Ezmûna xelata sirûştî ya amp û amadekariya NMDA receptor û fonksiyonê di nav nucleus nucleus (2012)

PLoS One. 2012; 7 (4): e34700. doi: 10.1371 / journal.pone.0034700. Epub 2012 Apr 18.

Kitchers KK, Schmid S, Di Sebastiano AR, Wang X, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Kanî

Dezgeha Biyolojiya Anatomy û Cell, Schulich School of Medicine û Dentistry, Zanîngeha West Western Ontario, London, Ontario, Kanada.

Abstract

Xelata xwezayî û madeyên hişber ên îstismarkirinê li ser pergala mezolimbîk ku navbeynkariya motîvasyon û reftarên xelatkirinê dike, li hev dicivin. Derman di vê pergalê de adaptasyonên neuralî çêdikin, di nav de guhertinên transkrîpsiyonî, morfolojîk û sînaptîk, ku beşdarî pêşkeftin û îfadeya bîranîn û tiryakbûna têkildarî dermanan dibin. Berê, hatibû ragihandin ku ezmûna cinsî di mişkên nêr de, tevgerînek xelata xwezayî, di pergala mesolimbic de neuroplastîsîteya wekhev çêdike û bandorê li xelata xwezayî û tevgerên têkildarî dermanan dike.

Lêkolîna heyî diyar kir ka ezmûna cinsî dibe sedema guhertinên demdirêj di hevjînkirinê de, an bazirganiya reseptora glutamate ya înotropîk an fonksiyona di navokiya accumbens (NAc) de, piştî demên bêhnvedana xelatên cûda yên 3: roja 1, hefteya 1, an meha 1 piştî rûniştina hevjîna dawîn..

Mişkên Sprague Dawley yên nêr di nav 5 rojên li pey hev de hevjîn bûn (ezmûna cinsî) an jî ji bo ku wekî kontrol xizmet bikin bê cinsî safî man. Nêrên xwedî ezmûna cinsî di her demê de destpêkirin û pêkanîna hevjîniyê hêsan kirin. Piştre, îfadeya navxaneyî û rûyê parzûnê ya N-metîl-D-aspartat (NMDA: Yekîneya NR1) û Wergirên α-amîno-3-hîdroksî-5-metîlîsoksazol-4-propîonat (AMPA: yekîneyên GluA1, GluA2) di NAc de bi karanîna ceribandina girêdana proteîna bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS(3)) û dûv re analîza Western Blot hate destnîşankirin.

Derbirîna NR1 di rojekê piştî devjêberdanê de hem li ser rûyê erdê û hem jî li nav hucreyê zêde bû, lê di hefteya 1ê piştî devjêberdanê de li ser rûyê erdê kêm bû. GluA2 di hefteyekê de di nav hucreyê de zêde bû û piştî mehek bêçalakbûnê li ser rûyê erdê zêde bû. Di dawiyê de, tomarên elektrofîzyolojîk ên kelepçeya tevahiya hucreyê hatin destnîşankirin Rêjeya AMPA / NMDA ya kelekên sînaptîk di neuronên şêlên NAc de piştî teşwîqkirina bandorên cortical di mêrên cinsî yên cinsî de piştî hemî demên xelata bêrêziyê kêm kirin.

Bi hev re, ev daneyên nîşan dide ku ezmûnên cinsî di guhertina glutamate receptor û çalakiyê de li NAc dibe. Tevî ku ne wekhevî, ev neuroplasticî ya ev zayendî wekhevî ku ji aliyê psîkostîmulants ve, ji bo mebesta xwezayî ya sirûştî û narkotîk tê pêşniyar kirin.

Pêşkêş

Sîstema mezolimbîk ji deverên mêjî yên bi hev ve girêdayî pêk tê, di nav de devera tegmental a ventral, korteksa prefrontal a medial (mPFC), û nucleus accumbens (NAc) [1]. Bi hev re, ev deverên mêjî tevgerên xwezayî yên xelatdar, di nav de xwarinçêkirin, navbeynkariyê dikin. [2], [3], [4], [5], vexwarin [6], tevgerên dayiktiyê [7], girêdana civakî [8], [9] û tevgera cinsîr [10], [11], [12], [13], [14]Lêkolînên tevgerî nîşan dane ku tevgerên cinsî yên mişkên nêr xelatdar û xurtker in ji ber ku mişkên nêr ji bo hevjîniyê tercîhek cîhek şertî çêdikin. [15], [16], [17], di labîrentên T de leza bazdanê ya bileztir pêş bixin [18], rêgeha rast-dest [19] an jî hilkişîna astengan [20], û karên operant pêk bînin da ku bigihîjin jinên ku ji hêla cinsî ve têne qebûl kirin [21], [22]. Ji bilî ezmûna cinsî dibe sedema hêsankirina tevgera cinsî ya paşê, di nav de zêdebûna motîvasyon û performansa cinsî [23], û bandorê li ser îfadeya tercîha cîhê şertkirî ji bo hevjînkirinê dike [15]. Ev guhertinên tevgerî pêşniyar dikin ku bûyera fêrbûn û bîranîna xelata xwezayî ya têkildarî, ku tê texmîn kirin ku ji hêla guhertinên di pergala mesolimbic de ku ji hêla ezmûna tevgerîna hevjînkirinê ve têne navbeynkar kirin. [11].

Di piştgiriya vê hîpotezê de, me berê nîşan da ku ezmûna cinsî bû sedema zêdebûna deltafosB di NAc de, ku di encamê de, ji bo hêsankirina destpêkirin û performansa tevgera cinsî piştî ezmûna cinsî girîng bû. [23].

Wekî din, ezmûna cinsî bû sedema zêdebûna arborîzasyona dendrît û hejmarek spîn di NAc de. [11]. Guhertinên wekhev di transkrîpsiyon û morfolojiyê de ji hêla psîkostîmulantan ve têne çêkirin. [24], [25], [26]. Tecrûbeya cinsî hatiye nîşandan ku bersivdayînê li hember narkotîkên îstismarê diguherîne, di nav de hesasiyeta li hember çalakiya lokomotor a ji hêla psîkostimulant ve hatî çêkirin (hesasiyeta xaç) û xelata psîkostimulant a zêdekirî. [10], [11], [27]. Hatiye nîşandan ku heyameke vekişînê an jî bêdengiyê piştî têkiliya bi derman re ji bo zêdebûna xwesteka ji bo derman girîng e, ku wekî "inkubasyona xwestekê" tê binavkirin. [28]. Bi vî awayî, demek dirêj a bêdengiya hevjînê piştî tecrubeya cinsî girîng e ku ji bo experimenta cinsî xelata psîkostîmulant a ku ji bo experimenta cinsî ve hatîye zêdekirin û di NAc de şaxên dendrîtîk û stûnan zêde bûne. [11]. Ji ber vê yekê, ezmûna cinsî û paşê ji vê xelata xwezayî dûrketin dibe sedema guhertinên demdirêj di pergala mesolimbic de ku ji wan ên ku ji hêla psîkostîmulantan ve têne çêkirin dişibin hev, û bersivên tevgerî yên li ser xelata xwezayî û dermanan bandor dikin.

Hat ragihandin ku psîkostimulant gelek guhertinên din di NAc de çêdikin, ku çend ji wan bi serdema abstinansa dermanan ve girêdayî ne. Ev guhertin guhertinên di trafîka û fonksiyona reseptora glutamate de vedihewîne. [29], [30]Kokaîna dubarekirî dû re heyamek dirêj a dûrketinê (3-7 hefte) tê, dibe sedema zêdebûnê di îfadeya rûberî ya yekîneyên reseptora α-amîno-3-hîdroksî-5-metîlîsoksazol-4-propîonat (AMPA) û N-metîl-D-aspartat de (NMDA) jêr-yekîneyên reseptorê, lê piştî heyamek kurt a devjêberdanê (1 roj).

Wekî din, yekîneyên cuda yên receptorên AMPA û NMDA bi awayekî cuda ji hêla bandora dermanan û demên dûrketinê yên paşê ve têne bandor kirin, ji ber ku îfadeya rûberî ya AMPAR-ên ku GluA2-ya wan tune ye piştî demên dûrketinê yên dirêj (5-7 hefte) zêde dibe. [31], [32]PFC têketinek glutamaterjîk a sereke ji bo NAc peyda dike. [33] û lêkolînên elektrofîzyolojîkî destnîşan kirine ku kokaina dubare dibe sedema guhertinên di rêjeya AMPA/NMDA de di neuronên qalikê NAc yên bersivdayî yên PFC de û guhertinên di excitability ya hundurîn a neuronên NAc de ku dibe ku bi serdema devjêberdana derman û jêrherêma NAc ve girêdayî be. [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]Plastîsîteya neuralî ya bi vî rengî ya ji ber dermanan dibe sedema guhertinên di hesasiyeta tevgerî ya psîkostimulant de. [42], [43], [44], [45] û lêgerîna narkotîkê [31], [46], [47].

Niha nayê zanîn ka gelo adaptasyonên wekhev ên trafîka û fonksiyona reseptora glutamate piştî ezmûna xelata xwezayî û dûrketina ji xelata xwezayî çêdibin. Ji ber vê yekê, armanca vê lêkolînê ew bû ku hîpoteza ku ezmûna cinsî dibe sedema guhertinên di trafîka reseptora AMPA an NMDA de di NAc de û guhertinên di hêza sînaptîk a neuronên qalikê NAc yên bersivdayîna PFC de diceribîne, were ceribandin. Wekî din, ev pîvan di 3 demên cûda de piştî rûniştina hevjîna dawîn hatin destnîşankirin da ku bandorên heyamek dûrketinê ji xelata xwezayî (1 hefte an 1 meh piştî hevjîna dawîn) li ser plastîkbûnê di NAc de li gorî heyamek bê dûrketin (1 roj piştî hevjîna dawîn) lêkolîn bikin.

results

Ezmûna 1: Hêsankirina Cinsîyetê

Armanca ceribandina 1 ew bû ku piştî ezmûna cinsî, rêçeyek demê ji bo hêsankirina tevgera cinsî were destnîşankirin. Berê, hêsankirina tevgera cinsî heta hefteyek piştî rûniştina dawîn a hevjîniyê hatiye tespît kirin. [23], lê berê nehatiye lêkolînkirin ka gelo hêsankirina tevgera cinsî ya ji ber ezmûna cinsî piştî demek dirêj a dûrketinê tê domandin. Li vir, du komên mişkên nêr ji bo îfadeya demdirêj a hêsankirina tevgera cinsî hatin ceribandin, çi hefteyek an jî mehek piştî rûniştina dawî ya hevjîniyê. Pêşîn, her du koman di pênc rûniştinên hevjîniyê yên rojane de hêsankirina tevgera cinsî nîşan dan, wekî ku ji hêla derengmayînên pir kurttir ên ji bo çiyê ve hatî destnîşan kirin. (1A; 1 hefte, p=0.028; 1 meh, p=0.019), navberdan (1B; 1 meh, p=0.016; trend di hefteyekê de, p=0.078) û ejakulasyon (1C; 1 hefte, p=0.016; 1 meh, p=0.008) di roja 5an de li gorî roja 1ê ya ezmûna cinsî. Wekî din, hêsankirina tevgera cinsî hem hefteya 1 û hem jî mehek 1 piştî danişîna hevjîna dawî hate domandin, ji ber ku derengmayînên li ser parametreyên hevjînkirinê di roja Testê de (1 hefte an 1 meh piştî roja 5emîn a ezmûna cinsî) li gorî roja 1emîn a hevjînkirinê kurttir bûn (1A: latency mount, 1 meh, p=0.016; 1B: latency ya destpêkirinê, 1 meh, p=0.046; 1C: latency of ejaculation, 1 hefte, p=0.016; 1 meh, p=0.008) û di navbera roja cotbûnê ya 5 û roja Testê de ji bo ti parametreya tevgerî di her kêliyê de cûdahiyên girîng tune bûn (ji bilî latency mount di 1 mehê de; p=0.016). Ji ber vê yekê, hêsankirina tevgera cinsî ya bi ezmûnê ve girêdayî di heyama 1 mehê ya dûrketina ji hevjîniyê de hate domandin.

Parastina demdirêj a tevgera cinsî ya hêsankirî.

Ezmûna 2: Ji Nû Ve Belavkirin/Îfadekirina Jêrîn a Reseptora Glutamatê ya Îyonotropîk

Armanca ceribandina 2 ew bû ku derbirîna yekîneyên reseptora glutamatê yên îyonotropîk di mêrên xwedî ezmûna cinsî û yên bêserûber de piştî demên cuda yên dûrketina ji hevjîniyê were destnîşankirin. Rûyê yekîneyên AMPAR û NMDAR û komên navxaneyî bi karanîna reaktîfek girêdana xaçerêyî ya neguhêzbar a parzûnê (BS) hatin pîvandin.³), ku proteîna rûyê-derbirî bi awayekî bijartî guhertiye û bi karanîna analîza SDS-PAGE û Western Blot ji proteînên navxaneyî yên neguherandî cudahî çêkiriye. Blotên nûner ên ku rûyê (MW-ya Bilind, >250 kDa) û bandên navxaneyî nîşan didin, di Wêne 2M.

Derbirîna û belavkirina jêr-yekîneya receptora glutamate di NAc de.

Rojek piştî ezmûna cinsî, derbirîna yekîneya NR1 li ser rûyê (S), nav hucreyê (I) û tevahî (S+I) bi girîngî zêde bû (S, 2Ap=0.025; Ez, 2D Nîşanp=0.035; S+I, Wêne 2Jp=0.023) di heywanên ku ezmûna wan a cinsî heye de li gorî kontrolên ku ne di warê cinsî de xwedî ezmûn in (Wêne 2NHefteyek piştî hevjîna dawî, kêmbûnek girîng di rêjeya rûberî û navxaneyî ya îfadeya NR1 de hebû (rêjeya S/I; 2G; p=0.024) bêyî guhertinên girîng di derbirîna rû an jî navxaneyî de, li gorî heywanên ku ji hêla cinsî ve nehatine bikaranîn. Derbirîna GluA2 hefteyek piştî hevjîna dawî, di derbirîna navxaneyî û tevahî de, bêyî guhertinên di derbirîna rû (I, 2Ep=0.026; S+I, Wêne 2Kp=0.014) di heywanên xwedî ezmûna cinsî de li gorî heywanên bêtecrube (Wêne 2O). Lêbelê, mehek piştî hevjîna dawî, rêjeya S/I ya GluA2 bi girîngî zêde bû (Wêne 2H; p=0.046) digel meyleke îstatîstîkî ber bi zêdebûna îfadeya rûvî (2B; p=0.055) di heywanên xwedî ezmûna cinsî de li gorî kontrolên bêserûber. Guhertinên di GluA1 de di 1 roj an 1 hefte piştî hevjîna dawî de nehatin tespîtkirin. Piştî 1 mehekê, xuya bû ku rûbera GluA1 û rêjeya S/I di heywanên xwedî ezmûna cinsî de li gorî kontrolên bêserûber zêde bûye, her çend tenê meylên îstatîstîkî hatin tespîtkirin (S, 2Cp=0.098; S/I, jimar 2Ip=0.083). Ji ber vê yekê, bi kurtasî, di destpêkê de di roja 1ê devjêberdanê de, zêdebûnek giştî ya îfadeya NR1 hate tespîtkirin, dûv re piştî hefteyek devjêberdanê îfadeya navxaneyî ya GluA2 zêde bû û piştî mehek devjêberdanê jî îfadeya rûberî ya GluA1 û GluA2 zêde bû (ya paşîn tenê wekî meyleke îstatîstîkî).

Ezmûna 3: Elektrofîzyolojî

Armanca ceribandina 3-an ew bû ku were destnîşankirin ka ezmûna cinsî hêza sînaptîk di neuronên qalikê NAc-ê yên ku bersivê didin PFC-ê de diguherîne an na. Herikînên sînaptîk di neuronên stûnî yên navîn ên di qalikê NAc-ê yên mêrên xwedî ezmûna cinsî û mêrên bêserûber de piştî teşwîqkirina fîberên ku tê texmînkirin ku ji PFC-ê derdikevin hatin tomar kirin. Rêjeya AMPA/NMDA di heywanên xwedî ezmûna cinsî de 1 roj bi girîngî kêm bû (p=0.005), 1 hefte (p=0.016), û 1 meh (p=0.005) piştî danişîna dawî ya hevjîniyê li gorî koma kontrolê ya ku bi awayekî cinsî nexebitî (Wêne 3A, B, C). Ji bo diyarkirina ka gelo di îhtîmala berdana veguhezkarê presînaptîk de guhertinek heye an na, rêjeyên pulsên cotkirî hatin lêkolînkirin. Mezinahiya hêsankirina berdana veguhezkarê ku di bersiva teşwîqkirina pulsên cotkirî de çêbû di navbera heywanên ku bi tecrûbeya cinsî û heywanên ku bi awayekî ne-cinsî re rû bi rû mane de di tu navberê de cûdahî nîşan neda (3D Nîşan).

Rêjeyên AMPA/NMDA ji bo nêrên xwedî ezmûna cinsî û yên nehatine tespîtkirin di 1 roj, 1 hefte, an 1 meh piştî rûniştina dawî ya cotkirin an destgirtinê de.

Nîqaş

Lêkolîna heyî nîşan da ku ezmûna cinsî dibe sedema guhertinan di belavkirin û fonksiyona reseptora glutamatê ya îyonotropîk de di NAc ya mişkên nêr de û ku hin ji van guhertinan bi dirêjahiya heyama dûrketina ji tevgera cinsî diguherin. Li gorî mêrên bê seks, mêrên xwedî ezmûna cinsî zêdebûnek kurt-dem di îfadeya giştî ya yekîneya NR1 de nîşan dan ji ber zêdebûna hem hewzên reseptora rûvî û hem jî di nav hucreyê de. Îfadeya GluA2 piştî hefteyek û mehek dûrketina xelatê, bi rêzê ve, di nav hucreyê de û li ser rûyê zêde bû. Di dawiyê de, îfadeya GluA1 di tu demê de bi girîngî nehat guhertin. Wekî din, heywanên bi tecrûbeya cinsî rêjeyek AMPA/NMDA ya kêmkirî ya tavilê û demdirêj hebû ku ji neuronên qalikê NAc yên bersivdayî yên PFC-ê hatine tomar kirin li gorî kontrolên saf. Encamên me destnîşan dikin ku bazirganiya receptorên glutamate bi dirêjahiya serdema abstinansê ji tevgera cinsî ve girêdayî ye, lê guhertinên di hêza sînaptîk de li sînapsên ku ji hêla afferentên kortîkal ên pêş-frontal ve ji guleya NAc re têne çêkirin, nabin. Ev dîtinên sereke dişibin raporên piştî dubarekirina kokainê di warê zêdebûna îfadeya rûberî ya yekîneya AMPAR piştî devjêberdana dirêj a dermanan û kêmbûna tavilê ya rêjeya AMPA/NMDA de, lê di derbarê îfadeya yekîneya NMDAR ya demkurt û kêmbûna domdar a rêjeya AMPA/NMDA de ji hev cûda ne.

Reftarên cinsî pir xelatgir û xurtker in. Bi vî awayî, gava mişkê nêr ezmûna cinsî bi dest dixe, motîvasyon û performansa cinsî ya zêdetir nîşan dide, ku ev yek bi demên kurttir ên destpêkirina hevjîniyê û nîşandana ejakulasyonê, û zêdebûna karîgeriya hevjîniyê tê nîşandan. [10], [23]Li vir, hate piştrast kirin ku ev hêsankirina tevgera cinsî di hefteyek piştî hevjînkirinê de hebû, û hate destnîşankirin ku tevgera cinsî ya hêsankirî heta mehek ji dûrketina hevjînkirinê berdewam kir. Profîla demkî ya hêsankirina tevgera cinsî ya ji ber ezmûna cinsî bi lêkolîna me ya berê re têkildar e ku hestiyariya xaçerêyî ya bandorên teşwîqkirina tevgera amfetamîn nîşan dide dema ku di heman demên dûrketina hevjînkirinê de têne ceribandin. [11]Lêkolînên berê NAc wekî navbeynkarek ji bo domandina tevgera cinsî ya hêsankirî destnîşan kirine. Hem neuronên bingehîn û hem jî yên qalikê yên NAc bi hevjînkirinê an jî nîşanên ku bi hevjînkirinê ve girêdayî ne têne çalak kirin. [48], û ezmûna cinsî dibe sedema zêdebûna şaxên dendrîtîk û stûnan di navika NAc û qalikê de hefteyek piştî hevjînkirinê. [11]. Wekî din, kêmkirina çalakiya faktora transkrîpsiyonê deltaFosB di NAc de bi rêya veguhastina genê ya bi navgîniya vektora vîrusî, hêsankirina tevgera cinsî ya ji hêla ezmûnê ve hatî çêkirin kêm dike. [23], [49]. TVan dîtinan pêşniyar dikin ku NAc bi taybetî bi xurtkirina tevgera cinsî ve girêdayî ye, û ji bo bandorên dermanên xaçerêyî yên ezmûna cinsî potansiyel krîtîk e. [23].

Lêkolîna heyî nîşan da ku ezmûna cinsî dibe sedema guhertinên di sentez û/an trafîka AMPAR de ku bi dirêjahiya dema dûrketina ji cinsî ve girêdayî ne. Pêşîn, zêdebûnek di îfadeya navxaneyî ya îfadeya GluA2 de di hefteya 1-ê de diyar bû, ku dibe ku nîşan bide ku sentez û/an endosîtoza reseptora GluA2 zêde bûye. Paşê, rêjeya zêdebûyî ya rûbera GluA2/hucreya nav hucreyê (bi piranî ji ber zêdebûna li ser rûyê) di mehek piştî hevjîna dawî de hate tespîtkirin, ku ev yek ji nû ve ji nû ve belavkirina receptoran li ser rûyê hucreyê pêşniyar dike. Guhertinên di bazirganiya AMPAR-ê de piştî rûbirûbûna kokainê, her wiha bi dirêjahiya heyama devjêberdana madeyên hişber ve girêdayî bûn. [50]Bi gelemperî, asta GluA1 û GluA2/3 ya rûyê şaneyê û sînaptosomal piştî hefteyekê ji dûrketina ji kokainê zêde dibe û heta 3 hefteyan piştî derzîkirina kokainê ya dawî di astên bilind de tê parastin. [51], [52], [53], [54], [55]Piştî demek dirêjtir a devjêberdana dermanan (5 hefte), derbirîna rûyê GluA1 zêde ma û di rêjeya rûyê GluA2/hucreyî de kêmbûnek piçûk hebû, û ji ber vê yekê AMPAR-ên ku GluA2-nebûn zêde bûn. [31], [56]Ev zêdebûna îfadeya receptorên kêmbûna GluA2 li ser rûyê piştî vekişîna dirêj (5-7 hefte) ji xwerêveberiya kokainê ya bi gihîştina dirêjkirî hate tespît kirin, lê ne piştî vekişîna dirêj ji kokainê ya ne-mercî. [32]Wekî din, astengkirina AMPAR-a ku GluA2-nemaye rê li ber lêgerîna dermanan girt. [31], [57]. Guhertinên di bazirganiya reseptora AMPA de piştî ezmûna cinsî û bêdengiyê hinekî ji yên ku ji hêla kokainê ve têne çêkirin cûda dibin. Di warê zêdebûna derbirîna rûyê GluA1 de, daneyên heyî zêdebûnek nerm a receptorên GluA1 li ser rûyê perdeyê nîşan didin ku di 1 meh piştî ezmûna cinsî de negihîştiye girîngiya statîstîkî, û bi vî rengî pêşniyar dike ku derbirîna rûyê GluA1 dibe ku ji bo rêziknameya bêtir hewceyê demên dûrketinê yên dirêjtir bike, mîna guhertinên ku ji hêla kokainê ve piştî 5 hefteyên dûrketinê têne çêkirin. [31]Wekî din, daneyên heyî di warê GluA2 de cûda dibin ku piştî 5 an bêtir hefteyan bêyî kokainê kêmbûnek piçûk derbas kir, di heman demê de ezmûna cinsî û mehek bêhnvedanê bû sedema zêdebûna îfadeya rûyê GluA1. Em texmîn dikin ku zêdebûna reseptora AMPA di NAc de dibe ku ji bo bandorên demdirêj ên ezmûna cinsî li ser tevgera xelata paşîn û zêdebûna xelata amfetamînê girîng be. [11] piştî demên dirêj ên dûrketina ji têkiliya cinsî yên ku di vê lêkolînê de hatine ceribandin. Berevajî vê, guhertinên di îfadeya reseptora AMPA an jî trafîka wê de ji bo bandorên kurt-dem ên ezmûna cinsî li ser tevgera xelatê ne girîng in. Di piştgiriyê de, gelek rapor nîşan dane ku veguhestina guhertî ya AMPAR ji bo hesasiyeta tevgerî ya ji ber dermanan li hember psîkostîmulantan ne hewce ye (ji bo nirxandinê [30]). Piştî rojekê ji bêparbûna xelatê bêyî guhertinên di zêdebûna AMPAR de, hesasiyet û hesasiyeta xaçerêyî hatine dîtin. [11], [53]Wekî din, hestiyariya tevgerî bi dubarekirina bandora amfetamîna psîkostimulant ve hatiye nîşandan, ku bi tu guhertinên di veguhestina AMPAR de ve girêdayî nebûye. [50], [53], [58].

Rola NMDAR-an di warê hesasiyeta tevgerî û bazirganiya reseptoran de ji AMPAR-an pir kêmtir hatiye lêkolîn kirin. Antagonîstek NMDAR-ê ya ne-bijartî (MK-801) pêşveçûna hesasiyeta tevgerî bi kokain an amfetamîn re asteng kir, lê nekarî derbirîna vê hesasiyetê asteng bike. [59], [60]Rola NMDAR di tevgera cinsî de bi rêya rêveberiya sîstemîk an jî nav-medyayî ya MK-801, ku tevgera cinsî ya mişkên nêr ên bêtecrube û xwedî ezmûn xirab kiriye, bi kêmanî hatiye lêkolînkirin. [61], [62], [63]NMDAR di heman demê de xelatên xwezayî yên din jî navbeynkar dike ji ber ku dijberên NMDAR vexwarina xwarinê di babûniyan de kêm kirin. [64] û zêdebûna xwesteka xwarinê di mişkan de [65]Îfadeya NMDAR di NAc de ji hêla vegirtina kokainê ve tê guhertin, û demên dirêjtir (hefteyên 3) lê ne kurt (roja 1) ji dubarekirina kokainê îfadeya yekîneyên NMDAR (NR1, NR2A, NR2B) zêde kir. [55], [60]Encamên heyî nîşan didin ku ezmûna cinsî di roja 1-an de ji ber zêdebûna astan di hem hewzên reseptorên rûberî û hem jî yên nav hucreyî de, ji bilî kêmbûna rêjeya rûberî/nav hucreyî piştî heyamek dûrketina hefteyek 1-an, di tevahiya îfadeya NR1-ê de zêde bûye. Ji ber vê yekê, em texmîn dikin ku zêdebûnek destpêkê di veguhestina NMDAR de dibe ku ji bo bandorên kurt-dem ên ezmûna cinsî li ser tevgera xelata paşê girîng be.

Wekî din, zêdebûna kurt-dem a yekîneya NR1 piştî ezmûna cinsî dibe ku nîşana avakirina sînapsa bêdeng a ji ber ezmûna cinsî be. Huang et al. [66] nîşan da ku kokaina dubarekirî di qalikê NAc de sînapsên bêdeng çêkiriye, ku tê de wergirtina post-sînaptîk a NMDAR-a nû girîng bû. Sînapsên glutamaterjîk ên bêdeng herikên navbeynkariya NMDAR-ê yên fonksiyonel di nebûna herikên navbeynkariya AMPAR-ê de îfade dikin. [67], [68], [69]Hatiye nîşandan ku berê bikaranîna kokainê dikare li seranserê mêjî sînapsên bêdeng çêbike û ev sînapsên nû çêkirî ji bo ezmûna paşîn substratek peyda dikin. [66], [70]NMDAR ji herî kêm yekîneyeke NR1 bi yek an çend yekîneyên NR2 (A-D) pêk tên. NR1 ji bo avakirina kanalên fonksiyonel pêwîst e; ji ber vê yekê guhertinên di îfadeya NR1 de dikarin nîşanek ji bo guhertinên di hejmara reseptorên NMDA yên fonksiyonel de peyda bikin. Kokaina dubarekirî têxistina NMDAR-ên ku NR1 û NR2B dihewînin dimeşîne û sînapsên bêdeng di qalikê NAc de çêdike. Ev sînapsên bêdeng ên ku NR2B dihewînin di dema rêveberiya kokainê de hatin astengkirin ku hesasiyeta tevgerê ya paşê bi kokainê kêm kir. [71]Hejmara sînapsên bêdeng piştî çend rojan ji devjêberdana kokainê kêm bû, lê belê hesasiyeta tevgerê berdewam kir, ku ev yek nîşan dide ku sînapsên zû dikarin beşdarî avakirina devreyên plastîk ên nû bibin ku dikarin werin guhertin (bi potansiyel bi devjêberdana xelatê) da ku van tevgerên domdar navbeynkar bikin. Ji ber vê yekê, em texmîn dikin ku zêdebûna îfadeya tevahî ya NR1 di demek kurt de piştî ezmûna cinsî dibe ku ji ber zêdebûna hejmara NMDAR di sînapsên bêdeng ên nû de be. Wekî din, ezmûna cinsî ya ku piştî devjêberdana dirêjkirî tê, dibe ku bibe sedema kêmbûna sînapsên bêdeng, ku hem rêjeya rûbera NR1/hucreyî ya kêmkirî û hem jî zêdebûna yekîneyên AMPAR bi demên devjêberdana dirêj re rave dike, ji ber ku sînaps bêdeng nînin.

Dîtinên heyî yên ku ezmûnên cinsî û xelatên xelata demên bêhnfirehiyê guhertin di trafîka receptora glutamate de û îfadeyê ji ber guhertinên di hêza synaptic de li ser synapsên excitatory di NAc de pêşniyar kirin. Ji ber vê yekê, prosedurek elektrofîzyolojiyê li ser bingeha lêkolînek berê ya Thomas û hevkarên wî [72] ji bo lêkolîna fonksiyona reseptora glutamate di neuronên qalikê NAc de piştî heman demên dûrketinê yên ku hatine nîşandan ku dibin sedema hestiyariya cinsî û tevgerên narkotîkê, û ji nû ve dabeşkirina reseptora glutamate hate bikar anîn. Mîna lêkolînên berê yên piştî rûbirûbûna kokainê, plastîkbûn di sînapsên qalikê NAc de hate destnîşankirin ku bersivê didin têketina PFC. PFC baş hatiye damezrandin ku rolek sereke di tevgerên mecbûrî û îstismara narkotîkê de dilîze. [73], [74]Bi heman awayî, PFC ji bo pêşveçûn an jî derbirîna tevgerên cinsî yên mecbûrî girîng e, ji ber ku birînên PFC dibin sedema lêgerîna nelihevhatî ya tevgerên cinsî di mişkên nêr de. [75]Daneyên heyî nîşan dan ku ezmûna cinsî di rêjeya AMPA/NMDA de di neuronên qalikê NAc ên bersivdayîna PFC de kêmbûnek tavilê û demdirêj çêkir.

Berê, dihat texmînkirin ku cûdahiya sereke di navbera xelata xwezayî û dermanan de ev e ku guhertinên di rêjeya AMPA/NMDA de piştî xelata xwezayî demkî ne û dê bi demê re belav bibin, lê guhertinên ji ber dermanan dê berdewam bikin. [76]. Ev hîpotez li ser dîtinên ku kokain, lê ne xwarin an jî sukroz, bû sedema zêdebûnek demdirêj a rêjeya AMPA/NMDA di VT de.A [76]. Berevajî vê, lêkolîna heyî nîşan dide ku ezmûna cinsî bi rastî jî guherînek demdirêj di rêjeya AMPA / NMDA de di NAc de çêkiriye.

Lêbelê, plastîkbûna qalikê NAc-ê ya bi seksê ve hatî çêkirin ji ya piştî rûbirûbûna kokainê cûda dibe, ku tê de hatî destnîşan kirin ku bi guherînek dualî di excitability navbeynkariya AMPAR-ê de ve girêdayî ye.Piştî rûbirûbûna bi kokainê û rojekê ji devberdana ji madeyên hişber, kêmbûnek di rêjeyên AMPA/NMDA de çêbû. [72] û kêmbûna kapasîteya gulebaranê [34] hate dîtin, dişibihe encamên ku ji bo bandorên kurt-dem ên ezmûna cinsî hatine bidestxistin. Lêbelê, piştî heyamek 14 rojan a dûrketina ji kokainê, neuronên qalikê NAc rêjeyên AMPA/NMDA zêde kirine, ku ev yek pêşniyar dike ku dûrketina ji kokainê hêza sînaptîk di NAc de zêde kiriye. [54]. HDi encamê de, têkiliya kokainê dibe sedema guherînek dualî di plastîkbûna sînaptîk de bi kêmbûna bersivên navbeynkariya AMPA di demek kurt de piştî têkiliya bi derman re, lê zêdebûna heyecana navbeynkariya AMPAR bi devjêberdana dermanan a demdirêj. Berevajî vê, dûrketina dirêj ji ezmûna cinsî bû sedema kêmbûna excitability-a navbeynkariya AMPAR-ê di guleya NAc de, her çend hesasiyeta çalakiya lokomotor û xelata ku bi amfetamîn ve girêdayî ye di wan demên dûrketinê de têne dîtin. [11]. Lêbelê, raporên din di heyama kurt û dirêj a bêhnvedanê de piştî vegirtina kokainê, di hem navik û hem jî qalikê de kêmbûna excitabilîteya membrana hundurîn nîşan dane. [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], nebûna guherîna dualî nîşan dide, dişibihe bandorên ezmûna cinsî. Wekî din, encamên heyî nîşan didin ku ezmûna cinsî li ser bingeha nebûna cûdahiyên di navbera koman de ji bo rêjeya pulsa cotkirî, di îhtîmala berdana glutamatê ya presînaptîk de guhertinan çênake. Kalivas û hevkarên wî nîşan dane ku dubarekirina kokainê guhertinan di navbeynkarên hewzên glutamatê yên ne-sînaptîk ên derveyî hucreyê di NAc de çêdike, gelo guhertinên weha bi ezmûna cinsî re çêdibin hîn jî nayê destnîşankirin (ji bo nirxandinê [77]).

Ew guman e ku têketinên glutamatergîk ên ji NAc-ê ji deverên din ên mêjî ji bilî PFC-ê rolek fonksiyonel di bandorên ezmûna cinsî de li ser tevgera xelata paşîn dilîzin.. TNAc têketina glutamaterjîk ji amîgdala basolateral (BLA) û subikuluma ventral a hîpokampusê werdigire. [78]BLA di tevgerîna xelat-xwestinê ya xwezayî de rolek dilîze. [79], [80], ji bo têkiliya teşwîqên hawîrdorê bi xelata cinsî re girîng e [81] û ji bo tevgera enstrumanî ji bo destpêkirina hevjîniyê [82]Ji ber vê yekê, balkêş e ku meriv texmîn bike ku guhertinên di hêza sînaptîk de li sînapsên bersivdayîna BLA-yê jî ji hêla ezmûna cinsî ve têne çêkirin.

Rêjeya AMPA/NMDA ya kêmkirî li sînapsên PFC di qalikê NAc de lihevhatî ye bi zêdebûna îfadeya NR1 di demek kurt de piştî ezmûna cinsî, lê ne lihevhatî ye bi zêdebûna GluA2 û GluA1 piştî demên dirêj ên dûrketinê. Yek ravekirin ev e ku trafîka reseptoran li sînapsên ku têketina glutamaterjîk werdigirin ji deverên din ên mêjî ji bilî PFC çêbûye. Her weha, tevlêbûna navika NAc, ji bilî qalikê NAc, di nimûneyên proteînê de îhtîmala çêkirina têkiliyên rast di navbera daneyên îfadeya proteîn û hêza sînapsê de ji holê radike. Digel vê yekê, dîtinên heyî bi eşkere nîşan didin ku tevgera xelata xwezayî û bêparbûna xelatê ya paşê dibe sedema plastîkbûna sînaptîk di NAc de bi wekhevî û cûdahiyên ji yên ku ji hêla psîkostimulantan ve têne çêkirin.

IDi encamê de, ezmûna cinsî û dûrketina xelatê ya paşê di mişkên nêr de hate nîşandan ku dibe sedema hêsankirina tavilê û demdirêj di tevgera cinsî de, mîna bandorên ezmûna cinsî li ser hesasiyetê li hember bandorên teşwîqkirina lokomotîvê yên amfetamîn.ne [11], û bi kêmbûnek tavilê û demdirêj a rêjeyên AMPA/NMDA di sînapsên di qalikê NAc de ve girêdayî bû. Wekî din, ezmûna cinsî bû sedema zêdebûna bilez a NMDAR û ji nû ve belavkirina AMPAR-ê li ser rûyê neuronên NAc. Ji ber vê yekê, mîna bandorên psîkostimulantan, tevgera xelata xwezayî dikare bibe sedema guhertinên demdirêj di îfadeya receptora glutamate, trafîk û excitability de. Lebê, dûrketina dirêj ji ezmûna cinsî, berevajî ya piştî kokainê, bû sedema kêmbûna domdar a rêjeya AMPA/NMDA di qalikê NAc de. Hejmarek hîpotezên ceribandinê ji bo faktorên potansiyel ên beşdar ên bingehîn ji bo vê nakokiyê hatin pêşniyar kirin, di nav de guhertinên sînapsên bersivdayîna BLA, piştî ezmûna xelata xwezayî. Ev daneyên careke din hem wekhevî û hem jî cûdahiyên di navbera encamên demdirêj ên xelata xwezayî û dermanan de nîşan didin û dibe ku ji bo têgihîştinek çêtir a ka derman çawa dikarin li ser vê rêya xelata xwezayî tevbigerin, bibin alîkar.

Rêbaz

Daxuyaniya etnîkî

Hemû prosedur ji aliyê Komîteya Lênihêrîn û Bikaranîna Heywanan a Zanîngeha Western Ontario ve hatin pejirandin û li gorî rêbernameyên Encûmena Lênihêrîna Heywanan a Kanadayî yên ku di lêkolînê de heywanên vertebrateyî jî beşdar dibin, bûn.

Animals

Mişkên Sprague Dawley yên nêr ên mezin (ceribandin 1 û 2: 10-12 hefte; ceribandin 3, 8-10 hefte di dema destpêkirina ceribandinan de) ji Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) hatin wergirtin. Heywanên heman cinsî di qefesên Plexiglas de bi lûleyek tunelê di odeyek germahiyê-rêkûpêkkirî de bi çerxek ronahî-tarî ya 12/12 demjimêran bi xwarin û avê peyda hatin bicihkirin. ad libitum ji bilî di dema ceribandina tevgerî de. Jinên teşwîqker (210-220 gram) ji bo seansên hevjînkirinê piştî ovariektomiya dualî, împlantek binçerm a ku ji %5 estradiol benzoate û %95 kolesterol pêk dihat wergirt. Wergirtina cinsî bi dayîna 500 µg progesteron di 0.1 mL rûnê sesame de bi qasî 4 demjimêran berî ceribandinê hate teşwîqkirin.

Experience Experience

Hemû mişkên nêr berî destpêkirina ceribandinan ji hêla cinsî ve ne saxlem bûn. Seansên cotkirinê di qonaxa tarî ya zû de (di navbera 2-6 demjimêran piştî destpêkirina serdema tarî de) di bin ronahiya sor a tarî de pêk hatin. Di her seansê cotkirinê de, mişkên nêr destûr hat dayîn ku heta ejakulasyonê an jî heta saetekê copulasyonê bikin, û parametreyên ji bo tevgera cinsî hatin tomar kirin, di nav de: latency of mount (ML; dema ji danasîna mê heta yekem cotkirinê), latency of intromission (IL; dema ji danasîna mê heta yekem cotkirinê bi penetrasyona vajînal), û latency of ejakulasyonê (EL; dema ji yekem cotkirinê heta ejakulasyonê) [83]Kontrolên ku ji hêla cinsî ve ne saf bûn, di heman odeyan de bi heywanên hevjîn re hatin bicihkirin û bi vî rengî rastî heman astên deng, tevliheviya giştî û bêhnên dûr ên mêyên estrus hatin, lê destûr nehat dayîn ku bi mêyên vekirî re têkilî daynin an jî hevjîn bibin.

Ezmûna 1: Hêsankirina Cinsîyetê

Mişkên nêr ên Sprague Dawley di qefesên xwe yên malê de ji bo 5 seansên hevberdanê yên rojane û li pey hev hevjînî kirin. Heywan li 2 komên ceribandinê hatin dabeş kirin û ji bo tevgera cinsî hefteyek an mehek piştî seansên hevberdanê yên dawî (Roja Testê; n) hatin ceribandin.=7 ji bo her komê). Kom li ser parametreyên tevgerên cinsî hatin hevber kirin û di navbera koman de ji bo ti pîvana tevgerên cinsî di dema tu rûniştina hevjînkirinê de dema ku ezmûna cinsî bi dest dixistin, ti cûdahiyên girîng nehatin tespît kirin.

Analyziya Dîtan

Di nav komê de berawirdkirin hatin kirin da ku Roja 1 û 5 a ezmûna cinsî were nirxandin da ku hêsankirina tevgerên cinsî bi ezmûna cinsî were destnîşankirin, di navbera Roja 1 û Roja Testê de, û di navbera Roja 5 û Roja Testê de (an hefteyek 1 an mehek 1 piştî Roja 5) ji bo derengmayînên çiya, navberdan û ejakulasyonê bi karanîna testa Wilcoxin Signed Rank bi asta girîngiya 5%.

Ezmûna 2: Ji Nû Ve Belavkirin/Îfadekirina Jêrîn a Reseptora Glutamatê ya Îyonotropîk

Ji bo lêkolîna ji nû ve belavkirina reseptorên îyonotropîk, paradîgmayek mîna ceribandina 1-ê hate bikar anîn. Mişkên Sprague Dawley yên nêr ên ku bi awayekî cinsî nehatine ceribandin, di nav komên bi tecrûbeya cinsî û komên bi awayekî ne-tevger de hatin dabeş kirin. Ji bo komên bi tecrûbeya cinsî, tecrûbeya cinsî bi rêya 5 rûniştinên hevjîniyê yên rojane yên li pey hev (wekî ku li jor hatî vegotin) hate bidestxistin. Dûv re nêrên ku bi tecrûbeya cinsî hatine ceribandin ji bo berhevkirina tevnê di nav 3 komên ceribandinê de (ji bo parametreyên tevgera cinsî yên hevber) hatin dabeş kirin, an 1 roj, 1 hefte, an 1 meh piştî rûniştina hevjîniyê ya dawî. Mejiyên ji kontrolên bi awayekî cinsî nehatine ceribandin (wekî ku li jor hatî vegotin hatine destgirtin) di demên wekhev de piştî destgirtina dawîn hatin berhev kirin. Kom ev bûn: yên ku bi tecrûbeya cinsî hatine ceribandin (AMPAR: 1D, n=9; 1W, n=12; 1M, n=12; NMDAR: 1D, n=9, 1W an 1M, n=6) an jî ji hêla cinsî ve bêxeber (AMPAR: 1D, n=9; 1W, n=12; 1M, n=12; NMDAR: 1D, n=9, 1W an 1M, n=6).

Girêdana Girêdana Wergirên Rûyê

Heywan bi sodyûm pentobarbital (270 mg/kg; ip) hatin ewtanazîkirin û piştre serjêkirin. Piştî serjêkirinê, her mejiyek bi lez hate derxistin û yekser hate danîn nav ava şor a sar. NAc-ya dualî bi karanîna matrîksa mejiyê mişk (ASI Instruments, Warren, MI, USA) û kêrê skalpelê li gorî sînorên NAc-ê yên ku ji hêla Paxinos & Watson (1998) ve hatine destnîşankirin, hate parçekirin. Piştre, tevna NAc bi karanîna perçekera tevnê ya McIlwain (Vibratome, St. Louis, MO, USA) hate perçekirin û bû kubên 400×400 µm. Metodolojiya ji bo girêdana xaçerêyî ya jêr-yekîneyên reseptora AMPA û NMDA li ser bingeha Boudreau & Wolf bû. [53]Di cih de piştî perçekirinê, tevna mêjî bi lez û bez hate veguheztin bo lûleyek Eppendorf ku tê de 1 mL aCSF ya sar a qeşayî hebû ku bi reaktîfa girêdana proteînê bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS) ve hatibû zêdekirin.³, 2 mM; Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA) û ji bo 30 deqîqeyan li ser rokekê di 4°C de hat înkubasyonkirin. BS³ Ji perdeyên şaneyan derbas nabe, ev yek dihêle ku ew bi awayekî bijartî proteînên rûyê-derbirî bi girêdanên sulfîd ve girêbide, bi vî rengî kombûnên giraniya molekulî ya bilind çêdike, di heman demê de proteînên navxaneyî bêguherîn dimînin. Ev reaksiyon dihêle ku komên proteînên rûyê û navxaneyî li gorî MW bi karanîna elektroforeza jela polîakrîlamîd a sodyûm dodecyl sulfate (SDS-PAGE) û analîza Western Blot werin cudakirin. Reaksiyona girêdana navxaneyî bi zêdekirina 100 µL glîsîna 1 M ji bo 10 hûrdeman li 4°C hate vemirandin. Tevn bi santrifujkirinê di 14 000 rpm de ji bo 2 hûrdeman li 4°C hate pelet kirin û supernatant hate avêtin. Pelet di 400 µL tampona lîzê ya sar a qeşayî de ji nû ve hatin daliqandin [25 mM Hepes (pH 7.4), 500 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 20 mM NaF, 0.1% Nonidet P-40 (0.1%), kokteyla astengkerê proteazê (Ministop, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Almanya) û kokteyla astengkerê fosfatazê 1× (Phosstop, Roche Diagnostics GmbH,)]. Nimûne ji bo 5 saniyan hatin sonîkkirin da ku tevn werin perçekirin, dûv re di 14 000 rpm de ji bo 2 deqeyan di 4°C de hatin santrifujkirin û di cih de dîsa hatin danîn nav bloka qeşayê. Supernatant hate veguheztin lûleyek Eppendorf a nû, ku ji wê 30 µL nimûne li ser qeşayê hate danîn û supernatantê mayî ji bo analîza Western Blot di -80°C de hate hilanîn. Ji bo her nimûneyê, rêjeya proteîna lîzatên xaçerêkirî bi karanîna ceribandina BCA (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA) û spektrofotometreya NanoDrop ND-1000 (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA) hate destnîşankirin.

Analysis of Western Blot

Nimûneyên proteînê (20 µg) li ser jelên Tris-HCl yên gradienta 4–15% (Bio-Rad Laboratories Ltd., Mississauga, Ontario, Kanada) bi karanîna pergala Mini Trans-Blot Cell (Bio-Rad Laboratories Ltd.) û tampona xebitandinê ya Tris-Glycine-SDS [25 mM Tris, 192 mM Glycine, 0.1% SDS (pH8.3)] hatin barkirin û elektroforezî kirin. Standardên proteîna Precision Plus All Blue (Bio-Rad Laboratories Ltd.) wekî nîşankerên giraniya molekulî hatin bikar anîn. Piştî veqetandinê, proteîn bi karanîna pergala Trans-Blot Cell wet Blotting (Bio-Rad Laboratories Ltd.) ji bo îmmunoblottingê bo membranên polîvînîlîdên dîfluorîd ên Millipore Immobilon-FL (PVDF; Millipore, Billerica, MA, USA) hatin veguheztin. Veguhestina proteînê di tampona veguhastinê de (20% metanol û 0.037% SDS di Tris-Glycine [25 mM Tris, 192 mM Glycine (pH 8.3)] di 82 V de ji bo 1 demjimêran di germahiya odeyê (RT) de hate kirin. Hemî nimûne herî kêm du caran, di navbera koman de û di navbera jelên takekesî de hatin hevseng kirin.

Piştre, membran di 2 de hatin înkubasyon kirin. [têkilî] 3 çareseriya Odyssey Blocking Buffer (LI-COR Biosciences, Lincoln, NE) û Tris-Buffered Saline (TBS; 50 mM Tris û 150 mM NaCl (pH8.0)) ji bo 1 saetê li ser tepsiyeke hejandinê di germahiya hewayê de hiştin. Piştre membran bi awayekî ferdî ji bo 16 saetan li ser hejandinê di 4°C de bi antî-GluA1 ya polîklonal a kergoşkê (∼106 kDa; 1) hatin înkubasyonkirin. [têkilî] 1K; Millipore, Kat # AB1504) û GluA2 (∼100 kDa; 14K; Millipore, Pisîk # AB1768), an antî-NR1 monoklonal mişk (~ 130 kDa; 12K; Upstate (Millipore), Cat # 05-432). Ev antîkorên seretayî berê hatine bikar anîn û piştrast kirin. [84], [85], û bendek yekane bi giraniya molekulî ya guncaw hilberand ku bi pêş-mijandina antîkorê bi peptîdê re hate asteng kirin dema ku li ser tevnên ne-girêdayî hate bikar anîn. Hemî antîkor di 2 de hatin şil kirin. [têkilî] 3 tevliheviya Odyssey Blocking Buffer bi TBS-T (TBS+0.05% Tween-20 (pH8.0). Piştî sê şuştinên 10-deqîqeyî di TBS-T de, membran di antîkorên duyemîn ên ku di 2 de hatine rijandin de hatin înkubasyon kirin.3 tevlihevkirina Odyssey Blocking Buffer û TBS-T ji bo 1 demjimêran li germahiya hewayê (RT). Antîkorên duyemîn di nav xwe de antî-kergoşkê bizinê yê konjugasyonkirî Alexa-680 (1) dihewîne. [têkilî] 5K; Invitrogen, Carlsbad, CA, DYA) an jî dij-mişkê bizinê yê bi CW-ve girêdayî IR Dye800 (110K; LI-COR Biosciences). Îmmunoreaktîvîteya floresan hate dîtbarîkirin û wêne bi karanîna skanerek Odyssey 2.1 (LI-COR Biosciences) hatin girtin.

Kandîfîkirin û analîzên îstatîstîkî

Ji bo her nimûneya proteînê, astên şiddeta fluoresansê ji bo her bendê (MW-ya Bilind, >250 kDa ji bo îfadeya rûvî, û bendên li MW-ya taybetî ya li jor ji bo îfadeya navxaneyî) bi karanîna nermalava Odyssey hatin destnîşankirin û navînî ji bo her heywanek hatin hesabkirin. Nirxên dendika bendê ya rûvî (S), navxaneyî (I), rêjeya (S/I, pîvana belavbûna yekîneya receptorê) û tevahî (S+I, pîvana îfadeya yekîneya receptorê ya tevahî) li gorî nirxên navînî yên komên kontrolê yên bi cinsî neasayî hatin normalîzekirin. Di navbera dubareyên her nimûneyê de (ku di jelên cûda de hatine barkirin) di şiddeta fluoresansê de cûdahî tune bû, ku nebûna guherbariyê di barkirina nimûneyên proteînê de piştrast dike. Hemî daneyên Western Blot di navbera kontrolên bi cinsî tecrûbekirî û yên bi cinsî neasayî de di heman demê de bi karanîna testên t-yên nehevber bi asta girîngiya 0.05 hatin analîzkirin.

Ezmûna 3: Elektrofîzyolojî

Heman sêwirana ceribandinê wekî ku li jor ji bo ceribandinên 1 û 2 hatî vegotin hate bikar anîn. Nêrên xwedî ezmûna cinsî li 3 komên ceribandinê hatin dabeş kirin, ji bo performansa tevgera cinsî hatin hevber kirin, û li gorî dema berhevkirina tevnê 1 roj, 1 hefte an 1 meh piştî rûniştina hevjîniyê ya dawî (1 roj, n=7; 1 hefte, n=9; 1 meh, n=10). Reftara cinsî ya van mişkên nêr ên ciwan ji reftara cinsî ya mişkên nêr ên pîr ên di ceribandinên 1 û 2 de cuda nebû. Mişk bi sodyûm pentobarbital (270 mg/kg; ip) hatin anestezkirin û piştre perfûzyona transkardiyal bi oksîjena sar a qeşayî (95% O) hat kirin.₂, 5% CO₂) çareseriya amadekirinê ya ku tê de [250 mM Sukroz, 2.5 mM KCl, 1.25 mM NaH hene₂PO₄4 mM MgCl₂0.1 mM CaCl₂, 26 mM NaHCO₃, 10 mM glukoz, 3 mM mîyoînostol, 2 mM sodyûm pîruvat, û 0.5 mM askorbat]. Mejî hat jêkirin û di nav çareseriya amadekariyê ya oksîjenkirî ya sar de hat danîn. Perçeyên mejî yên sagîtal, bi stûriya 400 µm, ji her heywanekî bi karanîna vibratomekê (Microm, Walldorf, Almanya) hatin bidestxistin. Bi tevahî 4 perçe ji her mejî bo odeyeke ragirtinê bi şileya mêjî ya çêkirî (aCSF) [125 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1.25 mM NaH] hatin veguhastin.₂PO₄1.3 mM MgCl₂2.5 mM CaCl₂, 26.2 mM NaHCO₃ û 10 mM glukoz], 32 deqîqeyan heta 30°C germ kirin, û dû re hiştin ku herî kêm saetekê bigihîje germahiya odeyê berî ku perçeyek yekane di odeya tomarkirinê de were danîn. Ev ode bi aCSF-ya oksîjenkirî di 1°C de hate zêdekirin. Ji bo parametreyên tevgerên cinsî di navbera koman de ti cûdahî tune bû. Mejî ji kontrolên ku ji hêla cinsî ve nehatine perwerdekirin di her yek ji 22 xalên demê de piştî destwerdana dawîn hatin berhev kirin (n=3-4 her yek).

Neuronên shell di perçeyên NAc yên navîn de hatin lêkolîn kirin ku striatum dorsal tune bû. [72]Mîkroelektrodên duqutbî yên ji pola zengarnegir li sînorê korteks-NAc ya pêş-lîmbîk bi awayekî rostralî li hember elektroda tomarkirinê ji bo teşwîqkirina presînaptîk a fîberên aferent ên kortîkal hatin danîn. Neuronên stûnî yên navîn ên girîng bi dîtbarî bi mezinahiya somaya wan (dora 30-35 µ M diameter) û potansiyela membrana bêhnvedanê ya nisbeten neyînî fo -75 heta -85 mV hatin nas kirin. Tomarkirin bi karanîna amplîfîkatorek Axopatch 200A û rêjeya nimûnegirtinê ya 20 kHz (Digidata 1340), bi fîlterek derbasbûna nizm a 10 kHz hatin çêkirin. PClamp 9.0 ji bo protokolên ceribandinê û analîzê hate bikar anîn. Aferent bi pulsên cotkirî (50 ms ISI) li 0.1 Hz û neuron bi karanîna elektrodek tungsten a hevseng a duqutbî hatin teşwîq kirin. Hucre bi voltaja li -80 mV hatin girêdan, û berî teşwîqkirina sînaptîk ji bo 40 ms depolarîze bûn heta +500 mV. Rêjeyên AMPA/NMDA bi girtina navînîya EPSC-yan li +40 mV di nebûn an hebûna dijberê NMDAR AP5 (50 µM; herikîna tevahiya şaneyê 30× kontrol û 30× di hebûna AP5 de) hatin destnîşankirin. Bersiva NMDA bi derxistina tomarên AP5 ji kontrolê hat hesabkirin. Lûtkeya AMPAR EPSC bi lûtkeya NMDAR EPSC ve hat dabeşkirin da ku rêjeya AMPA/NMDA were bidestxistin. Ji bo destnîşankirina rêjeyên pulsên cotkirî, pîvandin li −80 mV bi teşwîqkirina presînaptîk (30×) hatin girtin.

Analyziya Dîtan

Agahiyên ji kontrolên ku bi awayekî cinsî nehatine perwerdekirin hatin berhevkirin da ku komeke kontrolê ava bikin (n=10 neuron di 10 heywanan de) ji ber ku di navbera xalên demê de di nav kontrolê de ti cûdahiyên îstatîstîkî nehatin tespît kirin. Komên ku bi tecrûbeya cinsî re rû bi rû mane (1 roj, n=7; 1 hefte, n=9; 1 meh, n=10 neuron; bi gelemperî yek neuron ji bo her heywanekî) bi karanîna ANOVA-ya yekalî (faktor: navbera demê) û dûv re LSD-ya Fisher ji bo koma kontrolê ya ku ne ji hêla cinsî ve hatine bikar anîn hatin berhev kirin. postê berawirdkirin bi asta girîngiyê ya 5%.

Spasî

Em ji bo şîretên wan ên teknîkî spasiya Dr. Marina E. Wolf û Mike Milovanovic li Zanîngeha Tip û Zanistê ya Rosalind Franklin dikin.

Footnotes

Interests Competitions: Nivîskaran diyar kir ku tu neyeketiya pêşbaziyê tune.

Fona Enstîtuyên Lêkolînên Tenduristiyê yên Kanadayî ji bo LMC û ARD, û Encumena Lêkolînên Zanistên Xwezayî û Endezyariyê ji bo LMC û KKP. Fînansman di sêwirana lêkolînê, berhevkirin û analîzkirina daneyan, biryara weşandinê, an amadekirina destnivîsê de ti rolek negirtin.

Çavkanî

1. Morgane PJ, Galler JR, Mokler DJ. Nirxandinek li ser sîstem û torên pêşmejiyê lîmbîk/midmejiyê lîmbîk. Prog Neurobiol. 2005;75: 143-160. [PubMed]

2. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. Piştî vexwarina rojane ya li ser çareseriyek sucrose, bêparbûna xwarinê dibe sedema xemgîniyê û nehevsengiya dopamine / acetylcholine zêde dike. Physiol Behav 2008;94: 309-315. [PubMed]

3. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Hêzên şekir û tîrêj di nav ravek-şikilandinê de cudahiyên tunebûyî hene. J Nutr. 2009;139: 623-628. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

4. Avena NM. Xwarina zêde: têgihîştinên neurokîmyayî ji modelên heywanan. Disord bixwin. 2009;17: 89-92. [PubMed]

5. Vucetic Z, Reyes TM. Devreya dopaminerjîk a navendî ya ku wergirtina xwarinê û xelatê kontrol dike: bandorên li ser rêziknameya qelewbûnê. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010;2: 577-593. [PubMed]

6. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, û yên din. Xwarin û vexwarin dibe sedema zêdebûna serbestberdana dopamînê di navika accumbens û devera tegmental a ventral de di mişk de: pîvandin bi mîkrodîalîza in vivo. Neurosci Lett. 1992;139: 73-76. [PubMed]

7. Numan M. Sîstemên motîvasyonê û devreyên demarî yên tevgerên dayikê di mişk de. Dev Psychobiol 2007;49: 12-21. [PubMed]

8. Ciwan LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Mekanîzmayên hucreyî yên civakî. Horm Behav. 2001;40: 133-138. [PubMed]

9. Ciwan LJ, Wang Z. Neurobiology of pairing pair. Nat Neurosci 2004;7: 1048-1054. [PubMed]

10. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Tevlihevkirina kêfan: nirxandina bandorên dermanan li ser tevgera cinsî li mirovan û modelên heywanan. Horm Behav. 2010;58: 149-162. [PubMed]

11. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, et al. Neuroplastîk di pergala mesolimbic de ku ji hêla xelata xwezayî û bêhnvedana xelata paşê ve hatî çêkirin. Pekchiştina Biol 2010;67: 872-879. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

12. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, û yên din. Bandora DeltaFosB di navika accumbens de li ser tevgerên xelata xwezayî. J Neurosci 2008;28: 10272-10277. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

13. Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, û yên din. Guhertinên di îfadeya genê de di nav nucleus accumbens û striatum de piştî ezmûna cinsî. Genes Brain Behav. 2005;4: 31-44. [PubMed]

14. Bradley KC, Meisel RL. Tevlêbûna seksê ya c-Fos di nav nucleus û nimûne-amphetamine-stimulated activity of traomulated-by-the-sex experience in previous-sex in Syrian women. J Neurosci 2001;21: 2123-2130. [PubMed]

15. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Rewşa zayendî di malikên male de: bandora celebên seksî yên li ser cîhên cîhanê yên bi rakêşî û veguhestinê re girêdayî ye. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

16. Agmo A, Berenfeld R. hêzên hêzdar ên rêjîmê di riya male male de: rola olî û dopamine. Behav Neurosci 1990;104: 177-182. [PubMed]

17. Agmo A, Gomez M. Xurtkirina cinsî bi înfuzyona naloxone di nav devera preoptîk a medial de tê asteng kirin. Behav Neurosci 1993;107: 812-818. [PubMed]

18. Kagan J. Nirxa xelata cudahiyê ya tevgerên cinsî yên netemam û bêkêmasî. J Comp Physiol Psychol. 1955;48: 59-64. [PubMed]

19. Lopez HH, Ettenberg A. Teşwîqên şertî yên cinsî: kêmkirina bandora motîvasyonê di dema dijberiya receptora dopamîn de. Behochem Pharmacol Biochem 2002;72: 65-72. [PubMed]

20. Sheffield FD, Wulff JJ, Backer R. Nirxa xelatê ya copulasyonê bêyî kêmkirina ajotina cinsî. J Comp Physiol Psychol. 1951;44: 3-8. [PubMed]

21. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Lêkolînên li ser reftara enstrumanî bi xurtkirina cinsî di mişkên nêr de (Rattus norvegicus): I. Kontrol bi teşwîqên dîtbarî yên kurt ên ku bi jinek wergir re têne hevber kirin. J Comp Psychol. 1987;101: 395-406. [PubMed]

22. Everitt BJ, Stacey P. Lêkolînên behremendiya amûran bi xurtkirina zayendî di mişkên nêr de (Rattus norvegicus): II. Bandorên birînên devera preoptîk, kastrasyon, û testosterone. J Comp Psychol. 1987;101: 407-419. [PubMed]

23. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, û yên din. DeltaFosB di navika accumbens de ji bo bandorên xurtkirina xelata cinsî girîng e. Genes Brain Behav. 2010;9: 831-840. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

24. Dietz DM, Dietz KC, Nestler EJ, Russo SJ. Mekanîzmayên molekulî yên plastîkbûna avahiyî ya ji hêla psîkostimulant ve hatî çêkirin. Pharmacopsychiatry. 2009;42(Suppl 1): S69-78. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

25. McClung CA, Nestler EJ. Qanûna danûstandina gene û xelata kocaine ji CREB û DeltaFosB. Nat Neurosci 2003;6: 1208-1215. [PubMed]

26. Robinson TE, Kolb B. plîtîkaya struralural bi rexnegirtina narkotîkên binpêkirinê yên girêdayî ye. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]

27. Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM. Têkiliya hevdem bi metamfetamîn û tevgera cinsî re xelata dermanan a paşê zêde dike û dibe sedema tevgera cinsî ya mecbûrî di mişkên nêr de. J Neurosci 2011;31: 16473-16482. [PubMed]

28. Grimm JW, Hêviya BT, Rêzdarê Ruh, Shaham Y. Neuroadaptation. Avêtinê ya kocaine piştî paşveçûnê. Awa. 2001;412: 141-142. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

29. Thomas MJ, Kalivas PW, Şemam Y. Neuroplûsiyê di pergala dopamînan de û cocaine rakêş. Br J Pharmacol. 2008;154: 327-342. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

30. Wolf ME. Sêgoşeya Bermuda ya neuroadaptasyonên ji ber kokainê çêbûyî. Neurosci Trends. 2010;33: 391-398. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

31. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, û yên din. Avabûna receptorên AMPA yên bê GluR2 yên accumbens navbeynkariya înkubasyona xwesteka kokainê dike. Awa. 2008;454: 118-121. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

32. McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. Receptorên AMPA yên derbasdar ên kalsiyûmê di sînapsên nucleus accumbens de piştî vekişîna dirêj ji rêveberiya xwe-kokaînê hene lê ne kokaina ku ji hêla ceribandinê ve tê rêvebirin. J Neurosci 2011;31: 5737-5743. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

33. McGeorge AJ, Faull RL. Rêxistina projeksiyonê ji korteksa mejî ber bi striatumê di mişk de. Neuroscience. 1989;29: 503-537. [PubMed]

34. Kourrich S, Thomas MJ. Neuronên wekhev, adaptasyonên dijber: ezmûna psîkostimulant taybetmendiyên agirkirinê di navika accumbens de li hember qalikê bi awayekî cûda diguherîne. J Neurosci 2009;29: 12275-12283. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

35. Ishikawa M, Mu P, Moyer JT, Wolf JA, Quock RM, û yên din. Plastîsîteya membranê ya ji hêla sînapsê ve hatî ajotin homeostatîk di neuronên nucleus accumbens de. J Neurosci 2009;29: 5820-5831. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

36. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, û yên din. N-Acetylcysteine metaplastîsîteya ji ber kokainê berevajî dike. Nat Neurosci 2009;12: 182-189. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

37. Mu P, Moyer JT, Ishikawa M, Zhang Y, Panksepp J, û yên din. Têkiliya bi kokainê re bi dînamîkî eksitabîlîteya membrana hundurîn a neuronên nucleus accumbens rêk dixe. J Neurosci 2010;30: 3689-3699. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

38. Zhang XF, Cooper DC, White FJ. Dermankirina kokainê ya dubarekirî rêjeya kalsiyûmê ya tevahiya şaneyê di neuronên nucleus accumbens ên mişk de kêm dike. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301: 1119-1125. [PubMed]

39. Zhang XF, Hu XT, Spî FJ. Di vekêşana kokainê de plastîkbûna tev-hucreyê: di noyronên nucleus accumbens de herikên sodyûmê kêm kirin. J Neurosci 1998;18: 488-498. [PubMed]

40. Hu XT, Basu S, Spî FJ. Rêvebiriya kokainê ya dubare potansiyelên HVA-Ca2+ ditepisîne û çalakiya kanalên K+ di nav rononên nucleus accumbens de zêde dike. J Neurophysiol. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]

41. Hu XT, Ford K, White FJ. Bikaranîna dubare ya kokainê kalsîneurin (PP2B) kêm dike lê modûlasyona DARPP-32 ya herikînên sodyûmê di neuronên nucleus accumbens ên mişk de zêde dike. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 916-926. [PubMed]

42. Wolf ME. Rola asîdên amînî yên dilşewat di hestiyarbûna behrê ya ji stimulantên psîkomotor de. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]

43. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Guhertinên di veguhestina dopaminerjîk û glutamaterjîk de di nav înduksîyon û îfadeya hesasiyeta tevgerî de: nirxandinek rexnegir a lêkolînên pêşklînîkî. Psychopharmacology (Berl) 2000;151: 99-120. [PubMed]

44. Wolf ME, Ferrario CR. Di nav nokteyê de plasticîtasyona receptora AMPA piştî tîrêjê dubare kokaîn dubare dibe. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35: 185-211. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

45. Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Kokaîn a dubare veguheztina asîda amînî ya dilşewat di navokê de tenê di mişkên ku hestiyarbûna behrê pêş xistine zêde dike. J Neurosci 1996;16: 1550-1560. [PubMed]

46. Suto N, Tanabe LM, Austin JD, Creekmore E, Pham CT, û yên din. Berê rûbirûbûna bi psîkostimulantan re ji nû ve vegerandina lêgerîna kokainê ji hêla nucleus accumbens AMPA ve zêde dike. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 2149-2159. [PubMed]

47. Cornish JL, Kalivas PW. Veguhestina glutamate di nav nucleus accumbens de dibe sedema dubarebûna tiryakê kokainê. J Neurosci 2000;20: RC89. [PubMed]

48. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Rizgariya cinsî û cinsên hawirdorê yên girêdayî cinsî di sîstemên mêrsê de mesolimbîk çalak bike. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]

49. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, û yên din. DeltaFosB di nav devreyên xelata mêjî de berxwedana li hember stres û bersivên antîdepresan navbeynkariyê dike. Nat Neurosci 2010;13: 745-752. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

50. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, û yên din. Rola ji nû ve belavkirina receptorên glutamate di hestiyariya lokomotor a ji bo kokainê de. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 818-833. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

51. Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Adaptasyonên rêça nîşankirinê û proteîna nû ya kînase A substrates têkildar bi hestyariya tevgerî ji kokainê re. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

52. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Hucreyên seramberên AMPA yên hucreyî yê di nucleus a miwekîlê de di dema vekişîna kokainê de zêde dibin lê hunduriyê piştî têkçûna kokainê di nav hevûdu de bi aktîvkirina guhartina mîtoxîneya proteîn kînazê re têkildar dibin. J Neurosci 2007;27: 10621-10635. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

53. Boudreau AC, Wolf ME. Hêsanbûna behrê ber bi kokainê ve bi zêdebûna ampûla mestiran a AMPA ya ku di nav nucleus de gilover dike re têkildar e. J Neurosci 2005;25: 9144-9151. [PubMed]

54. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Ezmûnên kovayî kontrola plankirina synaptic di nucleus de nûkle. J Neurosci 2007;27: 7921-7928. [PubMed]

55. Ghasemzadeh MB, Mueller C, Vasudevan P. Hesasiyeta tevgerî ya li hember kokainê bi zêdebûna bazirganiya reseptora glutamate ber bi dendika postsînaptîk piştî heyamek dirêj a vekişînê ve girêdayî ye. Neuroscience. 2009;159: 414-426. [PubMed]

56. Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna JR, û yên din. Plastîsîteya sînaptîk a ji hêla kokainê ve hatî derxistin: domdarî di VTA de adaptasyonan di NAc de çalak dike. Nat Neurosci 2009;12: 1036-1041. [PubMed]

57. KR, Kumaresan V, Sadri-Vakili G, Schmidt HD, Mierke DF, û yên din. Bazirganiya wergirên AMPA yên ku GluR2-ê dihewînin a girêdayî fosforîlasyonê di nav nucleus accumbens de roleke girîng di ji nû ve destpêkirina lêgerîna kokainê de dilîze. J Neurosci 2008;28: 11061-11070. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

58. Bachtell RK, Self DW. Vejandina kokainê ya nûkirî di tevgerîna navbeynkariya reseptora AMPA ya nucleus accumbens de guhertinên demkî çêdike. J Neurosci 2008;28: 12808-12814. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

59. Karler R, Calder LD, Chaudhry IA, Turkanis SA. Astengkirina "toleransa berevajî" ya li hember kokain û amfetamîn ji hêla MK-801 ve. Life Sci. 1989;45: 599-606. [PubMed]

60. Schumann J, Yaka R. Vekişîna dirêj ji dubarekirina dubare ya ne-kontingjent a kokainê îfadeya reseptora NMDA û çalakiya ERK di navokê accumbens de zêde dike. J Neurosci 2009;29: 6955-6963. [PubMed]

61. Powell WS, Dominguez JM, Hull EM. Antagonîstekî NMDAyê hevjînî û zêdebûna tevgera cinsî ya mêran a ji ber ezmûnê di mişk de asteng dike. Behav Neurosci 2003;117: 69-75. [PubMed]

62. Fleming AS, Kucera C. Bandorên ezmûna cinsî hem ji hêla astengkerê senteza proteînê, cycloheximide, û hem jî ji hêla dijberê NMDA-ya ne-reqabetî, MK-801 ve têne asteng kirin. Behav Neural Biol. 1991;56: 319-328. [PubMed]

63. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown JL, Davis BA, û yên din. Hevjînkirin reseptorên NMDA di herêma preoptîk a navîn a mişkên nêr de çalak dike. Behav Neurosci 2007;121: 1023-1031. [PubMed]

64. Bisaga A, Padilla M, Garawi F, Sullivan MA, Haney M. Bandorên xurtkirina alternatîf û xwesteka li ser hilbijartina cixarekêşanê di laboratîfê de. Hum Psychopharmacol. 2007;22: 41-47. [PubMed]

65. Yonghui L, Xigeng Z, Yunjing B, Xiaoyan Y, Nan S. Bandorên berevajî yên MK-801 li ser îfadeya xwarin û tercîha cîhê şertî ya ji ber morfînê di mişkan de. J Psychopharmacol. 2006;20: 40-46. [PubMed]

66. Huang YH, Lin Y, Mu P, Lee BR, Brown TE, û yên din. Ezmûna kokainê ya di vivo de sînapsên bêdeng çêdike. Neuron. 2009;63: 40-47. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

67. Liao D, Zhang X, O'Brien R, Ehlers MD, Huganir RL. Rêkxistina sînapsên bêdeng ên postsînaptîk ên morfolojîk di pêşveçûna neuronên hîpokampal de. Nat Neurosci 1999;2: 37-43. [PubMed]

68. Pickard L, Noel J, Henley JM, Collingridge GL, Molnar E. Guhertinên pêşketinê di belavbûna reseptora AMPA û NMDA ya sînaptîk û pêkhateya jêr-yekîneya reseptora AMPA de di neuronên hîpokampus ên zindî de. J Neurosci 2000;20: 7922-7931. [PubMed]

69. Groc L, Gustafsson B, Hanse E. Sînyala AMPA di sînapsên glutamaterjîk ên nû de: li wir û ne li wir! Neurosci Trends. 2006;29: 132-139. [PubMed]

70. Marie H, Morishita W, Yu X, Calakos N, Malenka RC. Çêbûna sînapsên bêdeng bi rêya îfadeya akût a in vivo ya CaMKIV û CREB. Neuron. 2005;45: 741-752. [PubMed]

71. Brown TE, Lee BR, Mu P, Ferguson D, Dietz D, et al. Mekanîzmayek bêdeng a li ser bingeha sînapsê ji bo hesasiyeta lokomotor a bi kokainê ve hatî çêkirin. J Neurosci 2011;31: 8163-8174. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

72. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Di astengiya demdirêj de demên nucleus: nermalek têkilî ya hestiyariya reelal a cocaine. Nat Neurosci 2001;4: 1217-1223. [PubMed]

73. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, û yên din. Tiryakbûn, lêgerîna narkotîkê ya mecbûrî, û rola mekanîzmayên frontostriatal di rêkxistina kontrola astengker de. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35: 248-275. [PubMed]

74. Goldstein RZ, Volkow ND. Dareserkirina cortexê ya prefrontal di addiction: findên neuroimaging û encamên klînîkî. Nat Rev Neurosci 2011;12: 652-669. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

75. Davis JF, Loos M, Di Sebastiano AR, Brown JL, Lehman MN, û yên din. Lezyonên korteksa prefrontal a navîn di mişkên nêr de dibin sedema tevgerên cinsî yên neadapte. Pekchiştina Biol 2010;67: 1199-1204. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

76. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, et al. Kokaîn lê ne xwerêveberiya xelata xwezayî û ne jî înfuzyona kokainê ya pasîf LTP-ya domdar di VTA de çêdike. Neuron. 2008;59: 288-297. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

77. Kalivas PW. Hîpoteza glutamate homeostasis ya li ser addiction. Nat Rev Neurosci 2009;10: 561-572. [PubMed]

78. Belujon P, Grace AA. Hîpokampus, amîgdala, û stres: pergalên têkilîdar ên ku bandorê li meyla li ser tiryakê dikin. Ann NY Acad Sci. 2011;1216: 114-121. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

79. Ishikawa A, Ambroggi F, Nicola SM, Fields HL. Beşdariyên amîgdala û korteksa prefrontal a navîn di bersiva nîşana teşwîqê de. Neuroscience. 2008;155: 573-584. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

80. Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, û yên din. Veguhestina heweskar ji amygdala berbi nucleus accumbens lêgerîna xelatê hêsan dike. Awa. 2011;475: 377-380. [PubMed]

81. van Furth WR, Wolterink G, van Ree JM. Rêkxistina tevgera cinsî ya mêran: tevlêbûna opioîdên mêjî û dopamînê. Brain Res Brain Res Rev. 1995;21: 162-184. [PubMed]

82. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Têkiliyên di navbera amygdala û striatumê ventral de di komeleyên xelat-stimulus de: lêkolînên ku bernameyek duyemîn a xurtkirina cinsî bikar tînin. Neuroscience. 1989;30: 63-75. [PubMed]

83. Agmo A. Pêxemberê cinsî ya cinsî. Prot Protoc Brain Res Brain. 1997;1: 203-209. [PubMed]

84. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Hestiyariya behrê ji amfetamîn re ne bi guhartinên di îfadeya erdê ya receptor glutamate re di nav nucleus a mîrê de re dibe. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]

85. Gao C, Wolf ME. Wergirên dopamînê derbirîna rûyê wergirên NMDA di neuronên korteksa prefrontal de rêk dixin. J Neurochem. 2008;106: 2489-2501. [Gotara PMC ya azad] [PubMed]