обочолонушу- кабында DeltaFosB дарстарында кокаин менен шартталган билүү этикасынын бөгөт коюу маселелери карабастан, таяныч маа- potentiates (2009).

КОММЕНТАРИИ: Изилдөө DelatFosB КЧК себеп экенин көрсөтүп турат экөө тең маа- сезгичтиктин (толеранттуулук). 
 
Pharmacol BIOCHEM Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green та, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

булак

Психиатрия бөлүмү, Техас түштүк борборуна институтун, 5323 Гарри Hines көчөсүндө, Даллас, TX 75390-9070, Америка Кошмо Штаттары жашаймын. [электрондук почта корголгон]

жалпылаган

таасирлери көз каранды дары кайталап пайдалануу менен өзгөртүү: көп адамдар жагымдуу таасирин эле эмес, көп терс sequelae сезимтал сабырдуу болуп (мисалы, тынчсыздануу, өрттүн, жана дары каалоо). Мындай сабырдуулук жана маа- негизги механизмин түшүнүү дары карандылыгын негизине баалуу жакшыраак түшүнүүгө жардам берет, ошондой эле зыян нерсеге берилүү. Биз жакында эле өнөкөт кокаин башкаруу келемиштер менен impulsivity таасир кокаин курч ийнелерди жөндөмдүүлүгүн төмөндөтөт экенин көрсөттү. Бирок, мал кокаин өзүн-өзү башкаруу алуу учурунда ачуусу чукулураак адамдардан болуп. Ошондой эле, биз кокаин өнөкөт башкаруу обочолонушу- кабыгында (ду) жана копиялоо себеп DeltaFosB эркбилдирүүсүнө жогорулатат экенин көрсөттү. Бул дары-азгырган OFC DeltaFosB менен ээледи-арачылыгы ген которуу берилгендер аркылуу бул жүрүм-турумдук өзгөрүүлөрдү жогору туурайм: ду-жылы DeltaFosB үстүнөн-сөз курч кокаин шек таасиринен толеранттуулукту түртүп жатат, бирок чыгып таанып-билүүчүлүк sequelae үчүн келемишти sensitizes. Бул жерде биз романы маалыматтар ду-жылы DeltaFosB жогорулатуу да кокаин, таяныч-стимулдаштыруучу касиеттери менен жаныбарларды sensitizes экенин көрсөтүп отчет. АOFCдеги DeltaFosB экспрессиясын көрсөткөн чычкандардан алынган жана туздуу же кокаин менен өнөкөт дарыланган ядронун акументалдык ткандарын анализдөө, OFC DeltaFosB көбөйүшү ядро ​​акумбени аркылуу сезгичтикти күчөтөт деген гипотезаны колдобойт. Бул маалыматтар кокаиндин көптөгөн таасирлерине болгон толеранттуулук жана сезгичтик, карама-каршы процесстерге окшоп турса дагы, бир эле мээнин аймагындагы бирдей биологиялык механизм аркылуу параллелдүү түрткү болушу мүмкүн экендигин жана ОФКнын ичиндеги гендин экспрессиясындагы дары-дармек менен жасалган өзгөрүүлөр маанилүү ролду ойнойт деп божомолдошот. бир нече аспектилеринде зыян нерсеге берилүү.

1. тааныштыруу

TАл наркомания ооруулары жөнүндө учурдагы теориянын өзөгүн сабырдуулук жана маа- жалган көрүнүш. зат кыянаттык менен баш аламандыкка диагностикалык жана статистикалык колдонмосун (Америка психиатриялык бирикмеси DSM IV) критерийлери (1994) эске алуу менен, негизги белгилери бир дары колдонуучу препараттын жагымдуу таасирине чыдамдуу болуп, ошондой эле жетүү үчүн дагы дары талап кылат "бийик". Бирок, сабырдуулук колдонуучулар, алардын дары-түлүктү күч катары өлүмгө ашыкча алып, дары каражаттардын таасири бардык өөрчүп иштеп бербейт. Өнөкөт керектөөчүлөр да дары тажрыйба үчүн эмес, чыдамдуу, курчутулат башка аспектилери болуп. дары башатындагы туруктуу алынган ырахат жокко чыгарат да, каалоо дары өлчөмүн көбөйтүү үчүн, ошондой эле дары-дармек берилип, көп учурда дары терс таасирине курчутууга (мисалы, тынчсыздануу, өрттүн), ошондой эле дары баштоо үчүн дары-жупташкан таяна бийликке -craving жана жүрүм-турумун -seeking (Робинсон менен Berridge, 1993). бир да дары жардам маа- толеранттуулукту таянат биологиялык механизмдерди түшүнүү аркылуу, ал жолдор менен жокко чыгарууга же көз карандылык жараянын алаксыта тапса болот деген үмүт бар.

Натыйжада, буту маа- кубулушу ургаалдуу изилденип жатат, Атап айтканда, лабораториялык кемирүүчүлөр менен ((Эмне көрүүгүПирс жана Kalivas, 1997) Кароо үчүн). кокаин жана amphetamine көбөйтүү буту-иш-аракеттери сыяктуу Psychostimulant дары. кайталап башкаруу кийин, бул чара курчутулат кирет жана мал курч дары шек кийин кыйла бурбагандык болуп калат. Бул таяныч маа- CR азыр жакшы түзүлгөнitically dopaminergic жана glutamatergic сигналдаштыруунун өзгөрүүлөргө көз каранды ядро (УИА) accumbens ичинде ((Эмне көрүүгүKalivas жана Stewart, 1991; Karler .Удаалаш., 1994; Wolf, 1998). молекулярдык белги белоктордун бир сан да ушул курчутулат мотор жооп билдирүүгө өбөлгө түзө турган аныкталды. өнөкөт кийин бири белок копиялоо себеби ΔFosB НАК жана көкүрөк striatum көбөйүп жатат, бирок катуу эмес, көп сандаган көз карандылыкты дары-башкаруу (Nestler, 2008). менΔFosB боюнча ncreasing NAC кокаин үчүн таяныч сезимталдыгын жогорулатат, дары-дармек менен шартталган жер артыкчылык жогорулатат, ошондой эле кокаин өзүн-өзү башкарууга көмөктөшөт (Колби .Удаалаш., 2003; Kelz .Удаалаш., 1999). Ошондуктан НАК жылы ΔFosB боюнча дарстарында жана көз каранды мамлекет өнүктүрүүгө өбөлгө түзөт көрүнөт.

Ал барган сайын көз карандылыкты дары кайталап таасир чечимдерди кабыл алуу жана шыктандыруучу контролдоо сыяктуу жогорку даражадагы таанып-билүү иш-милдеттерди таасирин тийгизет деп таанылган, бул дары-издеп андай бир топ таасирин тийгизет деп жатат (Bechara, 2005; Garavan жана Hester, 2007; Jentsch жана Тейлор, 1999). Туш көзөмөлдөө тартыштыкка жакында ичкиликти кокаин көз каранды байкалган, ошондой эле башка дары-колдонуучулардын (мисалы, (Hanson .Удаалаш., 2008; Lejuez .Удаалаш., 2005; Moeller .Удаалаш., 2005; Verdejo-Гарсия ж.б.., 2007). Мындай калк байкалган обочолонушу- кабыгында (ду) менен бул impulsivity hypoactivity келип чыгат деп ойлоп жатат (Kalivas жана Volkow, 2005; Роджерс .Удаалаш., 1999; Шоенбаум .Удаалаш., 2006; Volkow жана Fowler, 2000). Биз жакында кокаин башкаруу OFC ичинде ΔFosB көлөмүн көбөйтөт кайталап экенин байкаган, ал бул клуб туурайм нурун adeno-байланыштуу канаттуулар (AAV) ΔFosB салып ду-экспресс миллион арналган (ээледи-арачылыгы ген которуу) жергиликтүү Тоскоол болуучу жандантууга көрүнөт схемалары (Winstanley .Удаалаш., 2007). OFC ΔFosB жогорку сапаты Андыктан теориялык жактан түрткү контролдоо боюнча дары-жасалма өзгөрүүлөргө себеп болушу мүмкүн.

Биз жакында бул гипотезасын текшерүү үчүн изилдөөлөрдүн бир катар аяктады, ал эми келемиштер менен impulsivity эки чаралар жөнүндө кокаин курч жана өнөкөт башкаруунун кесепеттерин аныктоо үчүн: деъгээлинде эрте (ойлонбой) беш тандоо сериялык жооп убакыт тапшырмага жооп ( 5CSRT) жана кечигүү-дисконттоо тапшырмасында көбүрөөк убагында сыйлык ашуун чакан дароо тандоо (Winstanley .Удаалаш., 2007). Биз курч кокаин amphetamine кесепеттерин туурайм, 5CSRT боюнча жооп ге кечигүү-дисконттоо парадигмасы чакан дароо сыйлык байлаган тандоо азайган байлаган өсүп жатканы байкалууда. тандоо-элек сыйлык берүү түрткү жогорулашы катары жоромолдонгон сезимдерге да ойлонбой иш-ге төмөндөшү жүрүм-өсүшүнө бул үлгү (Uslaner жана Робинзон, 2006). Бирок, кокаин кийин кайталап башкаруу, чычкандар мындан ары алар дары бул таанып билүү таасирине чыдамдуу болуп калган болсо, impulsivity мындай айкын өзгөрүүлөрдү көрсөткөн. Бул өнөкөт башкаруу Жогоруда талкууланган кийин байкалган кокаин менен курчутулат таяныч жооп берүүгө таптакыр карама-каршы келет. Мындан тышкары, үстүнөн-сөз ду-жылы ΔFosB өнөкөт кокаин дарылоо кесепетин? Рг? З?: Алар дары толеранттуулукка иштелип чыккан болсо да, аткаруу боюнча курч кокаин кесепеттерин боюнча 5CSRT жана кечиктирүү-дисконттоо милдеттерди бул жаныбарлар менен начарлагандыгынын болду "таасирлери.

Бирок, OFC жылы ΔFosB өсүп жатканда impulsivity жогорулатуу курч кокаин жол, ошол эле Россия, чынында, алып коюу учурунда impulsivity көбөйдү узак мүмкүндүк кокаин өз алдынча башкаруу режимине (Winstanley .Удаалаш., 2008). Бул жаныбарлардын билүү аткаруу кокаин бортунда-жүргөндө Ошондуктан азыраак жабыр тарткан эле, бирок алар алуу учурунда контролдук тартыштыкты түрткү аялуу көп болду. Ошол эле Россия-арттырууга ΔFosB ду-болот, ошондуктан КОКАИН таасиринин аспектилерине толеранттуулукка же сезимталдыкты жогорулатуу. Бул жерде биз OFC ашык-сөз ΔFosB төмөнкү impulsivity сыноолорго бир курч кокаин көтөргөн мокотконго жооп көрсөткөн жаныбарлар да кокаин буту стимулдаштыруучу аракеттерине курчутулат экенин көрсөтүү романы кошумча маалыматтарды айтышкан. Ошентип, кокаинди кесепети ар түрдүү аспектилери менен сабырдуулук жана маа- бир сабактар ​​боюнча байкалган. таяныч маа- ортомчулардын НАК жөнүндө айткан ролун эске алып, жана мотор жөнгө OFC тиешелүү маалыматтардын жок экендигин, биз ду-жылы ΔFosB өсүп бул striatal аймактагы маанилүү иш менен кокаин кыймылдаткыч жооп күчөтүлгөн болушу мүмкүн деп ойлоп чыгарылды. Ошондуктан биз OFC жылы ΔFosB өсүп, таяныч лугун жогорулатуу болжолдуу түрдө чажыт-жылы ген сөздөр өзгөртөт же иликтөө үчүн реалдуу убакыт УРК менен өзүнчө бир тажрыйба жүргүзөт.

Баруу:

2. методдору

Бардык эксперименттер Лабораториялык жаныбарларды сактоо жана пайдалануу боюнча институт колдонмодо так ылайык жүзөгө ашырылат жана UT Түштүк институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитети тарабынан жактырылган.

2.1. субъекттери

Эркек Long Evans чычкандар (баштапкы салмагы: 275-300 г; Charles River, Кингстон RI) турган жери климаттык шартты көзөмөлдөө колония бөлмөсүндө тескери жарык айлампасынын (21.00-09.00 тартып жарык) астында экиден бөлмөсүнө чыгышты. жүрүм-турумдук экспериментте Жаныбарлар (n= 84) тамак-аш акысыз-тойгузган салмагы 85% га чейин чектөө жана күнүнө чычкан чау-жылдын 14 г боюнча иш алып барган. Суу бар ад либитум. Жүрүш-туруш сыноо жумасына 09.00 жана 19.00 беш күн ортосунда болуп өттү. qPCR тажрыйба жасоо үчүн мээ кыртышын иштеп чыгуу үчүн колдонулат, жаныбарлар тамак-аш, суу да эркин кирүүгө мүмкүнчүлүгү бар болчу (n= 16). Бул жаныбарлардын тамак-аш, суу да эркин кирүүгө мүмкүнчүлүгү бар болчу.

2.2. хирургия

Радж айтылгандай, типтүү stereotaxic ыкмаларын колдонуу менен ички OFC AAV-орунга илинди же сайма, AAV-ΔFosB, же AAV-ΔJunD кабыл алды (Winstanley .Удаалаш., 2007). Rats кетамин менен Эллисон алынган (Ketaset, 100 мг / кг сайылуучу (ы) ийне менен) жана xylazine (10 мг / кг, Эпрайым, эки дары Генри Schein, Melville, NY). AAVs OFC бир 31 арымын дат баспас болоттон жасалган Injector колдонуу (Small-бөлүктөрүндө, Florida, США) полиэтилен кесим менен Hamilton microinfusion насостун тиркелет (Instech Сулайман, Pennsylvania, АКШ) ээ кылган. ээледи багыттар бир stereotaxic Атлас алынган төмөнкү координаттары боюнча 0.1 μl / мүн өлчөмүндө берип жатты болду (Paxinos жана Уотсон, 1998): Сайт 1 AP + 4.0, 0.8 ± L, DV -3.4, 0.4 μl: Сайт 2 AP + 3.7, 2.0 ± L, DV -3.6, 0.6 μl: Сайт 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl ((Эмне көрүүгүHommel .Удаалаш., 2003) AAV даярдоо чоо-жайын билүү үчүн). AP (anteroposterior) координаты bregma алынган, L (каптал) кийинки жана DV (dorsoventral) Дур тартып координатын тартып координаты. Жаныбарлар ар кандай жүрүш-туруш сыноо алдында хирургия сакайып кетиш үчүн бир жума уруксат алышкан (эксперимент 1) же дары башкаруу (эксперимент 2) башталды.

2.3. эксперименталдык дизайн

таяныч лугун маалыматтар өнөкөт дары таасир билүү sequelae өлчөө үчүн жүрүш-сыноонун бир катар өткөн жаныбарлардан алынган, ал эми мындай маалыматтар жок, мурда басылып чыккан (Winstanley .Удаалаш., 2007). Кыскасы, чычкандар 5CSRT же кечигүү-дисконттоо милдетти аткаруу үчүн даярдалган. Алар анда баштапкы аткаруу үчүн келген үч топко бөлүндү. An adeno-байланыштуу вирус (AAV2) ΔFosB ашуун-көрсөтпөө (Zachariou .Удаалаш., 2006) Тандап стандарттык stereotaxic хирургиялык ыкмаларын колдонуу менен бир топтун ду (төмөндө кара) салып, бул өнөкөт кокаин башкаруу бул белок кошулуу туурайм берип жатты эле. Экинчи топ AAV-ΔJunD ичиндеги OFC настойка алды. AAV-орунга илинди (Жашыл белокту) контролдук топто үчүн колдонулган. туруктуу кийинки ыкчам баштапкы курулгандан кийин, курч кокаин таасирлери (0, 5, 10, 20 мг / кг ИМ) боюнча-милдети аныкталды. кокаин өнөкөт башкаруу өтө курч кокаин таасир билүү кесепеттерин өзгөртөт жана баа берүү үчүн, жаныбарлар, анан ичинде эки бирдей топтому алардын хирургия топтордун ортосундагы да келген жок. Бир тобу өнөкөт наборун менен дарылачу, кокаин менен башка (2 × 15 мг / кг) 21 күн. өнөкөт наркологиялык токтоду эки жума өткөндөн кийин, курч кокаин көйгөйлөр боюнча тапшырманы кайталанышы. Бир жума өткөндөн кийин, кокаин үчүн таяныч жооп бааланган.

2.4. кокаин үчүн таяныч жооп

Буту-иш-аракеттери жеке тор аркасында баа берилди (25 см × 45 см × 21 см) бир photobeam иши системасы аркылуу (PAS: Сан-Диего инструменттери, Сан-Диего, CA). Ар бир клеткада аракет капаска туурасын өтүп photobeams 7 менен ченеди, 6 см бөлүп жана 3 капас кабаттан см. PAS программалык каражаттарды пайдалануу менен маалымат 5 мин урнанын ашуун топтолуп алышкан (версия 2, Сан-Диего инструменттери, Сан-Диего, CA). 30 мин кийин, жаныбарлар кокаин (15 мг / кг IP) жана андан ары 60 мүн мониторинг таяныч иш куюшуп.

2.5. РНК сандык

Радж жүрүш эксперименттердин үчүн айтылгандай так эле, 21 эки наборун же кокаин күнүмдүк сайма менен ички OFC AAV-орунга илинди же AAV-ΔFosB сайып, кабыл алды. Жаныбарлар акыркы наборун же кокаин сайган 24 ч колдонулган. Rats кесүү менен өлтүрүлгөн. Баткен тездик менен алынган жана НАК эки тараптуу 1 мм коюу 12 арымын шибегелер алган жана дароо токтотуп жана РНК обочо чейин -80 ° C сакталып жатты. OFC тартып шибегелер, ошондой эле бул аймакта ийгиликтүү ээледи-арачылыгы ген которууну ырастады ДНК microarray боюнча талдоо жүргүзүү үчүн алынып салынган (карагыла (Winstanley .Удаалаш., 2007) Толук жыйынтыгы боюнча). РНК чыгаруучулардын көрсөтмөсүнө ылайык НАК үлгүлөрдү РНК Stat-60 реагенттерди пайдалануу (Teltest, Houston, TX) алынган болчу. Зыяндуу ДНК DNase дарылоо (ДНК-Free, каталогу # 1906, Ambion, Остин TX) менен алынып салынды. Тазаланган РНК cDNA (индекс биринчи Strand синтездөөнүн Каталог # 12371-019; Invitrogen) кирип кайтарым-жазылды эле. Кызыкчылыктардын гендер стенограммалары реалдуу убакыт qPCR (SYBR Грин; Колдонмо Биосистемалардын, Foster City, CA) аркылуу сан бир Stratagene боюнча (La Jolla, CA) Mx5000p 96-жакшы thermocycler. Бардык грунттарды Operon (Huntsville менен салт-синтезделет AL болгон; кара: стол 1 тизмектеринин үчүн) жана эксперименттер алдында болуп сызыктуу жана өзгөчөлүктөрү үчүн бекитилген. УРКнын бардык маалыматтар төмөнкү иштеп чыккан, кокаин дарылоо тарабынан белгиленет жана өзгөртүлөт эмес, glyceraldehyde-3-кездешүүчү dehydrogenase (GAPDH) денгеелде үчүн нерседей эле: ΔCt =Ct(Кызыкчылык ген) - Ct (GAPDH). кокаин алган AAV-ΔFosB жана AAV-орунга илинди келемиштер да такталган сөз денгээлдери жана өнөкөт туздуу алган AAV-ΔFosB келемиштер, анда башкаруу (AAV-орунга илинди тобу өнөкөт туздуу берилген) төмөнкүдөй салыштырмалуу эсептелген: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (Көзөмөл тобу). талаада Сунушталган практикага ылайык (Livak жана Schmittgen, 2001), Башкаруу салыштырмалуу сөздөр аздыгы анда төмөнкү сөздөр менен эсептелген: 2-ΔΔCt.

стол 1  

стол 1

реалдуу убакыт ПКО аркылуу cDNA көлөмүн сандык баалоо үчүн пайдаланылат грунттарды тартиби.

2.6. Drugs

Кокаин HCL (Sigma, Сент-Луис, MO) 0.9 мл / кг көлөмүнүн 1% наборун эриген жана IP сайынуу аркылуу ишке ашырылат. Доза туз катары эсептелген.

2.7. маалыматтарды талдоо

Бардык маалыматтар SPSS программалык (SPSS, Чикаго, IL) жардамы менен талданды. жана өнөкөт дарылоо (эки санда, өнөкөт туздуу жана өнөкөт кокаин) субъекттер себептеринин арасында, ошондой эле убакыт бин бир сабактар ​​ичинде бири катары: таяныч маалыматтар multifactorial ANOVA хирургиялык жол менен (ΔFosB же ΔJunD и ачкан эки санда) дуушар болгон. реалдуу убакыт ПКО эксперименттердин маалыматтар х ANOVA менен хирургия (эки түрдүү: ΔFosB и ачкан) тарабынан текшерилген жана негизги себептер катары өнөкөт дарылоону (эки санда, өнөкөт туздуу жана өнөкөт кокаин). Негизги таасирлери көз карандысыз үлгүлөрдү тарабынан алынган tтийиштүү учурларда -tests.

Баруу:

3. Жыйынтыгы

Experiment 1

Өнөкөт кокаин башкаруу ΔFosB ж? Рг? З жатат курч кокаин hyperlocomotor таасир маа- өндүрөт

күтүүгө болот эле, ишке жөндөмдүү, таяныч маа- кокаин көрсөтүү менен өнөкөт мамиле жаныбарлар менен, өнөкөт кокаин таасиринен кийин башкаруу жаныбарлардын байкалган курч кокаин шек жооп Hyperactivity көбөйдү (Сүрөт. 1AӨнөкөт дарылоо: F1,34 = 4.325, p<0.045). DJunD ашыкча экспрессия кылган жаныбарлар, DFosB антагонисти катары иш алып барган JunD доминанттык терс мутанты (Zachariou .Удаалаш., 2006), OFC башкаруу жаныбарлардан айырмасы жок болгон (Сүрөт. 1C, ΔJunD VS ачкан, топ: F1, 56 = 1.509, NS). Ошондой болсо да, кайталап туздуу сайма алган OFC ашык-көрсөтпөө ΔFosB жаныбарлар "алдын-ала, курчутулат" пайда болгон: алар өнөкөт кокаин менен мамиле өз кесиптештери менен курчутулат жооп айырмасыз болгон курч кокаин арттыруу, таяныч жооп көрсөткөн (Сүрөт. 1BӨнөкөт дарылоо × ΔFosB хирургиялык VS ачкан: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB гана: өнөкөт дарылоо: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB жаныбарлар ΔFosB, хирургиялык и таяныч ячейкаларды (ачкан жайгаштырылган жаткан биринчи 15 мин ичинде бир аз бурбагандык болду: F1,56 = 4.229, p <0.04), бирок кыймылдаткыч активдүүлүгүнүн деңгээли кокаин колдонуудан 15 мүнөт мурун башкарууга салыштырмалуу болгон (хирургия: F1, 56 = 0.138, NS).

Анжир. 1  

Анжир. 1

Таяныч кокаин үчүн маа-. жаныбарлардын өнөкөт туздуу салыштырмалуу кокаин менен мамиле көзөмөл буту иш курч кокаин көбүрөөк көбөйөт өндүрүлгөн (панелдүү А). жаныбарлардын үстүнөн-билдирүү-жылы ΔFosB (кашектин B), ошол берилген кайталап туздуу (more…)

5CSRT учурунда кокаин берип жатканда, ал эске алуу менен, ошондой эле мал эрте мотор жоопторду даярдоо кармап үчүн салыштырмалуу күчөтүлгөн жөндөмдүүлүгүн көрсөттү, бул HYPERACTIVITY адатта, таяныч лугун изилдөөлөр жазылган кыймылынын түрү б.а. амбулаториялык Locomotion мүнөздүү көрүнөт. стимулдаштыруучу дары жооп болгон anxiogenic кароо чагылдыра алган аспаптын иши да, лабиринт же ачык тест плюс бийик пайдалануу менен бааланат, мекеме-OFC тынчсыздануу ΔFosB ашыкча сөз көбөйтүү эмес, (маалыматтар көрсөтүлгөн жок). жаныбарлар, ошондой эле интеллектуалдык менчик сайганда, ошондой эле өрт катталды, жана туздуу сайма алардын таанып билүү аткарууну өзгөрткөн жок (Winstanley .Удаалаш., 2007), Ошондуктан, бул мотор таасири бир IP сайынуу үчүн жалпы жооп жүктөө туура эмес болот. Жыйынтыктап айтканда, бул ачылыштар ду-жылы ΔFosB деп дарстарында жетиштүү болот (бирок зарыл болгон) ΔFosB эле региондо да, кокаин жооп курчутулат таяныч үчүн түрткү берүүчү жана impulsivity боюнча кокаин таасири толеранттуулукка себеп көрсөтүп турат (Winstanley .Удаалаш., 2007).

Experiment 2

Өнөкөт кокаин башкаруу НАК менен ген сөздөр modulates

НАК өзгөчө бир молекула AAV-ΔFosB туздуу мамиле тобу көрүнүп чейинки курчутулат жооп салым кошкон болсо, анда биз AAV-ачкан жана да жаныбарларга салыштырып, бул жаныбарлардын бир окшош биохимиялык жооп көрүп күткөндөй AAV-ΔFosB топтор кокаин менен өнөкөт мамиле. Мындан тышкары, какырыкты менен мамиле AAV-ачкан топто жаныбарлар бул жаныбарлар кокаин менен курчутулат эмес, бул жооп көрсөтүүгө тийиш эмес. натыйжалары Бул үлгү олуттуу көз карандысыз үлгүлөрдү тарабынан колдоого хирургия ара × маанилүү дары чагылдырылган, боло турган t-test AAV-ачкан жана AAV-ΔFosB туздуу мамиле топтор, плюс AAV-ΔFosB жана AAV-орунга илинди кокаин мамиле топторду салыштыруу. наркологиялык же хирургиялык негизги таасирлери OFC ошол өнөкөт кокаин же ΔFosB ашыкча сөз ордунан чыгат НАК максаттуу молекуласын байытып мүмкүн, бирок, бул байкоо AAV-ΔFosB туздуу мамиле тобу байкалган курчутулат таяныч жооп түшүндүрүү жетишсиз . AAV-ачкан жана кайталап кокаин сайма ички OFC настойка алган бир жаныбардан Tissue улам РНК адаттагыдан аз түшүм талдоого мүмкүн эмес. Бул экспериментте, биз кокаин (кара талкуулоо) үчүн таяныч маа- катышкан бир нече ген багытталган.

3.1. ΔFosB / FosB

НАК жылы FosB РНК системасы же өнөкөт дары-дармекке тарабынан белгиленет жана өзгөртүлөт эмес (Сүрөт. 2AДары: F1,14 = 1.179, т) же OFC (хирургиясы ΔFosB билдирүү: F1, 14 = 0.235, т). Бирок, ΔFosB өлчөмү мурунку маалыматтарга ылайык жаныбарлар кокаин менен өнөкөт мамиле кыйла жогору болгон (Chen .Удаалаш., 1997); Сүрөт. 2BДары: F1,14 = 7.140, p<0.022). Кызыктуусу, туздалган жаныбарлардын NAcсындагы ΔFosB mRNA көлөмү бул транскрипция фактору OFCде ашыкча көрсөтүлгөн адамдарда төмөн болгон (дары: F1,14 = 9.362, p<0.011). Бирок, дары-дармек хирургиясынын өз ара аракети жоктугу, өнөкөт кокаин дарылоо AAV-GFP жана AAV-treatedFosB дарыланган топтордо дагы бирдей таасир этип, ΔFosB деңгээлин пропорционалдуу деңгээлде ушул сыяктуу деңгээлге көтөргөндүгүн көрсөтөт (дары-дармек хирургиясы: F1, 14 = 0.302, т).

Анжир. 2  

Анжир. 2

жаныбарлардын НАК ичинде ачкан же ΔFosB да үстүнөн-билдирүү-RNAдагы өзгөртүүлөр ду жана какырыкты же кокаин менен да өнөкөт мамиле. Маалыматты текшерүү баалуулуктардын үлүшү катары сөз менен сызыктуу эсе өзгөртүүлөрдү көрсөтөт. көрсөтүлгөн маалыматтар бар (more…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

акыркы дары астында жогорулаган Арк (иш-аракет менен байланышкан cytoskeleton-байланыштуу белок) сөз 24 ж эч кандай далил жок, УАК жылы Arc РНК менен OFC өзгөртүү баскычтарда ΔFosB жогорулатуу кылган (Сүрөт. 2CДары: F1.14 = 1.416, т; хирургия: F1,14 = 1.304, т). Ошо сыяктуу эле, эч кандай өзгөрүүлөр CREB (САМР жооп элемент белок милдеттүү) сөз айкашы байкалган (Сүрөт. 2DДары: F1,14 = 0.004, т; хирургия: F1,14 = 0.053, т). Бирок, кокаин өнөкөт башкаруу кыйла PSD95 үчүн РНК көлөмүн көбөйдү (95 KD-жылдын postsynaptic тыгыздыгы белок) (Сүрөт. 2EДары: F1,14 = 11.275, p <0.006), бирок бул өсүш AAV-GFP жана AAV-ΔFosB топторунда (хирургия: F1, 14 = 0.680, т; дары хирургия ×: F1,14 = 0.094, т).

3.3. D2/ GabaB/ GluR1 / GluR2

тинейджер Д РНК системасы2 кабылдагычтар өнөкөт кокаин башкаруу төмөнкү көбөйдү (Сүрөт. 2FДары: F1,14 = 7.994, p<0.016), бирок бул жогорулоого OFCдеги surgeryFosB ашыкча экспрессиясы таасир берген жок (хирургия: F1, 14 = 0.524, т; дары хирургия ×: F1,14 = 0.291, т). Гебанын РНК денгээлдериB кабылдагыч ээледи башкаруудан карабастан кокаин жолу тобокелдигин төмөнкү кичинекей, бирок кыйла өлчөмдө жогорулоо менен байланышкан, ошондой эле кароо көрсөткөн (Сүрөт. 2GДары: F1,14 = 5.644, p <0.037; хирургия: F1, 14 = 0.000, т; дары хирургия ×: F1,14 = 0.463, т). Бирок, AMPA глутамат сезгич бөлүмдөрү GluR1 жана GluR2 гээли өнөкөт кокаин мамиле төмөнкү GluR2 көбөйтүү үчүн бир аз багыт бар болчу, бирок ар кандай иштөө, жабыр тарткан эмес, (Сүрөт. 2H, GluR1: дары: F1,14 = 0.285, т; хирургия: F1, 14 = 0.323, т; дары хирургия ×: F1,14 = 0.224, т; Сүрөт. 2I, GluR2: дары: F1,14 = 3.399, p <0.092; хирургия: F1, 14 = 0.981, т; дары хирургия ×: F1,14 = 0.449, т).

Демек, УАК сыналган ген бир нече РНК көлөмүн өнөкөт кокаин дарылоо өзгөрүп да, ду-жылы ΔFosB туздуу мамиле келемиштер ашык-билдирүү ушул гендердеги сөз тиешелүү жогорулатууга көргөн эмес. Бул жыйынтыктар, бул өзгөчө гендер бул топ байкалган жогорулаган таяныч жооп тартылган эмес деп ойлойм.

Баруу:

4. талкулоо

Бул жерде биз, өнөкөт кокаин башкаруу иш-аракеттерин туурайм, үстүнөн-сөз OFC кокаин буту стимулдаштыруучу аракеттерине келемиштер курчутулат жылы ΔFosB деп көрсөтөт. Биз мурда 5CSRT жана кечигүү-дисконттоо парадигмалар жөнүндө ушул жаныбарлардын аткаруу аз курч кокаин жабыр тарткан, жана ушундай эле толеранттуулук сыяктуу таасир кийин кокаин тобокелдигин кайталап байкалат экенин көрсөттү. Ошентип, кокаин, ар кандай иш-аракеттер үчүн маа- сабырдуулук эле мээ аймакта иш бир эле молекула, ΔFosB аркылуу кыйыр да кайра жасоого менен, ошол эле жаныбарлар менен байкоого болот. эки көрүнүштөр бир эле учурда бир frontocortical оорундалышы боюнча кокаин иш-бирине түспөлдөш жасалма болушу мүмкүн экенин өнөкөт дары сууларды натыйжаларына карабастан менен кабык аймактарында маанилүүлүгүн баса. Мындан тышкары, бул маалыматтар сабырдуулук жана маа- көз карандылыкты дары-жооп эки, көрүнгөн карама-каршы, бирок тыгыз байланышкан аспектилерин чагылдырат.

НАК боюнча сын буту маа- иштеп чыгуу менен алектенет ΔFosB сөздөр көбөйүп экенин эске алып, бир караганда туурадай гипотеза ду-жылы ΔFosB-билдирүү аркылуу НАК жылы ΔFosB көлөмүн көбөйтүү менен кокаин үчүн жаныбарларды чейинки sensitizes ошол болмок. Бирок, тескери натыйжа табылды: ду-жылы ΔFosB NAC жылы ΔFosB өлчөмү жаныбарлардын бир кыйла тёмён болгон ашуун-билдирүү. НАК ΔFosB бул төмөндөшүнүн жүрүш кесепеттери ушул аймакта ашуун-сөз ΔJunD аркылуу ΔFosB аракеттерин жокко катары түшүнүү кыйын чычкандардын Кокаин таасиринин көп азайтат (Peakman .Удаалаш., 2003). Кээ бир окшоштуктар бул байкоолорду жана тинейджер системасына шилтеме жасалган ортосундагы бар. Мисалы, бул аймакта НАК жартылай тинейджер бузуучу тинейджер агонисттер колдонууга багыт катары Hyperactivity алып келиши мүмкүн (Bachtell .Удаалаш., 2005; Costall .Удаалаш., 1984; Паркинсон .Удаалаш., 2002; Winstanley .Удаалаш., 2005b). Ошо сыяктуу эле, ΔFosB кабык көлөмүн көбөйтүү subcortical сөздөр төмөндөй тургандыгы чындык striatal тинейджер баскычтарда prefrontal dopaminergic берүү көбөйүшү көбүнчө ара төмөндөп баратышы менен коштолууда, тыянак, ошондой эле белгиленген окшош (Deutch .Удаалаш., 1990; Митчелл жана Граттон, 1992). Андай пикир механизм ички уюлдук белги молекулалар үчүн иштөөгө мүмкүн учурда белгисиз, бирок ген буйруйт ёзгёртълъшъ менен шартталган белгилүү бир нейрон тармактары жалпы ишине өзгөртүүлөрдү чагылдырууга болот. Мисалы, ду-жылы ΔFosB жогорулатуу Гебанын баскычтарда жогорулашы менен аныкталган, жергиликтүү Тоскоол болуучу ишмердүүлүгүн upregulation алып келетA кабылдагыч, mGluR5 кабылдагычтарды зат P, microarray талдоонун негизинде аныкталды деп (Winstanley .Удаалаш., 2007). OFC ишине Бул өзгөрүү башка мээ аймактарында, анын ΔFosB билдириш жергиликтүү өзгөрүүсүнө кезегинде алдыда колунан иш таасир этиши мүмкүн. ΔFosB өлчөмү тинейджер ишине салыштырмалуу өзгөртүүлөрдү чагылдырууга да андан ары тергөө кепилдиги боло турган маселе болуп саналат.

Бардык жаныбарлар көбөйүп, белок баскычтарда мурдагы маалыматтарга ылайык, өнөкөт кокаин дарылоо төмөнкү НАК жылы ΔFosB РНК катмарын кыйла жогорулагандыгын көрсөткөн (Chen .Удаалаш., 1997; Hope .Удаалаш., 1992; Nye .Удаалаш., 1995). Бирок, акыркы дозасы сайылгандан кийин кыйла көбөйөт 24 ч байкалган (бирок акыркы отчет, ΔFosB РНК өлчөмү өнөкөт amphetamine дарылоо кийин, мындан ары бир кыйла бийик 3 ч деп табылганAlibhai .Удаалаш., 2007). Бул айырмачылыктар (кокаин и amphetamine) колдонулган psychostimulant дары айырмадан улам болушу мүмкүн, бирок кокаин кыска жарым-өмүр берген, ал ген сөз кабыл алуусу amphetamine адамдарга караганда тезирээк нормалдаштыруу деп күтүү акылга сыярлык болмок, тескерисинче эмес. Бул ар кандай жыйынтыгы боюнча дагы негизги себеби азыркы изилдөөгө жаныбарлар 21 күн бою бир жогорку дозасын сайыъыз салыштырмалуу 7 күн маал дарынын орточо дозасы куюшуп деп (Alibhai .Удаалаш., 2007). дарылоо кыйла узак дешчү жерде байкалган айкын өзгөрүүлөргө алып келет эле.

өнөкөт кокаин төмөнкү НАК ичинде байкалган ген сөз өзгөрүүлөр мурда жыйынтыгы менен башкы макулдашуу да, таасирин баллга жеткен азыркы изилдөөгө кичирээк болот. Бул үчүн бир болуучу себеби жаныбарлар изилдөөлөрдүн көпчүлүгү акыркы дары ТААСИРИ бери кыртыш алынган эки жума колдонгон, ал эми кокаин акыркы дозасы сайылгандан кийин гана 24 ч курмандык болуп саналат. таяныч маа- убакыт-курсун, чалгындоо, изилдөө да жүрүм-туруму жана ген / протеин сөз көбүрөөк байкалган өзгөрүүлөрү бул кийинчерээк убакыт учурда аткарылып жатканын көрсөтүп турат. Биз тинейджер Д-RNAдагы бир аз жогорулоосу тууралуу да2 НАК кабылдагыч, жалпы бир пикирге Д деген сөздөр төмөндүгү болуп саналат2 же D1 кабылдагыч биротоло көбөйөт да, буту маа- өнүктүрүү төмөнкү өзгөртүп D кыскарышы эмес,2 кабылдагыч саны уюмдардын маалымдуулугун көтөрүү режим аяктагандан кийин көп өтпөй кабарланды ((караПирс жана Kalivas, 1997) Талкуулоо үчүн). Бул алгачкы убакыт учурда биз байкоо GluR1 жана GluR2 РНК өнөкөт кокаин мамиле төмөнкү өзгөрүүсүз болгон мурдагы отчеттун ылайык да эмес (Fitzgerald .Удаалаш., 1996), GluR1 РНК өсүшү өнөкөт psychostimulant дарылоо токтотулгандан кийин убакыт-пункттарында табылды да (Черчилл .Удаалаш., 1999).

Бирок, биз кокаин менен өнөкөт мамиле жаныбарлардын НАК жылы PSD95 РНК бир аз өсүшү байкоо кылды. PSD95 бир күтүүчү молекула жана excitatory синапс менен postsynaptic тыгыздыгы ичинде негизги белоктордун бири болуп саналат. Бул синапс бир нече протоколу кабылдагычтарды жана тийиштүү белги белокторду кайырмак жана PSD95 сөз өсүшү синапс өскөн кичинекей ишин жана протоколу кабылдагыч киргизилгендиги жана турукташтыруу жогорулаган чагылдыруу үчүн ойлоп жатат (Van Zundert .Удаалаш., 2004). таяныч маа- өнүктүрүүдө PSD95 үчүн ролу мурда сунуш кылынган (Yao .Удаалаш., 2004).

Arc сөз өсүшү, ошондой эле кичинекей иш өсүш менен тыгыз байланышта болгон. Бирок, УАК жылы Arc сөз өсүшү amphetamine менен сайган 50 мүн байкалган, ал эми (Klebaur .Удаалаш., 2002), Чечмелөө дары менен маалымат кокаин өнөкөт башкаруу кыйла туруктуу НАК КъМДж upregulate эмес экенин көрсөтүп турат, Жанна д'Арк, көбөйүшү да өнөкөт стериоддерди кийин 24 ч байкалган эмес (Ларсен .Удаалаш., 2007) Жана amphetamine (Ujike .Удаалаш., 2002). CREB phosphorylation өсүшү, ошондой эле курч кокаин жана amphetamine башкаруу кийин НАК байкалган (Кано .Удаалаш., 1995; Konradi .Удаалаш., 1994; Өз алдынча башкаруу ж.б.., 1998), Бирок, бул, балким, CREB РНК саны көбөйгөн өнөкөт кокаин башкаруу төмөнкү байкалган калыштуу эмес. CREB жолуна аркылуу белги көз алдыга жылган сайын басымдуулук кылат, мисалы, ΔFosB катары копиялоо себептер менен, дары-алуу боюнча алгачкы этапта дагы маанилүү болуп эсептелет (McClung жана Nestler, 2003). CREB кокаин пайдалуу таасири бар делген жатат да (Carlezon .Удаалаш., 1998), CREB боюнча ички басымдуулук кылган терс душманын менен ээледи-арачылыгы көбөйөт да, CREB сөздөр жогорулатуу буту маа- таасир этет деген маалымат болгон жок, inducible САМР эрте repressor протеин же ICER, amphetamine кескин саюудан улам Hyperactivity жогорулатат (Грин и др., 2006).

Кыскача айтканда, биз көргөн дары-жасалма өзгөртүүлөр көпчүлүгү адабияттардан божомолдору менен бирдей болсо да, биз мамиле дары-каргылданган жаныбарлар байкалган кокаин менен курчутулат таяныч жооп түшүндүрүүгө мүмкүн НАК ичинде ген сөз менен болгон өзгөртүүлөрдү таба алган жокмун ички OFC AAV-ΔFosB менен. Бул көптөгөн башка ген, бул жерде окуган эмес, бирок ду-жылы ΔFosB көбөйтүү мүмкүнчүлүгүн, УАК аркылуу мотор маа- таасир болушу мүмкүн эмес туудурат, сыягы, тартылышы мүмкүн. Олуттуу далилдер досунун prefrontal кортексинин Модулатион деп айтууга болот (mPFC) striatal ишин өзгөртүүгө жана ошону менен psychostimulants үчүн жүрүм-маа- салым (болотSteketee, 2003; Steketee жана Уолш, 2005), Аз-аут сыяктуу ventral prefrontal региондордун ролу жөнүндө белгилүү болгон да. НАК OFC айрым болжолун алды (Berendse .Удаалаш., 1992). Бирок, акыркы жана толук изилдөө абдан аз түз OFC-NAC долбоорлору аныкталган: НАК орбитанын көпчүлүк каптал бөлүгүнүн сейрек этикеткалоо OFC капталында жана ventrolateral аймактарында салып, мээси изоиндикатор сайма төмөнкү байкалган, ал эми көпчүлүк ventral OFC аймак НАК негизги минималдуу болжолун жиберет (Schilman .Удаалаш., 2008). борбордук caudate-putamen жыштыгынын innervation алат. Бул анатомиялык далилдерди эске алганда, биздин ПКО аллергиясы талдоого НАК кыртыштын көпчүлүгү ген сөз кандайдыр бир өзгөрүүлөрдү мүмкүнчүлүгүн азайтуу түздөн-ду тарабынан ихсанга, эмес, жок болмок эмес ийгиликтүү аныктоого болот.

Мындай mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen жана subthalamic ядро ​​(STN) катары OFC долбоорун НАК менен да бекем байланышкан аймактарына оор кылат. OFC өзгөрүүлөр кыйыр түрдө бул аймактарда, анын таасири аркылуу НАК ишин байытып мүмкүн же жокпу, ачык суроо. Бул Эйсиз ошол иш-аракет көрсөтүп келатат OFC ооруларды, бул олуттуу бузуу менен баштан көмөк OFC зыян келтирсе окутууга кийин өзгөрүп турат (Stalnaker .Удаалаш., 2007), Бирок мындай УАК сыяктуу багыттар боюнча эч кандай таасири жок боло турган болду. Ошондой эле, башка аймактарда дагы күчтүү OFC байланыштуу жана катуу кыймыл контролдоо аткыланды бурууга басым жемиштүү болушу мүмкүн. STN өзгөчө келечектүү максаттуу, impulsivity жана Pavlovian окууга гана STN жана OFC боюнча келишимдер эмне сыяктуу натыйжаларды жок болот (Baunez жана Роббинс, 1997; Chudasama .Удаалаш., 2003; Uslaner жана Робинзон, 2006; Winstanley .Удаалаш., 2005a), Ал эми psychostimulant айынан таяныч маа- бул аймакта с-FOS мааниде жогорулашы менен байланыштуу болгон (Uslaner .Удаалаш., 2003). OFC ичинде ген сөз менен дары-жасалма өзгөртүүлөр STN сыяктуу ылдый жерлерде иштешине таасир этерин иликтөө үчүн иштелип чыккан келечектеги эксперименттер кепилдик берилет. OFC да ventral tegmental аймакка бир аз катуураак жиберет (Мзудиге .Удаалаш., 2007), Буту маа- өнүктүрүүгө сын тартылган болушу белгилүү бир аймак. Бул OFC ашык-сөз ΔFosB Ошондуктан бул жолуна аркылуу таяныч маа- таасирин тийгизиши мүмкүн деп божомолдоого болот.

таанып-билүү милдети жана таяныч маа--жылы дары-жасалма өзгөрүүлөрдүн арасындагы мамилелердин так табияты учурда түшүнүксүз, биз буга чейин аут алууга багытталган. Бул жыйынтыктар эске алып, башка мээ аймактарда буту маа- өздөштүрүү менен байланышкан ген сөз өзгөрүүлөр тескерисинче кокаин орто жооп кээ бир таасир тийгизиши мүмкүн деп божомолдоого болот. көз карандылыкты дары башкарууну төмөндөгү кабык жана subcortical ортосундагы ара изилдөө эксперименттер көз каранды мамлекет түзүп, аны кармап кантип жаңы жарык чачып, жана бул иште лугун жана сабырдуулук менен ойноп өз ара ролдор.

Баруу:

шилтемелер

  • Alibhai IN, Green та, Potashkin JA, Nestler EJ. fosB жана DeltafosB РНК сөз жөнгө салуу: бододо, жана лабораториялык изилдөө. Brain Рез. 2007;1143: 22-33. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Америка психиатриялык бирикмеси. Диагностикалык жана статистикалык колдонмо IV ". Washington DC: Америка психиатриялык бирикмеси; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, өз алдынча DW. ички ядронун келемиштей менен кокаин-алуу жана кокаин издеген белгилерди тинейджер агонисттер жана антагонисттер кабыгы башкарууну accumbens таасири. Psychopharmacology (Берл) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Роббинс TW. subthalamic ядронун эки тараптуу = лъмг = келемиштер бир -иштөө тапшырмасында нече тартыштыкка берилген. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. чечим кабыл алуу, ойлонбой башкаруу жана күчүбүз жоготуу дары каршы туруу үчүн: а neurocognitive көз караш. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-де Graaf Y, Groenewegen HJ. Topographical уюштуруу жана Келемиштердин prefrontal corticostriatal прогноздук ventral striatal бөлүктөрү менен өз ара мамилеси. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, .Удаалаш. CREB менен кокаин сыйлык жөнгө салуу. Илим. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, үмүт Б.Т., Nakabeppu Y, Nestler EJ. Өнөкөт FOS байланыштуу антигендер: өнөкөт дарылоо боюнча мээсинде жасалма deltaFosB туруктуу Чыгарылган. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, жана башкалар. тандоо, impulsivity жана compulsivity боюнча түрдүү таасирлери: чычкан жылы жайдагы 5 тандоо сериялык жооп убакыт ишти аткаруу аспектилери көкүрөк место cingulate менен ооруларды кийин infralimbic жана обочолонушу- кабыгында. Behav Brain Жен. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Черчилл L, Swanson CJ, Урбина M, Kalivas PW. Кайталап кокаин жүрүш маа- иштеп келемиштер ядросу accumbens жана ventral tegmental аймакта протоколу сезгич курамдык көлөмүн өзгөртөт. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Колби CR, Whisler K, Steffen C, Nestler Э.Дж., өз алдынча DW. DeltaFosB боюнча Striatal клетка түрү мүнөздүү overexpression кокаин үчүн стимул тат. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Буту-чычкан мээнин ядросу accumbens салып тинейджер акчанын тарабынан HYPERACTIVITY улам: иш-аракет өзгөчөлүгү. Psychopharmacology (Берл) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Рот RH. Prefrontal камеранын тинейджер бузуучу баса mesolimbic тинейджер нейрон жоопкерчилигин арттырат. Brain Рез. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. катаал жана стресс Drugs чычкан ventral tegmental аймагында GluR1 жана NMDAR1 протоколу кабылдагыч исламчыл эркбилдирүүсүнө жогорулатуу: кайчылаш-уюмдардын маалымдуулугун көтөрүү агенттердин арасында жалпы жасоого. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. кокаин көз каранды саттан контролдоо ролу. Neuropsychol Аян 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Мзудиге S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Келемиштердин ventral tegmental аянтынын Glutamatergic afferents. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Green TA, .Удаалаш. Стресс же amphetamine менен ядросу accumbens менен ICER сөз клуб жан стимулдарга жүрүш-жооп жогорулатат. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson КЛ, Luciana M, Sullwold K. сыйлык байланыштуу чечимдерди кабыл алуу жетишсиздиги жана MDMA жана башка дары-колдонуучулардын арасында бийик impulsivity. Drug Ичкилик изде. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Симмонс DL, DiLeone RJ. ээледи-арачылыгы РНК кийлигишүү аркылуу мээнин жергиликтүү ген далил. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Химэн SE, Nestler EJ. дароо башында ген сөз менен AP-1 өнөкөт кокаин менен чычкан ядросу accumbens менен милдеттүү түрдө жөнгө салуу. Жаздын Natl Acad ЭЕ АКШ А. 1992;89: 5764-8. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Jentsch JD, Тейлор JR. Impulsivity дары кыянаттык менен frontostriatal бузулуусу натыйжасында: сыйлык байланыштуу сигналдар менен жүрүм-турумуна көзөмөл кесепеттери. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. тинейджер өткөрүү менен башталган жана мотор ишинин дарыга жана стресс-азгырган маа- көрүнүшү. Brain Рез Brain Рез Аян 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. көз карандылыкты нейрон негизи: өрчүтүшүн жана тандоосу боюнча патологиясы. J психиатрия белем. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Кано T, Suzuki Y, Хатиконун өзү M, Kiuchi K, Hagiwara M. Кокаин айынан CREB phosphorylation жана с-FOS сөздөр паркинсонизм модель чычкандардын тыюу салынат. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Колдер LD, Турман JB. Кокаин жүрүм-маа- excitatory аминокислоталар. Psychopharmacology (Берл) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, .Удаалаш. Мээдеги копиялоо себеп deltaFosB билдирүү кокаин сезимталдыкты көзөмөлдөйт. Nature. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur се да, ал. caudate-жылы жазгы (С 3.1) РНК сөздөр шооласын amphetamine жөндөмү, ядро ​​accumbens жана чамам экологиялык контекст боюнча ызычуулар жатат. Brain Рез. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Коул RL, Heckers S, Химэн SE. Amphetamine копиялоо себеби CREB аркылуу чычкан striatum менен ген сөздөр жөнгө салат. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Ларсен М.Х., Rosenbrock H, Sams-Додд F, мүлктү JD. мээнин далили neurotrophic таасирин, иш-жөнгө cytoskeleton белок РНКны, үч monoamine кайра Оже ингибиторун tesofensine менен суб-өнөкөт жана өнөкөт дарылоо кийин келемиштер менен жеткен кохлеардык neurogenesis жогорулатуу алынган. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, кыздары SB, Кертин JJ. ички-шаар жарака / кокаин пайдалануучулар жана Героинди пайдалануучулардын арасында impulsivity жана сексуалдык жүрүш-айырмачылыктар. Drug Ичкилик изде. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Методдору. Vol. 25. Сан-Диего Ченнел: 2001. салыштырмалуу ген сөз маалыматтарды реалдуу убакытта сандык УРК жана 2 колдонуу (timey-Delta C (T)) ыкмасын талдоо; бб. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB жана deltaFosB тарабынан ген сөз менен кокаин сооп жөнгө салуу. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Митчелл JB, Граттон A. жартылай тинейджер prefrontal кабыгында түгөнүшү табигый сигналдарды бекемдөө үчүн кайталап таасир кашайтып аспаптын mesolimbic тинейджер бошотууга алып келет. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, .Удаалаш. Азайтылган место кылмыштын callosum ак зат бүтүндүгү кокаин көз каранды субъекттер жогорулаган impulsivity жана discriminability кыскаруу менен байланышкан: жайылышына тензорный элестетүүлөр. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. көз карандылыкты жүргүзүлсө протоколдун механизмдери: deltaFosB ролу. Статс Транс R Soc Лондон, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Nye АЛ, үмүт Б.Т., Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. striatum жана ядросу accumbens менен кокаин менен өнөкөт FOS байланышкан антиген кошулуу жөнгө салуу боюнча дары-дармек менен изилдөө. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Паркинсон JA, .Удаалаш. mesoaccumbens тинейджер иштеши үчүн кесепеттерин: Ядро тинейджер бузуучу appetitive Pavlovian мамиле жүрүм-алуу жана аткаруу да начарлатса accumbens. Behav Brain Жен. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Уотсон C. stereotaxic чогуу предметине лемиштин мээ. Сидней: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC, .Удаалаш. Inducible, Мээ аймагында өзгөчө transgenic чычкандардын с-июн бир басымдуулук кылган терс мутантты сөз кокаин сезимталдыкты төмөндөйт. Brain Рез. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Пирс RC, Kalivas PW. amphetamine сымал psychostimulants үчүн жүрүш-туруш маа- көрсөтпөө боюнча электр схемасында модели. Brain Рез Brain Рез Аян 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Робинсон TE, Berridge KC. дары самаган нейрон негизи: көз карандылыкты түрткү-маа- теориясы. Brain Рез Brain Рез Аян 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Роджерс RD, .Удаалаш. Жайдагы өнөкөт amphetamine илдетин чечимдерди кабыл алуу тааным менен жетишсиздиги, апийимге атоолорго prefrontal кабында жана tryptophan-түгөнгөндө кадимки ыктыярдууларга кээмэйэ жабыркоосу менен оорулууларда: monoaminergic механизмдерин далил. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-де Graaf Y, Жоел D, Groenewegen HJ. келемиштер менен орбиталык борбору topographically caudate-putamen комплекси борбордук бөлүктөрүнө долбоорлор. Neurosci Летт. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Шоенбаум G, Roesch MR, Stalnaker та. Обочолонушу- борбору, чечим кабыл алуу жана наркомания ооруулары. Айлары Neurosci. 2006;29: 116-24. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Өз алдынча DW, .Удаалаш. кокаин издеген жүрүм-кокаин өзүн-өзү башкаруу жана ошонун ичинде ядро ​​accumbens конуштун көз каранды белок киназ тартуу. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker та, Franz TM, Singh T, Шоенбаум G. Basolateral amygdala = лъмг = обочолонушу--каранды тескериси начар жокко. Нейрон. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Нейротрансмиттер досунун prefrontal c006Frtex системалары: psychostimulants үчүн маа- мүмкүн болуучу ролу. Brain Рез Brain Рез Аян 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Уолш TJ. макулуктардын prefrontal кабыгында салып sulpiride кайталап сайма келемиштер менен кокаин үчүн маа- түртүп жатат. Psychopharmacology (Берл) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Курода S. Джин сөз synaptogenesis байланыштуу, neuritogenesis жана MAP киназ psychostimulants үчүн жүрүш-сезимталдык менен. Ann NY Акад Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, өлгөндөр SM, Робинсон TE. Кокаин айынан психотикалык иш subthalamic ядросундагы с-кетүүсүнүн РНК сөздөр азгырганда, жөндөмү менен тыгыз байланышта: дозасын жана кайталап дарылоо таасири. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Робинсон TE. Subthalamic ядро ​​= лъмг = ойлонбой иш-аракет жана сезимдерге тандоо азайтууга жогорулатуу - аспаптын унаасында түрткү арачылык менен? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • Van Zundert B, Yoshii A, Константин-Пейтон M. Receptor compartmentalization жана протоколу синапс сатуу: бир өнүгүү сунуш. Айлары Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Гарсия AJ, Perales JC, кокаин менен героинге polysubstance зомбулук менен Перез-Гарсия M. Таанып-билүү impulsivity. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Көз карандылык, аргасыздан пассионардуулуктун бир оору: обочолонушу- кортексинин тартуу. Cereb Адлер. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, .Удаалаш. кокаин өз алдынча башкаруу алуу учурунда impulsivity көбөйтүү: обочолонушу- кабында DeltaFosB үчүн ролу. Cereb Адлер. 2008 Jun 6; алдыда басма электрондук басылма.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Роббинс TW. subthalamic ядро ​​төмөндөшү байлаган тандоо эмес, келемиштер менен autoshaping сындыруу Lesions: Pavlovian Пропаганда жана шыктандыруучу башкара базалдык ganglia маанилүү. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Роббинс TW. келемиштер менен байлаган тандоо көзөмөлдөп серотонин жана тинейджер ортосундагы өз ара: шыктандыруучу башкаруу бузулуусун дарылоо кесепеттерин. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, .Удаалаш. обочолонушу- кабында DeltaFosB дарстарында кокаин айынан билүү бузулушуна толеранттуулукту ортомчулук кылат. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • ME карышкыр. психотикалык дүүлүктүрүүчү үчүн жүрүш-сезимталдык менен excitatory аминокислоталардын ролу. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, .Удаалаш. тинейджер-арачылыгы кичинекей жана жүрүм-турумдук пластикалык жөнгө салуучу катары PSD-95 аныктоо. Нейрон. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, .Удаалаш. ядросунда DeltaFosB үчүн абдан маанилүү бир рол Morphine иш accumbens. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]