Trends Neurosci. 저자 원고; PMC 2011 June 1에서 이용 가능합니다. 최종 편집 된 형식으로 다음과 같이 게시됩니다 :
Trends Neurosci. 6 월 2010; 33(6): 267-276.
온라인 2010 March 5 게시. doi : 10.1016 / j.tins.2010.02.002
스콧 J. 루소,1,* 데이비드 M. 디 에츠,1 다니 두미 트류,1 로버트 C. 말 렌카,2 및 에릭 제이 네슬러1
추상
중독성 약물은 중추적 인 행동 소성을 유발하는 것으로 생각되는 뇌의 변연 영역에서 여러 신경 세포 유형의 지속적인 구조 조정을 일으 킵니다. 이러한 구조적 변화는 중추 신경근 뉴런에 잘 기록되어 있지만 근본적인 분자 메커니즘에 대해서는 거의 알려지지 않았다. 또한 구조적 가소성과 그 시냅스가 수반되는 행동이 중독성 행동을 유발하는지 또는 중독과 관련이없는 약물에 항상성 보상을 반영하는지 여부는 여전히 명확하지 않다. 여기에서는 돌연변이가 약물에 의해 유발 된 변화가 중독성 행동을 일으킨다는 가설을지지하거나 반대하는 최근 역설적 인 데이터에 대해 논의합니다. 우리는 미래 연구가 ultrastructural, electrophysiological 및 행동 연구를 포함하여 약물 유발 시냅스 재조직의보다 상세한 그림을 제공 할 수있는 영역을 정의합니다.
개요
마약 중독은 갈망과 재발과 같은 행동의 오래 지속되는 변화로 특징 지워집니다. 이러한 안정된 행동 이상과의 관련성은 뇌의 변연 영역에서 많은 신경 세포 유형의 지속적인 구조 조정입니다. 두 가지 일반적인 유형의 구조적 가소성이 관찰되었다 : 세포체의 크기 변화 [1] 및 돌기 arborizations 또는 척추 형태학의 변화 [2]. 후자와 관련하여 중독성 물질의 종류, 약물 투여 패러다임 (예 : 실험자 대자가 투여)의 특성 및 검사 된 신경 세포 유형에 따라 약물 남용은 수상 돌기 분지의 복잡성을 여러 뇌 영역의 뉴런 상 돌기 척추의 수와 크기표 1). 상관적인 증거는 어떤 형태 학적 변화가 중독성 행동의 중재자임을 시사한다. 예를 들어, 모르핀과 코카인은 마약을 투여 한 동물에 비해 마약을자가 투여하는 동물에서 중추 신경 (nucleus accumbens, NAc) (핵심 뇌 보상 영역)의 중형 가시 뉴런 (medium spiny neurons, MSN)에서 돌기의 밀도를 변화시킨다. 조사자는 소성의 주요 측면에 대한 의지가 중요 할 수 있다고 제안했다 ([3]). 또한, 코카인에 의해 유도 된 NAc 수지상 구조의 변화는 행동 민감성의 유도와 밀접하게 관련되어있다 [4] : 민감성을 유도하는 복용량 및 약물 투여 패러다임은 수상 돌기 및 분지를 확실하게 증가시킨다. 그러나 이러한 증거에도 불구하고 구조적 소성의 행동 적 관련성은 여전히 불확실하다. 바이러스 성 매개 유전자 전달 및 다른 방법을 사용하여 MSN의 수지상 돌기 구조의 코카인 유발 변화의 행동 적 관련성 및 분자 기전을 더 잘 이해하기위한 연구에서 코카인 유발 돌기의 증가에 대한 가설을 뒷받침하는 두 개의 원고 밀도는 행동 민감성을 중재하고 그것을 반대하는 다른 두 가지는 [5-8]. 이 검토에서는 현재 역설적 인 실험 데이터를 논의하고 향후 조사를위한 영역을 정립합니다. 우리는 약물 유발 구조적 가소성을 중재하는 약물 남용 및 신호 전달 경로에 의해 유도되는 시냅스 가소성의 유형부터 시작하여 중추의 척추 형태 측정 및 중독에서의 액틴 재조직의 기능적 역할에 대한보다 자세한 논의로 진행되는 주요 주제에 대해 자세히 설명합니다.
아편 제 및 각성제 약물에 의한 구조적 가소성
수상 돌기의 약물 유도 구조적 소성은 1997에서 처음으로 기술되었다 ([3, 9, 10]). 그 이후로 수많은 실험실에서 거의 모든 약물 남용을 만성적으로 투여하면 뇌의 보상 회로에 구조적 소성이 유도된다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 연구는 또한 특정 뇌 영역 내의 구조적 변화를 중독과 관련된 행동 표현형과 연관 지었다. Robinson과 동료들의 최초 보고서 ([3]) 많은 연구자들이이 증가하는 문헌에 추가하여 신경 형태학에 미묘하고 약물 종류에 특정한 효과를 밝혀냈다. 예를 들어, 아편 제 및 각성제는 반대 방향으로 구조적 가소성을 조절합니다. Opiates는 NAc MSNs, 내측 전두엽 피질 (mPFC) 및 해마 피라미드 뉴런상의 수상 돌기의 수와 복잡성을 감소시키고, 복부 피 두 영역 (VTA) 도파민 성 뉴런의 소마 크기를 감소시킨다 [1, 3, 11, 12]. 현재까지 만성 모르핀은 orbitofrontal cortex (oPFC) 피라미드 뉴런에서 척추 수를 증가시킨다 [13]. 아편 제제와는 달리, 코카인, 암페타민 및 메틸 페니 데이트와 같은 각성제는 지속적으로 수상 돌기 복잡성을 증가시키고 NAc MSN, VTA 도파민 성 뉴런 및 mPFC 피라미드 뉴런의 밀도를 증가시킨다 [2, 8, 14-17]. 행동 학적 관점에서 모르핀은 관용과 의존성을 생성하기 위해 지속적으로 투여되는지 여부에 관계없이 또는 과민성을 극대화하기 위해 간헐적으로 투여되는지 여부에 관계없이 척추 밀도와 수지상 복합성을 감소 시키지만 척추 밀도와 복잡성을 증가시키는 자극제 패러다임은 모두 매일 1 ~ 약물 감작 유도 약물 [3, 9].
두 마약이 매우 유사한 행동 표현형을 유발하기 때문에 아편 제제와 자극제에 의한 뇌 보상 영역에서 유도 된 반대의 형태 학적 변화는 역설적이다. 아편 제 및 흥분제는 만성적으로 운동 촉진 및 운동 촉진뿐만 아니라 보상 증감을 만성적으로 유도한다 [9]. 그들은 또한 철수 중 부정적인 정서 상태 (불쾌감)뿐만 아니라 마약 자기 투여의 유사한 증대 패턴을 유도한다 [18]. 따라서 아편 제 및 각성제에 의해 유도 된 반대 형태의 변화가 중독의 중재자 인 경우 양방향성이 있어야 양방향 기준선 변화가 동일한 행동 표현형을 나타내거나 시냅스 기능에 관한 주요 정보가 있습니다 수지상 돌기 밀도의 총 변화를 측정함으로써 포착되지 않는다. 이것은 뉴런 당 총 시냅스 입력을 일정하게 유지하는 시냅스 강도의 변화에 의해 보상 될 수 있기 때문이다 [19]. 예를 들어 알코올은 기존의 시냅스를 통합하면서 뉴런의 복잡성과 밀도를 감소시킵니다 [20아편 제 및 각성제가 시냅스 효과의 동일한 순 변화를 일으키는 postsynaptic density (PSD)의 크기에 유사한 효과를 나타낼 수 있습니다. 또한 아편 제 또는 자극제에 만성적으로 노출되면 NAc 시냅스에서 유사한 전기 생리 학적 변화를 일으키는 지 여부가 불분명하며 중독 된 표현형의 공유 된 특성을 고려할 때 예상 할 수 있습니다. 마지막으로 우리는 하나의 뇌 영역에서 약물에 의해 유발 된 시냅스 수와 효능의 변화가 다른 뇌 영역과의 연결을 강화 또는 약화시킬 수 있으며 중독성 행동의 뚜렷한 측면을 유도 할 수 있다고 생각해야한다 [21-23].
마약 유발 구조적 소성의 신경 생리학 관련성
해마 및 대뇌 피질의 돌기 척추 변화의 관련성에 대한 기초 연구는 개별 척추의 크기 및 모양이 장기 강화 (LTP) 및 장기 우울증 (LTD)과 같은 시냅스 가소성의 형태와 관련이 있음을 나타냅니다 [24, 25]. 일시적이고 미성숙 한 척추를보다 영구적이고 기능적인 척추로 안정화시키는 것은 활성 의존적 인 메커니즘을 통해 일어난다 고 믿어진다 ([26]). LTD를 유도하는 자극 프로토콜은 척추의 수축 또는 수축과 관련이있다 [27-29], LTP의 유도는 새로운 등뼈의 형성 및 기존 등뼈의 확대와 관련이있다 [27, 28, 30]. 분자 수준에서, LTP와 LTD는 신호 경로의 변화와, 골격 성숙과 안정성에 영향을 미치고 α- 아미노 -3를 앵커링하거나 내재화시키는 액틴의 중합을 변화시키는 세포 골격 단백질의 합성과 위치 결정을 개시한다고 믿어진다 (ATPA) 글루타메이트 수용체가보다 기능적인 척추 (LTP) 또는 기존 척추 (LTD)의 수축을 생성하는 것으로 나타났다.24, 26]. 안정화되면, 등뼈는 버섯 형이되고 큰 시냅스 후 밀도를 갖는다 [31], AMPA 수용체의 증가 된 표면 발현을 보여주고,29, 32]. 이러한 변화는 중독과 관련된 장기간의 특정 행동 변화에 대한 그럴듯한 설명 일 수있는 매우 안정적인 세포 활동을 반영합니다.
중독 모델의 최근 연구는 중독 과정에서 고도의 시간 의존적이고 유동적 인 NAc MSN의 기능적 변화를 실제로 보여주었습니다 (그림 1). 마지막 코카인 노출 후 초기 시점에서 얇은 (더 높은 플라스틱) 등뼈와 시냅스 우울증이 증가합니다 [33, 34], 이는 증가 된 침묵의 시냅스 풀을 나타낼 수있다 [35, 36]. 사일런트 시냅스는 N- 메틸 -D- 아스 파르 테이트 (NMDA) 글루타메이트 수용체를 포함 하나 AMPA 수용체가 거의 없거나 없으며 상대적으로 안정한 NMDA 수용체 매개 성 흥분성 시냅스 후 전류를 나타내며 LTP에 이상적인 기질이다 [36, 37]. 코카인 치료 직후, NAc의 그러한 사일런 시냅스는 NR2B 함유 NMDA 수용체의 증가 된 비율을 나타내는 것으로 보인다 [35],이 시냅스와 일치하는 발견은 상당히 새롭고 미성숙 함 [38, 39]. 코카인 퇴치 과정에서 최근에 형성된 등뼈는 매우 일시적으로 보이고 버섯 모양의 등뼈로 후퇴하거나 병합 될 수 있습니다 [33], GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 표면 발현 증가 및 이들 글루탐산 작용 성 시냅스의 증강을 동반하는 사건 [40-42]. (GluR2- 부족한 AMPA 수용체는 Ca2+ 그리고 전체적인 전도도는 GluR2 함유 AMPA 수용체와 비교된다.) 행동 상, 코카인 갈망의 배양은 코카인 자체 투여에서 철회하는 동안 나타난다; 이것은 코카인 찾기의 점진적이고 점진적인 증가와 재발에 대한 감수성이 특징이며, 이는 시냅스 AMPA 수용체의 화학량 론에서 이러한 변화를 요구할 수있다 [42, 43]. 그러나 바이러스 성 매개 유전자 전달을 이용한 행동 연구는 AMPA GluR1 소단위의 과발현이 코카인에 대한 행동 민감성을 역설적으로 감소 시킴을 보여 주며,이 분야에 대한 추가 연구의 필요성을 강조한다 [44]. 추가 증거는 14 또는 30 일 후에 코카인에 재 노출되면 척추의 머리 지름이 감소한다는 것을 보여줍니다 [33], AMPA 수용체의 표면 발현 감소 [40], 그리고 이들 시냅스에서의 우울증 [45]. 시냅스 구조 및 조성의 이러한 일시적인 변화 동안, 액틴 중합에 필요한 RhoGTPase 신호 전달 단백질의 활성에 상당한 변화가 있으며, 이는 척추 구조 조정에 영향을 줄 수 있습니다 [46]. 이 데이터는 척추 머리 구조, NAc MSN의 전기 생리 학적 특성 및 중독과 관련된 복잡한 행동을 가리킨다. 많은 시냅스 단백질이 이러한 현상을 조절할 수 있다고 가정하면, 조절에 관여하는 정확한 분자 네트워크를 확인하는 것이 중요합니다.
아편 제 및 흥분제에 의한 구조적 소성 메커니즘
마약과 코카인이 MSN 척추 밀도에 정반대의 영향을 미친다는 사실에 의해 중독 모델에서 구조적 소성의 기능적 관련성은 앞서 언급했듯이 복잡합니다. 게다가 구조적 가소성에서이 이분법을 설명하기위한 하류 약물 행동에 대한 직접적인 검사는 거의 없다. 정신 자극제 투여 후 유전자 발현의 변화를 조사한 몇 가지 대규모 microarray 연구가 있지만, 아편 제제에 해당하는 정보가 상대적으로 부족합니다. 더욱이, 모르핀이나 코카인에 대한 반응으로 유전자 발현 변화에 대한 연구는 시간차, 요법, 용량을 광범위하게 사용하여 직접적인 비교가 불가능했다. 이러한 경고에도 불구하고, 아편 제 및 흥분제 약물은 세포 뼈대 조절 단백질을 코딩하는 수많은 유전자를 조절한다는 것이 분명합니다. 예를 들어, NAc에서 모르핀은 Homer 1와 PSD95 [47], postsynaptic cytoskeleton과 관련된 단백질을 스캐 폴딩. 흥미롭게도, 코카인은 NAc에서 이러한 단백질을 유사하게 감소시킨다 [48-51]. 또한, 모르핀은 RhoA, Rac1 및 Cdc42를 감소 시키며, 액틴 세포 골격을 조절하는 작은 GTPase (아래 참조) [47]. 이러한 GTPase 및 그 다운 스트림 표적의 활성은 코카인에 의해 또한 감소된다 [52]. 이 연구는 모르핀과 구조 관련 유전자의 코카인 조절을 직접 비교하기위한 것이 아니지만 두 약물 모두 NAc MSN의 수지상 돌기의 반대 조절에도 불구하고 많은 유사한 변화를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 이것은이 경로의 조절이 소성의 시작 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나 그것은 아편 제 및 흥분제에 의한 구조적 가소성 사이의 이분법을 설명하지 못한다.
아편 제 및 자극제가 유사하게 많은 세포 골격 조절 유전자를 유도한다는 사실은 NAc에서 전사 인자, ΔFosB 및 사이 클릭 AMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)을 포함하는 유사한 전사 조절 인자의 활성화에 기인 할 수있다 [53-56] (그림 2). ΔFosB는 사실상 모든 종류의 학대 약물에 의해 NAc에서 유도된다 [57] 및 모르핀과 코카인 모두의 보람을 높이고 [58, 59]. ΔFosB는 cofilin, actin-related protein-25 (ARP4) 및 activity-regulated cytoskeletal protein (Arc)과 같은 시냅스 가소성과 관련된 여러 유전자를 포함하여 만성 코카인에 의해 NAc에서 조절되는 모든 유전자의 대략 4 %를 차지하는 것으로 보인다 [58, 60]. 또한, ΔFosB는 코카인에 의해 유도 된 돌기의 밀도 변화에 필요하고 충분하다 [7]. 그러나 모르핀과 코카인이 모두 ΔFosB를 유도하고 ΔFosB가 향상된 spinogenesis의 핵심 매개체 인 경우 만성 모르핀은 왜 NAc MSN spine density를 감소 시키는가? 하나의 가능성은 ΔFosB가 관련된 다른 전사 변이에 따라 모르핀 대 코카인 투여의 맥락에서 부분적으로 구별되는 유전자의 부분 집합을 조절하거나 모르핀이 ΔFosB 신호를 무시하는 NAc 뉴런에서 다른 적응을 유발한다는 것이다. 이러한 추가적 설명을 다루기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
ΔFosB와 달리, 약물 유도 구조적 가소성에서의 CREB의 역할은 훨씬 더 가설적입니다. NAc에서의 CREB 유도가 모르핀 및 코카인 보상에 대한 내성과 의존성을 매개한다는 증거에도 불구하고 [61]), 학대 약물에 노출 된 후 CREB가 구조 변화를 중재하는지 여부를 검사하는 데이터는 거의 없다. 다른 여러 뇌 영역에서 CREB는 spinogenesis를 유도합니다 [37, 62, 63], 중독 관련 소성에 관여하는 myocyte 증강 인자 2C (MEF2C) 및 뇌 - 유도 신경영 인자 (BDNF)와 같은 전사 표적을 통해 매개 될 수있는 효과 [5, 64, 65]. CREB는 또한 부분적으로 GTPase의 수준을 감소시킴으로써 hippocampal neuron의 신경 돌기 성장을 유도하는 것으로 최근 밝혀진 mir132 microRNA의 유도를 통해 가소성을 중재 할 수있다 p250GAP [66]. 다른 신경 회로의 구조적 가소성에서 CREB의 역할을 암시하는 많은 증거를 감안할 때, NAc에서 약물 유발 구조적 가소성을 중재하는 데있어서 CREB의 역할을 직접 조사하는 것이 향후 조사의 최우선 과제입니다. 그러나 여기에도 아편 제 및 자극제는 돌연변이 구조에 반대 효과를 유도하면서 NAC에서 CREB 활성을 유도하는 역설이 있습니다.
코카인 유도 구조적 가소성을 매개하는 분자 기작
1. RhoGTPase 신호 전달 경로는 구조적 소성을 조절합니다.
굴지 세포 뼈대의 구조적 변화는 작은 부분의 GTPase 군, 즉 Rho, 세포 분열주기 42 (Cdc42), Ras 및 Rac에 의해 지배된다 그림 2). 이 작은 GTPase는 Ras-guanine nucleotide releasing factor (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7, Tiam1와 같은 guanine nucleotide exchange factors (GEFs)에 의해 활성화되며, 이들은 모두 GTP에 대한 GDP의 교환을 촉매한다 [67-71]. GEF는 뇌 유도 신경영 인자 (BDNF), 티로신 수용체 키나아제 (TRKB) 메커니즘, 종양 성장 인자 -B (TGF-B), 세포 접착 단백질 (인테그린) 및 NMDA 글루타메이트 수용체를 통한 수많은 세포 외 신호에 의해 활성화된다. Ca의 증가2+ 및 Ca 활성화2+/ 칼 모둘 린 - 의존성 단백질 키나아제 -II (CAMKII)71-74]. GTP의 결합은 이러한 GTPase를 활성화시켜 LIMK, WiskP-Aldrich 증후군 단백질, ARP 및 WASP 계열 버프로린 동족체 (WAVEs)를 포함한 악틴 세포 골격의 하류 조절 인자의 활성화를 유도한다 [75-77]. 그러나 이러한 다양한 단백질이 세포 외 신호에 의해 조절되는 상세한 분자 단계와 차례로 개개의 수지상 돌기의 생성, 수축 또는 재 형성을 조절하는 기전은 잘 알려져 있지 않다.
최근에,이 작은 GTPase와 GEF 활성제는 약물 유도 구조적 가소성에서의 역할에 대해 연구되어왔다. GEF Ras-GRF1이 결핍 된 쥐는 코카인에 대한 감수성을 약화 시키지만 뇌 전체에 걸쳐서 구성적인 과발현은 약물 감수성과 보상을 향상시킨다 [78]. 또한, Ras-GRF1은 ΔFosB의 발현을 매개하는 것으로 보인다 [78], 앞서 언급했듯이 NAc MSNs에서 spinogenesis를 촉진한다 [6, 7흥미롭게도 만성 코카인은 최근 LIMK와 cofilin과 같은 하류 악틴 절단 분자의 감소를 유도하는 GTP 결합 RhoA의 수준을 감소시키는 것으로 나타났다 [52].
활성 형태의 작은 GTPase는 GTP 가수 분해를 촉진 시켜서 RhoGTPase의 음성 조절 자 역할을하는 GTPase- 활성화 단백질 (GAPs)에 의해 종결된다. 중독에서 GAPs의 역할에 대해서는 알려진 바는 없지만, RhoGAP18B의 돌연변이가 에탄올, 니코틴 및 코카인에 대한 감수성을 전달한다는 사실이 입증되었습니다. Drosophila [79]. 이러한 결과는 코카인이나 다른 중독성 약물에 노출되었을 때 RhoGTPases와 그 조절 단백질의 조절을 정의하는 많은 연구가 필요하다는 것을 강조합니다.
2. 구조 가소성의 전사 조절기
ΔFosB가 코카인에 의해 유도 된 NAc MSN의 척추 밀도 변화를 매개하는 정확한 분자 단계는 알려지지 않았지만, 최근의 몇몇 연구는 시냅스 재 형성에 관여 할 가능성이있는 ΔFosB 하류의 후보 유전자를 특성화했다 그림 2). 게놈 차원의 분석을 사용하여 ΔFosB는 spinogenesis를 매개하는 것으로 알려진 여러 유전자를 조절하는 것으로 나타났습니다 [58]. 하나의 그러한 표적은 ΔFosB를 통해 NAc에서 코카인에 의해 유도되는 사이클린 의존성 키나아제 5 (Cdk5)이다 [80] 및 다른 시스템에서 RhoGTPase를 조절하는 것으로 알려져있다. Cdk5의 국소 억제는 NAc에서 코카인 - 유도 된 척추 증식을 예방한다 [8]. Cdk5의 한 가지 목표는 MEF2입니다 : Cdk5의 유도는 인산화를 일으키고 MEF2를 억제하며, 이는 다시 NAc MSN의 돌기 쪽이 증가합니다 [5]. 코카인에 대한 MEF2 활성의 억제는 근위 프로모터 영역에 추정되는 MEF 결합 부위를 갖는 세포 골격 관련 유전자, N-WASP 및 WAVE의 전사를 허용 할 수있다. 또한 하나의 특정 WAVE 단백질 인 WAVE1이 Cdk5 의존적 방식으로 척추 형태 형성을 조절한다는 증거가있다 [81, 82]. 따라서, ΔFosB를 통한 만성 코카인에 의한 Cdk5의 유도는 WAVE 활성의 조절을 초래할 수있는 반면, MEF2은 중독과 관련된 장기간의 변화를 매개하기 위해 그의 발현 수준을 조절할 수있다. 기능적 관점에서 코카인의 NAc 돌기 돌기에 대한 영향을 반대하는 Cdk5의 억제 또는 MEF2의 활성화는 역설적으로 강화 코카인에 대한 행동 반응 [5, 83, 84]. 이러한 예상치 못한 결과는 전반적인 척추 밀도의 총 변화가 반드시 민감한 약물 반응 자체를 유도하지는 않지만 글루타메라 진성 자극의 감소와 같은 만성 코카인 노출로 인한 다른 변화를 보완하기위한 "항상성 적응"의 결과 일 수 있음을 시사한다 전두엽 피질 구 심성에 의한 MSNs [34, 85].
후속 연구에서 우리는 또 다른 전사 인자, 핵 인자 κB (NFκB)를 검사했다. 우리는 코카인이 NAc에서 NFκB 활성을 유도하고 NFκB의 생성 된 활성화가 코카인에 의해 유발 된 돌기 형성에 필요하다는 것을 발견했다 [6]. Cdk5-MEF2 경로와 마찬가지로, ΔFosB는 NFκB 서브 유닛의 코카인 유도에 필요하며, ΔFosB는 NAc MSN의 스피 오겐 생성으로 이어지는 변형 된 유전자 발현의 더 큰 프로그램을 조절 함을 나타냅니다. 흥미롭게도 우리는 NFκB 경로의 저해가 코카인에 대한 행동 반응을 억제한다는 것을 발견했다. 코카인에 의해 유발 된 척추 밀도의 증가가 행동 민감성을 중재한다는 현 가설과 일치한다 [6].
Cdk5-MEF2의 행동 효과 사이의 역설적 인 차이 대 두 경로의 유도가 ΔFosB를 통해 매개되고 돌기의 밀도를 증가 시킨다는 사실에도 불구하고 NFκB의 효과는 이들 세포 내 경로의 복잡성과 미래 연구의 중요성을 강조한다. 우리의 가설은 코카인의 순 효과가 ΔFosB를 통해 여러 하류 표적 (예 : NFκB, Cdk5-MEF2 등)을 통해 NAc 등뼈 밀도를 유도하고 그 결과가 코카인에 민감한 행동 반응임을 유도한다는 것입니다. 그러나 동시에, Cdk5-MEF2과 같은 개별 표적 경로는 자체의 다양한 다운 스트림 분자 결과를 통해 별개의 행동 효과를 유도 할 수 있습니다. 따라서 코카인 유도 된 spinogenesis 및 코카인에 대한 행동 반응의 변화에 대한 각 경로의 특정 기여에 대한 통찰력을 얻으려면 많은 코카인 및 ΔFosB 표적에 대한 미래의 연구가 하류 분자 경로를 규명하는 것이 중요합니다. 이러한 불일치 결과는 형질 전환 및 녹아웃 마우스 또는 바이러스 성 과발현 시스템과 관련된 혼란으로 설명 될 수도 있습니다. 구조적 가소성과 관련된 분자 경로를 연구하는 데 중요한 이러한 모델은 약물 노출 후 나타나는 수준을 훨씬 뛰어 넘는 표적 유전자 효과를 유발하고 유전자 산물을 유도 할 수 있습니다. 마지막으로, 우리는 총 돌기 척추 수만 측정하여 이들 등뼈가 활성 시냅스를 형성하고 따라서 회로를 통한 정보의 흐름을 변경하는지에 대한 중요한 정보를 잃어 버리고 있음을 인식해야합니다. 이러한주의 사항을 염두에두고 척추 구조와 구성 및 이들의 시냅스 전 입력 (preynaptic inputs)에 대한보다 상세한 변화를 조사하기 위해서는 앞으로의 연구가 필요하다.박스 1)뿐만 아니라 약물 유발 척추 및 시냅스 소성의 맥락에서 이러한 분자 조작의 electrophysiological 결과 (박스 2).
3. 구조 가소성의 세포 형 특이성
NAc MSN은 주로 Drd1 또는 Drd2 도파민 수용체를 포함하는 두 가지 주요 아형에 존재합니다. 수용체 하류의 세포 내 경로가 크게 다르므로 신경 구조를 지배하는 분자 경로가 그에 따라 다를 수 있습니다. 정신 자극제를 반복적으로 투여 한 후 수상 돌기의 유도가 Drd1- 및 Drd2- 표현 MSN 모두에서 발생하지만, 새로운 등뼈의 장기간 안정성은 Drd1 뉴런에서 더 커 보인다. 이러한 관찰은 Drd1 하류의 세포 내 신호 전달 경로가 Drd2 신경 세포보다 척추의 장기 안정화를 중재 할 수 있다는 아이디어를지지한다 [17, 86]. 실제로, Drd1을 함유 한 MSN에서 수상 돌기가 증가하면 Drd1 MSN에서 ΔFosB가 지속적으로 유도되고 만성 약물 노출에 민감한 행동 반응이 나타난다 [87, 88]. 따라서 모르핀과 코카인은 Drd1과 Drd2 MSN에서 별개의 세포 내 폭포를 조절할 가능성이 있습니다. 그러므로 핵심적인 질문은 다른 약물 남용 약물이 이러한 별개의 NAc MSN에서 유전자 발현의 선택적 조절을 통해 신경 세포의 구조를 차별적으로 조절하는지 여부입니다. 이 두 집단이 코카인의 행동 효과에 대한 다른 기여를 포함하여 여전히 불완전하게 정의 된 NAc 기능의 뚜렷한 측면에 연루되어 있기 때문에 이것은 중요한 고려 사항입니다. 예를 들어, Drd32 대 Drd32 세포에서 1 kDa (DARPP - 2)의 도파민과 cAMP - 조절 phosphoprotein의 선택적 녹아웃은 코카인 유도 운동에 반대 효과를 발휘합니다 [89]. 또한, Drd1 뉴런에서 글루코 코르티코이드 수용체의 선택적인 녹아웃은 코카인에 대한 동기를 감소시키고 광범위한 투여 량을 통해 억제 된 섭취를 감소시켰다 [90]. 이제 Drd1 및 Drd2 MSN의 분자 변화를 탐색하기 위해보다 민감한 방법론을 사용할 수 있습니다 (박스 1)는 이러한 연결 세포 유형에서 발생하는 분자 변화가 여러 가지 종류의 약물 남용에 대한 반응으로 연결 구조에 뚜렷한 변화를 일으킬 수 있으며 이러한 변화가 중독성 행동에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 도움이 될 것입니다.
결론
약물에 의한 구조적 소성은 중독 모델과 관련된보다 반복 가능하고 지속적인 변화 중 하나입니다. 다수의 상관 연구와 몇 가지 기능적 연구는 이러한 신경 적응증이 코카인에 대한 행동 민감성을 중재하는데 중요하다는 설득력있는 증거를 제공합니다. 그러나 약물 유발 성 척추 가소성이 민감성과 무관 한 에피 현상이라는 주장을하는 몇 가지 기능적보고가있다. 중독성 행동에서의 시냅스 및 구조 소성의 관련성을 완전히 이해하려면 더 많은 작업이 필요합니다. 이 단계에서 대부분의 발표 된 연구가 척추 가소성의 수많은 특징을 무시하고 총 수지상 돌기 밀도의 측정에 의존하기 때문에 양 측면에서 결정적으로 논쟁하기는 시기상조입니다 ( 박스 1). 이 검토에서 우리는 향후 조사를위한 핵심 영역을 표 2이는 역설적 인 실험 데이터를 명확히하고 중독에서 돌기 척추 가소성의 역할을 설명하는 데 필요합니다. 도플러 대 예비 풀 시냅스 소포의 수, PSD 및 활성 구역 길이 및 척추와 같은 흥분성 시냅스의 상세한 구조적 특성에 대한 아편 제 및 흥분제의 효과를 비교하기 위해 다중 광자 및 전자 현미경을 사용하는 향후 연구가 필요할 것이다 두부 밀도 및 부피. 이것은 모르핀과 코카인 후 총 수상 돌기 밀도에서 관찰 된 역설적 인 차이가 실제로 시냅스 수와 강도의 차이를 반영하는지 여부에 대한 질문에 대답하는 데 도움이됩니다. 또한, 많은 전기 생리 학적 변화의 일시적인 특성으로 인해, 우리는 수지상 소성, LTD / LTP, 그리고 아편 제 및 자극제에 의해 유도 된 글루타메이트 수용체의 삽입 또는 내재화에 관한보다 상세한 시간 경과 정보가 필요하다. 탐닉. 인과 관계를 수립하기 위해 우리는 이러한 기능적 및 구조적 변화가 중독성과 유사한 행동에 어떻게 영향을 미치는지를 결정할 필요가있다. 이 마지막 사항은 특히 중요하며 여러 기술을 통합해야합니다. 첫째, 분자 경로는 약물 남용 및 관련 구조적 가소성 관련 유전자를위한 하류 표적 유전자에 의해 규제되는 것으로 확인된다. 그런 다음, 바이러스 매개 매개 유전자 전달, shRNA의 발현, 또는 이러한 분자 경로를 조작하기위한 유도 성 유전자 돌연변이 마우스를 사용함으로써, 만성 약물 투여 후 전기 생리 학적, 구조적 및 행동 적 변화에서의 그들의 특정 역할을 결정하는 것이 가능할 것이다. 마지막으로, 이러한 모든 연구는 중독에서 뇌 병리학의 정확한 메커니즘에 대한 의미있는 이해를 위해 세포 유형 및 뇌 영역 별 기초로 고려되어야합니다.
용어집 용어 목록
- 중독과 관련된 행동
- 이것은 자기 관리, 철회 및 멸종의 획득 및 유지, 복직 (재발), 약물 남용,
- 자극제 치료 요법
- 여기에는 실험자 또는자가 투여 코카인 암페타민 또는 일정 기간 동안 주어진 복용량과 빈도로 니코틴이 포함됩니다. 마지막 약물 투여 후 다양한 시간에 동물을 분석합니다
- 아편 제 치료 패러다임
- 여기에는 주어진 기간 동안 주어진 용량 및 빈도로 실험자 또는자가 투여 된 모르핀, 헤로인 또는 기타 아편 제 약물이 포함됩니다. 마지막 약물 투여 후 다양한 시간에 동물을 분석합니다
- 두뇌 보상 지역
- 여기에는 복부 피 두드러기 부위의 중뇌 도파민 성 뉴런과,이 뉴런이 돌출하는 변연계 (예 : 편측선, 편도선, 편도선, 해마 및 전두엽 피질 (예 : 내측, 안와 등))가 포함됩니다.
- 글루타메이트 수용체
- 뇌의 주요 이온 성 글루타메이트 수용체는 알파 - 아미노 -3- 히드 록시 -5- 메틸 -4- 이속 사졸 - 프로 피오 네이트 (AMPA) 및 N- 메틸 -D- 아스파 테이트 (NMDA)
- 도파민 수용체
- 두 가지 주요 유형의 도파민 수용체는 Drd1 또는 Drd2 수용체를 포함하는 측쇄 핵에서 발현되며, 이들은 수용체 신호 전달 메카니즘이 상이하다. Drd1 수용체는 Gs- 커플 링되고 아데 닐릴 사이 클라 제를 자극하는 반면, Drd2 수용체는 Gi / o- 커플 링되고 아데 닐릴 사이 클라 제를 억제하여 내부 정류 K를 활성화시킨다+ 채널을 차단하고 전압 게이트 된 Ca를 억제2+ 채널. 두 수용체는 세포 외 신호 조절 키나아제 (ERK) 계통을 조절할 수있다
- RhoGTPases
- 이러한 작은 G 단백질은 수지상 돌기의 성장과 수축에 필수적이라고 생각되는 액틴 세포 골격의 조절에 중심적인 역할을합니다. 그들은 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자 (GEFs)에 의해 활성화되고 GTPase- 활성화 단백질 (GAPs)에 의해 저해된다.
- 전사 인자
- 이들은 반응 유전자 내 특정 DNA 서열 (반응 요소라고 함)에 결합하여 그 유전자가 전사되는 속도를 증가 또는 감소시키는 단백질입니다. 수지상 돌기를 조절하는 전사 인자의 예로는 ΔFosB (Fos family 단백질), cyclic AMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB), 핵 인자 κB (NFκB) 및 myocyte-enhancing factor-2 (MEF2)
- 단백질 키나아제
- 여러 단백질 키나아제, 다른 단백질을 인산화시켜 그 기능을 조절하는 효소는 Ca를 포함한 수상 돌기 형성의 조절에 관여한다2+/ 칼 모듈 린 의존성 단백질 키나아제 -II (CaMKII), 사이클린 의존성 키나아제 -5 (Cdk5), p21- 활성화 키나아제 (PAK1) 및 림 도메인 키나아제 (LIMK)
- 액틴 관련 단백질
- 굴지의 세포 골격은 많은 수의 단백질에 의해 조절되지만 궁극적으로 척추를 성장 시키거나 수축 시키거나 척추의 크기와 모양을 바꾸는 데있어 상세한 역할은 불완전하게 이해됩니다. 그러한 예로는 ARP (actin-related proteins), WASPs (Wiskot-Aldrich Syndrome proteins), WAVEs (waasp) 및 cofilin이 있습니다.
각주
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