Комментарии: Эки молекулярдык өчүргүчтөр, анын ичинде жүрүш-көз карандылыкты бардык көз карандылыкты көрүнүктүү ролду ойнойт. DeltaFosB деп бири, мен баса белгилеп, башка CREB, бул макаланын темасы болуп саналат.
20 жыл мурун, окумуштуулар кыянаттык менен дары-дармектерди бир нече жооп бир копиялоо нерседен үйлөрүнө чыкырып жатышты. алардын иши дарылоо алып келет?
By Керри Кумберг
Пенсильвания университетинин аспиранты Стивен Мэйг чоң кире турган шкафтын көлөмүндөй бөлмөгө чычкан капастары жүктөлгөн арабаны дөңгөлөктөп баратат. Бөлмө кызыл түстө гана күйүп турган жана кичинекей жумушчу отургучтар менен илинген кара көшөгө менен сүрөткө түшүп жаткан лабораторияны элестетет. Коридордо телевизордун экраны видеокамеранын бөлмөнүн ичинен, катар-катар Plexiglas коробкаларын карап, чагылдырат.
Экранда латекст мээлей колу кезек-кезеги менен көрүнүп, ар бир кутучага күрөң чычканды малып алат. Жаныбарлар бурчтарды изилдеп тегеренип жатышат; палатанын ортосунда бир аз токтоп, өзүлөрүн кубаттуу күйгүзүшөт. Маге жаныбарларды дары-дармектерди камеранын бир тарабы менен экинчи тарабы менен бириктирүү үчүн, мисалы, катуу дубалдардын ордуна чаар дубалдары менен кондиционерлеп жатат. Бөлмөлөргө кокаин сыяктуу дарыны кошуу ишти укмуштай жеңилдетет. Аспирант Джесс Клектин айтымында, баңгизатка бир гана жолу таасир этет: "Бир жолу чычканды ал мурун кокаин алган жагында 13 мүнөт 30 секунд отурган".
Убакыттын өтүшү менен, жаныбарларда да, адамдарда да, дары-дармектин таасири көз карандылыкка, каалоо жана баңги затын алып кеткенден баш тартууга алып келет. Тынчсыздануу жана депрессия кеңири жайылып, сыйлыктын бардык башка булактары өзүнүн түрткүсүн жоготот, анткени дары түрткү берүүнүн негизги булагы болуп калат. Көз карандылыгы бар адамдардын физиологиялык өзгөрүүлөрү таң калыштуу. Далластагы Техас Университетинин Түштүк-Батыш медициналык борборунан Эрик Нестлер: "Бул алардын баңгизатты аздыр-көптүр сезгичтиги эмес, ар башка адамдар" дейт. "Сиз нерв клеткаларынын табиятын терең өзгөртүп жатасыз".
бекем көз карандылык биринчи камыш чейин төмөндөө спираль көптөгөн neurobiologic жасоого камтыйт: синапс, neurodegeneration боюнча узак мөөнөттүү депрессия жана ген сөз менен туруктуу өзгөрүү. ар бири өз кемчилигин ээ болуп, эки дары-бирине окшош эмес, бирок,. Мисалы, мындай amphetamine жана кокаин сыяктуу заттардан Morphine тескери натыйжа берет, ал эми ядро accumbens менен бутактуу нейрондордун, көбөйтүү.
Дары-дармектердин мээге тийгизген таасиринин классикалык сүрөттөлүшү сыйлык системасында, атап айтканда, вентралдык тегменталдык аймактан (VTA) аккумулятордук ядрого чейин вентралдык проекциялаган нейрондорго негизделген. Ошол нейрондор допаминди бөлүп чыгарат, ал эми алкоголь жана баңгизат аларды түздөн-түз же кыйыр түрдө козгойт. Допамин аккумулятор ядросуна жеткирилгенде, ырахаттанууга түрткү берет.
Убакыт өткөн сайын бул система чирип, толеранттуулукту өрчүтө баштаганда, кыйынчылык башталат. Ошол эле көлөмдөгү дары допаминдин реакциясын азайтат, VTA нейрондору кичирейип, синаптикалык байланыштар чирип, кабылдагычтардын тыгыздыгы өзгөрүлүп, айрым гендердин экспрессиясы көбөйөт, айрыкча тынчсыздануу жана депрессияга байланыштуу. Бул, Калифорния штатындагы Ла-Джолладагы Салк институтундагы Джордж Кообдун айтымында, көз каранды адам жаман сезимдерди жакшыртуу үчүн баңги затын колдонууну улантууда.
Пенсильвания штатындагы Пенсильвания Университетиндеги Магдын башкы тергөөчүсү Джули Бленди жана башкалар мээде транскрипциялуу түрдө болуп өткөн нерселерди такташ үчүн баңги заттарга берилүү жана көз карандылыкты коштогон сансыз молекулалык өзгөрүүлөрдү электен өткөрүп жатышат. Дээрлик жыйырма жылдан бери көз карандылыкты изилдөөчүлөр бир транскрипция факторунун активдүүлүгүн байкап келишкен: cAMP-response-element-милд-protein (CREB). Бул протеин кокаин, морфин, алкоголь, амфетамин жана никотин сыяктуу ар кандай баңги заттарына жооп берет. Ушунча убакыттын өтүшүнө карабастан, Нестлер мындай дейт: “Биз азыр айсбергдин башында эле CREB бутасын аныктайбыз”. Ошентсе да, алар ошол өзгөрүүлөрдүн алдын алуу же калыбына келтирүү жолдорун табууга үмүттөнүшөт.
Бленди өзүнүн биринчи CREB жетишсиз чычкан төрөлгөнүн так эстейт. "Алар 15 жашта, - дейт ал күлүп," мен кызымды [июнь айында] төрөдүм, эки жумадан кийин алар биринчи мутантты төрөштү ”. Ошол учурда Бленди Гейдербергдеги Германиянын онкология илим изилдөө борборундагы Гюнтер Шутцтун лабораториясында постдок болуп иштеген жана нокаут технологиясына болгон шыктануу күчтүү болгон. Башка топтор чычкандарды колдонгула деп кыйкырышты.
Шутц тобу чычкандарга мүнөздөмө бере баштаганда, бул токтоп калган. "Биз толук нокаутка жетише албагандыгыбызды билдик" дейт Бленди. Мутант жаныбарларда CREB генинин кезектешип бөлүнүүчү түрлөрү болгон, бирок ал кокустук болуп чыккан. CREB нокаутка учураган жаныбарлар перинаталдык мезгилде жашай алышпайт. CREBдин бир аз өлчөмү болсо, бул мутанттардын бойго жеткенге чейин жашап кетишине шарт түзүп, изилдөөчүлөргө CREBдин ролун бир катар неврологиялык аспектилерде, анын ичинде окуу, эс тутум, маанайдын бузулушу жана көз карандылыкта иликтөөгө мүмкүнчүлүк берет.
Ушул убакка чейин, 90-жылдардын ортосунда, транскрипция фактору буга чейин эле көз карандылыкты изилдөө максаты болгон. Ал 1970-жылдары баш мээ сабагынын көк түстө көрүнгөн жери болгон локус церулейдеги аденилил циклаза ферментинен башталган, ал мээнин көптөгөн бөлүктөрүнө норадреналинди жеткирет. Аденилил циклаза CAMP синтездейт, ал өз кезегинде CREBди активдештирет. Нобель сыйлыгынын лауреаты Маршалл Ниренберг жана анын кесиптештери морфинге карата "клеткалык толеранттуулуктун" локус церулей нейронунда далилдерди келтиришти. Алар аденилил циклазанын активдүүлүгү морфинге дуушар болгондон кийин, клеткаларда бир суткадан ашык инкубацияга калтырылганда, аденилил циклазанын активдүүлүгү кайра секирип жаткандыгын көрсөттү.1 Препаратты алып салгандан кийин, ферменттин активдүүлүгү жогорулады. авторлор көзкарандылыктан уюлдук баш тартуу деп чечмелешет: “Бул көрүнүштү жаныбарлардагы абстиненттик синдромго салыштырса болот”.
"Сиз нерв клеткаларынын мүнөзүн терең өзгөртүп жатасыз". -Эрик Нестлер
Он жылдан ашуун убакыт өткөндөн кийин, 1990-жылдардын башында Нестлер, андан кийин Йель университетинде жана анын тобу натыйжаларды ин-виво режиминде кайталап, аденилил циклазадан CREB активациясына чейин эки кадам ылдый жылышкан. Алар морфиндин дозасы CREBдин фосфорланышын начарлатарын (CREB активациясынын маркери) көрсөттү, бирок активдүүлүк дарыга узакыраак тийгенден кийин кадимки калыбына келээрин көрсөттү.2 "Ошол эле мезгилде," деп эскерет Нестлер, "биз сурадык: Locus ceruleus - бул апийим системасынын жөнөкөй гана системасы, бирок башка нейрондор жооп береби? » Ал вентралдык тегменталдык аймактан допаминергиялык кириштерди алып турган жана мээнин сыйлык системасына катышкан нейрондордун тобу - ядро акумбенттерине кайрылды. Ал жерде Нестлер дагы ушундай натыйжаларды тапкан: Морфинди өнөкөт колдонуу CREBдин активдүүлүгүн жогорулатат.
Шецтин лабораториясындагы CREB жетишсиз чычкандар көз карандылык процессинде CREB зарыл болгон-болбогонун өлчөөгө мүмкүнчүлүк түзүштү. Ошол мезгилде Париж университетинде окуган Рафаэль Малдонадо менен Бленди 1996-жылы мутант чычкандарда морфиндин кетишинин белгилери жок экендигин көрсөткөн: "Аныктама боюнча, көз карандылык, дары алынып салынганда, кетүү синдрому бар экендигин билдирет. , ”Бленди дейт. "Суроо, жаныбарлар эч качан баңгизатка көз каранды болгон эмес беле?" Бленди CREB көз карандылыкты баштоодо маанилүү болгон деген жыйынтыкка келген. Бирок мындай жөнөкөй түшүндүрмө чындыкка дал келбеди.
Билл Карлезон, Массачусетс штатындагы Белмонт шаарындагы Гарварддагы Маклин ооруканасынын психиатрия кафедрасынын доценти, 1990-жылдардын орто ченинде Нестлердин лабораториясында постдок болуп, акументтердин ядросундагы кокаинди изилдеген. Ошол учурда, CREBди түздөн-түз бутага алуунун жакшы жолу болгон эмес, ошондуктан Нестлердин тобу эндогендик CREB менен атаандашып, анын ишмердүүлүгүн блоктогон CREB мутант формасындагы вирус векторун иштеп чыгышкан. Мутант жаныбарларга кокаин берилгенде, алар дары-дармектерге болгон артыкчылыгын жогору көрүшкөн, ал эми CREB жаныбарларда ашыкча таасир эткенде, алардан жийиркенишкен.
Бленди Пенсильвания университетине 1997-жылы CREB жетишсиз чычкан сызыгы менен көчүп келгенден кийин ушундай натыйжаларды тапкан. Бул жаныбарларга кокаиндин аз дозалары берилгенде (аларды дозадан жапайы типтеги жаныбарларга айырмалай албаганчалык кичинекей дозалар), жаныбарлар кокаин алган кутучанын капталына күчтүү орун беришкен. "CREB жетишсиз жаныбарлар кокаин сыйлыгынын жогорулашын көрсөтүңүз, - дейт Бленди.
Блендинин маалыматтары Нестлер менен Карлезондун жыйынтыктары менен дал келгени менен, анын морфинге болгон натыйжаларына туура келбеген табылгалар болгон. CREB жетишсиздиги жаныбарларды кокаинге көбүрөөк кызыктыргандай сезилгени менен, ал морфин менен тескери иш-аракет кылган. Бленди бул айырмачылык ар бир дары иштеген ар башка мээ региондоруна байланыштуу деп шектенүүдө. Колдонулган бардык дары-дармектер ядродогу допаминдин көбөйүшүнө карабастан, алар ар кандай механизмдер аркылуу аракеттенишет: кокаин ядродогу допамин ташуучуларды бөгөт кылат, ал эми морфин вентралдык tegmental аймагындагы допамин клеткаларын disinhibites.
Наркоманияга байланыштуу молекулалык өзгөрүүлөрдүн татаалдыгы ушуну менен токтоп калбайт. CREBге алкоголь жана никотин кокаин менен морфинге караганда башкача таасир этет. Мындан тышкары, дагы бир транскрипция фактору, DFosB, жүрүм-турумга карама-каршы таасирлери менен, CREBге окшош регламенттелген.
ДК DFosB жообу, айрыкча, узак мөөнөттүү өзгөрүүлөргө байланыштуу, CREB катары наркоманиянын эле маанилүү болуп калышы мүмкүн. Nestler айтымында, CREB негизинен дары терс пикир куткарат, andDFosB дары пайдалуу таасирин өбөлгө түзөт.
"DFosBди ар тараптан CREBдин тескери мамилеси катары кароого болот", - дейт Нестлер. Таң калыштуу татаалдык менен транскрипциялоочу эки факторду бир эле клеткада жөнгө салууга болот. "Кээ бир клеткалар CREB активациясын көрсөтүшөт, кээ бирлери DFosB түзүшөт, кээ бири бири-бири менен дал келет", - деп түшүндүрөт Нестлер. "Бул иштелип чыгышы керек болгон өтө татаал процесс".
Билимдеги мындай боштуктарга карабастан, 1990-жылдарга чейин окумуштуулар CREB баңги заттарды кыянаттык менен колдонуунун кесепеттерин жөнгө салууда маанилүү деп эсептешкен. Бирок, алар, кыязы, мээнин бардык аймактарындагы дары-дармектер үчүн бирдиктүү көрсөткүч эмес экендигин, башкача айтканда, дарылоону да түшүнүшкөн. “CREB эч качан терапиялык максат болбойт. Бул өтө маанилүү, ал бардык жерде бар », - дейт Бленди.
Ал агымдын төмөн жагына бурулууну чечти. Анын тобу баңги затка көзкарандылык процесси учурунда, CREB максаттуу гендеринин экспрессиясына көз карандылыктан баш тартууга чейинки көз карандылыктан баш тартууга чейин көз салып турат. "Үмүт, ал үчүн жооптуу болгон айрым гендер идеалдуу болот".
Ушул фазалар аркылуу дифференциалдуу экспрессиянын эң кескин натыйжаларын көрсөткөн төмөндөгү максаттуу гендин бири - кортикотропинди бөлүп чыгаруучу фактор (CRF, ошондой эле кортикотрофинди бөлүп чыгаруучу гормон, CRH деп аталат). CRF стресске жооп кайтарууда маанилүү, бирок ал Koobтун көзкарандылыктын караңгы тарабына да катышат. "Биз тапкан нерсе, - дейт Кооб, - бул спирт ичимдиктеринде жана опиаттарда, никотинде жана кокаин үчүн бир аз азыраак болушу мүмкүн - жаныбарлар көп дары ичкенде, CRF системасы иштей баштайт жана ашыкча баңги заттын пайда болушуна шарт түзөт - алуу ”.
Улуттук алкоголдук ичимдиктерди ичүү институтунун клиникалык директору Маркус Хейлиг CRF тутумун жөнгө салуу туруктуу мүнөзгө ээ дейт. "Акыркы жылы кемирүүчүлөргө кадалган бир катар кагаздар, эгерде сиз илгертен бери алкоголго көз каранды болуп, мас болуп, ичкиликке берилип кетсеңиз, анда бул эндогендик [CRF] системасында узак мөөнөттүү өзгөрүүлөрдү жаратат", - деп билдирди Хайлиг дейт.
Кооб жакында спирт ичимдиктерине көз каранды болгон жаныбарлар CRF1 рецепторуна антагонист берилгенде, аларды алуу учурунда аз ичерин көрсөттү.7 "[CRF1 рецепторлорунун антагонисти] кетүү үчүн сонун дары болушу мүмкүн", - дейт Нестлер. Антагонистти адамдарда колдонуу үчүн коопсуз издөө кыйынга турду. Бир дарыга NBI 30775 боюнча клиникалык сыноолор бир нече жыл мурун эки пациентте боордун энзим деңгээлинин көтөрүлүшүнөн кийин токтотулган.8 Кооб жана Хайлиг жана башкалар көз карандылыкты дарылоодо коопсуз колдонула турган CRF1 рецепторлорунун антагонистин табуунун үстүндө иштеп жатышат.
Ушул жылдын март айында, Heilig дары алар CRF9 сезгич окуянын бир дары болуп иштелип чыгышы мүмкүн болсо, бир stressor.1 дуушар кийин ичимдик издеп каранды жаныбарлар токтоп экенин көрсөтүп, алкоголдук көз каранды келемиштер келечектүү материалдар жарыяланып, Koob мындай дейт: мүмкүн өтүнмө курч алууда болот.
“CREB эч качан терапиялык максат болбойт. Бул өтө маанилүү, ал бардык жерде бар. ”- Джули Бленди
Блендинин Пенн лабораториясынан болжол менен 300 чакырым түндүктө, Гарварддагы Маклин ооруканасында ушундай эле кийинген, кол кап кийип, олжо тапкан окумуштуу коридордо араба жаныбарларды айдап жүрөт. Булар Карлезондун эксперименталдык келемиштери, алардын ар бири антеннага окшош электрод менен хирургиялык жол менен башынын төбөсүнө орнотулган. Электрод жагымдуу дүүлүктүрүүнү, электр тогунун төрт бурчтуу толкун импульсу түрүндө, мээнин сыйлык борборуна берет. Карлезондун кеңсесинде ал рахат тартуулаган токту алуу үчүн дөңгөлөктү тынымсыз айланткан чычкан видеосун ойнойт. «Бул эң сонун нерсе сыяктуу сезилет. Жаныбарлар аны баңги заттарынан, тамак-аштан, жыныстык катнаштан - тандап алышат », - дейт ал.
Белгилүү бир убакытта, учурдагы сыйлык азайган жыштыктан төмөн түшкөндө, чычкан дөңгөлөктү айлантууну токтотот, дейт Карлезон. Жаныбарлар кокаинден баш тартышканда, алардын иштешүүгө даяр болгон минималдуу агымы - "сыйлык босогосу" жогорулайт.10 "Стимуляция чыгуу учурунда анчалык жакшы натыйжа бербегендиктен, чычкандар аларды алуу үчүн жогорку жыштыктарды талап кылышат. [стимулдаштыруу үчүн] иштөө. ” Карлезондун корутундусу: "Биз аларды көбүрөөк динорфин жасап жатышат деп ойлойбуз".
Dynorphin к-наркотикалык кабылдагычтарга иш бир ички наркотикалык жана CREB бир ылдый жагындагы максаттуу ген болуп саналат. Carlezon CREB же dynorphin милдети ядросу accumbens-жылы бийик болсо, кокаин аз пайдалуу, ал тургай кээде aversive экенин көрсөткөн. Бирок, к-кабылдагычтар тосуп жатканда, таасир away.4 Carlezon азыр кокаин чыгарууну башынан келемиштер к-наркотикалык сезгич Душмандарыбыз берип, бул дары-дармектер, жокпу, өлчөө менен тажрыйба жүргүзүп жатат барат сыйлык туруктуу түптөрү кармап алат. Душмандарыбыз иштеген болсо, Carlezon алар дары каражаттарды белгилерин дарылоодо талапкер болушу мүмкүн дейт.
Криб жана Брендан Уолкер, ошондой эле Скриппсте, этанолго көз каранды келемиштерде к-опиоиддик рецептордук антагонист, нор-биналторфиминди колдонушкан жана азыраак ичишкен. Көз каранды болбогон жаныбарларда ичкилик ичүү мүнөзү өзгөргөн жок. Уолкер динорфин-к-опиоиддик система көз карандылыктын "караңгы тарабына" тиешеси бар деген идеяны колдой тургандыгын билдирди11. "Жалпысынан," дейт Уокер, - бул гипотеза, качан жаныбарлар көз каранды болуп, сиз спирт ичимдиктерин алып салсаңыз, терс таасиринин күчөшү аларды көбүрөөк ичүүнү каалайт. Эгер биз бул системаны тосуп алсак, анда кандайдыр бир мааниде аниналдын алкоголду ашыкча колдонууга түрткүсүн токтото алабыз ».
Пенсильвания Университетинин психиатриянын төрайымынын орун басары жана Көз карандылыкты Изилдөө Борборунун директору Чарльз О'Брайен динорфин жана CRF1 рецепторлорунун антагонисттери боюнча изилдөө келечектүү көрүнөт, бирок көз карандылыкты чындап дарылоо үчүн мээни эс тутуму болушу керек дейт , CREB камтышы мүмкүн же катышпашы мүмкүн.
"Наркомания - бул баңгизатты издөөнүн милдеттүү жүрүм-туруму", - дейт О'Брайен. «Бул алкоголь, кокаин же героин өзү өндүргөн өзгөрүүлөр эмес. Баңги зат жок болгондон кийин, бир нерсени үйрөнүү, эс тутуму пайда болуп, кумарды пайда кылат, баңги издеп, кайра баштайт ». Нестлер ал эскерүүлөр өмүрдүн узактыгын айтат. “Кичинекей кезибизде биз ысык мешке колубузду тийгизип, ысык меш менен тажрыйба жасоонун эч качан мааниси жок экендигин эстедик…. Баңги зат жөнүндө эскерүүлөр ошол эс тутумдардай күчтүү болушу мүмкүн ».
Көз карандылыкты үйрөнүү CREBди камтыйбы белгисиз. Ошого карабастан, Нестлер, CREBдин максаттуу гендерин алып салуу белгилерин жеңилдетүү үчүн, башка көз карандылыкты дарылоого жардам берет, мисалы, эстутумга таасир этиши мүмкүн болгон когнитивдик-жүрүм-турумдук терапия. "Менин оюмча, ушул [потенциалдуу дары-дармектерди] адамдарга канчалык тезирээк тапсаңыз, ошончолук жакшы болот", - дейт О'Брайен. "Жаныбарлардын моделдери жолду көрсөтүшү мүмкүн, бирок эртедир-кечтир аларды адам баласына сиңириш керек".
шилтемелер
1. С.К.Шарма жана башкалар, "Аденилат циклазанын кош жөнгө салынышы баңги затка көз карандылыкты жана толеранттуулукту эсепке алат", Proc Nat Acad Sci, 72: 3092-6, 1975. [PUBMED]
2. X. Гитарт ж.б., "циклдик AMP жооп элементин бириктирүүчү протеиндин (CREB) фосфорлошун чычкан locus ceruleus ичиндеги курч жана өнөкөт морфин менен жөнгө салуу", J Neurochem, 58: 1168-71, 1992. [PUBMED]
3. Р. Малдонадо жана башкалар, "CREB коддогон гендин мутациясы менен чычкандарда морфиндин кармалбай калышын азайтуу", Science, 273: 657-9, 1996. [PUBMED]
4. WA Carlezon, Jr. et al., "CREB тарабынан кокаин сыйлыгын жөнгө салуу", Science, 282: 2272-5, 1998. [PUBMED]
5. CL Уолтерс, Дж.А.Бленди, "Баңги заттарды кыянаттык менен жана терс күчөтүүчү касиеттерде камтыган белокту камтыган ар кандай талаптар", J Neurosci, 21: 9438-44, 2001. [PUBMED]
6. Э.Дж. Нестлер, "Көз карандылыктын жалпы молекулалык жолу барбы?" Nat Neurosci, 8: 1445-9, 2005. [PUBMED]
7. CK Funk et al., "Кортикотропинди бөлүп чыгаруучу 1-фактор антагонисттери этанолго көз каранды келемиштерде этанолду өз алдынча башкарууну тандап азайтышат", Biol Psych, 61: 78-86, 2007. [PUBMED]
8. C. Chen, DE Grigoriadis, "NBI 30775 (R121919), тынчсыздануу жана депрессияны дарылоо үчүн кортикотропинди бөлүп чыгаруучу фактордун (CRF) 1-түрдөгү рецепторунун оозеки активдүү антагонисти", Drug Dev Res, 65: 216- 26, 2005. [PUBMED]
9. Др. Гехлерт жана башкалар, “3- (4-Хлор-2-морфолин-4-ыл-тиазол-5-ыл) -8- (1-этилпропил) -2,6-диметил-имидазо [1,2 -b] пиридазин: жаныбарлардын алкоголизм моделдериндеги эффективдүүлүгү менен мээге өтүүчү, оозеки түрдө жеткиликтүү болгон кортикотропин бөлүп чыгаруучу фактор-рецептор 1 антагонисти, ”J Neurosci, 27: 2718-26, 2007. [PUBMED]
10. I. Goussakov et al., "Кокаинден баш тартуу учурунда каптал амигдаласында LTP," Eur J Neurosci, 23: 239-50, 2006. [PUBMED]
11. Walker BM жана Koob GF, "Этанолго көз карандылыкта опиоиддик системалардын мотивациялык ролу үчүн фармакологиялык далилдер", Нейропсихофармакология, 2-жылдын 2007-майы. [PUBMED]
Кененирээк: Addictive Research - The Scientist - Magazine of Life Sciences http://www.the-scientist.com/article/display/53236/#ixzz17vJl152n
;