Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Робисан B, Renthal W, Лабиринт I, Yazdani S, Elmore RG, Карин DJ, Selley DE, Мартин BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, өз алдынча DW, Nestler EJ.
булак
Психиатрия бөлүмү, Техас түштүк борборуна, Даллас, Техас 75390-9070, США University.
жалпылаган
копиялоо себеби DeltaFosB топтойт жана өнөкөт дем жооп мээде уланууда. Бул топтолушу кыянаттык менен дары өнөкөт таасир кийин, буга чейин, анын ичинде көкүрөк striatum Батыш чийип абдан кескин striatal аймактарда дагы бир жолу далилдешти (caudate / putamen) жана ядро accumbens. ушул изилдөөнүн, биз көбүрөөк анатомиялык тактык менен өнөкөт дары-дармекке кийин грызун мээнин боюнча DeltaFosB кошулуу аныктоо үчүн immunohistochemistry колдонгон. Биз ошондой эле кокаин тартуу, Morphine жана никотин кыянаттык менен эки кошумча дары, этил спиртин жана Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC, мечит активдүү составдык бөлүгү) мурдагы изилдөөлөрдү узартылат. Биз бул жерде бул өнөкөт көрсөтүп, бирок курч, кыянаттык менен төрт дары каражаттардын ар бир башкаруу, кокаинге, Morphine, этил спиртин жана Delta (9) -THC, жолдорун номиналдык субаймактык vs. өзөгү ар түрдүү оймо-чиймелер да ядросу accumbens-жылы, DeltaFosB алдыруучу бул ядронун ар кандай дары үчүн айкын болду. дары-дармектер, ошондой эле көкүрөк striatum жылы DeltaFosB кошулуу алардын даражасы менен айырмаланды. Мындан тышкары, кокаин жана этил спиртти менен байкалган зор таасири менен prefrontal кабында төрт дары DeltaFosB башчыны жана amygdala кичинекей өлчөмдө DeltaFosB жасалма дары бардык. Мындан тышкары, Hippocampus бардык дары DeltaFosB башчыны жана этил спиртин кошпогондо, ушул кошулуу көпчүлүк dentate көрүндү. DeltaFosB кошулуу төмөнкү горизонтторунун бир дары-дармекке деп жооп берген башка мээ аймактарында байкалган. Бул жыйынтыктары ядросундагы DeltaFosB боюнча дарстарында жана кыянаттык менен дээрлик бардык дары-жалпы иш-аракет болуп саналат accumbens жана далилдейт, ядро accumbens, ар бир дары мээбизде пайда болгон бир аймак-белгилүү бир тартипте DeltaFosB алдыруучу тышкары.
КИРИШҮҮ
striatal аймактарда кокаин үчүн кескин таасир копиялоо себептерден улам убактылуу кошулуу себеп с-FOS жана FosB (Graybiel ж.б., 1990. үмүт менен ал, 1992. ЖАШ ж.б., 1991.), өнөкөт таасиринен ал эми дары жыйынтыгы ΔFosB менен турукташкан isoforms топтоо менен, fosB ген бир кыскартылган жонулган Variant (Hiroi .Удаалаш, 1997. үмүт менен ал, 1994. Moratalla ж.б., 1996. Nye ж.б., 1995.). азгырган кийин, ΔFosB улам белоктун өзгөчө туруктуулугу үчүн бир нече жума бою бул аймактарда уланууда. More акыркы изилдөө ΔFosB ырааттуулугу толук метраждуу FosB С-Termini табылган degron домендерди жок арачылык кылган жана башка бардык FOS үй-бүлө белоктор экенин көрсөттү (Carle ж.б.., 2007) жана анын N боюнча ΔFosB боюнча phosphorylation менен -terminus (Ulery ж.б.., 2006). Ал эми өнөкөт дары башкаруу мындан ары ΔFosB белоктун топтолушу тартылган басымдуу механизми экендигин көрсөтүп турат fosB premRNA кирип ΔfosB РНК генин да РНК туруктуулук (Alibhai ж.б.., 2007) өзгөртпөйт.
Өсүп далилдер striatal аймактарда ΔFosB дарстарында экенин көрсөтүп турат, атап айтканда, ventral striatum же ядро accumbens, көз аспекттерин ортомчулардын маанилүү болуп саналат. ΔFosB боюнча inducible bitransgenic чычкандардын бул аймактарда, же ээледи-арачылыгы ген аркылуу которуу Overexpression, кокаин жана Morphine менен таяныч-жандандыруу жана үзүрлүү таасир жаныбардын ийкемдүүлүгүн жогорулатат, ΔFosB бир басымдуулук кылган терс душманын сөз, ал эми (Δc- деп аталат Jun) карама-каршы таасирлер (Kelz .Удаалаш бар 1999. McClung жана Nestler, 2003. Peakman ж.б., 2003. Zachariou ж.б., 2006). ΔFosB overexpression эле кызыктыруучу кокаин жогорулатуу көрсөтүлгөн (Колби .Удаалаш., 2003). Мындан тышкары, ΔFosB көз каранды, алардын көбөйүп, жардамга муктаж болушу мүмкүн өспүрүм жаныбарлар, анын ичинде айрыкча кокаин менен башчыны да ынандырууга болот (Ehrlich .Удаалаш., 2002).
Ушул далилдерге карабастан, маанилүү маселелер кала берүүдө. кыянаттык менен башка бир нече дары-өнөкөт башкаруу да, анын ичинде amphetamine Унаадан, Morphine, никотиндин жана phencyclidine, striatal аймактарда ΔFosB түрткөнүн (Atkins менен маалым болгон ал, 1999.. Ehrlich ж.б., 2002; McDaid ж.б.. 2006b; Мюллер жана Unterwald, 2005; Nye ж.б., 1995. Nye жана Nestler, 1996; Pich ж.б. 1997.. Zachariou ж.б., 2006), аз же эч кандай маалымат этил жана Δ9-tetrahydrocannabinol иш-аракеттери жөнүндө жеткиликтүү (Δ9-THC, мечит активдүү составдык бөлүгү). Эки алдын ала изилдөөлөр FosB сыяктуу immunoreactivity Hippocampus жана этил алуу учурунда кээ бир мээ аймактарында жасалма экенин көрсөттү, бирок бул immunoreactivity ΔFosB же толук метраждуу FosB (Bachtell ж.б. түрүндө болобу белгисиз бойдон калууда, 1999.. Бекман, ж.б. 1997 ). Бул АКШ бүгүн (SAMHSA, 9) боюнча кыянаттык менен кеъири пайдаланылган дары-эки, анткени, этил спиртин жана (Δ2005-THC өзгөчө маанилүү изилдөө. Мындан тышкары, кыянаттык менен козгоочу же апийимге дары да ΔFosB түрткөнүн көрсөтүлгөн менен алектенүүдө accumbens жана көкүрөк striatum ядросу тышкары, кээ бир башка обочолонгон мээ аймактары, prefrontal ошо, amygdala, ventral pallidum кирет, ventral tegmental аянтын жана гиппокампты (Liu, ж.б. 2007. McDaid ж.б., 2006a, 2006b. колдобойм .Удаалаш, 1995.. Perrotti ж.б., 2005), өнөкөт дары-катнаш жооп мээде ΔFosB кошулуу системалуу карталарды болгон жок.
ушул изилдөөнүн иммуногистохимиялык тартибин кыянаттык менен төрт прото дары өнөкөт башкаруу кийин мээдеги боюнча ΔFosB кошулуу карта үчүн колдоно турган максаты: кокаин, Morphine, этил спиртин жана Δ9-THC.
МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР
жаныбарлар
Бардык эксперименттер эркек Спрэг Dawley келемиш (Charles River, Кингстон 250-275 г) жардамы менен өткөрүлдү. Жаныбарлар, капаска күнүнө эки бөлмөсүнө жана эксперимент башталды чейин бир жума бою мал бөлмө шарттарды имаратта өрт чыкты. Алар тамак-аш жана суу менен акысыз пайдалана алышат. Эксперименттер Даллас шаарындагы Техас түштүк борборуна атындагы институттук Animal сактоо жана пайдалануу боюнча комитети тарабынан каралып протоколдорго ылайык өткөрүлдү.
Drug дарылоо
Өнөкөт кокаин
Чычкан (н = топтун 6) кокаин гидрохлориддин (15 мг / кг IP; Наркология улуттук институтунун, Бетезда, MD) эки эсе күн сайын денеге сайма дарыларды кабыл 0.9 күн 14% наборун эриген. Control чычкандар (н = 6 тобу күнүнө) Ошол эле өнөкөт тартипте 0.9% наборун IP дарыны кабыл алды. Бардык сайма малдын үй торунун берилди. Бул дарылоо дешчү күчтүү жүрүм-турум жана биохимиялык кайра жасоого (көрүп үмүт ж.б.., 1994) өндүрүү үчүн көрсөтүлдү.
Кокаин өз алдынча башкаруу
Жаныбарлар (н = топтун 6) бир 45 сахароза шарды мг бир жагын басып, окуудан өтүштү. тренингден кийин, жаныбарлар ад либитум жана хирургиялык жол менен өнөкөт күрөө Катетерди (Silastic кесим, Green каучук, Woburn, MA) менен pentobarbital Леонада жайгаштырылган тойгузган мурда (Саттон ж.б.., 2000) сүрөттөлгөн. катетерди лдына бир 22-өлчөөчү аспап cannula (Пластик One, Шарлотта, VA) аркылуу кайра чыгуу үчүн өтүп, cranioplastic бара киргизилген, жана Marlex хирургиялык торго (Бард, Крэнстон, RI) менен камсыз кылынган. Өзүн-өзү башкаруу operant сыноо бөлмөлөрдүн (Med Associates, Санкт-Албан, VT) өткөрүлдү жаныбардын үй капаска жана башка бөлмөдө жайгашкан келген жагдайда өзүнчө эле. Ар бир бөлмө бир Razel үлгү турган куюунун насостук жамаат менен жабдылган бир үн-бөгөт коюу маселелери кабинада жашашат тиркелген болгон бир насосту (Блэкстоунз Ч.) жана Teflon кесим бир суюктук кесуучу (Instech, Плимут жолугушуусу, ПА) менен байланышкан бир 10 мл айнек суу- . Tygon түтүгүнөн жаныбардын катетерди жамаатына кесуучу, байланыштуу жана металл жаз менен курчалган экен. Ар бир operant палатасы эки рычагдарын (4 × 2 cm2, полдон жайгашкан 2 см) камтылган. өз алдынча башкаруу Тренингдин жүрүшүндө бир 20 г активдүү куралы бир 0.5-с мунун аралыгында ашуун кокаин бир IV келүүчү (0.1 мг / кг 5 мл келүүчү) жеткирилди дүлөй-басма сөз. мунун үй жарыгы өчөт жана эч кандай программасы кесепеттерин өндүрүлгөн жооп болгон учурунда 10-с убакыт аралыгына, ээрчишкен. үй жарык жарык убакыт аралыгына аяктаганын билдирген. жигердүү куралы боюнча Lever-пресс эч кандай жыйынтыкка алып өндүрүлгөн. 14 күнүмдүк 4-ч сыноо учурунда Animals өз алдынча башкарылган кокаин (6 күн / жума), алардын кара айлампасынын ичинде; орточо суткалык керектөө ~ 50 мг / кг болгон. кошконду жаныбарлардын тобу айырмасыз эле, алар өзүн-өзү башкаруу кесиптештери дары алган кокаин настойка алган эзилди. туздуу башкаруу жаныбарлардын тобу туздуу каражаттардан үчүн дүлөй басма уруксат берилди. Бул дарылоо дешчү күчтүү жүрүм-турум жана биохимиялык кайра жасоого (Саттон көрүп .Удаалаш., 2000) өндүрүү үчүн көрсөтүлдү.
Өнөкөт Morphine
Morphine гранул (ар бир камтыган Morphine базасын 75 мг; Наркология улуттук институту) СК бир жолу күн сайын 5 күн туташтырылган (н = 6). 5 күнгө Control чычкандар батып, оорунун айынан (н = 6). Бул дарылоо дешчү күчтүү жүрүм-турум жана биохимиялык кайра жасоого (көрүп колдобойм жана Nestler, 1996) өндүрүү үчүн көрсөтүлдү.
Δ9-THC
Δ9-THC бир 1-жылы жоюлуп кеткен: 1: 18 этанол, emulphor жана какырыкты чечүү. Чычкандар лдына маал Δ9-THC, же транспорт каражаттары менен 15 күн ийне болгон. Δ9-THC баштапкы дозасы 10 мг / кг жана 160 дозасы акыркы дозасы ар бир үч күн узартылды мг / кг. Бул дарылоо дешчү бул түрүнүн (Sim-Selley Мартин, 9) камтылган жүрүм-турум жана биохимиялык кайра жасоого өндүрүү көрсөтүп жатат, анткени биз, Δ2002-THC үчүн чычкандар колдонулат.
этил
Этил (95% запасын чейин; Aaper, Shelbyville, KY) бир дене толугу менен суюк тамак-аш аркылуу ишке ашырылат. Бул стандарт азык этил тартиби 7% [салмагы / көлөмү (жанында / том)] тескейт 17 күн үчүн lactalbumin / канты негизделген тамак-май, бул убакыт аралыгында чычкандар жалпысынан боюнча, күйүүчү май жалмап 8-12 г / кг / күнү кан этил колдоп мг / дл 200 үчүн жетишүү (Criswell жана Breese, 1993. род ж.б., 1981. Карин ж.б., 1998). диета этил мамиле келемиштер жана контролдоо келемиштер боюнча дене толугу менен (ICN изилдөө азыктанган алынган топуктуу, пайдалуу кендерди жана башка азык топтолушунун жана calorically салмактуу (жүзүм канты) менен болду. топтомо дал башкаруу диета мамиле чычкандар катары көрсөтүү менен камсыз болгон этил диета мамиле келемиштер күн мурда орточо сордуруу диета барабар көлөмү. этил таасири мезгил ичинде (көрсөтүлгөн эмес) учурунда Эки топ даярдуулук менен салмагына ээ. Бул дарылоо дешчү (Карин көрүп күчтүү жүрүм-турум жана биохимиялык кайра жасоого өндүрүү үчүн көрсөтүлгөн .Удаалаш., 1998).
Immunohistochemistry
Он сегиз акыркы дарылоо кийин 24 ч, жаныбарлар аябай chloral гидраты менен Эллисон (сигма, Сент-Луис, MO) жана intracardially 200 мм кездешүүчү-түрдөгү наборун 10 мл менен эле иштеген (PBS) 400% paraformaldehyde боюнча мл 4 артынан менен PBS. Мээси жок жана 4 ° С 4% paraformaldehyde менен түнөп турган. Эртеси эртең менен, мээси cryoprotection үчүн 20 M PBS чечүүдө 0.1% glycerol өткөрүлүп берилди. Coronal бөлүмдөрү (40 мкм) бир калыпта кармалууга microtome (Leica, Bannockburn, IL) боюнча кесип, андан кийин immunohistochemistry үчүн иштетилген. ΔFosB жана FosB immunoreactivities эки башка коён polyclonal кан сары суусу менен аныкталган. ΔFosB (АА 317-334) жок болуп FosB C-терминалын каршы көтөрүлгөн бир antiserum, толук метраждуу FosB тааныйт, ΔFosB эмес, (Perrotti .Удаалаш., 2004). башка antiserum, а "пан-FosB" антитело, FosB ички аймагына каршы көтөрүлдү жана FosB да тааныйт жана ΔFosB (СК-48; Санта-Крус-биотехнология, Санта-Крус, CA).
FosB сыяктуу бойоктор avidin-biotin peroxidase комплекстүү ыкмасын колдонуу менен түшүрүлгөн. Бул жол-жобосу, мээ бөлүктөрү биринчи менчиктин каралоо азайтуу үчүн 0.3% ички peroxidases жок кылууга H2O2 анан 1 ч 0.3% Triton X-100 жана 3%-жылы кадимки теке кан үчүн инкубатор менен мамиле жасашчу. Tissue бөлүмдөрүнө 1% нормалдуу эчкинин суудагы бөлмө температурасында түнү инкубатордо болгон, 0.3% Triton X-100 жана пан-FosB антитело (1: 5000). Рубрикалар 1.5 ч 1 үчүн жайгаштырылган, жууп: biotinylated теке antirabbit иммуноглобулин 200 бөлүштүрүү (DakoCytomation, Carpinteria, CA), жууп, 1.5 ч 1 боюнча жайгаштырылган: 200 Elite баштыкты тартып avidin-biotin комплексинин жуулуп (багыты лаборатория, Burlingame, CA). Peroxidase иши diaminobenzidine (тараткычтарды лабораториялар) менен мамилелери телегейи тегиз болду. Код слайддар FosB-immunoreactive клеткалардын санын толук аныктоо үчүн колдонулган. коду жеке экспериментте талдоо толук чейин тайган эмес.
FosB сыяктуу immunoreactivity табылды кийин, FosB-өзгөчөлүгү менен эки Fluorescent этикеткалоо (C-терминалын; 1: 500) антитело жана пан-FosB антитело (СК-48; 1: 200) жасалма белок, чынында эле болгон болсо, аныктоо үчүн жүргүзүлгөн ΔFosB. А жарыяланган протокол колдонулган (Perrotti .Удаалаш., 2005). белоктор CY2 жана CY3 fluorophore-ачаар орто антителолор (Jackson ImmunoResearch лабораториялар, Батыш Grove, ПА) колдонуу менен ченеп чыкты. белок сөз чектөө confocal микроскоп аркылуу жүзөгө ашырылган (Axiovert 100; LSM 510 488 боюнча META чыгаруу толкун менен 543 жана 633; дүрбүсү менен, Thornwood, NY). Бул жерде берилген сүрөттөр бул системаны кармап жана Z-учак аркылуу 1 мкм-коюу бөлүмүн өкүлү болгон.
статистикалык анализ
ΔFosB + клеткаларынын олуттуу индукциясы t-тесттеринин же бир тараптуу ANOVAsдын жардамы менен, андан кийин New hook анализ катары Newman-Keuls тестинин жардамы менен бааланган. Бардык анализдер бир нече жолу салыштыруу үчүн оңдолгон. Маалыматтар орточо ± SEM катары чагылдырылат. Статистикалык мааниси P <0.05 деп аныкталды.
ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ
Мээнин ичинде ΔFosB кошулуу
түздөн-түз кыянаттык менен дары ар кандай түрлөрү үчүн жооп мээде ΔFosB кошулуу моделдерин салыштыруу үчүн, биз төрт прото дары башкарган, кокаин, Morphine, этанол, жана Δ9-THC, жана акыркы дары астында ΔFosB сөз 18-24 ч карап . Биз өнөкөт дары таасир жүрүм-турумдук жана биохимиялык sequelae өндүрүү үчүн адабият (материалдар жана ыкмалар бөлүмүн карагыла) көргөзүлө баштады стандарттык наркологиялык режим колдонулат. дары сооп жана көз карандылык аткыланды midbrain жана кабарын мээ аймактарында басым жасоо менен ΔFosB абалдары, immunohistochemistry менен сан көрсөткүчтөрү алынган. ΔFosB кошулуу жөнүндөгү бул жакшы карталарды ΔFosB жана толук метраждуу FosB да жазбай тааныйт, а пан-FosB греч менен аткарылган. Бирок, биз бир антитело толук метраждуу FosB (материалдар жана ыкмалар бөлүкчөлөрдү карагыла) үчүн тандап эч кандай оң клеткаларды аныктап-жылдан бери байкалган immunoreactivity бардык дары-бири үчүн гана ΔFosB улам болуп жатканын билебиз. Мындан тышкары, башка үй-бүлө жашап кетүүсүнүн белок каршы fosB ген азыктарына Антителолор өзгөчөлүктөрүн тастыктап пан-FosB греч тарабынан аныкталган бардык immunoreactivity fosB нокаут чычкандар менен жоголуп кеткен. Бул башкаруу Figure 1 менен кокаин үчүн көрсөтүлгөн, бирок башка препараттар, ошондой эле (көрсөтүлгөн эмес) боюнча байкалган. Бул жыйынтыктар 18-24 ч убакыт-пунктунда бул изилдөөнүн акыркы дары тарабынан жасалма толук узундугу FosB бардык колдонулган, туруктуу ΔFosB гана fosB ген болуп кетип, ажырай тургандыгы күтүүгө болот, анткени, жок калыштуу эмес продукт калган (.. үмүт менен ал, 1995 Chen, ж.б. 1994 карагыла).
Анжир. 1
FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) же анти-FosB (C-terminus) антителосун колдонуп, флюоресценттик иммуногистохимияны курч же өнөкөт кокаин менен дарыланган жаныбарлардын ядро аккумулятору аркылуу көзөмөлдөөчү чычкан. Пан-FosB антителонун тактары (көбүрөөк…)
Ар бир дарынын көргөн кошулуу жартылай так моделдер менен да бул изилдөөнүн жалпы жыйынтыктары жөнүндө эки нускада түзүлүүчү жыйынды Мазмуну I. берилген төрт дары ар бир кыйла, мээдеги ΔFosB түрткөнүн табылган.
Мазмуну мен
кыянаттык менен дары тарабынан мээдеги ΔFosB кошулуу
striatal аймактарда ΔFosB кошулуу
ΔFosB абдан зор дарстарында ядросу accumbens жана көкүрөк striatum (caudate / putamen) төрт дары белок көндүрүшкөн (сүрөт. 2-сүрөт. 4), көрүндү. Бул Figure 5 менен сандык көрүнүп турат. ΔFosB дарстарында жана дары-дармектердин көпчүлүк ядродогу көргөн бир аз көбүрөөк кошулуу менен ядросу accumbens негизги жана номиналдык субаймактык да көрүндү. ΔFosB ишенимдүү дарстарында жана ошондой эле дары-дармектердин көпчүлүк көкүрөк striatum байкалган. Учурда Δ9-THC, олуттуу ядронун күчтүү багыттары (көрүп-сүрөт 4. Мазмуну I) карабастан, жер кыртышын же көкүрөк striatum accumbens жылы ΔFosB түрткөнүн эмес. Кызыктуусу, этанол ядродогу ΔFosB улуу дарстарында жана башка дарылоо салыштырмалуу өзөгүн accumbens өндүрүлгөн.
Анжир. 2
Чычкан ядросундагы ΔFosB индукциясы көзөмөлдөөчү чычканга (A) же этанол (B), морфин (C), же кокаин (D) менен өнөкөт дарылоодон кийин жайгашат. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли пан-FosB антителосун колдонуп, иммуногистохимия менен талданган. (көбүрөөк…)
Анжир. 4
Өнөкөт Δ9-THC дарылоодон кийин чычкан мээсине ΔFosB индукциясы. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли иммуногистохимия менен пан-FosB антителосу (A, C, E) жана өнөкөт Δ9-THC (B, D, F) жаныбарларын колдонуп талданган. Эскертүү (көбүрөөк…)
Анжир. 5
Өнөкөт морфин, Δ9-THC, этанол жана кокаин дарылоодон кийин стриаталдык региондордо ΔFosB индукциясынын саны. Штрих-графиктер башкаруучу жаныбарлардагы жана өнөкөт морфинге кабылган жаныбарлардагы ΔFosB + клеткаларынын орточо санын көрсөтөт, (көбүрөөк…)
аргасыз дары таасири салыштырмалуу муштап менен ΔFosB кошулуу
striatal аймактарда ΔFosB драмалык кошулуу эске алып, биз дары жөндөмү аргасыз дары таасири салыштырмалуу муштап, бир милдети катары ар түрдүү бул аймактарда белок түрткөнүн аныктоодо кызыкдар болушкан. Бул суроого жооп алыш үчүн, биз кокаин сугарбаган настойка алган адамдар бул жаныбарлар 14 күн салыштырганда ΔFosB дарстарында үчүн өз алдынча башкарылган кокаин келемиштер бир топ изилдеп, бир гана туздуу алган адамдар. Figure 6 көрүнүп тургандай, өзүн өзү башкаруучу кокаин жолдорун ядросу accumbens жылы ΔFosB жасалма (экөө тең негизги жана номиналдык суб-облустары) жана көкүрөк striatum үчүн көргөн кошулуу барабар даражалары менен бирге бир моюнтурукту кийбегиле башкаруучу дары каршы өзүн-өзү башкарат. жаныбарлардын бул эки топтун көргөн ΔFosB кошулуу канчалык кокаин (илл көрүп 5.) интеллектуалдык менчик эткени менен көргөн ошол улуу болгон, болжол улам көп өз алдынча башкаруу экспериментте кокаин суммаларын көп (дозадан: 50 мг / кг IV vs. 30 мг / кг IP).
Анжир. 6
Өнөкөт кокаин өзүн-өзү башкаруудан кийин стриаталдык региондордо inducFosB индукциясынын саны. Штангалуу графиктерде башкарылуучу жаныбарлардагы жана кокаин менен дарыланган жаныбарлардагы ΔFosB + клеткаларынын орточо саны, ядродогу жана (көбүрөөк ...)
башка мээ региондордо ΔFosB кошулуу
Стриаталдык комплекстен тышкары, бир нече башка мээ аймактарында ΔFosB туудурган кыянаттык менен дарыларды өнөкөт башкаруу (Таблица I караңыз). Биз I таблицада келтирилген маалыматтардын жарым-жартылай экендигин жана стриаталдык региондор үчүн аткарылган ΔFosB индукциясынын так сандык көрсөткүчүн чагылдырбасын баса белгилешибиз керек (5-сүрөт жана 6-сүрөт). Ошентсе да, биз бул стриаталдык эмес аймактарда ΔFosB индукциясына ишенебиз: ΔFosB бул аймактарда базалдык шарттарда дээрлик аныкталбайт, мисалы, өнөкөт дары таасиринен кийин ΔFosBны ырааттуу аныктоо статистикалык мааниге ээ (P <0.05 менен χ2).
бардык дары менен бекем дарстарында көпчүлүк катмары prefrontal кабыгында, күчтүү натыйжаларды Morphine жана этил көрүнгөнү менен көрүндү (сүрөт. 4 жана сүрөт. 7). Бардык төрт дары-дармектер да Алюм terminalis каналынан ядросунда ΔFosB кошулуу аз көлөмдө пайда (BNST), место commissure (IPAC) арт Ириде Аягын ядро жана amygdala комплекси боюнча (сүрөт. 8). Атап айтканда дары атайын кошумча таасирлери, ошондой эле байкалган. Кокаин жана этил, бирок Morphine же Δ9-THC, досунун бункердин көргөн жок кошулуу менен, жанынан бункердин жылы ΔFosB аз өлчөмдө көрсөтүүгө азгыргандар + көрүндү. этил кошпогондо бардык дары ΔFosB Hippocampus жана, жасалма, ушул кошулуу көпчүлүк dentate gyrus (Мазмуну I жана сүрөт. 9) көрүндү. Ал эми, этанол dentate gyrus өтө аз ΔFosB башчыны жана анын ордуна CA3-CA1 усулуна белок көп санда көндүрүшкөн. Кокаин, Morphine жана этил, бирок, суб-stantia Nigra көргөн жок кошулуу менен, Δ9-THC, ventral tegmental аймагында ΔFosB жасалма гана кокаин, ал эми periaqueductal боз менен ΔFosB кошулуу аз көлөмдө учураган жок (Мазмуну I көрүп ).
Анжир. 7
RatFosBди префронталдык кортексте башкаруу келемишинде (A) же этанол (B), морфин (C), же кокаин (D) менен өнөкөт дарылоодон кийин индукциясы. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли пан-FosB антителосун колдонуп, иммуногистохимия менен талданган. Этикеткалоо (көбүрөөк…)
Анжир. 8
RatFosB индукциясы контролдук чычкан (A) амигдаласынын базалдык каптал жана борбордук медиалдык ядролорунда же келемиштерде өнөкөт этанол (B), морфин (C), же кокаин (D) дарылоо. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли иммуногистохимия тарабынан талданган (кененирээк…)
Анжир. 9
Өнөкөт этанол (B), морфин (C), же кокаин (D) дарылоо берилген келемиштер, көзөмөлдөөчү чычкан (A) гиппокампасына же келемиштерге ΔFosB индукциясы. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли пан-FosB антителосун колдонуп, иммуногистохимия менен талданган. Этикеткалоо (көбүрөөк…)
ТАЛКУУЛОО
Көптөгөн изилдөөлөр көрсөткөндөй, кыянаттык менен дары-дармектерди бир нече түрүнө өнөкөт башкаруу, анын ичинде, кокаин, amphetamine Унаадан, Morphine, никотиндин жана phencyclidine, копиялоо ойноорун алдыруучу, ΔFosB, ядро accumbens жана көкүрөк striatum экенин көрсөттү (Шилтемелер Introduction бөлүмүн карагыла. McClung ж.б., 2004 каралат. Nestler ж.б., 2001). striatal аймактарда ΔFosB кошулуу, ошондой эле дөңгөлөк-иштеп жүрүш сыяктуу жаратылыш сый, өнөкөт керектөөнүн кийин байкалган (Werme ж.б.., 2002). Мындан тышкары, анын ичинде prefrontal кабында, кээ бир мээ региондордо ΔFosB кошулуу төмөнкү горизонтторунун бир нече маалымат болгон жок, amygdala, ventral pallidum, ventral tegmental аймакта, жана Hippocampus (Liu, ж.б. 2007.. McDaid ж.б., 2006a, 2006b; Nye ж.б., 1996.. Perrotti ж.б., 2005), кыянаттык менен бул дары кээ бир жооп, бирок, мээдеги ΔFosB дары кошулуу системалуу картасын эч качан жок. Мындан тышкары, кыянаттык менен көпчүлүк дары-тергөө карабастан, абдан көп кыянаттык менен заттардын, этил спиртин жана Δ9-THC эки күнгө чейин ΔFosB азгырганда, өз жөндөмдүүлүгү менен изилдене элек. ушул изилдөөнүн баштапкы кыянаттык менен төрт прото дары өнөкөт башкаруу жооп мээде ΔFosB картасын ишке ашырууга болгон максаты: кокаин, Morphine, этил спиртин жана Δ9-THC.
Биздин изилдөөнүн негизги жыйынтыктары этил жана Δ9-THC, кыянаттык менен башка дары сыяктуу, жалпысынан striatal комплексинин ичинде ΔFosB көп санда азгыра деп саналат. Бул жыйынтыктар, бул аймактарда мындан ары ΔFosB кошулуу түзүү кыянаттык менен дээрлик бардык дары жалпы, өнөкөт көнүктүрүү катары (McClung ж.б.., 2004). striatal комплексинин ичинде кошулуу үлгүсү ар кандай дары-дармектерди алуу үчүн бир аз башкача. Бардык жолдорун ΔFosB ядросундагы өзөгүн accumbens жасалма, бардык ал эми дары-башка Δ9-THC-олуттуу ядросунда ΔFosB жасалма үчүн номиналдык жана көкүрөк striatum accumbens, ошондой эле, жана ушундай натыйжаларды Δ9-THC күчтүү жылыштар байкалды бул акыркы аймактары. ядро негизги жана номиналдык кыянаттык менен дары-пайдалуу иш-сын ортомчу катары көрсөткөн маанилүү мээ сыйлык аймактардын катарында accumbens. Ошо сыяктуу эле, көкүрөк striatum дары керектөөнүн милдеттүү же адат-окшош мүнөзү менен байланышкан (Vanderschuren ж.б.., 2005). Чынында эле, бул аймактарда ΔFosB боюнча дарстарында кокаин жана Morphine кубаныч жооп жогорулатуу, ошондой эле дөңгөлөк-иштеп жүрүм-туруму жана азык-түлүк алууда сыяктуу табигый сыйлыктарга, ошондой эле (Колби .Удаалаш жоопторун жогорулатуу көрсөтүп жатат, 2003. Kelz .Удаалаш, 1999.. Olausson ж.б., 2006. Peakman ж.б., 2003. Werme ж.б., 2003. Zachariou ж.б., 2006). Андан ары иш кыянаттык менен башка дары-пайдалуу таасиринен адамдын маселе ΔFosB бул аймактарда дарстарында сыяктуу иш жасоого ортомчулук аныктоо үчүн керек.
striatal аймактарда ΔFosB кошулуу препараттын муштап алууну милдети эмес,. Ошентип, биз дары барабар, кошконду сайма алынган жаныбарлар көрүнүп эле кокаин өз алдынча башкаруу ядросу accumbens жана көкүрөк striatum менен ΔFosB эле даражасын көндүрүшкөн көрсөттү. Бул жыйынтыктар striatum менен ΔFosB дарстарында жана дары-катнаш аркылуу жаныбардын контролдоо көз карандысыз кыянаттык менен дары-дармектерди, бир pharmacologic иш экенин көрсөтүп турат. таптакыр айырмаланып, биз кокаин өз алдынча башкаруу обочолонушу- кабында кошконду кокаин башкаруу салыштырмалуу ΔFosB бир нече эсе жогору өлчөмдө алдыруучу (Winstanley ж.б.., 2007) жакында көрсөттү. Бул эки дарылоо шартында ΔFosB кошулуу барабар сапаты prefrontal кабында көрдүм, анткени бул таасир, обочолонушу- кабында үчүн өзгөчө эле. Ошентип, striatal аймактарда дары сууларды үстүнөн ΔFosB дарстарында -өзү көзөмөлдөө менен байланыштуу эмес, бирок, кээ бир жогорку камеранын борборлорунда мындай умтулуучулук себептерден таасирине көрүнөт.
Биз, ошондой эле ушул Шлихтердин кыянаттык менен төрт дары да жалпы бир азыраак даражада striatal комплексинин жанында бир нече мээ региондордо ΔFosB түрткөнүн маалыматтар. Бул башка мээ аймактар prefrontal борбору, amygdala, IPAC, BNST жана гиппокампты киргизилген. Бул түздөн-түз жүргүзүлөт боло элек болсо да prefrontal кабыгында жана Hippocampus менен ΔFosB дары дарстарында, таанып билүү аткаруу боюнча кыянаттык менен дары-дармектердин айрым таасирлери менен байланыштуу болушу мүмкүн. amygdala, IPAC жана BNST бардык aversive стимулдарга адамдын жоопторун жөнгө салууга катышкан эмес. Бул ΔFosB кыянаттык менен бир дары өнөкөт башкаруу кийин, бул аймактарда дарстарында дүйнөсү жүрүм-туруму жакшы тышкары сооп дары жөнгө ортомчулук мүмкүнчүлүгүн жогорулатат. Бул келечекте тергөө бул мүмкүнчүлүктөрдү карап чыгуу кызыктуу болот.
Бул жерде изилдеп кыянаттык менен төрт дары-дармектер, ошондой эле кээ бир дары-айкын таасир өндүрүлгөн. Буга чейин маалымдалгандай эле Кокаин уникалдуу ventral tegmental аймагында ΔFosB жасалма (Perrotti .Удаалаш., 2005). Ошо сыяктуу эле, кокаин жана этил уникалдуу каптал бункердин жылы ΔFosB аз өлчөмдөгү көндүрүшкөн. Жогоруда айтылгандай, ядро, номиналдык жана көкүрөк striatum accumbens менен, кыянаттык менен башка дары менен салыштырганда Δ9-THC, ΔFosB кошулуу боюнча анча драмалуу таасиринин үчүн өзгөчө эле. Δ9-THC, башкалардын баарына каршы, ошондой эле, бул дары экенин өнөкөт таасиринен эле өзгөчө periaqueductal боз ΔFosB аз өлчөмдөгү азгыра алган жок. таанып-билүү иш-Hippocampus жана бункердин ролун эске алып, ошондой эле бул аймактарда, ошондой эле оор кырдаалдар, бул аймактарда ΔFosB боюнча району жана дары-айкын кошулуу үчүн жаныбардын жоопторун жөнгө periaqueductal БУРУНДУКИ маанилүү жактарын ортомчу мүмкүн ролу мээдеги дары-аракет.
Демек, жогоруда көрсөтүлгөндөй, striatal мээ сыйлык аймактарда ΔFosB дарстарында көп кыянаттык менен дары жалпы өнөкөт көнүктүрүү катары көрсөтүп жатышат. Биз кошумча эки жана көп азап чеккен дары бул жерде көрсөтүү менен бул түшүнүктү узартылышы да, этанол жана Δ9-THC, ошондой эле бул мээ аймактарда ΔFosB түрткөнүн. Биз, ошондой эле өнөкөт дары-катнаш жооп ΔFosB кошулуу ар түрдүү даражасына көрсөтө билүү милдети жана стресс жооп, катышкан бир катар башка мээнин багыттарын аныктоо. бул жооптордун кээ бирлери, striatal аймактарда ΔFosB кошулуу сыяктуу эле, башка мээ аймактарында гуманитардык дары-айкын, ал эми бул жерде окуган кыянаттык менен бардык дары кездеги жалпы болуп саналат. Бул жыйынтыктар, бул башка мээ аймактарында ΔFosB кошулуу ролун мүнөздөө үчүн келечектеги иликтөө багыт берет. Алар ошондой эле ΔFosB жана антагонисттер мүмкүн арналышты бангилик синдромдор үчүн жалпы дарылоо катары аныктоого жардам берет.
Анжир. 3
ControlFosBди чычкандардын каудат путамендеринде башкаруу келемишинде (A) же этанол (B), морфин (C), же кокаин (D) менен өнөкөт дарылоодон кийин индукциясы. FosB сымал иммунореактивдүүлүктүн деңгээли пан-FosB антителосун колдонуп, иммуногистохимия менен талданган. (көбүрөөк…)
Acknowledgments
Контракттын гранттык Демилгечи: Наркология улуттук институту.
REFERENCES
1. Alibhai IN, Green та, Nestler EJ. fosB жана ΔfosB РНК сөз жөнгө салуу: бододо, жана лабораториялык изилдөө. Brain Рез. 2007; 11: 4322-4333.
2. Аткинс JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye АЛ, Nestler EJ. типтүү сайуулардын ДК салыштырмалуу мүнөздүү кайталап башкаруу боюнча ΔFosB конкреттүү регионунда дарстарында. Synapse. 1999; 33:. 118-128 [PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Рябинин AE. Ичкилик ичүү inducible копиялоо себеп сөз мээ аймак-тандап өзгөрүү болот. Brain Рез. 1999; 847:. 157-165 [PubMed]
4. Beckmann AM, Матсумото I, Wilce PA. AP-1 жана бардачка ДНК-милдеттүү иш этил алуу учурунда чычкан мээнин өсүп жатат. J Neurochem. 1997; 69:. 306-314 [PubMed]
5. Карле TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Кумар A, Nestler EJ. Proteasome FosB туруксуздаштыруу үчүн көз каранды жана көз карандысыз механизмдери: FosB degron домендердин жана ΔFosB туруктуулук үчүн кесепеттерин аныктоо. Eur J Neurosci. 2007; 25:. 3009-3019 [PubMed]
6. Chen JS, Nye АЛ, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, үмүт Б.Т., Nestler EJ. ΔFosB жана FosB сыяктуу протеиндерди да электрошок басып алуу менен (тейлөө) жана кокаин дарылоо жөнгө салуу. Mol Pharmacol. 1995; 48:. 880-889 [PubMed]
7. Колби CR, Whisler K, Steffen C, Nestler Э.Дж., өз алдынча DW. ΔFosB кокаин үчүн стимул тат. J Neurosci. 2003; 23:. 2488-2493 [PubMed]
8. Criswell АЛ, Breese GR. өнөкөт этил мамиледен алуу учурунда алып кутуча качуу жооп алуу боюнча этил жана flumazenil Окшош таасирлери. Br J Pharmacol. 1993; 110: 753-760. [КУП эркин макала] [PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, А E, Unterwald EM. Periadolescent чычкандар кокаин жана amphetamine жооп өркүндөтүлүп ΔFosB upregulation көрсөтөт. J Neurosci. 2002; 22:. 9155-9159 [PubMed]
10. Род GD, Chapin RE, Vogel RA, почтальон RB, жүлкөлөрдү CD, Мюллер RA, Breese GR. борбордук толкунданып система боюнча курч жана өнөкөт 1,3-butanediol дарылоо Effects: май менен салыштыруу. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216:. 306-314 [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Робертсон HA. Amphetamine жана кокаин strio-бир-Булакта отсеги жана striatum лимбикалык бөлүмдөрүндө с-кетүүсүнүн ген дары-айкын жандануусуна берилген. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 1990; 87: 6912-6916. [КУП эркин макала] [PubMed]
12. Hiroi N, Браун J, Хайле C, H Силер, Гринберг ME, Nestler EJ. FosB мутант чычкандар: Кокаин анын психотикалык жана үзүрлүү таасир FOS байланыштуу протеиндердин өнөкөт кокаин кошулуу жоготуу менен ого бетер сезгичтиги. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 1997; 94: 10397-10402. [КУП эркин макала] [PubMed]
13. Hope Б.Т., Kosofsky B, Химэн SE, Nestler EJ. дароо башында ген сөз менен AP-1 өнөкөт кокаин менен чычкан ядросу accumbens менен милдеттүү түрдө жөнгө салуу. Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 1992; 89: 5764-5768. [КУП эркин макала] [PubMed]
14. Hope Б.Т., Nye АЛ, Kelz MB, өз алдынча DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. өнөкөт кокаин жана башка өнөкөт дарылоо аркылуу мээдеги өзгөртүп FOS сыяктуу протеиндерди курамында узак AP-1 комплексинин клуб. Нейрон. 1994; 13:. 1235-1244 [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Чжан Ю.Д., Marotti L, өз алдынча DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Мээдеги копиялоо себеп ΔFosB билдирүү кокаин сезимталдыкты көзөмөлдөйт. Nature. 1999; 401:. 272-276 [PubMed]
16. Карин DJ, Дункан GE, Крюс FT, Breese GR. этил алуу учурунда FOS сыяктуу протеин жана УЗИ коюлуучу жерлерди жана клуб: чакыртып айынан тынчсыздануу үчүн дагы бир далили. Ичкилик Clin Exp Рез. 1998; 22:. 481-493 [PubMed]
17. Liu HF, Чжоу WH, Жу HQ, Лай MJ, Chen WS. M (5) VTA салып muscarinic кабылдагыч antisense олигонуклеотиддер боюнча Microinjection НАК жылы FosB сөздөр жана героин, курчутулат келемиштер гиппокампты жайлатат. Neurosci Bull. 2007; 23:. 1-8 [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. CREB жана ΔFosB тарабынан ген сөз менен кокаин сооп жөнгө салуу. Nat Neurosci. 2003; 6:. 1208-1215 [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton Оо, Nestler EJ. ΔFosB: мээде узак мөөнөттүү көнүктүрүү үчүн молекулярдык которулуу. Mol Brain Рез. 2004; 132:. 146-154 [PubMed]
20. McDaid J, Dallimore се, Mackie AR, КызылордаЛеон TC. ventral pallidum кабылдагыч-статуя electrophysiological чаралар менен салыштырмалуу: accumbal жана pallidal pCREB жана ΔFosB менен Morphine-курчутулат келемиштер өзгөрүшү. Neuropsychopharmacology. 2006a; 31: 1212-1226. [КУП эркин макала] [PubMed]
21. McDaid J, Грэм депутаты, КызылордаЛеон TC. Унаадан айынан маа- differentially сүт эмүүчүлөрдүн мээси лимбикалык чынжыры бою pCREB жана Δ-FosB өзгөртөт. Mol Pharmacol. 2006b; 70:. 2064-2074 [PubMed]
22. Moratalla R, R Elibol Бенин M, Graybiel AM. striatum менен inducible FOS-июн протеиндердин сөз өнөкөт кокаин дарылоо жана алып коюу учурунда Network-деңгээл өзгөрүүлөр. Нейрон. 1996; 17:. 147-156 [PubMed]
23. Мюллер DL, Unterwald EM. D1 тинейджер кабылдагычтар үзүлмө Morphine башкаруу кийин чычкан striatum менен ΔFosB кошулуу байытып. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314:. 148-154 [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, өз алдынча DW. ΔFosB: көз карандылык үчүн туруктуу молекулярдык которулуу. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 2001; 98: 11042-11046. [КУП эркин макала] [PubMed]
25. Nye АЛ, Nestler EJ. өнөкөт Morphine жетекчилик тарабынан чычкан мээнин өнөкөт FOS байланышкан антигенди клуб. Mol Pharmacol. 1996; 49:. 636-645 [PubMed]
26. Nye АЛ, үмүт Б.Т., Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. өнөкөт Fra (FOS байланышкан антиген) striatum жана ядро accumbens менен кошулуу кокаин менен жөнгө салуу боюнча дары-дармек менен изилдөө. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275:. 1671-1680 [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler Э.Дж., Тейлор FR. ядросу accumbens жылы ΔFosB азык-темир-аспаптык жүрүм-турумун жана түрткү жөнгө салат. J Neurosci. 2006; 26:. 9196-9204 [PubMed]
28. Peakman MC, Колби C, Perrotti LI, Tekumalla P, Карл T, Ulery P, Чао J, Думан C, Steffen C, Monteggia L, Аллен MR, Сток JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, өз алдынча DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, мээ аймагында өзгөчө transgenic чычкандардын с-июн бир басымдуулук кылган терс мутантты сөз кокаин сезимталдыкты төмөндөйт. Brain Рез. 2003; 970:. 73-86 [PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. өнөкөт стресс кийин сыйлык байланышкан мээ структураларында ΔFosB кошулуу. J Neurosci. 2004; 24:. 10594-10602 [PubMed]
30. Perrotti LI, Bolanos CA Чой KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Уоллес D, өз алдынча DW, Nestler Э.Дж., Barrot M. ΔFosB psychostimulant дарылоо кийин ventral tegmental аймакта арт куйругу бир GABAergic клетка калктын топтолушу. Eur J Neurosci. 2005; 21:. 2817-2824 [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Айер D, Hooft Van Huijsduijnen R, Chiamulera C. никотиндин жана кокаин жаман касиеттери Common нейрон субстраттардын. Илим. 1997; 275:. 83-86 [PubMed]
32. SAMHSA. O. о. A. таануу, спирт ичимдиктери жана дары-дармек маалымат боюнча улуттук Clearinghouse. Rockville, MD: NSDUH Сериялар H-28; 2005. Drug пайдалануу жөнүндө 2004 улуттук сурамжылоонун жана Саламаттык сактоо тартып Results: Улуттук жыйынтыктар.
33. Sim-Selley LJ, Мартин BR. Б өнөкөт башкаруу Effect - (+) - [2,3-dihydro-5-метил-3 - [(morpholinyl) метил] pyrrolo [1,2, 3-де] -1,4-б enzoxazinyl] - (1-naphthalenyl) methanone mesylate (WIN55,212-2) же Delta (9) чычкандардын Каннабиноид сезгич ылайыкташуу боюнча -tetrahydrocannabinol. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 36-44. [КУП эркин макала] [PubMed]
34. Sutton MA, Karanian да, өз алдынча DW. келемиштер менен орозо учурунда кокаин-издеп жүрүм-туруму үчүн ык аныктайт себептер. Neuropsychopharmacology. 2000; 22:. 626-641 [PubMed]
35. Ulery PG, Руденко G, Nestler EJ. phosphorylation менен ΔFosB туруктуулугун жөнгө салуу. J Neurosci. 2006; 26:. 5131-5142 [PubMed]
36. Vanderschuren LJ Ди Чиано P, Everitt BJ. кал көзөмөлдөгөн кокаин издөөдө көкүрөк striatum тартуу. J Neurosci. 2005; 25:. 8665-8670 [PubMed]
37. Werme M, Messer C, L Олсон, Gilden L, Thorén P, Nestler Э.Дж., Brené S. ΔFosB дөңгөлөк чуркап жөнгө салат. J Neurosci. 2002; 22:. 8133-8138 [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green та, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, өз алдынча DW, Nestler EJ. обочолонушу- кабында ΔFosB дарстарында кокаин айынан билүү бузулушуна толеранттуулукту ортомчулук кылат. J Neurosci. 2007; 27:. 10497-10507 [PubMed]
39. Янг ST, Porrino LJ, Iadarola MJ. Кокаин dopaminergic D1 кабылдагыч аркылуу striatal с-FOS-immunoreactive белокторду негиз түзөт. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 1991; 88: 1291-1295. [КУП эркин макала] [PubMed]
40. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Кэссиди депутаты, Kelz MB, Шоу-Lutchman T, Berton Оо, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Кумар A, Nestler EJ. ΔFosB: Morphine иш ядро accumbens жылы ΔFosB үчүн маанилүү ролу. Nat Neurosci. 2006; 9:. 205-211 [PubMed]
;