Биол психиатрия. Автордун кол жазмасы; PMC 2015-жылдын 1-октябрында жеткиликтүү.
акыркы редактору катары жарыяланган:
Биол психиатрия. 2014-жылдын 1-октябры; 76(7): 550–558.
Жарыяланган онлайн 2014 Jan 8. чтыкта: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Скотт J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 жана William A. Carlezon, мл1
Бул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясын ушул жерден таба аласыз Biol психиатрия
КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.
жалпылаган
маалымат
Өнөкөт социалдык жеңилүү стресси (CSDS) чычкандардын туруктуу жүрүм-турумуна ылайыкташууларды жаратат. Көптөгөн жүрүм-турум анализдеринде, бул ыңгайлашуулар депрессиянын негизги белгилерин чагылдырып же чагылдырбасын аныктоо кыйын болушу мүмкүн. Ангедония (сыйлыкка сезгичтиктин төмөндөшү) адамдардагы депрессиялык ооруларды аныктоочу мүнөздөмө болгондуктан, CSDSтин сыйлыкка болгон сезимталдыкка тийгизген таасирин мүнөздөш үчүн изилдөөлөрдү иштеп чыктык. Биз ошондой эле striatal ΔFosB ашыкча экспрессиясынын же N-метил-D-аспартат антагонист кетамининин, экөө тең туруктуулукту стимулдайт, сыйлык функциясын жана социалдык өз ара аракеттенүүнүн CSDS менен шартталган өзгөрүүлөрүн карап чыктык.
ыкмалары
Биз сыйлык функциясын CSDS менен шартталган өзгөрүүлөрдү сандык аныктоо үчүн интракраниалдык өзүн-өзү стимулдаштырууну (ICSS) колдондук. Чычкандарга каптал гипоталамикалык (LH) электроддор орнотулган жана ICSS босоголору 10 күнүмдүк CSDS сессиясынын ар биринен кийин жана 5 күндүк калыбына келтирүү мезгилинде өлчөнгөн. Биз ошондой эле кетаминди (2.5-20 мг / кг, ичтин ичине) курч башкаруу сыйлыкка же өзүнчө чычкандарга, социалдык өз ара аракеттенүүгө CSDS-индукцияланган таасирин жокко чыгара тургандыгын текшердик.
натыйжалары
CSDS ICSS босогосун жогорулатты, бул LH стимулдаштыруунун (ангедония) пайдалуу таасиринин азайгандыгын көрсөтүп турат. Бул эффект стриатумда ΔFosB ашыкча экспрессациялаган чычкандарда алсызданды, бул транскрипция факторунун ийкемдүү иш-аракеттерине шайкеш келди. CSDS режими аяктагандан кийин берилген кетаминдин жогорку, бирок аз эмес дозалары жеңилген чычкандарда социалдык качууну басаңдаткан, бирок бул эффект убактылуу болгон. Кетамин ICSS тестинде CSDS менен шартталган ангедонияга бөгөт койгон эмес.
Тыянактар
Биздин табылгалар CSDS туруктуу ангедонияны козгоорун көрсөтүп турат жана ΔFosB ашыкча экспрессия стресске туруктуулукту жаратат. Алар ошондой эле курч кетамин башка депрессияга байланыштуу жүрүм-турум аномалияларын азайтканына карабастан, CSDS-индукцияланган ангедонияны басаңдата албасын көрсөтүп турат.
КИРИШҮҮ
Өнөкөт стресс тынчсыздануу жана депрессиялык бузулуулардын этиологиясына жана патофизиологиясына кирет (1-3). Бул бузулуулар барган сайын таралган (4) жана учурдагы дарылоого туруктуу жана туруктуу (5,6Стресс аларды козгоочу механизмдер жакшы түшүнүлө элек (7). Депрессиянын моделдерин текшерүү стресстин кесепеттерин жакшыраак түшүнүү, аффективдик бузулуулардын нейробиологиясын түшүндүрүү жана стресске каршы жана антидепрессанттык дарылоонун жаңы ыкмаларын иштеп чыгуу үчүн абдан маанилүү.
Депрессиянын жаныбарлардын моделдери алардын адамдардагы баш аламандыктын негизги симптомдорун, анын ичинде социалдык качуу жана ангедонияны (сыйлыкка сезгичтиктин төмөндөшү) окшоштуруп же өндүрүү жөндөмүнө таянат (8,9). Өнөкөт социалдык жеңилүү стресси (CSDS) аймактык агрессиянын этологиялык актуалдуулугун пайдаланган барган сайын кеңири колдонулуп келе жаткан модель.10,11) жана сахарозаны жана башка табигый сыйлыктарды социалдык өз ара аракеттенүүнү жана артыкчылыкты аныктоочу тесттерде бааланган бул негизги симптомдорду чыгарат (12-14). Мындан тышкары, CSDS таасирлери флуоксетиндин же имипраминдин өнөкөт, бирок курч эмес башкаруусу менен жокко чыгарылат.12,15,16), адамдардагы депрессиялык ооруларды дарылоо үчүн кеңири колдонулган стандарттуу антидепрессанттар. Ал эми стандарттуу анксиолитикалык дарылар натыйжасыз (12). Ошентип, CSDS конструкциялык, беттик жана предикативдик валиддүүлүккө ээ деп эсептелет (10). Бирок, бул CSDS түрткү болгон жүрүм-турум тынчсыздануу, алардын негизи бар деп сунушталган (17,18) жана сахароза артыкчылык тесттеринде көбүнчө ангедония деп чечмеленүүчү нерсе чындыгында тынчсызданууну күчөткөн неофобияны чагылдырышы мүмкүн.
Бул изилдөөлөрдүн негизги максаты ангедония, депрессиялык, бирок тынчсыздануу бузулууларынын негизги өзгөчөлүгүн өндүрүү үчүн CSDS жөндөмүн изилдөө болгон.8). Биз CSDSтин сыйлык сезгичтигине тийгизген таасирин түздөн-түз баалоо үчүн чычкандар мээнин электрдик стимуляциясын өз алдынча башкара турган операнттук парадигманы колдондук (ICSS).19,20). ICSS жүрүм-туруму адамдарда депрессияга окшош абалды пайда кылган шарттарда кемирүүчүлөрдө начарлатат, анын ичинде баңги затын алып салуу (21-25), күтүлбөгөн жана өнөкөт жумшак стресс (26,27) жана каппа-опиоиддик рецепторлордун агонисттерин башкаруу (28,29). Тактап айтканда, бул дарылоо стимулдаштыруу жооп берген босого жыштыгын жогорулатат, ангедониянын көрсөткүчү (19). Андан тышкары, ICSS парадигмасы убакыттын өтүшү менен сыйлык сезгичтигинин манипуляциядан келип чыккан өзгөрүүлөрүн изилдөөгө мүмкүндүк берет жана сыйлык тутумунун функциясын баалоо үчүн колдонулган башка парадигмаларды (мисалы, сахарозанын артыкчылыгы, жынысы, дары-дармектери) чаташтырган тынчсыздануу жана токчулукка байланыштуу факторлорго чыдабайт. кыянаттык) (19).
Параллелдүү, биз NMDA рецепторунун антагонисти кетаминдин жөндөмдүүлүгүн изилдедик (30), CSDSтин социалдык качуу жана ICSS босоголоруна тийгизген таасирин жумшартуу. Антидепрессанттын стандарттуу дарылоосу (көбүнчө бир нече жума) терапиялык эффективдүүлүктү кечиктиргени менен, акыркы изилдөөлөр кетаминдин бир дозасы депрессияга кабылган бейтаптарда тез (убактылуу болсо да) антидепрессанттык реакцияларды жаратаарын көрсөттү.31-37) — анын ичинде дарылоого туруктуу бейтаптар (32,34,38,39) - жана депрессиянын көптөгөн моделдеринде антидепрессант сыяктуу таасирлери (40-51). Кетаминдин терапевтикалык аракеттери көбүнчө NMDA антагонисттери менен байланышкан амнестикалык (үйрөнүү жана эс тутумду бузуу) таасирлери менен коштолорун аныктоо үчүн (52,53) же анксиолитикалык таасирлер (43) биз пассивдүү качуу жана жогорулатылган плюс лабиринт (EPM) тесттериндеги аткарууну карап чыктык. CSDSтин ICSSке тийгизген таасирин жумшартуу мүмкүн экендигине баа берүү жолу катары биз CSDSке сезгичтиги аз (туруктуу) болгон ΔFosB-ашыкча чычкандарды колдонуу менен изилдөөлөрдү киргиздик (54).
МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР
Жаныбарлар жана дарылар
Эркек C57BL/6J чычкандары (6–8 жума) Джексон лабораториясынан (Бар Харбор, ME), ал эми CD1 чычкандары (пенсионерлер) Чарлз Ривер лабораториясынан (Уилмингтон, МА) сатылып алынган. ΔFosB ашыкча экспрессиялаган индукциялануучу битрансгендик эркек чычкандар NSE-tTA (А линиясы) жана TetOP-ΔFosB (A11 сызыгы) чычкандарынын айкаштарынан түзүлүп, тетрациклин менен жөнгө салынган ген экспрессия тутумун колдонуу менен C57BL/6J фонуна толугу менен кайра кроссовкаланган (55). ΔFosB чычкандары доксициклин (DOX) (100 мкг / мл) (Сигма, Сент-Луис, Миссури) камтыган сууга көтөрүлгөн, ал трансгенди туюнтууну басат. Эксперименттер DOX токтотулгандан кийин ~8 жума өткөндөн кийин, ΔFosB трансгенинин экспрессиясы максималдуу болгондо (ΔFosB–ON тобу) өткөрүлдү (55). Чычкандардын жарымы башкаруучу катары кызмат кылуу үчүн эксперименттин узактыгы үчүн DOXте калышты (ΔFosB-Control тобу). Чычкандар тамак-ашка жана сууга эркин жете алышкан жана 12 сааттык жарык/караңгы циклде кармашкан. Бардык процедуралар Улуттук Саламаттыкты сактоо Институтунун жана Маклин ооруканасынын саясатына ылайык жүргүзүлдү. Кетамин Сигма-Олдрихтен (Сент-Луис, МО) алынган, 0.9% тузда (Унаа) эриген жана 10 мл/кг ичке (IP) киргизилген. Контролдук чычкандар жеңилген чычкандар сыяктуу эле дарыланышкан.
Жүрүм-турумдук манипуляциялар жана тесттер
CSDS мурда сүрөттөлгөндөй аткарылган (10,12). CD1 чычкандары (резиденттер) ырааттуу агрессивдүү жүрүм-туруму үчүн скринингден өткөрүлдү (30 ырааттуу скрининг тесттери үчүн кол салуу кечигүүлөрү <3 сек). Ар бир 10 күн катары менен кирип келген (жеңилген) чычкан резидент чычкандын үй капасына жайгаштырылып, 10 мүнөт социалдык жеңилүү стрессине дуушар болгон. Жеңилүү сессиясынан кийин чычкандар тесилген Plexiglas бөлгүч менен капаска бөлүнгөн, бул үзгүлтүксүз корголгон сенсордук экспозицияга мүмкүндүк берген. Жеңилген чычкандар күн сайын жаңы жашоочуга жана капаска дуушар болушкан. Контролдук чычкандар күн сайын каралып, жеңилген чычкандар сыяктуу эле капаска орнотулган, бирок спецификалык чычкандын карама-каршысында жайгаштырылды. ICSS жана коомдук өз ара аракеттенүү (SI) эксперименттери үчүн өзүнчө когорттар колдонулган.
ICSS мурда сүрөттөлгөндөй аткарылган (19,28). Кыскача айтканда, чычкандар (25-30 г) каптал гипоталамус (LH) багытталган монополярдык электроддор менен имплантацияланган. Чычкандар 15 стимулдаштыруу жыштык сыноолорунун төмөндөө сериясы (же "өтүү") менен үйрөтүлгөн (0.05 лог.10 бирдиги кадамдар), күнүнө 4, минималдуу эффективдүү ток менен. CSDS жана контролдук топтор эквиваленттүү минималдуу токтарга ээ (~ 75 мкА). ICSS босоголору (Theta-0) эң аз квадраттар сызыгын колдонуу менен эсептелген.19,56). Туруктуу базалык чектер белгиленгенден кийин (15 күн катары менен +/− 5%; BL1-5), чычкандар 10 күн бою CSDSке дуушар болушкан (D1-10). Чычкандар алгач CSDSтин ICSS босоголоруна тийгизген таасири жеңилүү сеансы менен ICSS тестирлөөнүн ортосундагы убакыт аралыгына көз каранды экендигин текшерүү үчүн эки топко бөлүнгөн: узак аралыктагы (LInt) тобундагы чычкандар жеңилгенден кийин ICSS ~16 саатта сыналган, кыска аралыктагы (ShInt) тобундагы чычкандар жеңилгенден кийин ICSS ~6 саатта сыналган (Figure 1A). CSDS кийин, чычкандар үй капастарына кайтарылып, 5 күн бою ICSSте жеңилүү сынагынан өтүштү (P1-5). кетамин эксперименттер үчүн, чычкандар же транспорт же кетамин (20 мг / кг) акыркы жеңилүү сессиясынан кийин 1 саат кабыл алды.
СИге кетамин таасирин баалоо үчүн, чычкандар CSDSтин биринчи күнүнөн 2.5 саат мурун (20-күн) же акыркыдан 24 саат өткөндөн кийин кетаминдин төмөн (0 мг/кг) же жогорку (1 мг/кг) дозасын алышкан. утулган сессия (10-кун). Чычкандар CSDSтин 15-8 күнүндө 10 мүнөт кызыл жарыкта өз ара аракеттенүү аренасына көнүп калышты. Акыркы жеңилүү сессиясынан 11 саат өткөндөн кийин (1-күн), зым капаска салынган бейтааныш CD-XNUMXдин катышуусунда социалдык мамиленин жүрүм-туруму мурда сүрөттөлгөндөй бааланган (12, 57), кичине өзгөртүүлөр менен. SI упайлары чычкандын CD-1 (социалдык максаттуу) камтыган корпустун жанында 2.5 мүнөт ичинде өткөргөн убактысы катары аныкталган. Контролдук чычкандар социалдык бута менен өз ара аракеттенүүгө көбүрөөк убакыт короткондуктан, SI упайы 1 (социалдык максатка жакын убакыт менен бош тосмого бирдей убакыт) кесүү катары колдонулган: SI упайлары >1 "стресске туруктуу" деп эсептелген жана упайлар < 1 "стресске кабылган" деп эсептелген (13). Жеңилген чычкандарды сезгич жана ийкемдүү субпопуляцияларга бөлүү кеңири жүрүм-турум, нейробиологиялык жана электрофизиологиялык анализдер менен тастыкталган.13,54).
Пассивдүү качуу шарты мурда сүрөттөлгөндөй Gemini Avoidance System аппаратында (San Diego Instruments, San Diego CA) жүргүзүлгөн.50) кичине өзгөртүүлөр менен. Тренинг учурунда чычкандарга караңгы бөлүмгө кирүүнүн алдында жарык бөлүккө 1 мүнөт көнүү берилди. Караңгы бөлүмгө кайчылаш жасалгандан кийин, чычкандар эки ырааттуу 2 сек (кутулгус) бут соккулары (0.2 мА) менен шартталган, андан кийин 1 мүнөттүк тайм-аут. Чычкандарга кондициялангандан 20 саат өткөндөн кийин транспорт же кетамин (1 мг/кг) берилди. Кадамдык кечигүү 24 сааттан кийин өлчөнөт. Тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумга биздин кетаминдин таасирин баалоо үчүн, чычкандардын өзүнчө тобуна EPM тестирлөөдөн 20 саат мурун транспорт же кетамин (24 мг / кг) берилди. Чычкандар көтөрүлгөн плюс лабиринттин (ар бир колунун узундугу 33 см жана туурасы 5 см, эки карама-каршы колу 2 см бийик дубал менен жабылган, лабиринт полдон 16.5 см бийиктикте) кызыл жарыкта жайгаштырылып, 81 мүнөт изилдөөгө уруксат берилген. .
Статистикалык анализ
Эки жана үч жолу кайталанган чаралар ANOVA CSDS, ICSS жана пассивдүү качуу маалыматтары үчүн аткарылган. Маанилүү ANOVAs андан ары Bonferroni пост-хок тесттери менен талдоого алынган. Кетаминин СИге тийгизген таасири алдын ала пландалган контрасттар (Бонферрони тесттери) менен ар бир дарылоо тобунун ичиндеги жеңилген чычкандардын ортосунда талданган. априори кетамин менен дарылоо жеңилген чычкандардын депрессияга окшош жүрүм-турумун азайтат деген гипотеза. EPM жүрүм-турумуна таасирлери Студенттин t-тестинин жардамы менен талданган. SI жана EPM тесттери видеого тартылып, дарылоо шарттарына көз жумган баалоочулар тарабынан балл коюлган.
ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ
Социалдык жеңилүүнүн ICSS босоголоруна тийгизген таасири жеңилүүнүн ар бир эпизодунан кийин бааланып турду, бул бизге бүт CSDS режиминдеги жооп кайтаруудагы өзгөрүүлөргө көз салууга мүмкүндүк берди (Figure 1A, B). LInt жана ShInt маалыматтары ICSS босоголорундагы интервалдын узактыгынын эффекттерин жанама салыштырууну жеңилдетүү үчүн чогуу берилген (Сүрөт 1B, C). CSDSтин ICSS босоголоруна тийгизген таасири топко көз каранды [F(2,22)=13.53, p<0.001] жана күн [F(15,330)=2.98, p<0.001], маргиналдык топтун X күндүк өз ара аракеттенүүсү менен (p=0.054). CSDS жеңилүүнүн экинчи күнүндө башкарууга салыштырмалуу LInt жана ShInt жеңилген чычкандарда орточо ICSS босоголорун (% базалык көрсөткүч катары көрсөтүлгөн) бир топ жогорулатты (LInt: p<0.05, SHInt: p<0.001). ShInt чычкандары P1де гана LInt чычкандарына салыштырмалуу жогорку босогого ээ болгон (p<0.05) (Figure 1B). Чычкандардын бир аз үлүшү CSDSтин ICSSтеги ангедонияга тийгизген таасирине туруктуу болгон (көрсөтүлгөн эмес), башка тесттердин жыйынтыгына шайкеш келген (көрсөтүлгөн эмес).13). LInt жана ShInt топторундагы контролдук чычкандардын ортосунда ICSS босогосунда жалпы айырмачылыктар болбогондуктан (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес), бул маалыматтар бириктирилген. Маалыматтар ар бир топ үчүн BL1-5, D1-10 жана P1-5 үчүн бирдиктүү каражат катары берилгенде, CSDSтин ICSS босоголоруна тийгизген таасири жеңилүүгө көз каранды [F(2,22)=9.68, p<0.01], күн [F(2,44)=21.57, p<0.001], жана жеңилүү X күн өз ара аракеттенүү [F(4,44)=5.09, p<0.01] (Figure 1C). Топтук салыштыруулардын алкагында ICSS босоголору BL1-10ке салыштырмалуу D1-5 жана P1-5 боюнча LInt жана ShInt жеңилген чычкандарда да жогорулаганы аныкталган (p<0.001). Топтук салыштыруулар ICSS босоголору D1-10 боюнча LInt жана ShInt жеңилген чычкандарда кыйла жогорулаганын көрсөттү (p<0.001) жана P1-5 боюнча жеңилген ShInt чычкандарында (p<0.01), башкаруу элементтерине салыштырмалуу (Figure 1C). Жеке өкүл контролдоочу жана жеңилген (LInt) чычкандардан алынган чийки маалыматтар CSDS BL1-10ке салыштырмалуу D1-5до ICSS ылдамдык-жыштык функцияларында оңго кандайча өзгөрүшү мүмкүн экенин көрсөтүп турат (Figure 1D).
Анткени стриаталдык аймактарда ΔFosB индукциялуу түрдө ашыкча экспрессия кылган чычкандар CSDSке туруктуу келет (54) жана стресс сыяктуу шарттар (58), биз ΔFosB-ON чычкандары эмес, ΔFosB-Control чычкандары CSDSтин ICSS босоголорундагы таасирине туруктуу болот деп божомолдодук. Маалыматтар ар бир топ үчүн BL1-5, D1-10 жана P1-5 үчүн бирдиктүү каражат катары берилгенде, ΔFosB ашыкча экспрессиясынын CSDS аркылуу ICSS босоголорундагы өзгөрүүлөргө тийгизген таасири DOX дарылоосунан көз каранды [F(1,4)=13.25 , p<0.05], күн [F(2,8)=23.89, p<0.001], жана DOX дарылоонун X күндүк өз ара аракеттенүүсү [F(2,8)=16.40, p<0.01] (Figure 2). CSDS BL1-10ке салыштырмалуу D1-5 жана P1-5 боюнча ΔFosB-Control чычкандарында ICSS босогосун жогорулатты (p<0.001) жана D1-10 жана P1-5 боюнча ΔFosB-ON чычкандарына салыштырмалуу (p<0.05), ал эми ΔFosB-ON чычкандары CSDSтин ангедондук таасирине туруктуу болгон. ΔFosB ашыкча экспрессиясы минималдуу токтарга эч кандай таасир тийгизген эмес, бул ΔFosB жогорулаган LH стимулдаштырууга сезгичтигине таасирин тийгизбейт (58).
CSDS унаа же кетаминдин аз дозасы (2.5 мг/кг) менен дарыланган жеңилген чычкандарда социалдык качууну жаратты.б анын<0.05), бирок кетаминдин жогорку дозасы менен дарыланган жеңилген чычкандарда эмес (20 мг/кг) (Figure 3A); тобунун негизги эффектиси болгон [F(1,60)=15.75, p<0.001], бирок дозанын же дозанын X тобунун өз ара аракеттенүүсүнүн негизги таасири жок. Жеңилген чычкандар үчүн жекече SI упайларынын сюжети унаа менен дарыланган аз сандагы чычкандардын (n=3/12) же кетаминдин аз дозасы (n=2/10) туруктуулукту көрсөткөнүн, ал эми чычкандардын көбүрөк үлүшү менен дарыланганын көрсөтөт. кетаминдин жогорку дозасы (n = 8/11) туруктуулукту көрсөткөн (Figure 3A, сүрөттө). SI тестинин жүрүшүндө басып өткөн аралыкта же ылдамдыкта олуттуу айырмачылыктар болгон эмес (Figure 3B, C). Чычкандар SI тестинде ченелген кетаминдин жогорку дозасынын антидепрессантка окшош таасири туруктуу экендигин аныктоо үчүн 1 жумадан кийин кайра текшерилди. Унаа алган жеңилген чычкандар да, кетамин (20 кг/кг) алган жеңилген чычкандар да 1 жумадан кийин кайра текшерүүдөн өткөндө социалдык жактан качууну көрсөтүшкөн (унаа: p<0.001, кетамин: p<0.05) (Figure 3D); тобунун негизги эффектиси болгон [F(1,36)=21.10, p<0.0001], бирок дозанын же дозанын X тобунун өз ара аракеттенүүсүнүн негизги таасири жок. CSDSтин биринчи күнүнө чейин 20 саат мурун кетаминди бир жолу башкаруу (24 мг / кг) социалдык качууну басаңдаткан жок. CSDS мурда транспорт каражаты же кетаминдин жогорку дозасы (20 мг/кг) менен дарыланган жеңилген чычкандарда социалдык качууну жаратты.б анын<0.05) (Figure 3E); тобунун негизги эффектиси болгон [F(1,21)=1.57, p<0.001], бирок дозанын же дозанын X тобунун өз ара аракеттенүүсүнүн негизги таасири жок.
CSDS менен шартталган социалдык качууга кетаминдин таасири бул дозанын амнесттик таасиринен улам болушу мүмкүнбү же жокпу, аныктоо үчүн биз транспорттун жана кетамин менен дарыланган чычкандардын өзүнчө когортундагы пассивдүү качуунун эс тутумун салыштырдык. Бардык чычкандар эс тутумду сактоо сыноо күнүндө кадам кечигүүлөрүн көрсөтүштү [F(1,28)=22.82, p<0.0001] (Figure 4A). коркуу эс тутумун сактоо боюнча дарылоонун негизги таасири болгон жок [F (1,28) = 0.14, ns] же күнү X дарылоо өз ара [F (1,28) = 0.24, ns]. EPMде унаа менен кетамин менен дарыланган чычкандардын ортосунда кол ачык убакытта эч кандай айырма болгон эмес (t(20)=0.61, нс) (Figure 4B) же ачык кол жазууларынын саны (t(20)=0.34, ns) (көрсөтүлгөн эмес).
Чычкандар акыркы жеңилүү сессиясынан кийин кетаминди же унааны алышты жана дарылоодон кийинки ICSS тестин улантышты (D10, P1-5). Ар бир топ үчүн алдын ала дарылоо күндөрү (D1-9) алынган ICSS босогосу түзүлдү. D10 жана P1-5 боюнча босоголор кетаминдин убактылуу таасирин баалоо үчүн талдоого алынган. SI тестинде жеңилген чычкандарда социалдык качууну басаңдаткан кетаминдин бирдей дозасы (20 мг/кг) ICSS тестинде ангедонияны басаңдаткан жок (Figure 5); тобунун негизги эффектиси болгон [F(1,45)=48.65, p<0.0001], бирок эч кандай олуттуу топ X дарылоо X күн өз ара аракеттенүү. ICSS электроддорунун жайгашуусу мурда сүрөттөлгөндөн айырмаланчу эмес (28).
ТАЛКУУЛОО
CSDS чычкандардын ICSS парадигмасында ангедонияны чыгарат. Тактап айтканда, биз CSDS LH стимулдаштыруунун пайдалуу таасирин төмөндөтөрүн көрсөтөбүз, ICSS босоголорунун көтөрүлүшү менен өлчөнөт (19), таасирлери CSDSтен кийин 5 күнгө чейин сакталат. Бул жыйынтыктар келемиштер боюнча мурунку изилдөөлөрдүн натыйжалары менен шайкеш келет (59) Жана МАКС (60), мээни стимулдаштыруу сыйлык күчүн сандык аныктоо үчүн башка методологияларды колдонгон. Мурунку иштердин негизинде күтүлгөндөй (54), ΔFosB ашыкча экспрессия кылган чычкандар социалдык качуунун жана сахароза артыкчылыктарынын тартыштыгынын өнүгүшүнө туруктуу экенин көрсөткөн, биз чычкандар ICSS тестинде CSDSтин ангедонияны пайда кылуучу таасирине да туруктуу экенин таптык.. Мындан тышкары, биз CSDS парадигмасында кетаминдин антидепрессантка окшош касиеттерин карадык. Жеңилген чычкандарда курч кетамин менен дарылоо SI тестинде социалдык качууну азайтты. Бул курч таасир укмуштуудай болуп саналат, анткени окшош таасирлер флуоксетин же имипрамин менен өнөкөт дарылоодон кийин гана байкалат (12,16). Бирок, курч кетамин ICSS тестте anhedonia эч кандай таасир эткен эмес. Биздин жыйынтыктар CSDS табигый сыйлыктарга болгон артыкчылыкты төмөндөтөт деп көрсөткөн мурунку иштерди толуктайт (12,13,15) жана ICSS чычкандарда убакыттын өтүшү менен CSDSтин ангедониялык таасирин аныктоо үчүн сезгич, ишенимдүү жана сандык ыкма экенин көрсөтөт. Натыйжалар ошондой эле кетамин CSDS менен шартталган жүрүм-турум аномалияларынын кээ бирлерине, бирок бардыгына эмес, тез антидепрессанттык таасирге ээ экенин көрсөтүп турат.
CSDS парадигмасында, сезгич чычкандар сахароза артыкчылыктарынын тартыштыгын көрсөтөт, алар көбүнчө ангедония катары чечмеленет. Бирок, көптөгөн факторлор сахароза тесттерин anhedonia чарасы катары колдонууну кыйындатат. Биринчиден, алардын ишенимдүүлүгү жок: CSDS азайганы кабарланды (14-18), жогорулатуу (61,62) же эч кандай таасири жок (63,64) сахарозанын артыкчылыктары боюнча, өнөкөт жумшак стресс парадигмасын колдонуу менен билдирилген окшош айырмачылыктар (65,66). Экинчиден, сахароза тесттери сахарозанын эритмесинин жаңылыгы менен чаташтырылышы мүмкүн, анткени өнөкөт стресстер неофобияга алып келиши мүмкүн (67,68). Акыр-аягы, алардын котормо актуалдуулугу түшүнүксүз, анткени негизги депрессиялык бузулуулары бар адамдар менен дени сак контролдоочу адамдардын ортосунда таттуу чечимдерди тандоодо эч кандай айырмачылыктар жок (69,70), ал эми депрессия жана өнөкөт стресс салмак жоготууга да, өсүүгө да алып келиши мүмкүн (8,71-73). Бул факторлор сахароза артыкчылыктары жана керектөө тесттери гана ангедонияны баалоо үчүн жарактуу мамилени билдирбеши мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Биздин ICSS изилдөөлөрүбүз бул сахароза менен байланышкан тесттер сыйлык функциясын чагылдырабы же жокпу, каралбаса да, алар CSDS чындап эле ангедонияны жаратаарын тастыктайт.
ICSS тестинин бир артыкчылыгы, ангедонияны өндүрүү үчүн талап кылынган CSDS көлөмүн так талдоо мүмкүнчүлүгүн берип, сыйлык функциясын күнүмдүк өлчөө мүмкүнчүлүгүн берет. Тажрыйба натыйжаларга таасир этиши мүмкүн болгондуктан, SI же сахароза артыкчылык тесттеринде кайталанган тесттер мүмкүн эмес. Бул жерде биз CSDS экинчи жеңилүү сессиясында ICSS босогосун олуттуу көтөрө баштаганын көрсөтөбүз. Босоголор CSDSтин бүткүл мезгили бою жана ал аяктагандан кийин бир жумага чейин жогору бойдон калып, туруктуу ангедонияны көрсөттү. Бул босогонун көтөрүлүшү башка про-депрессиялык дарылоонун, анын ичинде өнөкөт күтүлбөгөн стресстин таасирине шайкеш келет (26,27), Дары-дармек алуу (22-25) жана каппа-опиоиддик рецепторлордун агонисттери (29,58). Башкаруучу чычкандардын босоголору D1-10 учурунда туруктуу бойдон калса да, P1-5 учурунда номиналдык бийиктиктер эксперименталдык дизайндын өзгөчөлүгүнө байланыштуу болушу мүмкүн. Тактап айтканда, контролдук чычкандар D1-10 учурунда белгилүү бир бөлүүчүгө жайгаштырылды, бирок (бардык субъекттер сыяктуу) P1-5 учурунда социалдык жактан обочолонгон. Чоң кемирүүчүлөрдүн социалдык обочолонуусу ангедониянын белгилерин пайда кылаары аныкталган (74).
Маанилүү нерсе, биз ICSS тестинде CSDS менен шартталган ангедонияны азайтуу мүмкүн экенин көрсөтүп жатабыз. Striatum D1 тибиндеги орто тикенектүү нейрондордо ΔFosB ашыкча экспрессия кылган чычкандар (55) ICSS босоголорунун CSDS менен шартталган жогорулашына анча сезгич эмес. Бул алардын CSDS менен шартталган социалдык качууга анча сезгич эместиги тууралуу мурунку отчетторго шайкеш келет (54) жана босогосун жогорулатуу эффекттерине U50488, дисфорияны пайда кылган каппа-опиоиддик рецептордун агонисти (58). ΔFosB ашыкча экспрессиясынын CSDS жана KOR агонисттеринин ангедониялык таасирин бөгөт коюу жөндөмдүүлүгү, мурда сунушталгандай, молекулярдык механизмдердин потенциалдуу кайталанышын көрсөтүп турат (75,76). ΔFosB стресске туруктуулукка ортомчулук кыла ала турган мүмкүн болгон механизмдердин бири глутаматергиялык тонду басаңдатуучу аккумбенс ядросунда (NAc) GluR2 индукциясы аркылуу болот. (54). ΔFosB-Control чычкандары C57BL/6J чычкандарында көргөнгө салыштырмалуу ICSS босоголорунда чоңураак өсүштөрдү көрсөтсө да, бул негиздөөчү штаммдардын ар кандай фонуна байланыштуу болушу мүмкүн; чындап эле ΔFosB-Control чычкандары CSDS менен шартталган социалдык качууга дагы сезгич болушат (54).
Бул курч оору ICSS босогосун жогорулатуу мүмкүн экенин эске алуу менен, CSDS катуу оорутуучу таасири ICSS босогосунун жогорулашына өбөлгө болушу мүмкүн (77). Бул байкалган ICSS босого жогорулашы бир нече себептерден улам, бир гана оору менен шартталган деп күмөндүү көрүнөт. Биринчиден, стресстик стимулдардын, анын ичинде CSDSтин таасири көбүнчө стресстен келип чыккан анальгезияны пайда кылат (75,78). Экинчиден, ICSS босоголору CSDS таасири узакка созулган жана курч оорудан көз карандысыз экенин көрсөтүп, жеңилүү токтотулгандан кийин жогору бойдон калууда. Үчүнчүдөн, социалдык жеңилүү сеанстарына “күбө” болгон чычкандар физикалык байланыштын жоктугуна карабастан, депрессияга окшош жүрүм-турумдарды көрсөтөт (79). Акырында, CSDS стриатумда ΔFosB ашыкча экспрессия кылган чычкандарда ангедонияны пайда кыла алган жок, бул жерде ал стресске туруктуулукту камсыз кылат (54). Бул натыйжалар CSDS мээ сыйлык жолдорунун ичинде адаптацияларды өндүрөт деп көрсөтүп турат (12,13,15,54) ангедониялык фенотипке алып келет.
Стандарттык антидепрессанттар CSDSтин жүрүм-турумдук таасирин жокко чыгарса да, өнөкөт дарылоо талап кылынат (12,16). Анткени курч кетамин адамдарга тез антидепрессант таасир этет (31-39), биз курч кетамин менен дарылоо чычкандардагы CSDSтин таасирин жокко чыгарбасын бааладык. Биз кетаминдин бир дозасы (20 мг/кг, IP) CSDSтин таасири астында SI тестинде тез (~ 24 саат) антидепрессант сыяктуу таасирлерди пайда кылаарын таптык. Бул адамдарда кетаминдин субанестезиялык дозаларынын тез таасирин (саат ичинде) сүрөттөгөн көптөгөн изилдөөлөр менен шайкеш келет (31-39), атүгүл дарылоого туруктуу депрессия менен ооруган бейтаптарда да (32,34,38,39). Кетамин ошондой эле башка жаныбарлардын моделдеринде тез антидепрессант сыяктуу таасирлерге ээ, анын ичинде мажбурлап сүзүү тести (FST) жана куйруктун суспензия тести (TST) (40,41,42,43,44,48,50), үйрөнгөн алсыздык парадигмасы (45,50,51) жана өнөкөт жумшак стресс парадигмасы (46,47,49). CSDS да, курч кетамин да кыймыл-аракеттин активдүүлүгүнө таасирин тийгизген эмес, бул маалыматтарды чечмелөөнү татаалдаштыра турган жалпы мотор өндүрүшүнө өзгөчө эмес таасирлерди жокко чыгаруу үчүн маанилүү фактор. Кетамин кемирүүчүлөрдүн амнестикалык таасирин тийгизерин эске алуу менен (52,53), биз кетамин стресске байланыштуу окууга жана эс тутумга тоскоол болуу мүмкүнчүлүгүн бааладык. Мурунку иш менен шайкеш (50), биз 20 мг / кг кетамин биздин изилдөөлөр дары антидепрессант сыяктуу таасирлери эс бузулушуна байланыштуу эмес деп сунуш, пассивдүү качуу тестинде аткарууга тоскоолдук кылбайт деп табылган. Мындан ары биз социалдык качууну азайткан курч кетамин менен дарылоо EPMдеги жүрүм-турумга таасир этпей турганын көрсөтөбүз, бирок мурунку отчеттор жыйынтыксыз (42,43). Биргеликте, биздин табылгаларыбыз SI тестинде кетаминдин таасирлерин окууга жана эс тутумга же тынчсызданууга таасиринен айырмалоого болот.
Кызыктуусу, CSDSтин биринчи күнүнө чейин 20 саат мурун 24 мг / кг кетаминдин бир жолу инъекциясы социалдык качууга эч кандай таасир тийгизген эмес, бул, жок эле дегенде, ушул бир доза менен кайталанган стресстен келип чыккан адаптациялардын өнүгүшүнө жол бербөө мүмкүн эместигин көрсөтүп турат. Кошумчалай кетсек, SI тестиндеги кетаминдин антидепрессантка окшош таасирлери туруктуу болгон эмес: 1 жумадан кийин кайра текшерилген чычкандар CSDS менен шартталган социалдык качуунун уланышын көрсөткөн эмес. Бул жыйынтык кескин кетаминге жооп берген бейтаптар көбүнчө бир нече күндүн ичинде рецидивге дуушар болушат деген клиникалык изилдөөлөргө шайкеш келет (31,39,80) жана чычкандарда FST жана TSTдеги кетаминдин курч, бирок туруктуу эмес антидепрессант сыяктуу таасирлери жөнүндө клиникага чейинки отчеттор менен (41,51,81), туруктуу таасирлери жөнүндө кабарлар бар болсо да (45,49,50,82). Бул айырмачылыктар стресстин интенсивдүүлүгүнө же түрүнө байланыштуу болушу мүмкүн (мисалы, социалдык стресске каршы FST же TST) же штаммдын айырмачылыктары (41). Кайталануучу кетамин менен дарылоо ишенимдүү туруктуу кесепеттерге алып келүү үчүн зарыл болушу мүмкүн. Жакында эле келемиштерде кетаминди кайталап дарылоо өнөкөт күтүлбөгөн стресс парадигмасында узакка созулган ийкемдүү фенотипти өндүрүү үчүн зарыл болгон (81). Андан тышкары, кетаминдин өнөкөт колдонулушу антидепрессант сыяктуу эффективдүү эмес дозаларда таасир этет деген далилдер бар (83). Дарылоого туруктуу депрессия менен ооруган бейтаптарга кайталанма инфузиялар бир инфузияга караганда туруктуураак антидепрессанттык реакцияга алып келиши мүмкүн деген маалыматтар бар (84-86). Бирок, кетаминди терапевтик катары кеңири колдонуу кыянаттык менен пайдалануу жоопкерчилиги жана башка терс таасирлери менен чектелиши мүмкүн (87-89). Жаныбарлардын моделдеринде кетамин эффекттеринин убакыт курсун мүнөздөп, клиникалык дарылоо режимдерин оптималдаштырууга жардам берет.
Социалдык качууга болгон таасирине карабастан, курч кетамин ICSS тестинде CSDSтин ангедондук таасирин бөгөттөй алган жок. Бул кетамин сахароза артыкчылыктарынын стресске байланыштуу төмөндөшүн жокко чыгарат деген алдын ала отчетторду эске алуу менен күтүүсүз болду (45,48) жана NAcдагы дофаминдин агып чыгышын жогорулатат (90), көбүнчө маанайдын көтөрүлүшү менен байланышкан эффект (91). Биздин билишибизче, стандарттуу антидепрессанттардын CSDSтин ICSSке тийгизген таасирин жокко чыгаруу жөндөмдүүлүгү жөнүндө эч кандай отчеттор жок. Биз кетамин менен дарылоо башка дарылоо режимдерин (мисалы, ар кандай дозалар, кайталап башкаруу) же чычкандын штаммдарын колдонуу менен ICSS тестинде CSDS менен шартталган ангедонияны жокко чыгарышы мүмкүн экенин жокко чыгара албайбыз, бирок мындай изилдөөлөр мүмкүн болгон санды эске алуу менен бул отчеттун алкагына кирбейт. эксперименталдык дизайндагы алмаштыруу. Бирок, кетаминди кайра-кайра колдонууну камтыган жаныбарларга жасалган изилдөөлөр адамдарда катуу колдонулгандан кийин дары эмне үчүн клиникалык жактан натыйжалуу экенин түшүнүү үчүн чектелген мааниге ээ болушу мүмкүн.31).
CSDS ошондой эле бийик плюс лабиринт же ачык талаа сыяктуу чалгындоо анализдеринде өлчөнгөн күчтүү тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумду жаратат (12,13). Бирок, CSDS парадигмасынын маанилүү өзгөчөлүгү бул тынчсыздануу сыяктуу чараларды социалдык качуу же сахароза артыкчылыктарынын тартыштыгы сыяктуу депрессияга окшош белгилеринен айырмалай алат. Тактап айтканда, социалдык качуу жана сахароза артыкчылыктарынын жетишсиздиги стандарттуу антидепрессанттар менен натыйжалуу дарыланат, бирок анксиолитиктер эмес (12). Мындан тышкары, ийкемдүү фенотипти көрсөткөн чычкандар (б.а. социалдык жактан качуу жана сахароза артыкчылыгы жетишсиздиги) тынчсыздануу сыяктуу жүрүм-турумдун эквиваленттүү деңгээлин көрсөтүшөт.15), ΔFosB ашыкча экспрессия кылган чычкандарда көрүнүп тургандай (54). Ошо сыяктуу эле, биз курч кетамин (20 мг / кг) депрессиялык жүрүм-турумдун бир өлчөмүнө (социалдык качуу) таасир эткенин, ал эми башкаларга эмес (ангедония, тынчсыздануу, үйрөнүү жана эс тутум) таасир эткенин көрсөтүп, бул жүрүм-турум өзүнчө, бирок бири-бирин кайталаган ар кандай домендерди билдирет деп болжолдойт. мээдеги схемалар (92). Кетаминин бул антидепрессант сыяктуу эффекттерди пайда кылган молекулярдык механизмдер жакшы түшүнүлгөн эмес, бирок мээнин аймактарында, анын ичинде гиппокамп жана фронталдык кортекстеги глутамат функциясын же протеин синтезин өзгөртүүнү камтышы мүмкүн.45,46,47,50).
Acknowledgments
Бул изилдөө Улуттук Саламаттыкты сактоо Институтунун гранттарынын эсебинен каржыланган (WC үчүн MH063266; R01MH51399 жана P50MH096890 - EJN; MH090264 - SJR). RJD Улуттук Саламаттыкты сактоо Институтунун окутуу гранты (T32MH020017) тарабынан колдоого алынган.
Шилтемелер
КАРЖЫЛЫК ашу
Жазуучулар жок ЖОЖго каржылык кызыкчылыктарын же кызыкчылыктардын кагылышуусун отчет.
Publisher's Disclaimer: Бул жарыялоо үчүн кабыл алынган бир Unedited кол жазманын бир PDF сөп. Биздин кардарлар үчүн кызмат катары кол жазмасынын бул алгачкы нускасын менен камсыз кылат. кол жазма анын акыркы citable түрүндө жарыяланат чейин натыйжасында далилдөө copyediting, калыптоо жана экспертизадан өтүп калат. өндүрүштү каталар мазмунуна кандай таасир этиши мүмкүн болгон ачылган мүмкүн ичинде экенин эске алууну суранабыз, жана журналына тиешелүү бардык юридикалык тартуу байланыштуу.
шилтемелер