편도 및 중독의 뇌 스트레스 시스템 (2009)

1. 개념적 틀 : 중독, 스트레스, 동기 부여 철회 및 부정적인 강화

약물 중독은 약물 섭취를 제한 할 때 약물을 찾고 복용해야하는 통제력과 상실을 특징으로하는 만성 재발 장애입니다. 일부가 포함하고 현재 검토와 특히 관련된 세 번째 핵심 요소는 약물에 대한 접근이 금지 될 때 부정적인 감정 상태 (예 : 기분 감각 상실, 불안, 과민성)의 출현입니다 (여기서 의존성으로 정의 됨) (Koob and Le Moal, 1997, 2008). 탐닉 본 논문에서 용어로 상호 교환 적으로 사용됨 물질 의존 (현재 정신 장애의 진단 및 통계 편람4th 판; 미국 정신과 학회, 1994), 소문자 "d"가있는 "종속성"은 만성 약물 투여가 중단 될 때 금단 증후군의 징후를 정의하는 데 사용됩니다 (Koob and Le Moal, 2006). 다음과 함께 약물을 가끔 사용하지만 제한적으로 사용 가능성 남용 또는 의존은 만성 약물 의존 상태의 출현과 구별된다.

스트레스 신체에 대한 요구 (일반적으로 유해한)에 대한 반응으로 정의 할 수 있습니다.Selye, 1936)는 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축의 활성화를 포함하는 다양한 생리 학적 변화에 의해 역사적으로 정의되었다. 이 활성화는 뇌하수체에서 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)의 방출에 의해 유발 된 부신 스테로이드의 방출을 특징으로한다. 부 신피질 자극 호르몬 방출은 차례로 시상 하부 코르티코 트로 핀-방출 인자 (CRF)가 중등도의 뇌하수체 포털 시스템으로의 해방에 의해 제어된다. 유기체에서 많은 징후와 더 잘 어울리는 스트레스의 정의는 심리적 항상성 과정에서의 변화입니다 (버치 필드, 1979). 이후 스트레스의 구성은 각성의 구성과 연결되어 있으며, 따라서 신체의 정상적인 활성화 또는 정서 시스템의 과잉 활성화에 대한 극도의 병리학 적 연속성을 나타낼 수 있습니다.헤네시와 레빈, 1979; Paff, 2006).

약물 중독은 충동 성 및 강박성 요소를 모두 포함하는 장애로 개념화되었습니다 (Fig. 1). 충동 이는 개인 또는 타인에 대한 이들 반응의 부정적인 결과에 관계없이 내부 및 외부 자극에 대한 신속하고 계획되지 않은 반응에 관여하는 개인으로 정의 될 수있다. 강박 선택 상황에서 불리한 결과에 직면 할 때의 인내 또는 잘못된 반응에 직면 한 경우의 인내로 정의 될 수있다. 이 두 가지 요소는 모두 미국 정신 의학 협회 (American Psychiatric Association)에 의해 설명 된 바와 같이 약물을 찾는 동기 증가와 물질 의존성 증상에 대한 타당성을 가지고 있습니다.

Fig. 1

시간이 지남에 따라 알코올 의존의 진행에 대한 도식, 근본적인 동기 부여 메커니즘의 변화를 보여줍니다. 초기에 긍정적으로 강화되고 즐거운 약물 효과에서 중독성 과정은 시간이 지남에 따라 유지됩니다. ...

충동 성과 충동의주기를 무너 뜨리면 세 단계로 구성된 복합 중독주기가 나타납니다.선점 / 예상, 폭식 / 중독및 철수 / 부정적 영향– 초기 단계에서 충동 성이 지배적이며 말기 단계에서 충동 성이 지배적이다. 개인이 충동 성에서 강제성으로 이동함에 따라 동기 행동을 유도하는 긍정적 강화에서 동기 행동을 유도하는 부정적인 강화로 변화가 일어난다 (Koob, 2004). 음성 강화는 혐오 자극의 제거 (예를 들어, 약물 철수의 부정적인 감정 상태)가 반응의 확률 (예를 들어, 의존성 약물 섭취)을 증가시키는 과정으로 정의 될 수있다. 이 세 단계는 서로 상호 작용하는 것으로 개념화되어 더욱 강렬 해지고 궁극적으로 중독으로 알려진 병리학 적 상태로 이어집니다 (Koob and Le Moal, 1997).

이 검토의 주제는 중독 과정의 핵심 요소가 상호 작용하지만 호르몬 스트레스 시스템과는 독립적 인 뇌의 스트레스 시스템의 심오한 활성화를 포함한다는 것입니다. 이러한 뇌 스트레스 시스템은 편도체의 중심핵의 회로에 국한되고 강박 적 사용과 관련된 약물 추구에 대한 강력한 동기가되는 부정적인 감정 상태를 생성한다고 가정된다. 이 논문의 초점은 정서적 항상성을 유지하는 복잡한 시스템의 중심 요소로서 중독에서 CRF와 노르 에피네프린의 역할에 초점을 둘 것입니다.

2. 호르몬 스트레스 시스템 : 시상 하부 뇌하수체-부신 축

HPA 축은 시상 하부의 뇌실 핵, 뇌하수체 전엽 및 부신 (세부 참조)의 세 가지 주요 구조로 구성됩니다. 스미스 앤 베일 (2006)). Paraventricular 핵의 내측 parvocellular subdivision에있는 neurosecretory 뉴런 뇌하수체 전엽에 들어가는 문맥 혈관으로 CRF를 합성하고 방출합니다. CRF와 CRF의 결합₁ 뇌하수체 코르티 트로프의 수용체는 ACTH의 전신 순환으로의 방출을 유도한다. 부 신피질 자극 호르몬은 차례로 부 신피질로부터 글루코 코르티코이드 합성 및 분비를 자극합니다. HPA 축은 두 가지 주요 뇌 영역, 즉 뇌실 주위 핵과 해마에서 글루코 코르티코이드 수용체에 작용하는 순환 글루코 코르티코이드의 음성 피드백을 통해 미세 조정됩니다. 시상 하부의 뇌실 핵의 hypophysiotropic 뉴런은 brainstem, 다른 시상 하부 핵 및 전두 변연계 구조를 포함하여 수많은 구 심성 돌출에 의해 신경 분포됩니다.

3. 뇌 스트레스 시스템 : 코르티코 트로 핀 방출 인자 및 노르 에피네프린

코르티코 트로 핀 방출 인자는 스트레스 요인에 대한 호르몬, 교감 및 행동 반응을 제어하는 ​​41 아미노산 폴리펩티드입니다. 구조적 상 동성을 갖는 다른 펩티드, 특히 urocortin 군 (urocortins 1, 2 및 3)의 발견은 스트레스에 대한 행동 및 자율 반응에서 CRF 시스템에 대한 광범위한 신경 전달 물질 역할을 제안했습니다.베일과 베일, 2004; Hauger et al., 2003). 실질적인 CRF- 유사 면역 반응성은 신피질, 확장 된 편도, 중간 격막, 시상 하부, 시상, 소뇌 및 자율적 인 중뇌 및 후뇌에 존재한다 (찰튼 (Charlton) 등, 1987; 스완슨 (Swanson) 등, 1983). urocortin 1 프로젝션의 분포는 CRF와 겹치지 만 시각, 체성 감각, 청각, 전정, 운동, 테그 멘탈, 상완골, 폰틴, 중간 뾰루지 및 소뇌 핵을 포함한 다른 분포를 가지고 있습니다.조 릴라와 콥, 2005). CRF₁ 수용체는 뇌에서 풍부하고 널리 발현되어 CRF 및 urocortin 1의 분포와 유의하게 겹칩니다.

내생 선택적 CRF₂ 작용제 – 2 urocortins urocortin 2 (Reyes 등, 2001) 및 urocortin 3 (루이스 (Lewis) 등, 2001) – 신경 약리학 적 프로파일에서 urocortin 1 및 CRF와 다릅니다. Urocortins 2 및 3는 CRF에 대한 높은 기능 선택성을 보여줍니다₂ CRF 및 urocortin 1와는 다른 신경 해부학 적 분포를 갖는다. 우로 코르 틴 2 및 3는 CRF를 발현하는 시상 하부 핵에서 현저하게 현저하다₂ 좌심실 시상 하부, 외측 중격, 선 조종의 상핵, 내측 및 대뇌 피질 편도를 포함한 좌심실 핵, 뇌실 핵의 마그노 셀 뉴런 및 전뇌를 포함한 수용체Li 등, 2002). CRF_{2 (A)} 수용체 이소 형은 CRF / 우로 코르 틴 1 / CRF의 것과 구별되는 뇌 영역에서 뉴런으로 국소화된다₁ 뇌하수체의 시상 하부 핵, 시상 하부의 뇌실 핵, 상아 핵, 핵 소립자, 영역 후유증, 횡격막 및 상 핵과 같은 수용체 시스템.

노르 에피네프린은 3 개의 별개의 수용체, α에 결합합니다.₁, α₂및 β- 아드레날린 성, 각각 3 개의 수용체 아형 (로어와 코 빌카, 1998). α₁ 수용체 패밀리는 α를 포함한다_1a, α_1b, 및 α_1d. 각각의 아형은 포스 포 리파제 C를 활성화시키고 G- 단백질 G를 통해 이노시톨 포스페이트 제 2 메신저 시스템에 결합된다_q. 중심 활성 α₁ 약물 의존성 연구에 사용되는 수용체 길항제는 프라 조신이다. α₂ 가족은 α로 구성_2a, α_2b, 및 α_2c. 각 하위 유형은 억제 G- 단백질 G에 결합하여 아데 닐 레이트 시클 라제를 억제합니다_i. 두 개의 α₂ 약물 의존성 연구에 일반적으로 사용되는 약물은 α₂ 작용제 클로니딘 및 α₂ 길항제 요힘빈. β- 아드레날린 수용체 패밀리는 β를 포함한다₁, β₂및 β₃. 각 하위 유형은 G- 단백질 G에 커플 링하여 아데 닐 레이트 시클 라제를 활성화합니다_s. 아마도 β- 아드레날린 길항제 프로프라놀롤을 제외하고는 뇌의 생체 이용률이 낮기 때문에 β- 아드레날린 약물이 약물 의존성 연구에서 탐색되지 않았다.

아마도 더 흥미로운 것은 중추 신경계 CRF 시스템과 중추 신경계 노르 에피네프린 시스템의 뚜렷한 상호 작용입니다. 여러 수준의 폰과 기저 전뇌에서 피드 포워드 시스템으로 개념화 된 CRF는 노르 에피네프린을 활성화시키고, 노르 에피네프린은 CRF (Koob, 1999). 많은 약리학 적, 생리 학적 및 해부학 적 증거는 스트레스 요인에 대한 반응에서 유전자좌의 영역에서 CRF- 노르 에피네프린 상호 작용에 대한 중요한 역할을지지한다 (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele 등, 1998). 그러나 노르 에피네프린은 시상 하부의 뇌실 주위 핵에서 CRF 방출을 자극합니다.Alonso 등, 1986), 선조 종말의 기핵, 편도의 중심핵. 이러한 피드 포워드 시스템은 환경 문제에 대한 유기체의 동원에 강력한 기능적 중요성을 가지고 있다고 가정되었지만 이러한 메커니즘은 병리학에 특히 취약 할 수 있습니다 (Koob, 1999).

4. 확장 편도 : 스트레스와 중독의 인터페이스

최근의 신경 해부학 적 데이터 및 새로운 기능적 관찰은 약물 중독의 많은 동기 유발 효과에 대한 신경 해부학 적 기질이 기저 전장 내에서 "확장 편도"(extend amygdala)라고 불리는 별도의 실체를 형성하는 공통 신경 회로를 포함 할 수 있다는 가설을 뒷받침 해 주었다.Alheid and Heimer, 1988). 확장 편도체는 여러 기저 전뇌 구조로 구성된 거시적 구조를 나타냅니다 : 선조의 종핵, 중앙 내측 편도, 및 내측 핵 축적의 후부 (즉, 후방 껍질)의 전이 구역 (존스턴, 1923; 하이머와 알 헤이 드, 1991). 이러한 구조는 형태, 면역 조직 화학 및 연결성이 유사합니다 (Alheid and Heimer, 1988), 변연 피질, 해마, 기저 편도, 중뇌 및 측면 시상 하부로부터 구 심성 연결을받습니다. 이 콤플렉스로부터의 빈번한 연결에는 후부 내측 (대뇌) 뇌 하엽, 뇌하 영역, 다양한 뇌간 돌출부, 그리고 아마도 기능적 관점, 측면 시상 하부에 대한 상당한 투영에서 흥미로운 점이 있습니다 (하이머와 알 헤이 드, 1991). 확장 편도의 주요 요소에는 남용 약물의 긍정적 강화 효과와 관련된 신경 전달 물질뿐만 아니라 의존의 부정적인 강화와 관련된 뇌 스트레스 시스템의 주요 구성 요소가 포함됩니다 (Koob and Le Moal, 2005).

5. 약물 철수와 관련된 부정적인 감정 상태에서 CRF 및 노르 에피네프린의 역할에 대한 약리학 적 증거

모든 주요 약물 남용의 급성 금단 및 장기 금욕에 대한 일반적인 반응은 불안 또는 혐오적인 반응의 징후입니다. 동물 모델은 급성 철수 동안 모든 주요 약물 남용에 대한 불안과 유사한 반응을 보여주었습니다.Fig. 2). 의존적 변수는 종종 개방 필드 또는 상승 된 플러스 미로와 같은 신규 및 / 또는 혐오 자극에 대한 수동적 반응, 또는 전기 화 된 금속 프로브의 방어 적 매립과 같은 혐오 자극에 대한 능동적 반응이다. 코카인의 반복 투여로부터의 철수는 상승 된 플러스 미로 및 방어 적 매설 시험에서 불안-유사 유사 반응을 일으켜 CRF 길항제의 투여에 의해 역전된다 (Sarnyai et al., 1995; 바소 등 1999). 오피오이드 의존성에서 급격한 철수는 또한 불안과 같은 영향을 미칩니다 (Schulteis 등, 1998; 해리스와 애스턴 - 존스, 1993). 오피오이드로부터 침전 된 철수는 또한 장소 혐오 (Stinus 등, 1990). 여기서, 조건부 환경 설정과는 달리, 특정 환경에 노출 된 오피오이드에 대한 침전 된 철수를 겪고있는 쥐는 그 환경과 짝을 이루지 않은 환경 사이에서 선택을 제시 할 때 철회 짝 지어진 환경에서 더 적은 시간을 소비한다. CRF의 전신 투여₁ 펩티드 CRF의 수용체 길항제 및 직접 뇌내 투여₁/ CRF₂ 길항제는 또한 오피오이드 금단-유도 된 장소 혐오를 감소시켰다 (Stinus 등, 2005; 하인리히 스 등, 1995). 기능성 노르 아드레날린 길항제 (즉, β₁ 길항제 및 α₂ 작용제) 오피오이드 금단으로 인한 장소 혐오 차단 (Delfs 등, 2000).

Fig. 2

에탄올, 니코틴, 코카인 및 오피오이드 동기 철수에 대한 CRF 길항제의 효과. (A) CRF 펩티드 길항제 α- 나선형 CRF의 뇌 실내 투여의 효과_9-41 더하기 플러스 미로에서 시험 한 쥐에서 ...

에탄올 철수는 CRF의 뇌 실내 투여에 의해 역전 된 불안-유사 행동을 일으킨다₁/ CRF₂ 펩티드 성 길항제 (Baldwin et al., 1991), 펩티드 성 CRF의 뇌내 투여₁/ CRF₂ 편도에 길항제Rassnick et al., 1993) 및 소분자 CRF의 전신 주사₁ 길항제 (Knapp 등, 2004; 오버 스트리트 등, 2004; Funk et al., 2007). 뇌 실내 또는 전신으로 주사 된 CRF 길항제는 또한 만성 에탄올로부터 장기 금욕 동안 관찰 된 스트레스 요인에 대한 강화 된 불안-유사 반응을 차단 하였다 (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). 니코틴에서 침전 된 철수는 CRF 길항제에 의해 반대되는 불안과 같은 반응을 일으킨다.Tucci 등, 2003; 조지 외., 2007). CRF 길항제의 이러한 효과는 편도선의 중심핵에 국한되어있다.Rassnick et al., 1993).

6. 급성 약물 철수의 동기 효과에서 CRF 및 노르 에피네프린의 역할에 대한 신경 화학적 증거

자가 투여 또는 수동 투여를 통한 남용 약물의 만성 투여는 다음에 의해 측정 된 연장 편도에서 세포 외 CRF를 증가시킨다 생체내에서 미세 투석 (Fig. 3). 12 h에 대한 코카인의 정맥 내자가 투여에 대한 지속적인 접근은 편도의 중심핵의 투석액에서 세포 외 CRF를 증가시켰다 (리히터와 와이즈, 1999). 쥐에서의 만성 모르핀 펠렛 이식 후 유도 된 오피오이드 철수는 편도의 중심핵에서 세포 외 CRF를 증가시켰다.Weiss 등, 2001). 만성 니코틴에서 급성 니코틴 투여 및 철회는 기저 전두부에서 고배 위로 CRF를 상승시켰다 (Matta 등, 1997). 청소년기 동안 니코틴에 노출 된 성인 쥐에서 증가 된 CRF- 유사 면역 반응성이 관찰되었으며 불안-유사 표현형과 관련이 있었다 (Slawecki 등, 2005). 세포 외 CRF는 미니 펌프를 통해 투여 된 만성 니코틴으로부터의 침전 된 철수 동안 편도선의 중심핵에서 증가하는 것으로 나타났다 (조지 외., 2007). 에탄올을 철회하는 동안, 시상 하부 CRF 시스템이과 활동성이되고, 급성 철수 동안 종속 쥐의 선조체의 편도핵 및 핵의 중심 핵 내에서 세포 외 CRF의 증가 (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich 등 1995; 올리브 외, 2002). 만성 카나비노이드 노출로부터 침전 된 철수는 편도의 중심핵에서 CRF를 증가시켰다 (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). 이러한 결과는 모두 남용의 모든 주요 약물이 다음과 같은 방법으로 측정 한 세포 외 수준의 CRF를 크게 증가 시킨다는 것을 보여줍니다 생체내에서 만성 약물 투여 후 급성 철수 동안 미세 투석.

Fig. 3

(A) 미세 투석에 의해 측정 된 래트 편도에서 CRF- 유사 면역 반응성 (CRF-L-IR)에 대한 에탄올 회수의 효과. 비 샘플링 2 h 주기로 정기적으로 교대 된 4 개의 2 h주기에 걸쳐 투석액을 수집 하였다. 4 개의 샘플링 기간이 ...

노르 에피네프린은 오랫동안 남용 약물을 철회하는 동안 활성화되는 것으로 가정되어 왔습니다. Opioids는 locus coeruleus에서 noradrenergic neuron의 firing을 감소 시켰고 locus coeruleus는 opioid 철회 동안 활성화되었다 (네슬러 (Nestler) 등, 1994). locus coeruleus noradrenergic 시스템에 대한 만성 오피오이드 효과는 광범위한 연구에서 순환 아데노신 모노 포스페이트 (cAMP) 신호 전달 경로의 상향 조절과 티로신 하이드 록 실라 제의 발현 증가를 포함하는 것으로 나타났습니다.네슬러 (Nestler) 등, 1994). 최근의 연구는 신경 영양 인자 (예를 들어, 뇌 유래 신경 영양 인자 및 비-노라 드레 날린 성 뉴런에서 유래 한 뉴트로 트로 핀 -3)가 유전자 좌위 신경 병증 경로에서 아편 유발 분자 신경 적응에 필수적 일 수 있음을 시사한다 (Akbarian et al., 2001, 2002). 실질적인 증거는 또한 동물과 인간에서, 중심 노르 아드레날린 시스템이 에탄올에서 급성 철수 동안 활성화되고 동기 부여 적 의미를 가질 수 있음을 시사한다. 인간의 알코올 섭취는 뇌척수액에서 노르 아드레날린 기능의 활성화와 관련이 있습니다.보그 (Borg) 등의 1981, 1985; 후지모토 외 1983). 만성 니코틴자가 투여 (23 h 액세스)는 시상 하부의 뇌실 핵에서 노르 에피네프린 방출 증가샤프 앤 마타, 1993; Fu 외, 2001)과 편도 (Fu 외, 2003). 그러나, 니코틴에 대한 23 h 접근의 후기 유지 단계 동안, 노르 에피네프린 수준은 편도에서 더 이상 상승하지 않았으며, 이는 일부 탈감작 / 관용 유사 효과를 시사한다 (Fu 외, 2003).

7. 철수시 약물 추구에 대한 동기 부여 증가에서 CRF 및 노르 에피네프린의 역할에 대한 약리학 적 증거

약물 철수의 불안-유사 유사 및 혐오-유사 동기 부여 효과를 차단하는 신경 약리학 적 작용제의 능력은 약물에 대한 연장 된 접근의 동물 모델에서 이들 작용제의 동기 효과를 예측할 것이다. 확장 된 접근의 동물 모델은 동물의 약물 (코카인, 6 h; 헤로인, 12 h; 니코틴, 23 h) 및 수동 증기 노출 (14 h on / 12 h off)의 정맥 자체 투여 세션에 동물을 노출시키는 것을 포함합니다. 에탄올. 그런 다음, 동물은 에탄올에 대한 2-6 h 내지 니코틴 수일에 이르는 다양한 시간에 철수에 대한자가 투여에 대해 시험된다. CRF 길항제는 코카인의 정맥 내자가 투여에 대한 확장 된 접근과 관련된 약물의 증가 된자가 투여를 선택적으로 차단 하였다 (Specio 등, 2008), 니코틴 (조지 외., 2007) 및 헤로인 (Greenwell et al., 2009a). CRF 길항제는 또한 의존성 쥐에서 에탄올의 증가 된자가 투여를 차단 하였다 (Funk et al., 2007()표 1, Fig. 4).

표 1

의존성에서 CRF의 역할

Fig. 4

소분자 CRF의 효과₁ 의존성 랫트에서의 약물자가 투여에 대한 수용체 길항제 (A) 소분자 CRF의 효과₁ 의존성 및 비 의존성 랫트에서 알코올 (g / kg)의 작동자가 투여에 대한 수용체 길항제 MPZP. 테스트는 ...

이러한 CRF 길항 작용을 매개하는 뇌의 특정 부위에 대한 증거는 편도의 중심 핵을 중심으로하고있다. 편도의 중심핵에 직접 주사 된 CRF 길항제의 주사는 침전 된 오피오이드 금단의 끔찍한 영향을 차단했습니다 (하인리히 스 등, 1995) 및 에탄올 배출의 불안 유발 효과를 차단 함 (Rassnick et al., 1993). CRF의 뇌 실내 투여₁/ CRF₂ 길항제 D-Phe CRF_12-41 급성 금단 및 장기 금욕 중 에탄올자가 투여의 의존성 유발 증가를 차단 함 (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). 편도의 중심핵에 직접 투여 될 때, 더 적은 용량의 D-Phe CRF_12-41 에탄올 의존성 쥐에서 에탄올 자체 투여 차단 (Funk et al., 2006). CRF₂ 편도선의 중심핵에 주사 된 작용제 인 유로 코르 틴 3는 에탄올 의존성 쥐에서 에탄올 자체 투여를 차단했습니다.Funk et al., 2007), 상호 CRF 제안₁/ CRF₂ 편도의 중심핵에서의 작용은 쥐에서 금단에 의한 음주의 중재에 기여한다.베일과 베일, 2004).

이러한 데이터는 의존성과 관련된 증가 된자가 투여를 매개하는 데있어서 편도의 중심핵 내에서 CRF에 대한 중요한 역할을 제안하고, 기초 뇌의 CRF는 또한 혐오적인 동기 부여 효과의 발달에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다 코카인, 헤로인 및 니코틴 의존성과 관련된 약물 탐색을 증가시킵니다.

에탄올 자체 투여 및 의존성과 관련된 증가 된 자체 투여에서 노르 에피네프린 시스템의 역할에 대한 지원도 존재한다. 중요한 증거는 중추 신경계 노르 에피네프린과 에탄올 강화 및 의존성 사이의 상호 작용을지지합니다. 일련의 초기 연구에서 Amit과 동료들은 자발적 에탄올 소비가 노르 아드레날린 기능의 선택적 약리학 적 및 신경 독소 특이 적 파괴 둘 다에 의해 감소되었음을 보여 주었다.Amit et al., 1977; 브라운 앤 아 미트, 1977). 선택적 도파민 β- 하이드 록 실라 제 억제제의 투여는 이전 알코올 선호 래트에서 알코올 섭취를 현저히 억제시켰다 (Amit et al., 1977). 노르 에피네프린 뉴런을 대량으로 고갈시키는 용량으로 뉴로 톡신 6- 하이드 록시 도파민의 중앙 투여는 또한 랫트에서 에탄올 소비를 차단 하였다 (브라운 앤 아 미트, 1977; 메이슨 등, 1979). 에탄올의 위내자가 투여 또한 도파민 β- 하이드 록 실라 제 억제에 의해 차단되었다 (Davis et al., 1979). 에탄올을 많이 소비하는 C57BL / 6J 마우스의 전두엽 전두엽 피질에서 노르 에피네프린의 선택적 고갈은 에탄올 소비를 감소시켰다 (Ventura et al., 2006). 도파민 β- 하이드 록 실라 제 유전자의 녹아웃을 통한 뇌 노르 에피네프린 녹아웃 마우스는 에탄올에 대한 선호도가 감소된다 (Weinshenker 등, 2000).

보다 최근의 연구에서 α₁ 노르 아드레날린 수용체 길항제 프라 조신은 에탄올 의존성과 관련된 약물 섭취 증가를 차단했습니다.Walker et al., 2008), 코카인에 대한 확장 된 액세스 (Wee et al., 2008) 및 오피오이드에 대한 확장 액세스 (Greenwell et al., 2009b()표 2, Fig. 5). 따라서, 수렴 데이터는 노르 아드레날린 기능의 파괴가 에탄올 강화를 차단하고, 노르 아드레날린 성 신경 전달이 약물 철수 동안 향상되고, 노르 아드레날린 성 기능성 길항제가 급성 금단과 관련된 증가 된 약물자가 투여를 차단할 수 있음을 시사한다.

표 2

의존성에서 노르 에피네프린의 역할

Fig. 5

α의 효과₁ 의존성 쥐에서 약물자가 투여에 대한 아드레날린 수용체 길항제 프라 조신. (A) 30 및 0.0에 따른 비 의존적 및 에탄올-의존성 동물에서 1.5 분 세션 동안 에탄올에 대한 평균 (± SEM) 반응 ...

8. 의존성에서 CRF 및 노르 에피네프린 상호 작용의 동기 효과에 대한 편도체의 중심핵 세포의 기초

전기 생리 학적 기법을 사용한 세포 연구는 확장 된 편도체의 뉴런 내에서 γ- 아미노 부티르산 (GABA) 활성이 약물 탐색에 대한 동기 부여 중요성의 부정적인 감정 상태를 의존적으로 반영 할 수 있음을 보여 주었다 (Koob, 2008). CRF 자체가 GABA를 향상시킵니다._A 뇌 조각 준비에서 편도선의 중앙 핵과 선조의 침대 핵의 전체 세포 기록에서 억제 포스트 시냅스 잠재력 (IPSCs),이 효과는 CRF에 의해 차단₁ 길항제 및 CRF에서 차단됨₁ 녹아웃 마우스 (니에 (Nie) 등의 2004; 캐시 및 와인 더, 2006). 편도에서, CRF는 선조 말단의 층핵 및 외향 핵의 중심핵에서 GABAergic 뉴런의 소집단 내에 국소화되어 엔케팔린 (enkephalin)을 국소화하는 것과는 다르다 (Day 외., 1999).

노르 에피네프린의 경우, 슬라이스 준비로부터의 전체 세포 기록이 노르 에피네프린이 GABAergic 신경 전달을 강화시키는 것으로 입증 된 선조 종말 단의 핵에서 유사한 메카니즘을 제안한다. 노르 아드레날린 효과는 α를 통한 것으로 나타났다₁ 수용체 (듀 몬트와 윌리엄스, 2004). 편도선의 중심핵과 선조 종말의 핵의 데이터가 결합되면 특정 일관성이 나타납니다 .CRF와 노르 에피네프린은 GABAergic 활동, 신경 약리학으로 위에서 설명한 행동 효과와 평행 한 세포 수준에서의 행동을 증가시킵니다. 연구.

GABAergic 약물은 일반적으로 강력한 불안 완화제이기 때문에, anxiogenic-like neurotransmitters가 GABAergic neurotransmission을 활성화시키고 anxiolytic-like neurotransmitters가 스트레스 관련 행동에 관여하는 것으로 알려진 뇌 영역에서 GABAergic 전송을 억제한다는 사실은 역설적 인 것처럼 보일 수 있습니다. 그러나, 편도의 중심핵 내에서 국소 GABAergic 활동은 기능적으로 편도선 게이팅의 억제 성 중심핵의 신경 반응성에 영향을 줄 수 있으며, 이는 편도 내 내부 회로를 통한 정보 흐름을 조절한다 (즉, 편도의 중심핵의 억제에 의해). 행동 반응을 매개하는 다운 스트림 영역에서의 억제 증가Fig. 6).

Fig. 6

동기 부여 철수에서 CRF 및 노르 에피네프린에 관한 편도체의 중심핵의 신경 회로. CRF는 시상 하부 및 중뇌 감정 시스템에 관여하는 GABAergic interneurons를 유도 할뿐만 아니라 직접 ...

의존성의 발달과 함께 뇌 스트레스 시스템에서 신경 전달의 변화는 뇌 스트레스 / 안티 스트레스 시스템의 작용에 대한 GABAergic 뉴런 감작을 반영 할 수있다. 편도의 중심핵에서 에탄올에 의해 생성 된 증강 된 GABA 방출은 의존성 동물에서 더욱 증가하였고, 전기 생리 학적 및 생체내에서 미세 투석 측정 (Roberto 외, 2004). GABAergic IPSC의 에탄올로 유도 된 향상은 CRF에 의해 차단되었습니다₁ 길항제 (니에 (Nie) 등의 2004; Roberto 외, 2004) CRF에서 관찰되지 않았습니다₁ 녹아웃 마우스 (니에 (Nie) 등의 2004). 따라서, 편도의 중심핵에있는 GABA interneurons의 신경 활동에있는 만성 에탄올에 의한 변화는 세포 수준에서 과도한 음주의 동물 모델에서의 행동 결과를 반영하는 CRF의 작용에 연결될 수있다.

편도선의 중심핵에있는 대부분의 뉴런은 GABAergic (Sun과 Cassell, 1993), 정서적 상태와 관련된 하류 표적을 매개하는 메카니즘은 재발 성 또는 피드-포워드 연결을 갖는 억제 뉴런 또는 뇌간 또는 하류 영역 (예를 들어, 스트 리아 말단의 핵)에 대한 억제 투영 뉴런을 반영 할 수있다. 따라서 편도의 중심핵은 편도 내 회로를 통한 정보의 흐름을 조절하는 "게이트"로 가정 될 수있다. 또한 편도선의 중심핵에서 GABAergic 억제 시스템의 미세 조정은 하류 핵으로의 국소 및 출력 뉴런을 제어하기위한 전제 조건이 될 수 있습니다.Fig. 6).

9. 뇌 스트레스 시스템 및 중독

고혈압과 같은 다른 만성 생리적 및 심리적 장애와 유사한 약물 중독은 시간이 지남에 따라 악화되고 심각한 환경 영향 (예 : 외부 스트레스 요인)의 영향을받으며 몇 개월이라도 빠른“재 중독”을 허용하는 잔류 신경 흔적을 남깁니다. 그리고 해독과 금욕 후 몇 년. 약물 중독의 이러한 특성은 단순히 정서적 기능의 항상성 조절 장애 이상이 아니라, 항상성이라고 불리는 이러한 시스템의 항상성에 의한 역동적 인 중단으로 약물 중독의 재고를 재검토했습니다.Koob and Le Moal, 2001; Koob and Le Moal, 2008). 여기에 약술 된 가설은 약물 중독이 동물의 정서적 상태를 조절하는 항상성 뇌 조절 메커니즘으로 인한 휴식을 나타냅니다. Allostasis는 변경된 설정 점 (스털링과 눈동자, 1988) 및 항상성의 부정적인 피드백 메커니즘보다는 피드 포워드 메커니즘을 포함합니다. 피드 포워드 메커니즘은 환경 요구를 충족시키는 데 많은 이점이 있습니다. 예를 들어, 항상성 (homeostasis)에서, 증가 된 요구가 신호를 생성 할 때, 부정적인 피드백은 요구를 정정 할 수 있지만, 요구되는 시간은 길고 리소스를 이용할 수 없을 수있다. 필요성의 지속적인 재평가 및 새로운 설정 점에 대한 모든 매개 변수의 지속적인 재조정은 항상성에서 발생한다고 가정된다. 시스템이 항상성을 재 확립 할 시간이 충분하지 않은 경우 자원을 빠르게 동원하고 피드 포워드 메커니즘을 사용하는이 기능은 동종 이동 상태로 이어질 수 있습니다. 안 정역 상태 "정상적인 (homeostatic) 작동 수준에서 규제 시스템의 만성 편차 상태로 정의 할 수 있습니다.

여기에 요약 된 가설은 뇌 스트레스 시스템이 항상성 (과도한 약물 복용)에 대한 예상되는 도전에 신속하게 반응하지만 일단 참여하면 느리게하거나 잠깐 쉬지 않는다는 것입니다 (Koob, 1999). 따라서, 환경 문제에 신속하고 지속적으로 대응할 수있게하는 매우 생리 학적 메커니즘은 반응을 차단하는 데 충분한 시간이나 자원을 사용할 수없는 경우 병리의 엔진이됩니다. 다른 뇌 스트레스 시스템의 기여와 함께 뇌간과 기저 전뇌에서 CRF와 노르 에피네프린의 상호 작용은 중독과 관련된 만성적 인 부정적인 감정적 인 상태로 이어질 수 있습니다 (Koob and Le Moal, 2001).

이러한 부정적인 정서적 상태는 만성 남용 약물로부터의 급성 철수 동안 극적으로 관여하지만, 약물 추구로의 재발과 관련된 두 영역에서 만성적으로 "민감하다". 첫 번째 영역은 장기 금욕의 구성입니다. 부정적인 감정 상태를 특징으로하는 수많은 증상은 남용 약물에서 급성 철수 후 오랫동안 지속됩니다. 예를 들어, 장기 알코올 금욕은 인간에게 광범위하게 특성화되었으며, 피로, 긴장 ​​및 불안은 철수 후 5 주에서 최대 9 개월까지 지속되는 것으로보고되었습니다 (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). 이러한 증상은 급성 탈퇴 후 본질과 아 급성에 영향을 미치는 경향이 있으며 종종 재발 전에 발생합니다 (허슨, 1977; Annis 등 1998). 재발의 주요 침전제는 부정적인 영향 (Zywiak 등, 1996; Lowman et al., 1996). 알코올 의존성 및 다른 DSM-IV 기분 장애에 대한 기준을 충족시키지 않는 12 주간 임상 시험에서 환자의 이차 분석에서, 재발 및 준 임상 음성 정서 상태와의 연관성이 특히 강력했다 (메이슨 등, 1994). 동물 연구에 따르면 이전의 의존성이 "의존성 임계 값"을 낮추어 이전에 의존했던 이전의 의존성 동물이 처음으로 알코올을 복용 한 그룹보다 더 심각한 신체적 금단 증상을 나타냅니다 (Branchey et al., 1971; 베이커와 대포, 1979; Becker and Hale, 1989; 베커, 1994). 수컷 Wistar 쥐에 대한 의존 력은 급성 철수 및 해독 후 에탄올 자체 투여에서 장기간 상승을 일으킬 수 있습니다.Roberts 등, 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). 자기 관리의 증가는 또한 스트레스 요인에 대한 행동 반응이 증가하고 뇌 CRF 시스템의 길항제에 대한 반응이 증가합니다 (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert 등, 2007; Sommer et al., 2008).

두 번째 영역은 스트레스로 인한 복직에 나타난 약물 추구 행동의 복직에 대한 민감도가 증가한 것입니다. 인간과 동물 모두에서 다양한 스트레스 요인이 약물 찾기를 회복시킵니다. 동물에서, 일반적으로 약물-탐색은 약물없이 약물-탐색 환경에 반복적으로 노출되고 작동 상황에서 약물없이 작동 성 반응에 반복적으로 노출 됨으로써 소멸된다. 발 충격, 사회적 스트레스 또는 약리학 적 스트레스 (예 : 요힘빈)와 같은 스트레스 요인은 약물을 찾는 행동을 회복시킵니다. 스트레스로 인한 복직의 신경 회로는 위에서 설명한 급성 동기 철수의 회로와 상당히 겹칩니다 (샤함 (Shaham) 등, 2003). 의존의 역사는 스트레스로 인한 복직을 증가시킵니다.리우와 바이스, 2002).

반복되는 도전 (예를 들어, 남용 약물의 과도한 사용)은 분자, 세포 및 신경 회로 변화를 통해 뇌를 시도하지만 안정성은 유지하지만 비용은 발생합니다. 여기서 자세히 설명 된 약물 중독 프레임 워크의 경우 정상적인 뇌 정서 조절과의 잔류 편차 (예 : 정역 상태)은 보상 회로의 기능 감소, 경영진 통제 상실, 자극-응답 협회의 촉진, 그리고 위에서 설명한 뇌 스트레스 시스템의 채용을 포함하여 수많은 신경 생물학적 변화에 의해 촉진됩니다. 손상된 뇌 스트레스 시스템은 약물 탐색 및 약물 복용의 강제성에 기여하고 중독으로 알려진 약물 탐색 및 약물 복용으로의 재발에 더 가설을 세웁니다 (Koob, 2009).

10. 요약 및 결론

모든 주요 약물 남용에서 급성 철수는 편도에서 보상 임계 값, 불안과 같은 반응 및 CRF를 증가시킵니다. 의존성과 관련된 강박 약물 사용은 보상 시스템의 기능 상실뿐만 아니라 확장 편도에서의 CRF 및 노르 에피네프린과 같은 뇌 스트레스 시스템의 모집에 의해 매개됩니다. 확장 편도의 뇌 각성 / 스트레스 시스템은 남용 약물에 의존하고 다른 정신 병리학의 부정적인 감정적 구성 요소와 겹칠 수있는 부정적인 감정 상태의 핵심 구성 요소 일 수 있습니다.

감사의

참고자료