Terry E Robinson * 및 Kent C Berridge
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 10 월 12; 363 (1507) : 3137–3146입니다.
온라인 2008 7 월 18 게시. doi : 10.1098 / rstb.2008.0093.
전체 연구 – 중독의 인센티브 감작 이론 : 몇 가지 현재 문제
저작권 © 2008 The Royal Society
미시간 대학교, 심리학과 (바이오 심리학 프로그램), 530 Church Street, Ann Arbor, MI 48109, East Hall, East Hall
* 저자 및 서신 : 미국 미시간 525-48109, 앤아버, 1109 East University Avenue, East Hall, Michigan University, Psychology Department, Biopsychology Program (이메일 : [이메일 보호]
추상
우리는 중독에 대한 인센티브 민감성 이론에 대한 간략한 개요를 제시합니다. 이것은 중독이 주로 보상 관련 자극에 대한 인센티브 경의를 나타내는 뇌 mesocorticolimbic 시스템에서 약물에 의한 감작에 의해 유발된다고 주장합니다. 과민 반응을 보이는 경우, 이러한 시스템은 약물에 대한 병리 적 인센티브 동기 부여 ( '원하는') 원인이됩니다. 인센티브 과민 및 중독에서 학습의 역할은 무엇입니까? 인간 중독자에서 인센티브 과민 반응이 발생합니까? 동물에서 중독과 유사한 행동이 감작과 관련이 있습니까? 동물 모델을 사용하여 중독 증상을 모델링하는 가장 좋은 방법은 무엇입니까? 그리고 마지막으로 중독에서 정서적 쾌락이나 철수의 역할은 무엇입니까?
키워드 : 감작, 도파민, 습관, 코카인, 암페타민, 동기 부여
1. 소개
대부분의 사람들은 인생의 어느 시점에서 중독성이있는 약물 (예 : 알코올)을 시도합니다. 그러나 중독자가되는 사람은 거의 없습니다. 중독은 개인의 시간과 생각의 과도한 양을 차지하고 불리한 결과에도 불구하고 지속되는 약물 추구 및 약물 복용 행동의 병리학 적 및 강박 적 패턴을 의미합니다 (Hasin et al. 2006). 중독자들은 원할 때에도 약물 사용을 줄이거 나 중단하기가 어렵다는 것을 알게됩니다. 마지막으로, 중독자는 긴 금욕과 금단 증상이 사라진 후에도 재발에 매우 취약합니다. 따라서 중독 연구의 핵심 질문은 다음과 같습니다. 취약한 소수의 사람들이 중독으로 전환하는 원인은 무엇입니까?
지난 20 년 동안 마약이 중독자의 뇌를 복잡하고 지속적인 방식으로 변화 시킨다는 인식이 증가하고 있으며, 너무나 지속적이어서 관용 및 금단과 관련된 다른 변화보다 훨씬 오래갑니다. 일상적인 또는 기분 전환 용 약물 사용에서 중독으로의 전환을 유발하는 뇌의 변화와 특정 개인을 전환에 특히 취약하게 만드는 기능을 식별하는 것이 중요합니다 (Robinson & Berridge 1993; Nestler 2001; Hyman et al. 2006; Kalivas & 오브라이언 2008). 약물로 인한 뇌의 지속적인 변화는 여러 심리적 과정을 변화시켜 다양한 중독 증상을 유발합니다. 우리는 1993 년에 처음 발표 된 중독에 대한 인센티브 민감화 이론에서 이러한 심리적 변화 중 가장 중요한 것은 약물 및 약물 관련 자극의 동기 부여 효과에 대한 과민성 또는 '민감화'라고 제안했습니다 (Robinson & Berridge 1993). 인센티브 민감화는 약물 관련 자극 및 약물에 대한 병리학 적 동기에 대한주의 처리 편향을 생성합니다 (강박 적 '원함'). 행동에 대한 경영진의 통제력이 손상되면 인센티브 감작이 중독의 핵심 증상으로 이어집니다 (Robinson & Berridge 1993, 2000, 2003). 인센티브 민감화는 지난 15 년 동안 상당한 관심을 불러 일으켰으므로 우리의 관점을 업데이트 할 가치가 있다고 생각했습니다. 우리는 여기에 중독에 대한 이러한 관점에 대한 간략하고 특이한 개요를 제시하고 몇 가지 현재 문제를 제기합니다.
2. 인센티브 민감도 이론이란 무엇이며 학습의 역할은 무엇입니까?
중독에 대한 인센티브 민감화 이론 (Robinson & Berridge 1993)의 핵심 주제는 잠재적 중독성 약물에 대한 반복적 인 노출이 민감성 개인과 특정 상황에서 일반적으로 자극에 대한 인센티브 salience의 속성을 조절하는 뇌 세포와 회로를 지속적으로 변화시킬 수 있다는 것입니다. , 동기 부여 된 행동과 관련된 심리적 과정. 이러한 '신경 적응'의 본질은 약물 및 약물 관련 단서에 기인하는 병리학 적 수준의 인센티브 현저 함을 초래하는 방식으로 이러한 뇌 회로를 과민하게 만드는 것입니다 ( '민감화').
인센티브 민감성의 지속성은 약물 사용이 중단 된 후에도 약물에 대한 병리 적 인센티브 동기 부여 (원하는)를 수년간 지속합니다. 민감한 인센티브 경감은 상황에 따라 내재적 (의식없는 욕망) 또는 명시 적 (의식적 갈망) 과정을 통해 행동으로 나타날 수 있습니다. 마지막으로, 특히 중독자에서 약물에 중점을 두는 것은 일반적으로 구체적이고 적절한 목표에 동기를 부여하는 연관 학습 메커니즘과 인센티브 경감 메커니즘 사이의 상호 작용에 의해 생성됩니다.
학습은 욕망의 대상을 지정하지만, 학습 자체가 약물 복용에 대한 병리 적 동기를 부여하는 데 충분하지 않다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 우리는 병리학 적 동기가 Pavlovian 조건부 인센티브 동기 과정 (즉, 인센티브 민감화)을 매개하는 뇌 회로의 민감화에서 발생한다고 주장합니다. 그러나 연관 학습 과정은 특정 장소 나 시간 (다른 시간이 아님)에서 행동의 신경 민감화 표현을 조절할 수있을뿐만 아니라 인센티브 속성의 방향을 안내 할 수 있음을 강조하는 것이 중요합니다. 이것이 행동 민감화가 약물이 이전에 경험 된 상황에서만 종종 표현되는 이유이며 (Stewart & Vezina 1991; Anagnostaras & Robinson 1996; Robinson et al. 1998) '행사 설정'유형의 작동을 반영 할 수 있습니다. 메커니즘 (Anagnostaras et al. 2002). 학습은 스트레스와 고통과 같은 비연 관적 동기 부여 과정의 표현을 학습이 조절하는 방식과 유사하게 하향식 방식으로 기본 감작 과정에 겹쳐진 것으로 볼 수 있습니다. 감작 표현에 대한 상황 별 통제는 중독자가 약물과 관련된 상황에서 가장 특히 약물을 '원하는'이유를 설명하는 추가 메커니즘을 제공합니다.
마지막으로, 약물 표적에 대한 욕구의 연관 적 초점을 넘어 확산됨에 따라 인센티브 감작은 때때로 동물이나 인간에게 음식, 섹스, 도박 등과 같은 다른 표적으로 넘칠 수 있습니다. (Mitchell & Stewart 1990; Fiorino & Phillips 1999a, b; Taylor & Horger 1999; Nocjar & Panksepp 2002). 예를 들어, 일부 환자 집단에서 도파민 성 약물 치료는 강박적인 약물 사용뿐만 아니라 때때로 '병리 적 도박,과 성애, 음식 폭식 ... 및 punding, 형태로 나타나는'도파민 조절 장애 증후군 '(DDS)으로 이어질 수 있습니다. 복잡한 행동 고정 관념의 '(Evans et al. 2006, p. 852).
(a) 인센티브 과민성 : 단순한 학습 이상의 것
중독을 '학습 장애'(Hyman 2005)라고 부르는 것이 인기가 있었지만, 우리는이 문구가 너무 작아서 현실에 맞지 않을 수 있다고 생각합니다. 학습은 과정의 한 부분 일 뿐이며 약물의 병리학 적 추구에 가장 많이 기여하는 것은 아닙니다.
가장 영향력있는 유형의 '학습 가설'은 약물이 강력한 '자동화 된'자극-반응 (S-R) 습관의 학습을 촉진한다는 것을 시사합니다. 그러면 본질적으로 S-R 습관이 행동에 강박성을 부여한다고 가정합니다 (Tiffany 1990). ; Berke & Hyman 2000; Everitt et al. 2001; Hyman et al. 2006). 그러나 학습 과정에 대한 약물의 영향만으로는 추가적인 동기 부여 요소가 포함되어 있지 않고 행동에 강박성을 부여 할 수 있으며 정의에 따른 S–R 습관이 동기 부여 요인에 의해 조정되지 않는 한 상상하기 어렵습니다 (Robinson & Berridge 2003). . 자동 S–R 습관이 단지 극도로 잘 배운다는 이유만으로 정말로 강박 적이 되는가? 의심이 있습니다. 강한 S–R 습관이 반드시 강박적인 행동으로 이어지는 것은 아닙니다. 신발 묶기, 양치질 등과 같은 활동은 10 회 이상 수행 한 후에도 대부분의 사람들이 강박 적으로 수행하지 않습니다. 마약없이 아침에 깨어 난 중독자가 사기, 절도 및 협상과 같은 복잡하고 때로는 새로운 일련의 행동에 참여하는 이유를 설명하기 위해 추가 동기 부여 프로세스가 필요한 것 같습니다. 중독자는 이전에 수행 한 적이없는 행동과 경로가 필요하더라도 자신이해야 할 일을하고 약물을 얻기 위해 가야하는 곳으로 이동합니다. 중독에서 집중적이면서 유연한 행동은 S–R 습관을 불러 일으키는 것으로 설명 할 수없는 약물에 대한 병리학 적 동기를 보여줍니다. 사실, 엄격한 S–R 습관 이론은 중독자가 아침에 약물을 사용할 수없는 상태에서 깨어 났을 때 이전에 약물을 얻기 위해 사용했던 것과 똑같은 습관적 행동 시퀀스에 '자동으로'참여하도록 요구합니다. 현재 효과가 있는지 여부. 그러나 현실 세계의 중독자는 S–R 자동 장치가 아닙니다. 그들은 다른 것은 없지만 상당히 수완입니다.
다른 한편으로, 모든 사람들은 S–R 습관이 한 번 획득 한 약물 소비와 관련된 자동화 된 행동과 의식에 기여할 수 있다는 데 동의해야하며 (Tiffany 1990), 약물 치료가 S–R 습관의 발달을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 동물 (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), 아마도 등쪽 선조체의 모집을 통해 (Everitt et al. 2001; Porrino et al. 2007). 우리는 또한 습관이 표준 동물자가 투여 실험에서 특히 두드러 질 수 있으며, 여기서 약물 주사를 얻기 위해 매우 빈곤 한 환경에서 단일 반응 (예 : 레버 누르기)을 수천 번 수행 할 수 있습니다. 따라서 우리는 약물이 S-R 습관 학습을 촉진하는 방법에 대한 연구가 중독자의 약물 소비 행동 규제에 대한 중요한 정보를 제공 할 것이라고 생각하지만 이것이 중독의 핵심 문제는 아닙니다.
(b)인지 기능 장애와 인센티브 민감성의 관계
인센티브 민감화 이론은 인센티브 동기 부여 과정의 민감화에 의한 변화와 뇌의 관련 변화에 초점을 맞추고 있지만,인지 선택 및 의사 결정의 기초가되는 피질 메커니즘의 손상 또는 기능 장애를 포함하여 다른 두뇌 변화도 중독에 중요한 영향을 미친다는 사실을 인정했습니다. Robinson & Berridge 2000, 2003). 많은 연구에서 대체 결과가 평가되고 결정 및 선택이 이루어지는 방식과 관련된 '실행 기능'의 변화가 중독자와 약물을 투여 한 동물에서 발생한다고 문서화했습니다 (Jentsch & Taylor 1999; Rogers & Robbins 2001; Bechara et al. 2002; Schoenbaum & Shaham 2008). 우리는 특히 인센티브 민감화에 의해 유발 된 약물에 대한 병리 적 인센티브 동기와 결합 될 때, 집행 통제의 손상이 약물에 대한 잘못된 선택을하는 데 중요한 역할을한다는 데 동의합니다.
3. 감작이란 무엇입니까?
행동 민감화가 '운동 활동의 민감화'와 동등 할 수 있다는 인상을 문헌에서 쉽게 얻을 수 있지만, 운동은 민감화를 겪는 약물의 여러 다른 정신 운동 효과 중 하나 일 뿐이며 대부분은 분리 할 수 있습니다 (Robinson & Becker 1986). ). 이 맥락에서 감작이라는 단어는 단순히 반복적 인 약물 투여로 인한 약물 효과의 증가를 의미한다는 것을 기억하는 것이 중요합니다. 인센티브 감작 이론에서 중요한 것은 '운동 감작'이나 '정신 운동 감작'이 아니라 인센티브 감작입니다. 정신 운동 활성화가 중기 뇌증 도파민 시스템 (Wise & Bozarth 1987)을 포함한 뇌 인센티브 시스템의 참여를 반영하는 것으로 생각되는 한, 정신 운동 민감화는 관련 동기 회로에서 과민성에 대한 증거 (간접적 증거 임에도 불구하고)로 종종 사용될 수 있습니다. 그러나 약물에 대한 중독성 욕구에 가장 크게 기여하는 것은 운동 회로가 아니라이 동기 회로의 과민 반응입니다.
(a) 인센티브 과민성에 대한 직접적인 증거
반복적 인 약물 사용이 보상 관련 자극에 대한 인센티브 경의의 귀인을 담당하는 신경 기질을 민감하게한다는 인센티브 과민 반응 이론의 주된 근거에는 어떤 증거가 있는가? 첫째, 다수의 약물 남용에 사전 노출되면 다양한 행동 패러다임을 사용하여 측정 된 약물의 인센티브 효과가 향상됩니다. 따라서 감 작화는 약물 자체 투여 행동의 추후 획득, 약물과 쌍을 이룬 위치에 대해 조건부 선호도 및 점진적 비율 스케줄에서 '중단 점'으로 표시되는 약물에 대한 작업 동기 부여를 용이하게합니다 (Lett 1989; Vezina 2004; Ward et al. 2006).
인센티브 민감화에 대한보다 구체적인 증거는 보상 관련 자극에 기인 한 인센티브 돌출의 약물 유발 변화를보다 직접적으로 평가하고 습관 학습 등에 기반한 보상 지향 행동의 증가에 대한 대체 설명을 배제하기 위해 고안된 연구에서 비롯됩니다. 자극 획득 인센티브 속성은 보상과 연관되어 있으며, 인센티브 돌출이 담긴 '조건부 자극'(CS)은 세 가지 기본 특성을 가지고 있습니다 (Berridge 2001; Cardinal et al. 2002). (i) 그들은 '동기 부여 자석'(파블로프 조건 접근 행동 또는 '표지 추적'으로 측정 가능) 역할을하는 그들에게 접근을 유도 할 수 있습니다 ( '원함'이 됨). (ii) 그들은 연관된 무조건 보상에 대한 단서 유발 욕구를 이끌어 냄으로써 지속적인 행동에 활력을 불어 넣을 수 있습니다 (파블로프의 도구 이전으로 측정 가능). (iii) 그들은 자신의 권한으로 강화자 역할을 할 수 있으며, 새로운 도구 적 반응의 획득을 강화할 수 있습니다 (조건 강화로 측정 가능). 따라서 인센티브 감작에 대한 가장 직접적인 증거는 정신 운동 감작을 유발하는 과거 약물 치료가 인센티브 자극의 세 가지 특징을 모두 촉진한다는 것을 보여주는 연구에서 비롯된 것입니다. Pavlovian 조건부 접근 행동 (Harmer & Phillips 1998); Pavlovian 도구 이전 (Wyvell & Berridge 2001); 및 조건 강화 (Taylor & Horger 1999; Di Ciano 2007).
그러나 인센티브 과민성에 대한 대부분의 연구에서 약물 보상이 아닌 자연적인 보상 (보통 음식이나 물)과 짝을 이루어 CS가 인센티브 동기 부여 속성을 부여하는 데 사용되었다는 점을 인정해야합니다. 자극이 약물 투여와 쌍을 이루는 것 자체가 감작을 생성 할 수 있기 때문에, 동물 실험에서 선행 감작이 약물 관련 자극의 인센티브 특성을 직접적으로 촉진하는지에 대한 문제를 다루기가 어렵다. 실제로, 파블로프 방식으로 약물 투여와 짝을 이루는 큐 (즉, 어떤 행동과 무관)가 그 자체에 대한 접근을 이끌어 낼 수 있다고보고 된 바있다 (Uslaner et al. 2006). 따라서 최근 연구에서 Di Ciano (2007)는 코카인 과민 반응이 코카인 관련 자극의 조건부 강화 효과를 촉진하고 인센티브 과민 반응과 일치한다는 것을 발견했습니다. 물론, DDS 환자가 병리학 적으로 약물을 원한다는 사실은 인센티브 감작 개념과도 일치합니다 (Evans et al. 2006). 그럼에도 불구하고, 이것은 훨씬 더 많은 조사가 필요한 분야입니다.
인센티브 감작이 발생하는지 여부에 접근하는 또 다른 방법은 뇌의 관점에서 질문하는 것입니다. 즉, 감작은 보상 자극의 인센티브 가치를 코딩하는 뇌 시스템에서 신경 활성화를 증가 시키는가? 여러 연구에 따르면 그렇습니다 (Tindell et al. 2005; Boileau et al. 2006; Evans et al. 2006). 예를 들어, 쥐의 암페타민 감작은 보상 CS의 인센티브 돌출을 코딩하는 중변 연계 구조에서 뉴런의 특정 발사 패턴을 증가시킵니다 (Tindell et al. 2005). 인간의 경우, 반복적 인 암페타민 치료는 마지막 약물 치료 후 2006 년 후에도 복부 선조체에서 암페타민으로 자극 된 도파민 '방출'을 민감하게하는 것으로보고되었으며 (Boileau et al. 2006) 환자에서도 도파민 방출에 대한 민감화가보고되었습니다. DDS와 함께 (Evans et al. XNUMX). 결론적으로, 약물에 의해 생성되는 뇌의 많은 변화 중 정확히 어떤 것이 인센티브 민감화의 심리적 변화의 기초가되는지 확실하지 않더라도, 위에 제공된 증거는 반복적 인 약물 노출이 관련 행동, 심리적 행동을 변화 시킨다는 것을 나타냅니다. 예측 된 방향의 과정과 뇌 구조 자체는 논문의 주요 증거입니다.
4. 사람의 감작이 발생합니까?
처음 10 년 동안 인센티브 과민 반응 이론에 대해 자주 들었던 한 가지 비판은 인간이 행동 적 또는 신경 과민성을 보였다는 증거가 없다는 것입니다. 그러나 지난 몇 년 동안 여러 연구에서 사람들의 행동 및 신경 감작을 보여주었습니다 (우리는 독자들에게 Leyton 2007의 주제에 대한 신중한 검토를 인용합니다). 물론, 심지어 초기에는 인간이 정신 자극제 약물의 편집증 관련 정신병 적 및 고정 관념 유도 ( '펀딩') 효과에 민감성을 나타내는 것으로 인식되었지만 인센티브 효과와의 관련성은 널리 인식되지 않았습니다. 따라서, 정신 분열증 및 흥분제 정신병의 증상에 기여하기 위해 감작 된 인센티브 salience- 유형 메커니즘이 제안 된 것은 흥미 롭다 (Kapur et al. 2005).
간단히 말해, 인센티브 감작에 대한 인간의 증거와 관련하여, 인간에게 암페타민의 반복적 인 간헐적 투여는 특히 고용량에서 지속적인 행동 감작 (예 : 눈 깜박임 반응, 활력 및 에너지 등급)을 생성 할 수 있습니다 (Strakowski et al. 1996; Strakowski & Sax 1998; Boileau et al. 2006). 또한 마약 중독자의 경우 시선 추적으로 측정 한 것처럼 즉각적이고 암묵적인 수준에서 시각적 약물 관련 신호에 편향되어 있습니다. 마치 약물 신호가 인센티브 감작과 일치하는 방식으로 더 매력적이고주의를 끌고있는 것처럼 보입니다 (Wiers & Stacy 2006). 위에서 언급 한 바와 같이 최근 인간에게서 민감화의 신경 증거가 설명되었습니다. 암페타민의 반복적 인 간헐적 투여는 2006 년 후 약물 도전이 주어 졌을 때에도 인간에서 도파민 방출의 민감화를 유발하고 (Boileau et al. 2007), 약물 신호는 동일한 보상 관련 뇌 구조에서 격렬한 도파민 반응을 유도합니다 (Boileau et al. 2008; Childress et al. 2006 참조). 흥미롭게도, l-DOPA에 대한 유사한 민감화 된 도파민 반응이 소위 DDS를 가진 파킨슨 병 환자에게서 발생합니다 (Evans et al. 2006). 이 환자에서 l-DOPA는 마치 민감해진 것처럼 복부 선조체에서 비정상적으로 높은 수준의 도파민 방출을 유도합니다. 행동 적으로, DDS 환자는 과도한 수준의 도파민 약물을 강박 적으로 복용하고 도박과 펀딩 (복잡한 형태의 행동 고정 관념)을 포함한 다른 강박 활동을 보여줍니다. 아마도 가장 흥미롭게도, 증가 된 도파민 방출은 과도한 양의 약물을 복용하는 환자에서 약물 욕구 등급의 증가와 관련이 있지만 약물 '좋아요'는 아닙니다 (Evans et al. XNUMX). 이러한 모든 효과는 인센티브 감작과 일치하며 실제로 중독에 대한 다른 견해로는 설명하기 어렵습니다.
그러나 현재 문헌에는 중독자의 뇌 도파민 변화에 대한 상충되는 결과가 포함되어 있음을 인정해야합니다. 예를 들어, 해독 된 코카인 중독자는 실제로 위에서 설명한 민감화 된 증가보다는 유발 된 도파민 방출의 감소를 보인다고보고되었습니다 (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). 그러나 많은 변수가 복잡한 방식으로 상호 작용하여 특정 장소 또는 시간에 민감화가 표현되는지 여부를 결정하기 때문에 이러한 보고서는 신중하게 해석해야합니다. 특히 Leyton (2007)에 의해 논의 된 바와 같이, 맥락의 역할은 일반적으로 감작의 발현을 제어하는 데 중요하며 따라서 도파민 방출의 감작 증가에 중요합니다. 동물 연구에 따르면 감작의 발현은 약물이 투여되는 상황에 따라 강력하게 조절되고 (Robinson et al. 1998) 인간은 심리적 상황에 훨씬 더 민감 할 가능성이 높습니다 (Leyton 2007). 예를 들어, 약물이 이전에 경험 한 적이없는 상황에서 동물을 테스트 한 경우 민감화 및 강화 된 도파민 방출은 일반적으로 나타나지 않습니다 (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvauchelle et al. 2000). 따라서 동물 문헌에 따르면 약물 '도전'(예 : 스캐너)이 투여되는 환경이 약물을 복용 한 상황과 극적으로 다른 경우 인간 약물 중독자는 행동 민감성 또는 민감성 도파민 방출을 나타내지 않아야합니다. 전에. 지금까지 인간의 감작 된 도파민 방출에 대한 최고의 시연에서 조사자들은 나중에 테스트에 사용 된 것과 동일한 맥락에서 민감성 약물 치료를 제공함으로써 맥락을 유사하게 유지하기 위해주의를 기울였습니다 (스캐너; Boileau et al. 2006). 따라서 향후 연구에서는 실험실 환경에서 보이는 것이 중독자가 일상적인 환경에서 약물을 복용 할 때 발생하는 일을 반영한다고 가정하기 전에 컨텍스트를 고려해야합니다. 마지막으로, 약물 사용을 중단 한 후 너무 빨리 감작을 테스트하지 않고 내성이 가라 앉을 때까지 기다리는 것이 중요합니다. 내성은 감작의 발현을 가릴 수 있기 때문이며, 감작은 '인큐베이션'기간 후에 가장 잘 표현되기 때문입니다. '(Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998).
감작과 일치하지 않는 것으로 보이는 인간의 또 다른 발견은 코카인 중독자가 오랫동안 금욕 후에도 낮은 수준의 선조 도파민 D2 수용체를 갖는 것으로보고되었습니다 (Volkow et al. 1990; Martinez et al. 2004). 이것은 감작 된 상태보다는 저포 도파민 성 상태를 시사한다 (Volkow et al. 2004). 그러나 다시 한 번주의해야 할 근거가 있습니다. 첫째, 코카인자가 투여를 포함한 랫트의 정신 자극 치료는 D2 수용체가 증가하거나 더 민감한 것처럼 행동하는 D2 작용제에 대한 행동 과민증을 유발합니다 (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwards et al. 2007). 이러한 불일치의 이유는 명확하지 않지만, 도파민 D2 수용체가 두 개의 상호 전환성 친 화성 상태 중 하나에 존재할 수 있고 고친 화도 상태 및 저 친화도 상태 중 하나에 존재할 수 있고 도파민이 그 기능적 효과를 발휘한다는 점을 고려하여 하나의 잠재적 해결 방법이 제기됩니다 수용체에만 작용하여 (Seeman et al. 2005). D2 과민증을 생성하는 많은 치료는 또한 쥐에서 선조체 수용체의 증가를 유발하지만 총 D2 결합을 변화 시키거나 심지어 감소 시키지도 않습니다 (Seeman et al. 2005). 여기서 논의를 위해 가장 중요한 것은 코카인자가 관리 경험 (Briand et al. 2008)과 암페타민에 대한 감작 (Seeman et al. 2002, 2007)은 또한 선조체 수용체의 수가 지속적으로 증가하는 것으로보고되었습니다. 총 D2 결합의 변화 (따라서 아마도 수용체의 비례 감소). 인간에서 도파민 D2 수용체의 생체 내 연구에 지금까지 사용 된 리간드는 D2 수용체의 저 친화도 및 고친 화도 상태를 구별하지 않으므로 수용체에 특정한 변화를 놓칠 수 있고 도파민 기능에 대한 잘못된 인상을 줄 수있다 (Seeman et al. 2005). 따라서, 중독자가 D2 수용체 신호를 증가 또는 감소 시킨다는 결론을 내리기 전에 인간에서 수용체를 구체적으로 정량화 할 수있는 리간드에 대한 연구를 수행하는 것이 중요합니다.
5. 동물의 '감각과 같은'행동을 생산하는 과정은 또한 생산 감작에 영향을 미칩니 까?
중독성 약물에 대한 대부분의 동물 연구는 반드시 인간 중독을 모방하지 않는 절차와 방법을 사용했습니다. 예를 들어, 이제 증거에 따르면자가 투여 약물에 대한 제한된 접근은 동물이 약물을자가 투여 할 수있는 일수를 연장함으로써 동물 중독 증상을 유발하는 데 효과적이지 않다는 것을 나타냅니다 (Wolffgramm & Heyne 1995; Heyne & Wolffgramm 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004) 또는 몇 시간으로 연장하여 매일 약물을 사용할 수있는 시간을 늘립니다 (Ahmed & Koob 1998). 한 연구에서 일부 쥐가 중독과 유사한 증상을 나타 내기 시작하기 전에 (Deroche-Gamonet et al. 2004) 몇 달 동안 정맥 내 (IV) 코카인 자체 투여가 필요했습니다. 사용할 수없는 것으로 알려져 있고, 약물을 구하려는 동기가 증가하고, 금욕을 강요 한 후 '재발'하는 경향이 더 커졌습니다. 마찬가지로 Ahmed & Koob (1998)은 쥐가 HD-6 (확장 액세스) 1 개 동안 IV 코카인을자가 투여 할 수 있었지만 1 hd-1 (제한된 액세스)은 허용하지 않았으며 중독과 유사한 행동을했다고보고했습니다. 여기에는 섭취 증가 (Ahmed & Koob 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), 약물 복용 동기 증가 (Paterson & Markou 2003), 부작용에 직면 한 지속적인 약물 탐색 (Vanderschuren & Everitt)이 포함됩니다. 2004; Pelloux et al. 2007) 및 복원에 대한 더 큰 성향 (Ahmed & Koob 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas 2007). 이러한 효과 중 일부는 헤로인에 대한 확장 된 접근 이후에도 설명되었습니다 (Ahmed et al. 2000).
(a) 연장 된 접근 후의인지 적자
코카인에 대한 확장 된 접근은 또한 동물에서 전두엽 피질 기능 장애의 증상을 유발하는데, 이는 인간 중독자에게서보고 된 것과 유사합니다 (Jentsch & Taylor 1999; Rogers et al. 1999). 예를 들어, Briand et al. (2008) 최근 코카인 (주 사당 2 mg kg-1)에 대한 접근이 연장되었지만 제한되지 않은 쥐의 내측 전두엽 피질에서 도파민 D0.4 (D1이 아님) 수용체 mRNA 및 단백질이 지속적으로 감소하는 것을 발견했습니다. 인지 유연성 감소를 나타내는 지속적인주의 작업 George et al. (2007)은 코카인 (주 사당 0.5mg kg-1)에 대한 접근이 확장되었지만 그에 대한 접근이 전두엽 피질을 필요로하는 작업 기억 작업에 결함을 일으켰으며 이는 해당 뇌 영역의 세포 변화와 관련이 있다고보고했습니다. 마지막으로, 더 높은 용량 (주 사당 0.75 mg kg-1)을 사용하여 Calu et al. (2007)은 3 hd-1 동안 코카인을자가 투여하도록 허용 된 쥐가 반전 학습에 지속적인 결손을 보였다는 것을 발견했습니다.
요약하면, 약물에 대한 접근성을 확대하면 중독성 증상 및 동물의인지 결핍의 발달을 촉진한다는 상당한 증거가 있습니다. 이것은 확장 된 접근이 제한된 접근보다 더 많은 약물 섭취를 촉진하고 중독과 같은 행동을 담당하는 뇌에서 더 큰 상응하는 변화를 생성하기 때문인 것으로 추정됩니다 (Mantsch et al. 2004; Ahmed et al. 2005; Ferrario et al. 2005; Briand et al. 2008).
(b) 자기 관리 코카인에 대한 연장 된 접근이 감작을 유발합니까?
인센티브 감작 이론은 뇌의 감작 관련 변화가 일시적인 약물 사용에서 강제적 인 약물 사용으로의 전환에 중요하다고 주장합니다. 따라서, 확장 된 접근 절차가이 전이에 가장 적합한 모델을 제공한다는 점에서, 확장 된 접근은 강력한 행동 감작과 뇌의 관련 변화를 생성해야한다고 예측할 수있다. 우리는 이것이 사실임을 시사하는 증거가 있습니다. 페라리오 (Ferrario) 등. (2005)는 랫트가 코카인 (약 3 주간 6 hd-1)에 대한 접근을 연장 한 후 약물에 마지막 노출 1 개월 후 감작을 위해 시험되었다. 코카인에 대한 접근이 확장 된 쥐는 접근이 제한된 쥐 (1 hd−1)와 뇌의 더 큰 감작 관련 변화가있는 쥐보다 더 강력한 정신 운동 과민성을 나타냈다 : 중간 척추 신경 세포에서 수지상 돌기 밀도의 훨씬 더 큰 증가 핵 축적의 핵심. Accumbens 코어에서 척추 밀도의 이러한 증가는 이전에 정신 운동 감작의 발달과 관련이 있었다 (Li et al. 2004).
반대로, 뇌의 감작 관련 변화가 중독을 유발하는 데 도움이된다면, 약물을 사용한 이전의 감작 치료가 쥐에게 약물에 대한 확장 된 접근 권한을 부여했을 때 중독과 유사한 행동의 후속 발달을 촉진 할 것으로 예측 될 수 있습니다. 이것이 사실 인 것 같습니다. 우리는 정신 운동 감작을 일으킨 암페타민 치료 요법이 나중에 동물이 코카인을자가 투여 할 수있게되었을 때 이후의 코카인 섭취량을 가속화한다는 것을 발견했습니다 (Ferrario & Robinson 2007). 물론 위에서 언급했듯이 여러 약물로 반복적 인 치료를하면 약물에 대한 후속 동기가 증가하고 (Vezina 2004; Nordquist et al. 2007) 중독 증상 인 S–R 습관의 발달을 촉진합니다 (Nelson & Killcross 2006; Nordquist et al. 2007). 이 연구는 감작의 기초가되는 신경 변화가 후속 중독과 유사한 행동을 촉진하기에 충분할 수 있음을 시사합니다.
그러나자가 투여 코카인에 대한 확장 된 접근이 정신 운동 감작을 유발하는지 여부에 대해 문헌에서 약간의 혼란이 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 코카인에 대한 확장 된 접근이 정신 운동 감작을 일으키지 만 제한된 접근보다 더 큰 민감성은 없다고 주장하는 보고서도 있으며 (Ahmed & Cador 2006; Knackstedt & Kalivas 2007), 확장 된 접근은 감작의 '손실'을 초래한다는보고도 있습니다. Ben-Shahar et al. 2004). 그러나 이러한 후자의 연구는 잘못된 행동을 측정했을 수 있습니다. 행동 민감화는 운동 활동의 증가만으로 지나치게 좁게 정의되었습니다. 연구는 훨씬 더 강렬한 정신 운동 감작을 반영하는 다른 행동을 측정하지 못했습니다 (예 : 높은 수준에서 운동과 경쟁하는 운동 고정 관념을 포함하여 행동의 질적 변화의 출현). 이러한 연구와 일치하여, 우리는 운동 활동이 유일한 측정 값일 때 제한된 접근 대 확장 된 접근의 차별 효과를 발견하지 못했습니다 (Ferrario et al. 2005). 그러나 동시에, 우리는 코카인에 대한 확장 된 접근이 실제로 약물로 인한 고정 관념의 머리 움직임을 측정했을 때 제한된 접근보다 훨씬 더 강력한 정신 운동 감작을 일으킨다는 것을 발견했습니다. 오래 전에 Segal (1975, p. 248)이 지적했듯이 행동 민감성 연구의 선구자 중 한 사람인 '행동에 대한 약물 효과가 경쟁적으로 관련 될 수 있기 때문에 행동 반응의 다양한 구성 요소의 특성화가 필요합니다'. 운동 측정만으로는 강력한 민감화 (Segal 1975; Post & Rose 1976)에서 발생하는 것처럼 전진 운동이 지배하는 행동에서 운동 고정 관념을 포함하는 행동으로의 전환에 민감하지 않은 경우가 많으며, 따라서 운동 행동을 정신 운동의 지표로 사용하는 경우가 많습니다. 과민 반응은 잘못된 결론으로 이어질 수 있습니다.
이와 같은 경우에 부정적인 결과를 과도하게 해석하면 추가 정보 없이는 부정적인 결과를 해석하는 것이 거의 불가능하기 때문에 필드를 괴롭힐 수 있습니다. 긍정적 인 결과의 경우에만 이동과 같은 단일 측정이 결정적 일 수 있습니다. Flagel & Robinson (2007)은 최근에이 점을 반복하여 주어진 용량에서 코카인 유도 운동 활동 (예 : 이동 거리 또는 교차)에는 그룹 차이가 없을 수 있지만 두 운동 패턴 모두에서 큰 그룹 차이가있을 수 있음을 보여줍니다 ( 각 운동의 속도) 및 기타 행동 (예 : 머리 움직임의 빈도 및 수;이 문제에 대한 광범위한 논의는 Crombag et al. (1999) 및 Flagel & Robinson (2007) 참조). 확장 된 접근 후 민감화에 대한 향후 연구는 민감화가 여러 가지 방식으로 나타나고 둘 이상을 측정 할 수 있다는 점을 명심하면 도움이 될 것입니다.
6. EXPERIMENTER-ADMINISTERED DRUG PRODUCE가 중독과 관련이있는 뇌에서 변합니까?
또 다른 논란은 동물이 스스로 투여하는 것이 아니라 실험자가 약물을 투여 할 때 인간 중독과 관련된 동물에서 뇌의 변화와 행동을 유발할 수 있는지에 관한 것이다. 이것에 대해 생각할 때, 투여 방식보다 증상 결과와 인간 중독의 유사성을 고려하는 것이 더 중요 할 수 있습니다. 물론, 가장 적절한 모델 또는 절차는 인간 중독의 것과 가장 유사한 행동, 심리적 또는 신경 생물학적 결과를 생성하는 것입니다. 따라서 문제는 동물에서 어떤 절차를 수행 할 수 있습니까?
우리는 실험자 및자가 투여 약물이 신경 민감성을 생성하는 한 관련 결과를 생성 할 수 있다고 제안합니다. 실제로, 강력한 감작을 생성하는 실험자 투여 약물 투여 절차는 강력한 감작을 생성하지 못하는자가 투여 절차 (예 : 제한된 접근 절차)보다 어떤면에서 더 효과적으로 중독을 모델링 할 수 있다는 훨씬 더 근본적인 제안에 대한 사례를 만들 수 있습니다. ). 예를 들어, 제한된 액세스 자체 관리는 위에서 논의한 바와 같이 강력한 민감화 또는 중독 증상을 생성하지 못할 수 있습니다. 반대로, 실험자 투여 약물을 사용한 민감성 치료는 약물 보상에 대한 동기 부여 증가 (Vezina 2004), 단서 요구에 대한 인센티브 민감화 (Robinson & Berridge 2000; Di Ciano 2007),인지 장애 (Schoenbaum & Shaham 2008) 및 더 강한 S를 생성하기에 충분합니다. –R 습관 (Miles et al. 2003; Nelson & Killcross 2006), 모두 중독으로의 전환에 기여할 수 있습니다. 또한, 감작을 유도하는 실험자 투여 약물은 아컴 벤스의 핵심에서 글루타메이트 방출을 강화하는 것과 같이 재발 성향과 관련된 방식으로 뇌를 변화시킵니다 (Pierce et al. 1996). 실험자 투여 약물에 의해 유도 된 과민 반응은 일종의 '인큐베이션 효과'(약물없는 금욕 기간에 걸쳐 성장; Paulson & Robinson 1995)를 나타내어 재발 성향을 촉진하는 것으로 보이며 (Grimm et al. 2001) 약물 섭취 증가를 가속화합니다 (Ferrario & Robinson 2007). 따라서 강력한 감작을 유발하는 조건에서 실험자 투여 약물은 중독과 관련된 행동, 심리 또는 신경 생물학적 결과를 생성하는 데 효과적 일뿐만 아니라 실패한자가 투여 절차보다 훨씬 더 효과적 일 수 있습니다. 강력한 감작을 생성합니다.
여기에는 여러 가지 이유가있을 수 있지만, 일부 자체 관리 절차가 뇌의 강력한 감작 관련 변화를 생성하는 데 특히 효과적이지 않기 때문일 수 있습니다. 복용량, 노출 횟수, 노출 패턴 (간헐성), 약물 투여 속도, 약물이 경험되는 상황, 개인의 성향, 그리고 약물 노출이 뇌에서 감작 관련 변화를 일으키는 지 여부에 영향을 미치는 많은 상호 작용 요인이 있습니다. 등. 간헐적으로 만 취하십시오. 시간이 가까워지면 주사는 감작을 일으키는 데 상대적으로 비효율적입니다 (Post 1980; Robinson & Becker 1986). 이것은 제한된 접근자가 투여 절차가 상대적으로 적당한 감작만을 생성하는 이유 일 수 있습니다. 이것은 감작을 생성하는 데 최적이 아닌 테스트 세션 전체에 걸쳐 코카인의 혈장 수준을 지속적으로 증가시킵니다. 물론, 매일 6 시간의 연장 된 접근은 또한 지속적인 혈장 수준의 약물을 초래할 수 있지만,이 상황에서 섭취량의 증가와 결국 많은 양의 약물 소비가 감작을 제한하는 다른 요인을 압도 할 수 있습니다. 실험자 투여는 상대적으로 높은 용량과 간헐적 치료를 결합하여 이러한 제한 요인을 피할 수 있습니다 (Robinson & Becker 1986). 사실, 이것은 약물 사용이 불규칙하고 간헐적 일 수있는 중독 발달 초기의 상황을 더 잘 포착 할 수 있습니다.
7. 중독에 대한 효과적인 프로세스의 역할은 무엇입니까?
많은 잠재적 중독성 약물은 처음에 쾌감 (행복감)을 유발하여 사용자가 다시 약물을 복용하도록 장려합니다. 그러나 중독으로의 전환과 함께 약물 쾌락의 역할이 감소하는 것으로 보입니다. 마약이 '좋아요'가 적어 지더라도 어떻게 더 많이 원하게 될 수 있습니까? 인센티브 민감화 이론에 따르면이 역설의 이유는 반복적 인 약물 사용이 인센티브 돌출 (원함)의 동기 부여 과정을 중재하는 신경 시스템 만 민감화하고 약물의 즐거운 효과 (좋아요)를 중재하는 신경계에는 민감하지 않기 때문입니다. 따라서 약물을 원하는 정도는 선호하는 정도에 따라 불균형 적으로 증가하고, 중독의 발달과 함께 욕구와 호감 사이의 이러한 분리가 점진적으로 증가합니다. 욕구와 호감 사이의 분리는 일부 신경 과학자들이 '인센티브 민감화 관점에 대한 한 가지 두드러진 예측은 반복적으로 사용하면 중독자가 약물을 덜 복용하게 될 것'이라는 결론을 내 리도록 이끄는 퍼즐을 해결합니다 (Koob & Le Moal 2006, p. 445). 물론 그것은 우리가 예측하는 것과는 정반대입니다. 만약 감작으로 인해 중독자들이 더 많은 약물을 원하게된다면 그들은 더 많은 약물을 복용해야합니다.
관련이 있지만 반대의 방식으로, 욕구와 욕구의 분리는 또한 적어도 며칠 또는 몇 주 동안 약물 사용을 중단 한 후 종종 발생하는 부정적인 정서적 불쾌감에 의해서만 중독을 제어하지 않도록합니다. 금단 국가는 지속되는 동안 약물 복용에 기여할 수 있습니다 (Koob & Le Moal 2006). 그러나 중독은 일반적으로 금단 상태가 사라진 후에도 오래 지속됩니다. 금단이 끝난 후에도 오랫동안 지속될 수있는 뇌의 과민성 관련 변화는 중독자가 약물을 계속 원하고 장기간 금욕 후에도 부정적인 정서 상태가없는 경우에도 재발하기 쉬운 이유를 설명하는 메커니즘을 제공합니다.
8. 결론
결론적으로 중독은 다양한 뇌 회로에서 약물로 인한 변화를 포함하여 행동과 심리적 기능의 복잡한 변화를 초래합니다. 우리는 중독으로 이어지는 핵심적인 변화가 인센티브 민감화가인지 적 의사 결정의 결함과 결합 할 때 발생한다고 주장했습니다. 그 결과 '행동에 대한 억제 통제 상실 및 잘못된 판단, 중독자의 민감화'동기 부여 충동이 약물을 얻고 복용하고 잠재적으로 비참한 조합을 위해 '(Robinson & Berridge 2003, pp. 44–46). 따라서 최근 몇 년 동안 축적 된 증거에 힘 입어 우리는 '중독은 특정 자극에 현저 함을 부여하는 신경계의 약물 유발 감작으로 인한 비정상적인 인센티브 동기 장애라는 결론을 확신합니다. 그것은 뇌의 학습 된 동기 부여 반응으로서 약물 단서에 의해 촉발 될 수 있지만, 비정상적인 학습 자체의 장애는 아닙니다. 일단 존재하면 중독자가 금단 증상이 있는지 여부에 관계없이 민감한 욕구가 약물 추구를 강요 할 수 있습니다. 그리고 인센티브 salience는 쾌락이나 좋아하는 과정과 구별되기 때문에 감작은 그 자체로 지속되는 삶을 원하는 충동적인 약물을 제공합니다. '(Robinson & Berridge 2003).
감사의 글
저자들의 연구는 미국 약물 남용 연구소 (National Institute on Drug Abuse, USA)의 보조금으로 뒷받침되었다.
토의 회의에 17 기여 1 호 '중독의 신경 생물학 : 새로운 전망'.
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