적응을 방해 할 수 있다고 제안되었습니다 (르 모알, 2009); 그러나 산후 기간에 대해서도 마찬가지인지 여부는 불분명하며 위에서 설명한 약물 유발 결핍에 대한 잠재적 설명을 제공합니다. 여기에 제시된 검토는 육아의 보상 및 스트레스 시스템에 신경 구조가 관여하는 것을 고려합니다 (그림에 설명되어 있음) 2).
그림 2
그림 2. 스트레스, 보상 및 육아의 신경 회로 간의 관계. 육아 회로 (빨간색)는 스트레스 (파란색)와 보상 (노란색)이 많은 지역을 공유합니다. 중앙에 나열된 영역은 세 회로 모두에 관련되어 있으므로 한 회로의 영역이 중단되면 다른 연결된 회로의 기능에 심각한 영향을 줄 수 있습니다. Parental Circuitry Circle에 포함 된 영역의 수에 의해 최적의 육아 관리 (및이 범주에 속하는 많은 유형의 행동)를 수행하려면 대부분의 뇌 기능이 필요하다는 것을 알 수 있습니다. 범례의 색상 코딩은 각 지역이 속하는 해부학 적 뇌 시스템을 나타냅니다.
모성 행동의 시작
이 검토의 중심은 부모로의 전환을 유지하는 중요한 신경 생물학 변화가 있다는 개념입니다. 이들은 시냅스 및 전사 조절 수준의 제어 둘 다에서 소성을 나타내는 다양한 구조적 및 신경 화학적 변화를 포함한다. 이 논문에서 우리는 모성이나 약물 노출의 결과로 뉴런의 동적 성질을 나타내는 플라스틱으로 뉴런 기능, 수용체 발현 또는 펩타이드 수준의 변화를 언급합니다. 모성으로의 전환에 중요한 것은 시상 하부의 기능과 신경 펩티드 옥시토신 (OT)의 생산에 중대한 변화가 있으므로, 우리는 스트레스와 보상 신경을 검토하기 전에 MB의 시작과 시상 하부와 옥시토신의 관여를 먼저 고려합니다 육아를위한 회로와 그들의 적응.
시상 하부
선조 종말 단 (BNST)의 내측 전안 영역 (MPOA) 및 복 부상 핵은 MB의 개시 및 유지에 중요하며, 부모 행동으로의 스위치를 제어하는 지시 영역 (누만, 2007). MPOA는 복부 Tegmental Area (VTA), Nucleus accumbens (NAc), mPFC, BNST 및 VVN (paraventricular nucleus)에 직접 연결되어 산후 기간 동안 강력한 영향을 줄 수 있습니다. MPOA에 대한 병변은 쥐의 검색 및 둥지 짓기 행동을 완전히 폐지합니다. 간호는 병변에 따라 여전히 관찰되지만, 비록 감소하지만 강아지가 반응이없는 댐을 찾아서 부착 한 결과 일 수 있습니다. 이 결과는 MPOA가 인센티브 조치에 MB 단위로 중요하다는 것을 나타냅니다 (누만, 2007). c-FOS, CREB 및 fMRI에 의해 측정 된 증가 된 MPOA 뉴런 활성화는 첫 번째 2 산후 주에 새끼 및 새끼 신호에 노출 된 후 관찰됩니다 (플레밍과 Korsmit, 1996; Febo 등, 2005; 진 외, 2005). 특히, 마우스 돌연변이 체 라인에서 CREB의 결핍은 강아지 사망률의 증가 및 강아지를 검색하기위한 대기 시간의 현저한 결함 및 둥지로 되돌아온 강아지의 수를 초래한다 (진 외, 2005). DA와 세로토닌 (5-HT)은 임신 기간 동안이 지역의 기준선 수준을 유지하지만이 기간 동안 노르 에피네프린 (NE)은 감소합니다 (올라 자발 (Olazabal) 등, 2004). 전반적으로, 결과는 MPOA에서 CREB 활성화가 MB의 개시 및 발현에 특히 중요 할 수 있음을 시사한다. 이를 인간 어머니들과 함께 수렴하면 영아 신호에 대한 모체 민감도의 개인차가 시상 하부와 뇌하수체 및 PFC 영역의 차등 변조를 알 수 있었는데, 어머니가 자신의 영아 사진을 알 수없는 영아와 비교했을 때Strathearn et al., 2009). 또한,이 후자의 연구에서, 놀이 상호 작용에 따른 모체 OT 반응은 시상 하부에서의 활동 (뇌하수체 및 배쪽 선조)과 상관 관계가 있었다.
옥시토신
옥시토신은 쥐와 인간을 포함한 몇몇 포유류 종에서 MB의 발병을 시작하는 데 중심적인 역할을하지만 MB의 유지에있어서의 역할은 덜 명확하다.페더슨과 보시 아, 2002; Feldman et al., 2007). 설치류에서 PVN 프로젝트의 OT 뉴런은 중앙 후각 구근 (MOB), MPOA, NAc, 편도선 (AMY), 해마 및 VTA에 집중됩니다 (그림 참조). 3). 영아 생성 또는 스트레스 자극에 대한 반응으로 혈류로 말초 분비를 위해 PVN 및 초상 핵 (SON) 프로젝트에서 뇌하수체로의 OT (Uvnas-Moberg et al., 2005; 해턴과 왕, 2008). OT에 대해 마우스 라인을 null로 사용한 연구는 우유 배출에 영향을 미쳐 쓰레기의 생존에 OT가 필수적이지만 모체 반응의 다른 측면에는 중요하지 않을 수 있음을 보여주었습니다.Lee 외, 2009). OT 영 돌연변이 체는 정상적인 생식 및 육성 반응을 보이지만 (Ferguson 등, 2000, 2001), OT 수용체 유전자의 표적화 된 파괴를 갖는 마우스 댐은 각각의 강아지를 회수하고 웅크린 자세를 취하는 데 걸리는 시간이 더 길고, 멍에 웅크리는 데 걸리는 시간이 더 짧은 것을 포함하여, 강아지 검색에 상당한 결함이있다 (Takayanagi et al., 2005). 또한, 기능이 적은 OT 수용체 대립 유전자를 갖는 인간 어머니는 산후에서 모체 감수성이 더 낮다 (베이 커먼스-크란 덴 부르크 및 반 이젠 도른, 2008). OT 기능의 변화는 돌연변이를 가진 생쥐에서 모성 결핍의 기초가되는 것으로 제안되었다 페그 3 (부계 발현 유전자 3). 여자 페그 3 돌연변이 생쥐는 MB에 심각한 장애가 있으며 우유 결핍이 있습니다 (샴페인 등 2009). 이러한 결핍은 시상 하부에서 OT 뉴런의 감소와 관련이 있으며, MPOA에서 OT 결합 및 측면 중격의 감소 페그 3 돌연변이 체 (샴페인 등 2009).
그림 3
그림 3. 설치류 뇌에서 옥시토신 성 투영. 옥시토신 방출은 보상, 스트레스 및 모계 회로에 신호를 보내기에 해부학 적으로 적합합니다. PVN (빨간색 타원) 및 SON (파란색 타원)의 태아 세포 뉴런은 후부 뇌하수체로 돌출되어 젖먹이 또는 스트레스가 많은 자극에 반응하여 말초에 OT를 방출합니다. PVN의 세포 내 뉴런은 또한 보상 회로 (VTA 및 NAc), 스트레스 회로 (해마, AMY 및 PVN 방출) 및 모계 회로 (MPOA / BNST 및 OB)로 투영되며, 중요한 것으로 여겨진다. 적절한 사회적 상호 작용. 시상 하부의 뇌실 핵; 시상 하부의 초상 핵; VTA, 복부 영역; NAc, 핵 축적; AMY, 편도체; 시상 하부의 중간 시신경 영역 인 MPOA; OB, 후각 전구. 뇌 회로도에서 적응 Paxinos와 Watson (1997).
최근 논문 Yoshida et al. (2009) 사회 및 불안과 같은 행동에 대한 구약의 영향에 대한 기본 메커니즘은 세로토닌 성 신경 전달이 향상됨을 제안했다. 중간 뾰족한 핵에 OT의 중앙 투여는 마우스에서 5-HT의 상당한 방출을 초래했다 (요시다 (Yoshida) 등의 2009). 5-HT 삭제1A or 1B 수용체는 둥지, 강아지 검색 또는 기타 육성 조치에서 웅크리는 데 소요되는 시간을 변경하고 자손의 행동 프로파일에 대한 모체 효과를 변경할 수 있습니다 (반 벨젠과 토스, 2010). 세로토닌 수송 체 (5-HTT)의 변형은 열악한 모성 육성 또는 기타 환경 스트레스 요인의 영향에 대한 감수성을 증가시킬 수 있으며 불리한 조건에 대한 탄력성에 대한 장기적인 결과 (베이 커먼스-크란 덴 부르크 및 반 이젠 도른, 2008; Kinnally et al., 2009; Heiming and Sachser, 2010). OT에 의한 강화 된 세로토닌 성 신경 전달은 스트레스에 대한 반응, 코카인 및 다른 약물에의 노출 및 MB에 대한 CREB 기능의 조절에서 유사한 효능을 가질 수있다. 중뇌와 시상 하부에서 OT와 5-HT 신호 전달 경로 사이의 상호 작용은 약물 사용 후에 심하게 파괴 될 수 있으며 MB의 결핍에 기여할 수 있습니다.
혈장 및 뇌 OT는 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축 활동과 상호 작용할 수 있습니다 (Uvnas-Moberg et al., 2005; 슬레이트와 노이만, 2008). 한 연구에서 최근 임신 중에 코카인을 사용한 인간 어머니가 혈장 OT 수치를 낮추고인지 스트레스를 높이는 것으로보고 되었기 때문에이 정보는 인간 임상 연구에 영향을 줄 수 있습니다.라이트 외, 2004). OT 시스템은 MB의 행동 장애와 병행하여 여러 지역에서 코카인으로 중단됩니다.Johns 등, 1997a, 2005). 예를 들어, 코카인으로 쥐 댐을 만성적으로 치료하면 24 h 전달 시간 내에 MPOA, 해마 및 VTA에서 OT 수준이 상당히 낮아질 수 있습니다 (Johns 등, 1997a). 산후 기간의 급성 코카인은 산후 일 (PPD) 1에서 MPOA의 수준을 낮추고 PPD 6에서 AMY 수준을 높이는 등 여러 뇌 영역에서 OT 수준과 OT 수용체에 영향을 줄 수 있습니다.Jarrett 등, 2006; 맥 머레이 (McMurray) 등의 2008). 흥미롭게도 OT는 약물 보상 효과에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 설치류 모델의 최근 연구에 따르면 OT 투여는 조건부 장소 선호도 (CPP),자가 관리 및 약물 추구 행동의 회복에서 정신 자극제 관련 반응을 감소 시키거나 차단할 수 있음을 보여주었습니다.Yang 외, 2010). 이 데이터는 중독, 스트레스 및 MB의 교차점에서 구약에 대한 중요한 역할을 제안합니다.
육아를위한 보상 시스템의 적응과 코카인의 영향
새끼와 새끼 신호는 CPP와 운영 응답 패러다임 모두에서 볼 수있는 쥐 댐에 대한 보상 (동 기적) 가치를 가지고 있습니다.Lee 외, 2000; Mattson and Morrell, 2005). 특히, 강아지는 종종 코카인의 효과보다 CPP를 더 크게 유도하여 강아지의 동기 부여의 강도를 나타냅니다.2009의 Seip and Morrell). 그러나 설치류 연구에서 댐의 30 % 정도가 강아지와 관련이없는 챔버를 선호하며,이 댐은 코카인에 대해 더 큰 운동 민감도를 나타내며, 일부 집단은 코카인이 보상 회로에 미치는 영향에 더 취약 할 수 있음을 나타냅니다. MB (Mattson and Morrell, 2005; 2007의 Seip and Morrell). 처녀 암컷 생쥐와 비교하여 피하 코카인 주사를받은 후 댐에 혐오 반응 (CPP로 측정)이 부족하기 때문에 강화 신호의 인센티브 값을 제어하는 회로가 산후 일시적으로 변경되는 것으로 보입니다. 약물 (Seip et al., 2008).
보상 회로에 대한 여러 리뷰는 DA가 약물 보상에서 두드러진 역할을하고 그림에 제시된 "보상 회로"를 제안했습니다. 4, VTA를 NAc 및 mPFC와 연결하는 중뇌-전뇌 경로로 구성되며, NAc에서 정보를 수렴하여 보상 추구를 향한 운동 반응을 유도합니다 (Koob 및 Volkow, 2010; Sesack and Grace, 2010). fMRI의 광범위한 사용은 또한 오비 토 프론 탈 피질 (OFC), 편도체, NAc, PFC 및 전방 피질 피질 (ACC); McClure 등, 2004). 보상 추구 행동을 독립적 인인지 과정 (“소망”,“선호”및“학습”)으로 분해하는 문헌이 점점 늘어나고 있습니다.Berridge, 2004; Berridge et al., 2009). 좋아하는 것은 보상의 즉각적인 수신에 의해 감각 쾌락을 유발하는 신경 반응으로 정의된다. 반대로, "원하다"는 동일한 보상의 동기 부여 인센티브 가치로 정의됩니다. 전술 한 도파민 신호 (VTA / Nac / mPFC)가 행동의 "원하는"측면에 가장 중요하다고 가정되었다. 이 이론은 왜 모성 관리의 특정 측면이 높은 hedonic 영향을 미치지는 않지만 (즉, 초기 간호, 모성 공격, 수면 중단) 어머니가 여전히 모성 관리를 제공하기를 원하고있는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.
그림 4
그림 4. 설치류 뇌의 보상 회로. 설치류 뇌의이 중간 선 시상면 슬라이스는 보람 자극에 반응하는 데 관련된 주요 뇌 영역을 묘사합니다. 중뇌의 복부 Tegmental Area (VTA)는 도파민 돌기 (파란색 화살표)를 핵 축적 (NAc) 및 내측 전전두엽 피질 (mPFC)로 보냅니다. NAc (및 측면 habenula, LHb)는 GABAergic 예측 (빨간색 화살표)을 VTA에 전송하고 mPFC는 glutamatergic projection (녹색 화살표)을 VTA에 전송합니다. mPFC 및 NAc는 상호 글루타메이트 성 프로젝션을 갖는다. NAc의 활동 변화는 보상 추구 또는 인센티브 행동을 초래합니다 (검은 색 화살표). 뇌 회로도에서 적응 Paxinos와 Watson (1997).
복부 Tegmental Area
복부 Tegmental Area DA 뉴런 활동은 NAc 로의 일시적 및 위상 DA 방출을 담당합니다.Sombers 등, 2009)뿐만 아니라 보상 회로 전체에 걸쳐 VTA 활동은 인센티브 평가 및 목표 지향적 행동 (Koob 및 Volkow, 2010). VTA는 GABAergic interneuron으로 둘러싸인 DA 투영 뉴런으로 구성되어 있습니다 (검토 용). 2004, Adell 및 Artigas). 코카인 노출은 자연적으로 보람있는 자극에 반응하는 능력을 변화시킬 수있는 방식으로 VTA 기능에 영향을 미칩니다. 5-HT, NE 및 DA의 시냅스 수준은 운반체를 차단하는 능력을 통해 코카인에 의해 급격히 증가하여 발사 속도가 증가합니다 (토마스와 말 렌카, 2003). 코카인은 또한 감소 된 VTA GABA를 통해 억제를 감소시킴으로써 발사 증가에 기여합니다.Steffensen et al., 2008). 이러한 코카인으로 인한 변화는 반복 노출로 습관화되지 않습니다. 따라서 코카인은 VTA에서 흥분성 톤을 급성 및 만성적으로 증가시켜 더 높은 발사 속도를 초래합니다.토마스와 말 렌카, 2003), 새로운 (유아) 자극이 도달 할 수없는 발사 임계 값을 잠재적으로 생성합니다. 난소 호르몬은 암컷 쥐에서 VTA DA 소성에 대한 코카인의 효과를 향상시킵니다.Zhang et al., 2008), 난소 호르몬이 고도로 상향 조절되는 임신 중에 변화가 강조 될 수 있음을 시사합니다. 중요하게도, 코카인자가 투여는 자당자가 투여가하지 않는 VTA에서 오래 지속될 수 있습니다.Chen 등, 2008), 코카인이 산후 기간 동안 필요한 VTA의 가소성을 예방할 수 있음을 시사합니다.
설치류 연구의 증거는 MB의 인센티브 측면에서 VTA의 DA 프로젝션 뉴런에 대한 역할을 지원합니다.누만, 2007). VTA의 병변 또는 MPOA에서 VTA 로의 축삭이 MB로 인해누만, 2007). 특히 GABA를 통한 VTA의 일시적 비활성화A 수용체, 새끼를위한 모성 검색, 간호 및 CPP 중단Numan et al., 2009; 2009의 Seip and Morrell), 코카인 CPP를 방해하지 않으면 서, VTA 활성이 강아지 자극에 대한 반응에 중요하다는 것을 시사한다. 강아지를 자연스럽게 무시한 마우스는 VTA에서 DA 세포의 수에는 차이가 없지만 더 높은 기저 c-FOS 활성화를 나타낸다 (Gammie et al., 2008a). 이것은 강아지를 무시하는 것이 아마도 스트레스 감소로 인해 이러한 댐에 대한 보상으로 인식 될 수 있음을 시사합니다. 그러나, 강아지 제거가 스트레스를 감소시키고 일부 댐에서 보상 신호를 증가시키는 지 여부는 다른 댐에서 아직 직접 테스트되지 않았다. VTA의 뇌파도 (EEG) 및 fMRI 반응은 강아지와 강아지 후각 신호에 노출되면 증가합니다 (Febo 등, 2005; Hernandez-Gonzalez et al., 2005). VTA에서 OT 또는 오피오이드를 직접 적용하면 MB (Pedersen 등, 1994; 톰슨과 크리스탈, 1996). 최근의 증거는 VTA DA 세포 소성 및 전뇌로의 DA 방출의 조절에서 OT의 직접적인 역할을 나타냈다 (Shahrokh et al., 2010). 흥미롭게도, OT 길항제는 모성 댐에서 DA 방출을 감소 시키지만 모성 댐에서는 그렇지 않기 때문에, OT가 DA 세포 발사를 지시하는 능력에 "바닥"효과가있을 수 있음을 시사한다. 종합하면, 이러한 발견은 VTA 기능의 중단이 MB 및 댐에 대한 강아지의 보상 가치에 심각한 영향을 줄 수 있음을 나타냅니다. 임신성 코카인 치료는 산후 기간 동안 VTA에서 NE, DA 또는 DA 대사 산물의 기본 수준에 영향을 미치지 않습니다. 그러나 기본 5-HT 및 OT는 감소합니다 (Johns 등, 1997a; 루빈 등, 2003). VTA 기능의 이전에 언급 한 코카인으로 인한 변화와 함께, 이러한 데이터는 VTA 뉴런이 OT에 덜 반응 할 수 있고 따라서 직접적으로 시험되지는 않았지만 발사 력이 낮을 수 있음을 시사한다.
핵 누설 자
코어와 쉘로 나뉘어 진 NAc는 몇 가지 행동 기능을 수행합니다. 쉘은 자극 보상 협회의 강화를 통해 보상 자극의 인센티브 동기 부여 속성에 관여하는 반면, 핵심은 보상 추구의 성과 구성 요소에 관여합니다 (디 키아라, 2002; 루소 (Russo) 등, 2010). 인간에서 NAc는 보상에 대한 예측과 예측을 중재합니다.Knutson과 Cooper, 2005), 보상 규모에 따라 지역 활동이 다름 (하버와 넛슨, 2009). NAc는 주로 GABAergic 투영 뉴런 및 뉴런으로 구성됩니다. 주요 NAc GABAeric 분화구는 측상 시상 하부, VTA, 기질 nigra, 뇌간 및 복부 pallidum에 투영합니다.Koob 및 Volkow, 2010). 모든 주요 남용 약물의 급성 투여에 대한 반응으로 NAc에서 VTA로부터의 억제 성 DA 전이의 활성화가 관찰되었다 (Koob 및 Volkow, 2010). 코카인은 억제 5-HT 및 NE 수준을 급격히 증가시킵니다.Li 등, 1996). 만성 코카인 노출은 D를 상향 조절합니다1 선조체의 수용체 (Ben Shahar et al., 2007), 모성 댐에서의 표현과 유사 함 (샴페인 등 2004), 보람 자극에 반복적으로 노출되면 비슷한 효과가있을 수 있음을 시사합니다. DA 트랜스 포터 발현은 변하지 않지만 코카인 소비에 따라 활성이 증가합니다 (Oleson 등, 2009). 만성 코카인 노출은 5-HT 수송 체 발현을 상향 조절하지만 NE 수송 체 발현에 영향을 미치지 않습니다 (Belej et al., 1996). 수송 체 활성의 증가는 뉴런이 약물 사용 전에 관찰 된 것과 유사한 수준의 소성 수준으로 복귀하려는 시도를 나타낼 수있다. 코카인 노출은 NAc 쉘에 대한 흥분성 PFC 구 심성 사이의 시냅스 강도를 감소시키고, 코어에서 오래 지속되는 소성 감소 (루소 (Russo) 등, 2010).
NAc는 MB의 시작 및 유지 관리에 중요합니다. NAc 제거는 MB를 크게 감소시키고, 특히 NAc 쉘을 손상시키는 것은 웅크 리고, 핥거나 둥지를 짓지 않고 검색 동작을 방해합니다 (Li and Fleming, 2003). NAc는 산후 첫 주 동안 새끼에 대한 반응으로 c-FOS 발현 및 fMRI를 통해 증가 된 뉴런 활성화를 보여준다 (플레밍과 Korsmit, 1996; Febo 등, 2005). 그러나 새끼 신호에만 반응이 관찰되지 않습니다.플레밍과 Korsmit, 1996). 대조적으로, NAc를 둘러싼 지역의 인간 어머니들과 주로 도파민에 의해 자극 된보다 광범위한 피질 및 아 상층 영역에서 영아의 울음 (백색 소음에 대한)에 대한 활성화가 관찰되었습니다 (Lorberbaum et al., 2002).
수유하는 쥐는 처녀 쥐에 비해 NAc에서 기저 DA가 낮습니다 (올라 자발 (Olazabal) 등, 2004) 수준의 변화에 더 민감하게 반응 할 수 있습니다. 실시간 생체내에서 볼타 메 트리 및 미세 투석 측정은 간호 동안 NAc 쉘 DA의 증가, 및 핥는 행동 지속 시간과 DA 농도의 직접적인 상관 관계를 보여 주었다 (샴페인 등 2004; Afonso et al., 2008). DA 작용 제로의 치료는 이전에 "낮은 핥기"로 특징 지어진 댐에서 특히 핥기를 증가시킵니다 (샴페인 등 2004), 더 높은 핥기 속도를 달성하려면 일부 임계 값이 충족되어야 함을 제안합니다. NAc에서의 유사한 약리학 적 치료는 보상의“원하는”것을 중재하는 것으로 나타났습니다Berridge et al., 2009). 최근에는 D2 수용체 활성화는 정상적인 MB에 중요합니다 (자오와 리, 2010). 비록 D2 임산부 결합은 모성이 높은 댐과 저 핥기 / 간호가 많은 댐 사이에 다르지 않으며, 모성 댐은 더 많은 D를 갖는다1 와 D3 낮은 핥기 / 손질 댐과 비교하여 NAc 쉘에서 수용체 및 더 낮은 DA 수송 체 결합 (샴페인 등 2004). 모계 태만으로 사육 된 마우스 라인에서, 대조군 댐에 비해 방치가 시작된 직후에 훨씬 높은 c-FOS 발현이 관찰된다 (Gammie et al., 2008a), 쉘보다 코어에서 효과가 더 큽니다. 종합하면, NAc에서의 도파민 성 신호 전달은 MB에 중요하며, 약물 사용은 신호 전달을 크게 변화시킬 수 있기 때문에, MB 장애로 이어질 수있다. 그러나 임신, 출산, 수유 중에 약물 노출이 NAc 내 소성에 어떻게 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 이는 미래의 연구의 초점이 될 것입니다.
전두엽 피질
PFC는 다양한인지 기능에 관여하며,이 모든 기능은 약물 의존성, 중독 또는 MB로 전환하는 데 중요한 요소입니다. PFC의 역할을 이해하는 것은 복잡합니다. 특히 연구 전반에 걸쳐 관찰 된 인간 및 동물 연구 (ACC, OFC, mPFC 및 infralimbic 포함)에서 대뇌 피질 소포의 정도가 광범위하게 변하는 것을 감안하면 복잡합니다 (Dalley 등, 2004). ACC는 AMY, 복부 선조, 시상 하부, 뇌하수체 회색 (PAG) 및 청각 피질과의 직접적인 연결로 인해 소셜 정보의 통합 및 평가와 관련이 있습니다.Dalley 등, 2004)뿐만 아니라 일시적인 행동 순서를 정합니다. 의사 결정 및 자극-보상 관계에서 잘 확립 된 역할을하는 OFC는 복부 선조와 편도뿐만 아니라 모든 감각 양식으로부터 입력을받습니다. OFC의 손상은 불안 / 두려움과 공격적인 행동의 변화를 초래할 수 있으며, 이는 사회적 상호 작용에서 그 중요성을 시사합니다. 등쪽 및 배쪽에 각각 존재하는 mPFC의 세분화 된 전두엽 및 근 두엽 피질은 작업 기억 기능 및주의와 관련되어있다. 그러나, 그들은 대뇌 피질이 행동-결과 연관성에 기여하고 근적외선이 설치류의 습관 형성에 기여함으로써 학습에서 다른 역할을한다. mPFC와 OFC는 둘 다 임펄스 제어에 연루되어 있습니다 (Dalley 등, 2004), 나중에 다시 설명하겠습니다. 이러한 모든 기능이 적절한 사회적 상호 작용에 중요하다는 것을 감안할 때, 약물 사용이 기능을 어떻게 변화시키는지를 이해하면 이러한 지역이 변경된 산후 행동에 관여 할 수있는 방법이 강조 될 것입니다.
만성 약물 사용은 PFC에서 모노 아민 신호 전달의 결손과 관련이있다; 그러나 이러한 결손이 원인인지 예측 가능한지 확실하지 않다 (검토 : Dalley 등, 2008; Koob 및 Volkow, 2010; Sesack and Grace, 2010). 최근의 증거는 약물-유발 기능 장애의 근본 분자 메커니즘을 시사한다. 포도당 대사는 급성 코카인에 따라 증가하지만 코카인 자체 투여에 따라 감소하여 적응 된 신경 반응을 나타냅니다 (Hammer Jr. 및 Cooke, 1994). 코카인은 수컷, 암컷 및 수유하는 쥐를 포함하는 fMRI 연구에서 혈류를 증가시킵니다 (Febo 등, 2004; 페리스 등, 2005). 증가 된 혈류량에 의해 측정 된 mPFC의 이러한 증가 된 "활성화"는 코카인이 mPFC 투영 뉴런의보다 큰 VTA- 구동 억제를 야기하기 때문에 글루타메이트 성 프로젝션 뉴런 대신 GABAergic 뉴런의 활성 증가로부터 초래 될 수있다 (Peterson et al., 1990),이 영역에서 프로젝션 뉴런의 억제 증가를 시사합니다. 코카인 소비는 마이크로 어레이 (microarray)에 의해 측정 된 수백 개의 시냅스 가소성 유전자 발현 변화를 초래한다 (프리먼 (Freeman) 등, 2010) 및 D의 상향 조정1 수용체 및 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 활성 (Ben Shahar et al., 2007; Corominas 등, 2010). 종합하면, 이들 데이터는 코카인 사용을 통한 mPFC 기능의 감소를위한 다수의 메커니즘을 제안한다. ACC, OFC, infralimbic 및 prelimbic cortex는 모두 식염수 대조군과 비교하여 코카인 관련 신호에 대한 증가 된 c-FOS 발현을 보여줍니다 (Ciccocioppo 등, 2001), 이러한 영역에서 약물 학습에 중요한 역할을 나타냅니다. 이들 영역이 유전자 발현에 대한 소성 변화를 통해 코카인 노출에 반응 할 것으로 예상되는 경우, 이들 뉴런은 MB를 수행하기위한 전이에 필요한 적절한 양의 신경 가소성으로 반응하지 않을 수있다. 임신 전 코카인 투여에 대한 단일 연구는 mPFC에서 강아지 젖먹이에 대한 활성화가 감소한 것으로 나타 났지만 mPFC에서 강아지에 노출시 기준선 DA 또는 DA의 퍼센트 증가에는 영향을 미치지 않았습니다 (Febo and Ferris, 2007). 그러나 임신 중 코카인이 임신 및 수유 중 PFC의 소성 변화에 영향을 미치는지 여부는 남성에서 관찰 된 것과 유사하게 아직 직접 테스트되지 않았습니다.
행동 구성에서 PFC의 역할은 MB로 전환하는 데 중요하며 PFC 기능이 중단되어 MB가 부족합니다. 나트륨 채널의 약리학 적 길항 작용 또는 mPFC에서 GABA의 활성화는이 영역이 쥐 댐의 검색 거동에 필요하다는 것을 보여 주었다 (Febo 등, 2010). 이 실험은 강아지에 대한 접근 방식을 변경하지 않았으며 둥지로 검색 행동을 결정한 것만으로 조사 행동이 아닌 동기의 변화를 나타냅니다. mPFC에 대한 외부 독성 병변은 또한 강아지 검색, 핥기 및 MB의 전체 패턴 또는 순서를 방해하여 산후 기간에 작업 기억 및 관심에서이 영역의 중요성을 나타냅니다 (Afonso et al., 2007). 강아지 젖먹이는 OT에 의존하는 효과 인 수유 흰쥐의 내측 및 외측 PFC 및 절연 피질에서 fMRI 반응을 증가시킨다 (Febo 등, 2005). 뇌파 데이터는 강아지 냄새에 반응하여 mPFC 활성 변화를 제안합니다 (Hernandez-Gonzalez et al., 2005). 위에서 언급했듯이 DA는 PFC 기능에 기여합니다. DA 수치는 처녀 암컷 래트에 비해 임신 후기 래트에서 더 낮습니다 (올라 자발 (Olazabal) 등, 2004), DA가 mPFC의 활동을 억제하는 작용을하는 경우 전체 활동이 더 높아질 수 있습니다 (Peterson et al., 1990). 최근에, 높은 임펄스 성은 MB의 결함과 관련이 있으며, 이는 mPFC 기능의 변경과 관련 될 수있다 (Lovic et al., 2010). mPFC DA는 충동의 중요한 매개자이기 때문에 (Dalley 등, 2008), 약물 남용으로 인해 중단 될 수 있습니다. MB 사용 중 행동 조직의 차이는 약물 사용 후 발생할 수 있습니다 (이는 아직 직접 테스트되지는 않았 음). 특히 PPD1의 초기에, cingulate cortex는 새끼에 대한 반응으로 증가 된 c-FOS 발현을 보여주고 첫 주를 통해 큐에 계속 반응합니다 (플레밍과 Korsmit, 1996). 또한, 대뇌 피질은 신호에 반응하지 않지만플레밍과 Korsmit, 1996), 회로의 특정 지역화의 중요성을 제안합니다.
인간 어머니의 경우, 뇌에서 광범위한 활동이 영아 신호에 노출 될 때 관찰되지만, OFC는 육아 회로의 핵심 영역으로 부상하고 있으며, 연구와 다른 양식에서도 안정적으로 관여하고 있습니다. 어머니가 백색 소음과 비교하여 유아의 울음 소리를들을 때 오른쪽 OFC의 활동이 더 컸습니다 (Lorberbaum et al., 1999, 2002), 어머니가 익숙하지 않은 아동에 비해 자신의 자녀의 사진을 볼 때 양 OFC 활동이 증가했습니다 (Nitschke et al., 2004). 뇌와 자기보고 기분을 연결하는 OFC 에서이 양자 활동은 유아 얼굴을 보면서 긍정적 인 기분 점수와 유의 한 상관 관계가 있습니다 (Nitschke et al., 2004), 후속 연구에서 왼쪽 OFC 활동이 긍정적 인 기분과 관련이 있고 오른쪽 OFC 활동이 부정적인 기분 점수와 관련이있는Noriuchi 등, 2008). 이 후자의 보고서에서, 다른 지역은 등측 PFC, 인 슐라, Putamen 및 PAG를 포함하여 유아의 친숙함에 민감성을 나타냈다. 전임상 작업에서 PAG는 젖먹이 새끼에 노출되면 비 흡연 새끼에 비해 PAG가 선택적으로 더 크게 활성화되기 때문에 간호의 부동 자세를 중재하는 것으로 생각됩니다 (Lonstein and Stern, 1997). PAG는 또한 산후 기간의 공격적인 행동을 통제하고 두려움이나 불안을 중재하는 데 크게 관련되어 있습니다.Lonstein et al., 1998). 측면 OFC (및 PAG)는 모계 및 낭만적 인 부착의 신호에 반응하는 선조, 인 슐라 및 등 ACC를 포함하는 겹치는 영역으로 모성 부착의 신호에 선택적으로 반응한다는 점은 주목할 가치가 있습니다 (Bartels and Zeki, 2004). 자기 뇌 조영술은 또한 유아 신호 민감도에 대한 OFC의 역할을 입증했으며 OFC가 유아 얼굴 인식에 하향식 역할을 수행 할 수 있음을 추가로 제안합니다 (Kringelbach 등, 2008). 부모와 부모가 아닌 부모를 모두 포함하는 샘플에서 자극 후 130 ms 후에는 성인의 얼굴이 아닌 영아의 얼굴을 보았을 때 mOFC의 활동이 크게 증가했습니다. 더욱이, 유아 얼굴에 대한 이러한 초기 감도는 전통적으로 얼굴 처리와 관련된 영역 (즉, fusiform cortex)에서 관찰되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 얼굴 표현으로부터 165 ms 후에, 방추형 피질의 유아 및 성인 얼굴에 대한 반응의 유사한 발산이 관찰되었다. 이러한 결과는 mOFC가 영아 신호에 민감 할뿐만 아니라 영아 얼굴 자극의 우선적 처리를 위해 fusiform 지역의 후속 활동을 조절할 수 있음을 시사합니다.
측면 하베 눌라
MB에 기여할 수있는 또 다른 뇌 영역은 측면 habenula (LHb; 가이슬러와 Trimble, 2008). LHb 활동은 기대되는 보상의 부족 및 스트레스 자극과 관련이 있으며, 보상 및 고통스러운 자극의 타당성과 가치를 처리하는 역할을 제안합니다. LHb는 급성 코카인 및 코카인 관련 단서에 대한 c-FOS 증가를 보여 주지만이 반응은 반복 노출 후 감소합니다 (프랭클린과 드루 한, 2000), 코카인 노출이 LHb의 VTA 활성 감소 능력을 방해 함을 시사합니다. 이것은 VTA 뉴런이 영아 자극에 반응하여 더 이상 변할 수없는 발사 수준에 도달 한 경우 특히 중요 할 수 있습니다. 이 구조는 PPD7의 강아지에 대한 응답으로 활성화되고 PPD 10의 강아지 신호에 반응합니다 (Felton et al., 1998). 흥미롭게도, 강아지에 대한 강한 CPP를 나타내는 댐에서 c-FOS 반응이 감소된다. 이는 부정적인 보상 경감에서 LHb의 역할에 의해 설명 될 수 있습니다 (Mattson and Morrell, 2005). LHb는 또한 MB 다음에 흥분성 입력과 출력이 모두있는 것으로 나타났습니다.가이슬러와 Trimble, 2008). 이것은 산후 다른 자극의 영향을 결정하는 데 결정적인 역할을 할 수있는 흥미로운 미래 연구 분야입니다.
요약하면, 보상 신경 회로에서 다수의 핵심 구조가 식별되었으며 육아에 대한 적응을 제안하는 증거를 설명했습니다. 코카인에 의한 이들 신경 회로의 조절은 물질 사용이 육아 행동에 영향을 미칠 수있는 신경 생물학적 경로를 의미한다. 보상 회로의 역할, 특히 mesocorticolimbic DA는 MB 및 페어 본딩에 대한 전임상 연구에서 사회적 부착에 더 광범위하게 관련되어있다.Insel, 2003). 이것은 코카인이 MB에 미치는 영향과 모성 부착의 형성 및 유지를 이해하는 미래의 연구를위한 중요한 수단이 될 것입니다.
육아를위한 스트레스 시스템의 적응과 코카인의 영향
보상 신경 회로 이외에도, 인간과 설치류에 걸쳐 MB 단위로 스트레스 신경 회로의 상당한 모집이 있습니다. 또한, 풍부한 행동 데이터는 약물 검색 및 재발에 스트레스를가합니다 (Corominas 등, 2010; Koob 및 Volkow, 2010). 따라서 스트레스 시스템의 신경 회로, MB의 관여 및 코카인에 의한 변조에 관심을 돌립니다.
HPA 축
표준 HPA 축 스트레스 시스템은 약물 남용의 발달에 결정적인 역할을하는 것으로 보이며, 시상 하부 스트레스 회로 [BNST, 해마, NAc의 중앙 부분 및 중앙 아 밀라 (CeA)]가 동기 부여에 더 중요한 역할을하는 것으로 보입니다. 급성 금단 및 스트레스 유발 재발의 영향 (애스턴 존스와 해리스, 2004; Corominas 등, 2010; Koob 및 Volkow, 2010). 중독은 보상이 처리되는 방식, 특히 확장 편도 라 불리는 기본 회로 내에서 부정적인 강화에 의한 긍정적 인 강화 및 대체의 손실의 신경 적응 적 변화로 인한 것으로 가정되었습니다.Koob 및 Volkow, 2010). 뇌 스트레스 시스템이 약물 노출 또는 반복 된 스트레스 이벤트 후에 유사한 환경 신호 (합성)를 처리하는 방법에 대한이 오래 지속되는 변화는 동 역학적 하중 (맥넘과 기아나 로스, 2011). 동정적 하중의 변화는 심리적 또는 생리적 스트레스에 대한 만성 노출에 의해 유도됩니다.
HPA 축은 다양한 외부 및 내부 이벤트에 의해 활성화됩니다 (그림 참조). 5). 시상 하부의 PVN은 뇌하수체에서 순환 혈액 공급으로 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)의 방출을 자극하여 시상 하부 혈액 공급으로 CRF를 방출합니다. ACTH는 부신 수질에 작용하여 글루코 코르티코이드 (GC), 즉 코르티솔 (인간) 또는 코르티 코스 테론 (CORT; 설치류)을 순환시켜 많은 생리 학적 효과를 발휘합니다. 중요하게는 CORT는 뇌하수체, PVN 및 해마에서 GC 활성화를 통해 부정적인 피드백을 가하여 시스템을 항상성으로 되돌립니다. 혈액에 CRF를 방출하는 것 외에도 PVN 뉴런은 BNST, CeA 및 VTA와 같은 다른 중추 신경계 부위로 투사합니다.팔코 비츠 (Palkovits) 등의 1998; Rodaros 등 2007), 뇌 영역에서 다양한 신경 반응을 일으킴 (검토 참조) Corominas 등, 2010). PVN은 임신과 수유 중에 구조적으로 가역적으로 개조되어 더 많은 흥분성 투입을 허용합니다 (2006, Panatier and Oliet), 이는 뇌 스트레스 시스템의 변화에 특히 역동적 인 시간임을 시사합니다. 산후 기간 동안 약물 사용이 PVN 반응성을 변화시키는 경우, 이는 PVN이 또한 OT를 생성하는 세포를 포함한다는 점에서 해로운 영향을 미칠 수 있습니다 (슬레이트와 노이만, 2008), PPD7 (P)에 의해 강아지에 대한 응답으로 PVN이 활성화되는 것으로 확인되었습니다 (플레밍과 Korsmit, 1996; Febo 등, 2005).
그림 5
그림 5. 설치류 뇌의 스트레스 회로. 시상 하부의 뇌실 주위 핵 (PVN)은 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 투영 (녹색 화살표)을 중심 편도 (CeA), 선 조종 (BNST)의 상핵 및 뇌하수체로 보냅니다. 뇌하수체는 부 신피질 호르몬 (ACTH)을 부신으로 이동하는 혈류로 방출합니다. 부신은 코르티 코스 테론 (CORT)을 혈류로 방출합니다. CORT는 뇌하수체, PVN 및 해마에서 음의 피드백 신호 (빨간색 화살표)로 작동하여 PVN에 흥분성 투영을 보냅니다 (녹색 선 화살표). PVN은 CeA 및 BNST로부터 추가 흥분성 입력을받습니다. 뇌 회로도에서 적응 Paxinos와 Watson (1997).
인간과 동물 모델 모두에서 물질 남용과 스트레스 관련 증상 사이에는 양방향 관계가 확립되어 있습니다 (신하, 2001; Goeders, 2002; Koob 및 Volkow, 2010). 코카인은 HPA 축을 급격히 활성화합니다 (Goeders, 2002), 여성 성 호르몬에 의해 상향 조절되는 반응 (루소 (Russo) 등, 2003), 임신 및 수반되는 고순환 여성 스테로이드 호르몬은 코카인으로 인한 스트레스 호르몬 효과에 특히 민감한 기간 일 수 있음을 시사합니다. 만성 영향은 치료 체제에 달려 있습니다. 예를 들어, 폭 식량에 대한 ACTH 및 CORT 반응이 반복 노출에 대해 습관화되지만 HPA 반응은 매일 코카인 투여에 습관화되거나 민감하지 않습니다 (Goeders, 2002). 그러나 코카인의 자체 투여는 PVN에서 낮은 GC 수용체와 일치하지만 다른 전뇌 영역과 일치하지 않는 CORT 반응 증가 및 음성 피드백 감소를 유발합니다.Rodaros 등 2007), 다른 뇌 센터가 계속 반응 할 수 있음을 나타냅니다. 급성 금단 동안 HPA 반응성이 높아지고 장기 금욕 중에 조절 불량이 지속됩니다 (Goeders, 2002; Corominas 등, 2010). 중요한 것은 만성 코카인이 임신 중에 CORT 수치를 크게 높일 수 있다는 점입니다 (Quinones-Jenab et al., 2000), 피드백 규제에 미치는 영향은 명확하지 않습니다. 보완 데이터에 따르면 스트레스 및 HPA 신호는 정신 자극제 자체 관리를 촉진 할 수 있습니다 (Goeders, 2002), 스트레스가 산후의 약물 검색에 영향을 미칠 수있는 메커니즘을 나타냅니다.
MB 단위의 HPA 스트레스 시스템의 역할이 이해되기 시작했으며 임신, 수유 및 이유에서 전이 과정에 걸쳐 엄격한 규제가 포함되어 있음이 분명합니다. 위에서 언급했듯이, 끊임없이 변화하는 환경에 대한 HPA 및 뇌 스트레스 시스템의 알로 스타 시스 또는 역동적 인 반응은 아마도 중요한 역할을 할 수 있지만, 동역학 메커니즘의 역할은 연구가 절실히 필요합니다. 임신 기간과 산후 기간은 높은 기본 CORT 수준, 스트레스에 대한 저 반응성 호르몬 반응 및 낮은 불안 수준 (슬레이트와 노이만, 2008). 임산부 스트레스 반응의 변화는 임산부 간호 부족과 관련이 있습니다.스미스 (Smith) 등, 2004; 보쉬 (Bosch) 등, 2007; Chen 등, 2010). 임신 중 스트레스는 설치류에서 MB를 감소시킬 수 있지만, 쥐가 MB가 낮기 때문에 스트레스가 영향을 미치지 않으면 서 최적의 치료가 어느 정도만 감소 될 수 있음을 시사합니다 (샴페인과 Meaney, 2006). 임신 또는 수유중인 쥐에게 CORT를 투여하면 간호가 줄어들고 무시 무시한 행동이 증가합니다 (보쉬 (Bosch) 등, 2007; Brummelte와 Galea, 2010). 산후 기간 동안 반복되는 스트레스 요인은 설치류의 수유를 억제하여 직접적인 호르몬 효과를 시사합니다.라우와 심슨, 2004). 반대로 순환 스트레스 호르몬을 제거하면 MB가 감소하지만 폐지되지는 않습니다.Rees et al., 2004). 수유는 말초 OT 수준에 의존하며 OT는 HPA 활동과 양방향으로 상호 작용하는 것으로 알려져 있으며 만성 OT 치료는 급성 스트레스 반응을 감소시킵니다.Uvnas-Moberg et al., 2005), OT가 산후 기간에 스트레스 저 반응성을 중재하는 데 도움이 될 수 있음을 시사슬레이트와 노이만, 2008).
스트레스 조절에 관여하는 많은 신경 전달 물질은 산후 초기에 5-HT, DA, NE, 바소프레신, OT 및 CRF (슬레이트와 노이만, 2008). 이러한 신호는 주로 PVN 내에서 응력 응답, 특히 CRF 및 OT 방출을 유도합니다. CRF는 HPA 축을 활성화 할뿐만 아니라 확장 된 편도 및 VTA에 신호를 보내서“스트레스”신호로 작용하여 스트레스가 많은 이벤트를 둘러싼 큐의 돌출 성을 증가시킵니다 (굴피 나와 예겐, 2004; Corominas 등, 2010). 스트레스 반응의 산후 변화는 PVN의 CRF 생산 감소로 인해 발생한다고 제안되었습니다.슬레이트와 노이만, 2008), 아마도 높은 OT 수준을 통해 스트레스에 반응하여 CRF mRNA의 상향 조절을 약화시킬 수 있습니다.Lightman et al., 2001; Windle et al., 2004). 돌연변이 마우스 라인을 사용한 일련의 연구에서 Gammie와 동료들은 CRF 신호가 MB의 구성 요소를 변조한다는 것을 보여주었습니다.Gammie et al., 2007, 2008b; D' Anna와 Gammie, 2009). 대상 중단 CRFR1 간호를 크게 줄이면서 CRFR2 녹아웃 댐은 상주 침입자 시험에서 모성 침략이 감소 된 것으로 나타납니다. 익숙하지 않은 침입자에 대한 노출은 댐에서 매우 스트레스가 될 수 있으므로 CRF 기능은 불리하거나 불안한 조건과 관련된 MB에 특히 중요 할 수 있습니다. 반복 된 코카인 처리로 관찰 된 CRF 매개 신호 전달의 변경 (Corominas 등, 2010), 따라서 정상적인 자손 방어를 방해 할 수 있습니다. 이제 스트레스 반응, 중독 및 육아에 관여하는 주요 신경 영역을 고려할 것입니다. 특히 해마와 확장 편도는 스트레스와 보상 회로 사이의 중요한 상호 작용을 검토하기 전에.
해마
해마 활동은 복부 해마 뉴런의 PVN에 직접 연결을 통해 억제 영향을 미치고 스트레스 호르몬의 방출을 조절합니다.허만 (Herman) 등, 2005). 해마는 내피 피질을 통해 mPFC, ACC, 절연체 및 기타 연관 피질과 상호 흥분성 연결을 가지며 공간 및 사회적 정보를 조정하고 임신 및 수유 중 스트레스 반응에 기여하는 역할을 제안합니다. 만성 코카인 노출은 모노 아민 신호 전달과 여러 키나아제 신호 전달 경로를 변경합니다 (Dworkin 등, 1995; 프리먼 (Freeman) 등, 2001), 코카인을 제안하면 해마 형성이 PVN 스트레스 반응을 완화시키는 능력을 하향 조절할 수 있음을 시사한다.
해마는 새끼 젖먹이에 반응하여 BOLD 신호가 증가합니다 (Febo 등, 2005),이 영역의 병변은 MB (특히Kimble et al., 1967), 아마도 간호를위한 안전한 장소를 배우는 역할을 제안 할 것입니다. 해마 바로 옆에있는 외피 피질은 새끼 젖먹이에 대한 긍정적 인 BOLD 반응을 보인다 (Febo 등, 2005), 소셜 메모리 참여를 나타냅니다. 해마의 성인 신경 발생은 모발에 민감한 쥐에서 감소되며, 순환하는 CORT 수준의 증가와 관련이 있습니다.Pawluski와 Galea, 2007), 코카인 사용 후 관찰 된 것과 유사 함 (Venkatesan 등 2007), 코카인 노출로 인한 CORT의 증가는 신경 생성을 훨씬 더 감소시킬 수 있음을 시사하지만, 이는 여전히 시험되어야한다. 해마 모노 아민 수치는 임신 기간 동안 또는 임신 코카인 노출 후에도 변하지 않습니다 (루빈 등, 2003; 올라 자발 (Olazabal) 등, 2004), 기능의 잠재적 변화가 CRF 및 CORT 신호에 의존 할 수 있음을 나타냅니다. 또한 만성 임신 코카인 노출 후 처녀 쥐 및 산후 해마에서 OT 수치가 감소합니다.Johns 등, 1997a; 루빈 등, 2001CRF 및 CORT와의 상호 작용으로 제안 될 수 있습니다.
확장 된 편도
확장 된 편도는 감정 처리 (특히 공포와 불안)에 영향을 미쳐 운동 시스템에 대한 변연 입력을 구체화합니다 (알넘, 2003; Koob 및 Volkow, 2010) 및 피질 정보와 HPA 축 기능의 통합에 관여 할 수 있습니다. 확장 편도는 CeA, 중간 편도 (MeA), 섭식 성 확장 편도, BNST 및 NAc의 중간 및 꼬리 부분으로 구성됩니다 (알넘, 2003). CeA와 BNST는 PVN과 상호 연결되며 CRF의 독립적 인 소스입니다 (알넘, 2003). 코카인 노출은 이러한 지역에서 CRF 활동의 장기 변화를 초래합니다 (Corominas 등, 2010). 만성 코카인 치료는 남성의 스트레스에 대한 응답으로 편도 및 BNST에서 CRF- 의존적 활성화를 증가시킴으로써 스트레스에 대한 뉴런 반응에 단기 및 장기 영향을 미친다 (Kash 등, 2008); 그러나 여성에게 미치는 영향은 명확하지 않습니다. CRF에 의해 매개 된 신호는 만성 코카인 요법 및 코카인 보상의 회복 동안 신경 적응에 연루되어있다 (Corominas 등, 2010). 이 연구의 대부분은 코카인의 철수에 중점을 두었지만, 만성 노출이 CRF 신호 전달을 변경 시킨다는 것을 시사합니다. 또한 BNST에서 스트레스 요인에 대한 반응으로 코카인 노출에 의해 변경 될 수있는 NE의 조절 된 방출은 불안을 증가시켜 부정적인 강화를 통해 약물의 보상 가치를 증가시킬 수 있습니다.애스턴 존스와 해리스, 2004; Koob 및 Volkow, 2010). 전반적으로, 이러한 증거는 중독에서 보상과 스트레스 회로 사이의 중요한 수렴 점으로서이 지역의 역할을지지합니다. 급성 코카인은 편도에서 구약을 증가시킬 수 있습니다 (Elliott 등, 2001), 임신 중 만성 코카인 치료는 산후 초기에 BNST 및 편도에서 OT 수용체 결합을 감소시킵니다 (Johns 등, 2004; Jarrett 등, 2006).
확장 된 편도 활동의 중단은 MB에 큰 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 편도 및 BNST 영역의 활성화로 MB가 감소 할 수 있습니다 (Rasia-Filho et al., 2000; Walker et al., 2003; 보쉬 (Bosch) 등, 2005). 특히, MeA의 활성화는 댐이 새끼에 접근하는 것을 막을 수있다. 또한, 모계 태만을 특징으로하는 마우스 댐은 대조군 댐에 비해 MeA 및 CeA에서 더 높은 c-FOS 발현을 갖는다 (누만, 2007; Gammie et al., 2008a). MeA와 대뇌 피질 편도 (CeA)는 산후 첫 주 동안 강아지에 노출되면 활성화되지만 강아지 큐에 노출되지는 않습니다 (플레밍 (Fleming) 등의 1994a; 플레밍과 월시, 1994b; 스택 외, 2002). 기저 측 편도 (BLA)는 PPD3까지 활성화되지 않고 큐 학습에서의 역할과 일치하여 PPD10의 큐에 응답합니다 (Pego et al., 2008). AMY의 OT는 불안과 모성 공격 행동을 조절하는 데 중요하며 만성 코카인 노출 후에 증가합니다 (보쉬 (Bosch) 등, 2005; 맥 머레이 (McMurray) 등의 2008). 산후 편도 편도에서 발생하는 복잡한 변화를 고려할 때, 이전 약물 사용이 정상적인 기능적 소성 과정을 방해 할 수 있습니다.
스트레스와 보상 회로의 상호 작용
중요한 것은 스트레스가 보상 회로를 바꾸는 것입니다. 보상 회로 기능에 대한 스트레스의 강조는 확장 된 편도에서 CRF 신호 전달에 초점을 맞추었지만, GC 활성화 또한 중요하다. 만성 스트레스는 정신 자극제 노출 후 관찰되는 것과 유사하게 NAc 쉘 및 VTA에서 글루타메이트 성 신호 및 시냅스 기능을 증가시킨다 (Meshul 등, 1998; 캄피 오니 등, 2009; 로지 앤 그레이스, 2005). VTA 활성과 NAc DA 방출의 코카인으로 인한 변화는 CRF와 CORT (Cleck 등, 2008; Kash 등, 2008). GC는 NAc 뉴런, 특히 수유중인 쥐에서 DA에 대한 민감성을 조절할 수 있습니다 (Der-Avakian 등, 2006; Byrnes 등 2007). 임신과 수유 중에 많은 양의 순환하는 GC를 고려할 때 정신 자극제에 대한 NAc를 민감하게 만드는 GC의 역할이 특히 중요 할 수 있습니다 (Byrnes 등 2007). 전사 인자 CREB는 중독 약물 또는 스트레스가 많은 환경 사건에 노출 된 후 뇌의 지속적인 변화와 관련이 있으며 보상 회로 전체에 걸쳐 표현됩니다 (Briand and Blendy, 2010). 인산화 된 CREB의 증가 된 수준은 코카인 투여 및 감작의 급성 및 만성 영향에서 중요한 메커니즘 일 수 있습니다 (Briand and Blendy, 2010) 및 코카인에 대한 조절 된 반응의 스트레스-유도 복직 (크 리비히와 블 렌디, 2004). 중단 CREB 기능은 코카인의 보람 된 효과에 더 높은 민감성을 초래할 수 있지만 스트레스의 에피소드에 따라 약물 관련 행동의 강화를 방해합니다.Dinieri et al., 2009), 동안 CREB 과발현은 코카인의 운동 효과를 약화시킬 수 있습니다.Kreibich et al., 2009; Briand and Blendy, 2010). CRF 수용체를 통한 신호 전달 중단 1는 코카인에 대한 조건부 반응의 스트레스 유발 향상뿐만 아니라 인산화 된 CREB의 스트레스 유발 증가를 차단할 수 있습니다.Kreibich et al., 2009). 함께 찍은, 이러한 데이터 스트레스 신호에 코카인 유발 변화 모성 응답에 영향을주기 위해 보상 회로의 변화와 시너지 효과를 상호 작용할 수 있습니다 것이 좋습니다.
마지막으로, 정 역학적 과정을 유지하기 위해서는 해마, 편도체 및 PFC 사이의 조정 된 신호가 필요하다는 제안에 주목하는 것이 중요하다.맥넘과 기아나 로스, 2011). 이러한 지역이 MB의 스트레스 및 개시 및 유지에 대한 반응에 중요하고 코카인 노출에 의해 부정적인 영향을받는 것이 분명하기 때문에 약물 노출 육아 모델에 대한 추가 연구가 필요한 지역을 강조합니다.
중독성 스트레스 신호로 육아 신호
여기서 검토 한 바와 같이, 보상 및 스트레스 시스템의 신경 회로는 물질 사용 개시뿐만 아니라 지속적인 사용 및 후속 의존성에 기여합니다. 이 회로들 내의 많은 주요 신경 구조들도 육아 연구에서 관찰되는 것들이며, 이러한 중첩 신경 회로는 남용 약물이 육아 행동을 조절할 수있는 메커니즘으로 제시된다. 이 검토 서론에 제시된 모델과 관련된 이러한 결과는 그림에 나와 있습니다. 6. 우리 모델의 마지막 구성 요소는 중독 된 상황에서 영아 신호가 보람보다는 스트레스를 받고 있으며, 스트레스 수준이 높아지면 과거 경험을 통해 부정적인 영향의 완화와 관련된 학대 물질에 대한 갈망이 증가한다고 주장합니다. 따라서, 유아를 돌보는 행위는 현재 어머니를 이용하는 약물 구제 행동을 촉진 할 수있을뿐만 아니라 금욕적인 어머니의 재발을 유발할 수 있습니다.
그림 6
그림 6. 약물 사용과 육아의 관계에서 뇌 변화의 역할. 약물 사용은 많은 뇌 변화 (청록 박스 및 화살표)를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 변화는 행동 및 생물학적 상황에 따라 변화를 증폭 또는 감소시킴으로써 서로에게 영향을 줄 수 있습니다 (빨간색 이중 화살표). 중요하게도, 이러한 변화는 독립적으로 부모의 보살핌 행동에 기여하는 것으로 나타 났으며 약물 사용으로 인해 장애가 발생하면 영아의 보람 가치에 대한 민감도가 감소하고 스트레스가 증가합니다. 스트레스 반응은 약물 갈망을 유발하여 금욕적인 어머니에서 약물 사용을 계속하고 재발하는 데 충분할 수 있습니다. 또한 스트레스를 줄이기 위해 노력하는 약물도 방치주기를 지속시킬 수 있습니다.
신경 생물학 수준에서 육아, 중독 및 스트레스의 관계는 초기 단계에 있습니다. 그러나 물질 사용은 스트레스 관련 증상과 관련이 있습니다.신하, 2001), 스트레스 발생 초기는 육아 행동을 조절하는 것으로 강조되었습니다 (웹스터-스트랫 턴, 1990). 육아에있어서 스트레스 수준의 증가는 아동을 돌보는 요구를 관리하기에 불충분 한 자원 (예 : 소득, 정서적 안정)과 관련이 있으며, 이는 비 중독성 스트레스보다 비 스트레스 수준이 높다고보고하는 중독 된 어머니에게서 향상된다 어머니를 사용하는 물질 (켈리, 1998). 이 데이터는 중독 된 산모가 산후 기간 동안 알로 스테아 시스 스트레스 조절에 부적응 적 변화를 보일 수 있음을 시사합니다. 추가 연구에 따르면 육아 스트레스는 모성 위험 요인 및 육아 행동에 미치는 영향에 대한 중요한 매개자로서 입증되었습니다.Suchman and Luthar, 2001). 이 초기 연구는 스트레스 요인으로서의 육아 개념을 지원하며, 이제 모델에 필수적인 스트레스와 갈망의 관계를 고려할 것입니다.
축적 된 증거에 따르면 스트레스에 노출되었을 때 더 강한 갈망을 가진 개인은 재발 가능성이 더 높으며 약물 사용은 부적응 적이며 자기 영속적 인 일이지만 스트레스 조절 수단을 제공합니다 (시나와 리, 2007). 이 연구에서 참가자는 대인 스트레스에 노출되고 혈역학 적 반응의 변화는 중성 비 스트레스 상태에 노출되는 것과 비교됩니다. 개인을 사용하는 비 물질의 경우, 스트레스 노출은 오른쪽 mPFC 및 복부 ACC를 포함하여 (1) 정면 영역에서 혈역학 적 반응을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 및 (2) 후부 쇄골, 왼쪽 선조, 시상, 양측 우두 및 부종, 및 왼쪽 해마 및 부갑상선 영역을 포함한 변연부 및 중뇌 영역 (Sinha 등, 2004). 동일한 연구 그룹의 추가 작업 (Sinha 등, 2005)는 혈류 반응의 일부 변화가 정상적인 개인과 코카인 의존 피험자에서 흔하지 만, 건강한 대조군은 ACC에서 증가 된 활동을 보이며, 코카인 의존 참가자는 측면으로 확장 된 동일한 지역에서 활동 감소를 나타냅니다. 전두엽 피질. 저자는 두 그룹 간의 감정 조절 및인지 조절의 차이와 이러한 기능과 중독성 행동의 관계와 관련하여 ACC 기능의 차이를 해석합니다. 스트레스 노출은 초기 발견을 복제하여 건강한 통제에서 해마와 parahippocampal 지역의 활동을 증가 시켰지만,이 반응은 코카인에 의존하는 참가자에게는 없었으며, 대신에 양측 등쪽 선조와 꼬리 지역에서 증가 된 반응을 보였다. 후자의 영역에서의 활동은 중독에서이 구조의 역할과 일치하는 자기보고 갈망 점수와 긍정적으로 상관 관계가있다. 오른쪽 후측 PFC에서의 활동 증가와 왼쪽 후부 단열 및 우수한 측두 열구는 코카인 의존 참가자의 갈망과 고통에 대한 자기보고에 대한 점수 증가와 관련이 있습니다. 이러한 발견의 의미는 중독이 스트레스 반응을 조절하는 반면, 이러한 활동의 조절은 약물 갈망에 대한 자기보고와 상관 관계가 있으며, 갈망, 스트레스 및 중독 사이의 추정 적 연관성을 암시합니다. 이것은 스트레스 유도 후 중간 PFC를 포함하는 영역에서 활동이 증가하면 재발 시간을 예측하고 각 경우의 약물 사용량과 관련이 있으며 재발 후 약물 사용이 발생한 일 수를 예측한다는 사실을 더욱 강조합니다.시나와 리, 2007). 여기에 상세하게 설명하기에는 너무 많은 문헌이 동물 모델에서 유사한 스트레스 유발 재발 행동의 분자 메커니즘과 뇌 활성화 패턴을 발견하기 시작했습니다. 우리의 가설에서 중요한 것은 DA와 CRF가 VTA, 확장 된 편도 및 PFC에서 중요한 신호 전달 분자임을 암시하는 데이터입니다 (Erb, 2010; 반 덴버 외., 2010; 현명하고 사기, 2010)뿐만 아니라 동정적 하중의 변경과 관련이 있습니다.
스트레스에 노출되면 중독 된 개인과 중독되지 않은 개인을 구별 할 수있는 뇌 반응이 발생하고 신경 활동이 갈망 및 재발과 관련이 있다는 사실을 발견하면 중독 유지에있어 스트레스에 대한 취약성의 중요성을 나타냅니다. 특히, 이러한 연구는 스트레스에 노출되면 갈망이 높아져 약물을 찾는 행동과 재발을 초래한다는 것을 보여줍니다. 이러한 결과들을 현재의 검토와 연계하여, 우리는 육아 단서가 유사한 스트레스 반응성을 이끌어 낼 것을 제안한다 (예 : 켈리, 1998)는 중독 된 어머니에게 약물을 찾는 행동을 유발할 수 있으며, 따라서 어머니의 약물 중독과 매우 관련이있는 무시 무시한 행동에 기여할 수 있습니다 (예 : 현금 및 윌크, 2003). 우리의 지속적인 전임상 및 인간 과목 연구의 목표는 이것을 경험적으로 탐구하는 것입니다.
결론
여기에 제시된 검토에서 우리는 중독에 의해 이러한 경로의 조절을 강조하면서 육아의 신경 회로에 대한 보상 및 스트레스 경로의 기여를 확인했습니다. 우리는 중독이 보상 및 스트레스 시스템의 조절 곤란이라고 설명했는데, 이는 유아 신호의 현존 성을 높이기 위해 육아에 적용되는 것과 동일한 시스템입니다. 우리는 중독성 상황에서 육아 신호가 평상시처럼 보람을 느끼지 않고 스트레스를받을 수 있다고 제안합니다. 스트레스 조절 메커니즘의 조절이 잘 안될 경우 약물 검색이 증가하고 무시하는 육아 행동이 발생할 수 있습니다. 우리가 코카인 중독에보다 구체적으로 초점을 맞추고 있지만,이 모델의 원리는 물질 사용의 시작과 유지에있어 스트레스와 보상 시스템의 일반적인 역할 때문에 다른 중독 과정에 적용됩니다. 또한, 모체 물질 남용의 치료뿐만 아니라 예방을위한 적절한 치료 적 접근을 고려할 때 초기 어머니-자식 관계를 스트레스의 근원으로 인식하는 것이 중요 할 것이다 (예 : Pajulo et al., 2006; Suchman et al., 2008). 이것은 임신 중 남용 물질을 삼가는 산모가 재발 초기의 재발률이 높기 때문에 산후 기간이 최근 산모의 스트레스에 취약한 특정 시점으로 나타난다는 개념을 뒷받침합니다. 실제로, 여기에 제시된 논의는 스트레스 조절을 목표로하는 치료 적 접근이 부모의 능력, 중독의 절제를 유지하고 아동 학대 및 방치의 발생률을 감소시키는 데 중요 할 수 있음을 시사한다. 잠재적 인 신경 생물학적 표적은 스트레스, 중독 및 육아를위한 주요 신호 전달 시스템 인 것으로 나타난 CRF 및 OT를 포함 할 수있다.
이해 상충의 진술
저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.
감사의
저자들은 국립 약물 남용 연구소 (National Institute on Drug Abuse)의 P01DA022446 (Josephine M. Johns)의 지원을 받았습니다. 내용은 전적으로 저자의 책임이며, 약물 남용 연구소 또는 국립 보건 연구소의 공식 견해를 반드시 나타내는 것은 아닙니다.
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키워드 : 중독, 보상, 스트레스, 육아, 전임상, 인간
인용 : Rutherford HJV, Williams SK, Moy S, Mayes LC 및 Johns JM (2011) 중독성 과정에 의한 모계 양육 회로의 중단 : 보상 및 스트레스 시스템의 재배 선. 앞. 정신과 2: 37. doi : 10.3389 / fpsyt.2011.00037
받았습니다 : 22 2 월 2011; 출원중인 논문 : 06 April 2011;
허용됨 : 09 June 2011; 온라인 게시 : 06 July 2011.
편집자 :
리나 아이덴미국 버팔로 대학
에 의해 검토 :
수 카터일리노이 대학교, 미국 시카고
켈리 램버트, 랜돌프 메이컨 칼리지, 미국
저작권 : © 2011 Rutherford, Williams, Moy, Mayes and Johns. 이 문서는 저자와 Frontiers Media SA 사이의 비 독점적 라이센스를 조건으로하는 공개 액세스 문서이며, 원저자 및 출처가 인정되고 다른 프론티어 조건이 준수되는 경우 다른 포럼에서 사용, 배포 및 복제 할 수 있습니다.
* 대응 : Helena JV Rutherford, Yale University, Yale University, Yale University, 230 South Frontage Road, New Haven, CT 06520, 미국. 이메일: [이메일 보호]; Sarah K. Williams, 노스 캐롤라이나 대학교 채플 힐 정신과, 436 테일러 홀, CB # 7096, 채플 힐, NC 27599, 미국. 이메일: [이메일 보호]
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