Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. чтыкта: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.
булак
Fishberg Нейро бөлүмү жана кругом Brain институту, Синай тоосу Medicine мектеби, New-Йорк, АКШ.
жалпылаган
ген сөз жөнгө салуу үчүн көз каранды абалын аныктайт жүрүш-илдетине стабилдүүлүк орноп наркоманиянын таба механизми болуп эсептелет. Көптөгөн копиялоо жагдайлар, белгилүү ген ченемдик региондорго байлап, белоктор жана ошону менен, алардын сөз көлөмүн контролдоо, акыркы он эки ашуун көз жүрүшүндө болжолдонуп айтылып жүрөт. Бул жерде биз наркомания ооруулары бир нече башкалардын арасында FOS үй-бүлөсү менен бир протеин, анын ичинде бир нече белгилүү копиялоо таасирлер (ΔFosB), САМР жооп элемент милдеттүү белок (CREB), жана ядролук себеп KAPPA B (NFκB), ойноп жаткан ролу өсүп далилдерди карап чыгуу . Көрүнүп тургандай, ар бир фактор мээнин сыйлык схемасында кыянаттык менен колдонулган дары-дармектер менен ар башкача жөнгө салат жана өз кезегинде көз карандылык фенотипинин айырмаланган аспектилерине ортомчулук кылат. Азыркы иш-аракеттер аркылуу максаттуу гендердин катар бул копиялоо өздөрүнүн иш натыйжаларды жана тартылган негизги молекулярдык механизмдерин түшүнүүгө умтулууга жардам берет. Бул иш жаман оорулар үчүн жакшыртылган диагностикалык тест жана дарыланууга салым кошот көз карандылыкты молекулярдык негизинде кирип таптакыр жаңы түшүнүк ачып убада кылган.
КИРИШҮҮ
көз карандылыкты жүргүзүлсө протоколдун механизмдерин изилдөө ген билдирүү көз каранды абалын аныктаган маанилүү бир механизми мээнин кыянаттык менен бир дарынын узак-узак мөөнөттүү өзгөрүүлөргө себеп өнөкөт таасири турган жүрүш-туруш бузулууларды негизинде эмес экенин жөнгө гипотезага таянат.1,2) Бул гипотезанын Анын кесепетинде бир нече Нейротрансмиттер системасынын иштеши жасалма өзгөрүүлөр болсо, мээнин ичинде бир нейрондордун клетка түрлөрүн Учак менен, өнөкөт дары башкаруу менен ген сөз өзгөрүүлөр аркылуу жарым-жартылай кыйыр жатат.
Албетте, бардык эле дары-жасалма нейрон жана жүрүш-пластикалык биз көз карандылык байланыштуу окуялардагы котормочулук жана posttranslational өзгөртүүлөрдү жана белок сатуу маанилүү салымдарды билген ген сөз деъгээлинде, арачылык кылат. Башка жагынан алганда, ген сөз жөнгө салуу бир борбордук механизм жана көз карандылык менен мүнөздөлөт өмүр бою майыптыгы үчүн өзгөчө мааниге ээ болушу мүмкүн. Чынында эле, жүргүзүлсө протоколдун жөнгө салуу жана башка ушул сыяктуу механизмдер иштей турган үстүнө шаблон менен камсыз кылат.
Акыркы 15 жылдагы иш, баңги затка көз карандылыкта гендин экспрессиясынын ролу өсүп жаткандыгын далилдеп берди, анткени бир нече транскрипция факторлору - максаттуу гендердин промотордук аймактарындагы белгилүү жооптор элементтери менен байланышкан жана ошол гендердин экспрессиясын жөнгө салуучу белоктор. баңги заттарын колдонууда. Бул схемага ылайык, көрсөтүлгөн Анжир. 1, Ал жерде алардын баштапкы иш-аракеттери аркылуу, кыянаттык менен дары-дармек, ядронун үчүн белги болуп жана көп сандаган копиялоо себептер менен жүргүзүлсө протоколдун ченемдик протеиндер башка көптөгөн түрлөрүнүн ишин жөнгө нейрон ичинде өзгөрүүлөрдү жасоого.3) А бул өзөктүк өзгөрүүлөр акырындык менен бара-бара кайра дары таасири менен куруп, өз кезегинде, көз каранды абалын сактап нейрон иш-түбөлүктүү өзгөрүүлөргө кол кабыш кылып, белгилүү бир максаттуу ген сөз туруктуу өзгөрүүлөрдү негизинде.1,4)
Бул сын көз карандылыкта маанилүү ролду ойной тургандыгы көрсөтүлгөн бир нече транскрипция факторлоруна багытталган. Биз мээнин сыйлык схемасында дары-дармек менен жөнгө салынуучу транскрипция факторлоруна, адатта, адамдын табигый сыйлыктарга болгон реакциясын жөнгө салуучу (мисалы, тамак-аш, жыныстык катнаш, коомдук өз ара аракеттенүү), бирок көз карандылыкты пайда кылган өнөкөт баңги заттын таасири менен бузулган мээнин аймактарына көңүл бурабыз. Бул мээ сыйлык схемотехникасы ортоңку мээнин вентралдык тегменталдык аймагындагы допаминергиялык нейрондорду жана алар инервирацияланган лимбикалык алдыңкы мээнин бир нече аймактарын камтыйт, анын ичинде ядро accumbens (ventral striatum), префронталдык кортекс, амигдала жана гиппокамп, жана башкалар. Көрүнүп тургандай, бүгүнкү күнгө чейин көз карандылыктын транскрипциялык механизмдери боюнча изилдөөлөрдүн басымдуу бөлүгү ядро акцентине топтолгон.
ΔFosB
ΔFosB тарабынан коддолгон FosB с-FOS кирет ген жана салмагы башка FOS үй-бүлө копиялоо себептер менен homology, FosB, Fra1 жана Fra2.5) Бул FOS үй-бүлө үй-бүлө белоктор Jun менен heterodimerize протеиндердин (с-июн, JunB, же Джунд) активдүү Activator белок-1 (AP1) копиялоо өздөрүнүн чечмелөө жөнгө салуу үчүн бир ген көрсөтүүчүлөргө ушул сайттарды AP1 туташуу түзүү. Бул үй-бүлө жашап кетүүсүнүн белоктор кыянаттык менен көптөгөн дары курч башкаруу кийин белгилүү бир мээ аймактарда тез жана убактылуу коштолот (Анжир. 2).2) Бул жооп ядро accumbens жана көкүрөк striatum абдан айкын көрүнүп турат, ошондой эле бир катар башка мээ райондордо байкалат.6) Бул үй-бүлө жашап кетүүсүнүн протеиндердин баары, бирок, өтө эле туруксуз жана дары башкаруунун сааттын ичинде базалдык баскычтарында кайра.
Абдан ар түрдүү жооптор кыянаттык менен дары-өнөкөт башкаруу кийин көрүнүп турат (Анжир. 2). Жогорку биохимиялык ΔFosB боюнча isoforms барак (Mr Бардык FOS үй-бүлө мүчөлөрү менен мамиле кылышы (башкача айтканда, кыскарган алгачкы дары камтылып салыштырмалуу кошулуу), ал эми 35-37 д), кайталап дары таасиринен кийин эле мээ аймактардын топтолбойт.7-9) ар кандай дары-дармектер бир ядродогу көргөн кошулуу салыштырмалуу даражада кабыгына, көкүрөк striatum жана башка мээ аймактарда vs. өзөгүн accumbens айырмаланат да ΔFosB мындай топтолушу, кыянаттык менен дээрлик бардык дары байкалган.2,6) Жок дегенде, кээ бир кыянаттык менен дарылоо үчүн, ΔFosB индукциясы орто тикендүү нейрондордун динорфин камтыган бөлүгү үчүн тандалма көрүнөт - басымдуулук кылган D1 дофаминдик рецепторлорду - стриаталдык региондордо. -35FosBдин 37-1 кД изоформалары негизинен JunD менен азайып, бул мээ аймактарында активдүү жана узак мөөнөттүү AP-XNUMX комплексин түзөт,7,10) айрым далилдер бар экенине карабастан, экстракорпоралдык ΔFosB homodimers түзө алат изилдөөлөр.11) ядросу accumbens жылы ΔFosB дары дарстарында препараттын дары-дармек менен касиеттери менен жооп болуп саналат тары жана кокаинди өзүн-өзү башкаруу жана жер сугарбаган, дары сайып ала тургандай жаныбарлар мээдеги бул аймакта ушул копиялоо эске барабар дарстарында жана көрсөтүп-жылдан бери, муштап, дары-дармек менен байланышкан эмес.6) Ал эми, кээ бир башка региондордо ΔFosB дарстарында жана, мисалы, обочолонушу- кортекске муштап, дары башкарууну талап кылат.12)
35-37 KD ΔFosB isoforms, алардын өтө узун жарым-жашоосуна өнөкөт дары таасири менен чогулат.7-13) анын туруктуулугуна натыйжасында, ΔFosB белок дары таасир токтотулгандан кийин, жок дегенде, бир нече жума бою нейрон уланууда. Биз азыр бул туруктуулук улам эки нерсе экенин билебиз: 1) толук узундугу FosB жана башка үй-бүлө жашап кетүүсүнүн белоктордун C-терминалын катышкан эки degron домендерди ΔFosB жоктугун, жана тез начарлашына протеиндерден багытталган, жана 2) казеиндин киназ 2 жана, балким, башка бир белок kinases менен N-терминалын боюнча ΔFosB боюнча phosphorylation.14-16) ΔFosB изоформаларынын туруктуулугу, жаңы экспрессиялык молекулярдык механизмди камсыз кылат, анын жардамы менен дары экспрессиясынын дары-дармек менен байланышкан өзгөрүүлөр дары-дармектерди алууну салыштырмалуу узак мезгилдерге чейин улантышы мүмкүн. Демек, биз ΔFosB көз каранды абалды баштоого жана андан кийин сактоого жардам берген туруктуу "молекулярдык которуштургуч" катары иштейт деп сунуш кылдык.1,2)
Наркология ролу
наркомания ооруулары менен ΔFosB ролун түшүнүүгө ΔFosB ядро accumbens жана бойго жеткен мал көкүрөк striatum ичинде тандап жасалма болушу мүмкүн болгон bitransgenic чычкандардын изилдөөдөн көбүнчө келди.17) Маанилүүсү, чычкан ΔFosB тандап dynorphin-камтыган орто бадал нейрондордо overexpress, дары белок түрткөнүн ишенип жатышат. ΔFosB-overexpressing чычкандар курч жана өнөкөт башкаруу кийин кокаин үчүн таяныч жооп арттырууга көрсөтүлгөн.17) Ошондой эле, жер аналоги сынамыгын менен кокаин жана Morphine боюнча пайдалуу таасирлери жакшыртылган сезимталдыкты көрсөтө17-19) жана кокаин аз дозада өзүн-өзү башкаруу жана ΔFosB overexpress эмес, ОДНОПОМЕТНИКИ караганда, кокаин үчүн кыйын иш.20) Андан тышкары, ядро accumbens менен ΔFosB overexpression апийимге физикалык көз карандылык өнүктүрүүгө өтө жана апийимге нестендирме сабырдуулукка үндөйт.19) Ал эми, ΔFosB билдирген чычкандар Morris суу ажарына баа сыяктуу мейкиндик окутуу, анын ичинде бир нече башка жүрүш-домендерди, бул табигый нерсе.17) ядро accumbens үчүн ΔFosB overexpression белгилүү бир багыт алуу, ээледи-арачылыгы гендин тикеден тике өтүү пайдалануу менен барабар маалыматтарды берди.19)
Ал эми, bitransgenic чычкандардын ар кандай багыттар боюнча ядро accumbens жана көкүрөк striatum боюнча (бул негизинен экспресс D2 тинейджер кабылдагычтар) enkepahlin-камтыган орто бадал нейрон менен ΔFosB сөздөр багытталган бул жүрүш мумкун көпчүлүгү көрсөтө алышпайт.19) ΔFosBдин ашыкча экспрессиясынан айырмаланып, мутант Джун протеининин (ΔcJun же ΔJunD) ашыкча экспрессиясы - AP1 ортомчу транскрипциясынын доминанттык терс антагонисти катары иштейт - битрансгендик чычкандарды же вирустун жардамы менен генди өткөрүп берүү менен, карама-каршы жүрүм-турумдук натыйжаларды берет.18,19,21) Бул маалыматтар dynFosB индукциясы ядронун акумпенсинин динорфин камтыган орто тикендүү нейрондорунда жаныбардын кокаинге жана башка кыянаттык менен колдонулган дары-дармектерге болгон сезимталдыгын жогорулатат жана дары-дармектерге салыштырмалуу узак мөөнөткө чейин сезгич болуу механизмин билдирет.
башка мээ региондордо ΔFosB кошулуу ролу анча жакшы түшүнүшөт. Акыркы изилдөөлөр обочолонушу- кабында ΔFosB дарстарында жана мындан ары да дары алууну камсыз кылуу үчүн кызмат курч кокаин таасир билүү-бузуп, таасирлери, кээ бир толеранттуулукка ортомчулук экенин көрсөттү.12,22)
ΔFosB Максаттуу Гендер
ΔFosB транскрипция фактору болгондуктан, ал башка гендердин экспрессиясын күчөтүү же басуу жолу менен бул кызыктуу жүрүм-турум фенотипин ядро аккумуляторунда пайда кылат. InducFosB же анын үстөмдүк кылган терс ΔcJun ашыкча экспрессиялаган индукцияланган, битрансгендик чычкандарыбызды колдонуп, Affymetrix чиптериндеги гендин экспрессиясын анализдеп көрсөк, accumbens ядросунда бододо, -ΔFosB милдеттери негизинен бир жүргүзүлсө протоколдун Activator катары, ал ген чакан топторду үчүн repressor катары кызмат кылат, ал эми.18) Бул изилдөө да кокаин геномдук кесепеттерин ортомчулардын ΔFosB негизги ролун көрсөттү: ΔFosB өнөкөт кокаин менен ядросу accumbens таасирленген бүт гендердин бири-чейрегинде жакын аткыланды.
Бул ген жалпы мамиле менен катар бир нече талапкер гендердин изилдөө менен бирге, анын жүрүш-түспөлүм салым ΔFosB бир нече максаттуу гендерди түзүлгөн. Бир талапкер ген GluA2, ΔFosB менен ядросу accumbens менен башчыны да ынандырууга болот бир AMPA протоколу сезгич курамдык бөлүгү болуп саналат.17) GluA2 камтыган AMPA каналдар бар болгондуктан, төмөнкү жалпы өткөргүчтүк көргөн ушул курамдык бөлүгү, Кокаин- ядросу accumbens жылы GluA2 жана ΔFosB-арачылыгы upregulation кыскарган glutamatergic жооп алуу үчүн, жок дегенде жарым-жартылай түшүндүрө алмак эмес жана AMPA каналдарга салыштырганда өнөкөт дары таасиринен кийин бул нейрон.23)
ядросу accumbens жылы ΔFosB дагы бир талапкер максаттуу ген наркотикалык пептиддик болуп, dynorphin. ΔFosB мээдеги бул аймакта dynorphin өндүрүү клеткаларындагы атайын кыянаттык менен дары-жоромолу менен пайда болгон. кыянаттык менен Drugs жогорулашы менен, dynorphin көрсөтпөө жөнүндө татаал таасирлери же колдонулган дарылоо шарттарына жараша көргөн кыскарышы. Биз ΔFosB деп дарстарында ядросу accumbens менен dynorphin ген сөздөрдү кысмакка көрсөттү.19) Dynorphin ventral tegment аянттын (VTA) тинейджер нейрондор боюнча κ наркотикалык кабылдагычтарга жаратууга жана dopaminergic берүүнү жана бул сыйлык механизмдерин downregulate жайлатуучу эсептелет.24,25) Демек, динорфиндин ΔFosB репрессиясы ушул транскрипция фактору менен ортомчулук кылган сыйлык механизмдерин өркүндөтүүгө салым кошушу мүмкүн. DynFosB жүрүм-турум фенотипине динорфин генинин репрессиясынын катышуусун колдогон түздөн-түз далилдер бар.19)
Ошентсе да кошумча максаттуу ген аныкталган. ΔFosB кысмакка с-FOS Молекулярдык которулушту түзүүгө жардам берген ген - кыска мөөнөттүү Fos үй-бүлөлүк протеиндеринин индукцияланышынан, баңги заттын курч таасиринен кийин, chronicFosB топтолушуна чейин, өнөкөт дарыларга - жогоруда келтирилген.9) Ал эми, cyclin көз каранды Креатинкиназа-5 (Cdk5) өнөкөт кокаин менен ядросу accumbens менен башчыны да ынандырууга болот, биз ΔFosB аркылуу кыйыр жатат көрсөткөн таасири.18,21,26) Cdk5, анын түздөн-түз сөз ядросунун dendritic омурткасы тыгыздыгы жогорулашына себеп бери ΔFosB маанилүү максаттуу орто бадал нейрондорду accumbens болот27,28) өнөкөт кокаин башкаруу менен байланышкан ядросу accumbens менен.29,30) Чынында эле, ΔFosB дарстарында кокаин айынан dendritic омурткасы өсүшү үчүн зарыл жана жетишерлик болгон менен да жакында эле көрсөтүлгөн.31)
Жакында эле, биз хроматин immunoprecipitation (Чип) колдоочусу чип менен колдонгон (Чип-чип) же терең тартибин (чип-п) менен андан ары ΔFosB максаттуу гендерди аныктоо үчүн.32) Бул изилдөөлөр, жогоруда келтирилген ДНК экспрессиондук массивдери менен бирге, ΔFosB тарабынан түздөн-түз же кыйыр түрдө максаттуу болушу мүмкүн болгон көптөгөн кошумча гендердин бай тизмесин камтыйт. Бул гендердин катарында кошумча нейротрансмиттердик рецепторлор, преосинаптикалык функцияга катышкан белоктор, ион каналдарынын көптөгөн түрлөрү жана клетка ичиндеги белок белоктору, нейрондордун цитоскелетин жана клеткалардын өсүшүн жөнгө салуучу белоктор жана хроматин структурасын жөнгө салуучу көптөгөн белоктор бар.18,32) Андан ары иш бул көп сандаган белоктордун ар ырастоо үчүн керек эле ак ниеттүү кокаин максаттуу ΔFosB аркылуу иштеп, ар бир белок комплекстүү нейрон менен кокаин иш-турум аспектилерине ортомчулардын экенин так ролун аныктоо.
CREB
Мезгил AMP жооп элемент милдеттүү белок (CREB) дедуктирлештирбейт абдан копиялоо себептер изилденген бири болуп саналат жана нейрон пластикалык ар түрдүү аспектилери менен катышкан жатат.33) Бул туруучу AMP жооп элементтер (CRES) боюнча гендер менен байланыштырышы керек homodimers түзөт, бирок, негизинен, ал Ser133 боюнча phosphorylated кийин чечмелөө ишке CREB-милдеттүү белок кызматка берет, (бир нече белок kinases эч менен) (-Анжелесте) болсо, анда чечмелөө өбөлгө түзөт. CREB жандантуу бир ген сөздөр кысмакка турган механизм аз жакшы түшүнүшөт.
Психостимуляторлор (кокаин жана амфетамин) жана опиаттар CREB активдүүлүгүн жогорулатат, курч жана өнөкөт - жогорулаган фосфо-CREB (pCREB) же репортер гендик активдүүлүгү менен өлчөнгөн CRE-LacZ трансгендик чычкандарда - бир нече мээ аймактарында, анын ичинде өзөктүк акулументтер жана дорсралдык стриум. .34-36) Бул кошулуу убактысы Албетте ΔFosB тарабынан көрсөткөн такыр башкача. сүрөттөлгөн Анжир. 2, CREB жандантуу курч дары башкарууга жооп жогорку убактылуу жана чыгып кеткенден кийин бир же эки күндүн ичинде нормадан бурулат. Мындан тышкары, CREB жандантуу орто бадал нейрон dynorphin жана enkephalin чакан да пайда болот.34) кокаин жана апийимдин айырмаланып, CREB кыянаттык менен башка дары көбүрөөк татаал жана көп түрдүү жоопторду көрсөтүп турат.4)
Битрансгендик чычкандардагы же вирустук векторлордогу CREB же доминанттуу терс мутанттын индукциялануучу ашыкча экспрессиясын камтыган эксперименттер көрсөткөндөй, CREBдин активдешүүсү ΔFosB менен айырмаланып - өзөктүк акументтерде кокаиндин жана апийимдин пайдалуу таасири төмөндөйт. анализдер.37,38) Ошентсе да, CREB жандантуу, ΔFosB кошулуу сыяктуу эле, дары өзүн-өзү башкарууга өбөлгө түзөт.39) Маанилүүсү, басымдуулук кылган терс CREB менен ички CREB ишинин inducible knockdowns менен бекитилген эмес.39-41) Бул эки макала себеп муштап, дары-түлүктү кууп кызыктуу болуп саналат; болжолдуу ΔFosB CREB терс күчөтүү аркылуу бул түспөлүм алдыруучу, ал эми оң күчөтүү аркылуу сүйлөп жатат. акыркы мүмкүнчүлүгү, бул мээ аймакта CREB иши терс сезимдерге абалын себеп экенине көптөгөн далилдерди менен шайкеш келет.34,42)
CREB иш менен түздөн-түз ядронун иш иши менен тыгыз байланышта келет орто бадал нейрондорду accumbens. CREB overexpression көбөйөт, үстөмдүк-терс CREB төмөндөйт, ал эми орто бадал нейрондордун электр жандануусу.43) dynorphin жана enkephalin нейрондор арасында айырмачылыктар ге изилденген эмес. А К ээледи-арачылыгы overexpression байкоо+ канал орто бадал нейрон жандануусу кыскарышы ядросу accumbens, анын курамдык бөлүгү, кокаин нейрон жандануусу upregulating менен кокаин үчүн жүрүш-туруш маа- боюнча тыныгуу болуп CREB актыларды деп божомолдоого болот үчүн таяныч жооп жогорулатат.43)
кыянаттык менен Drugs ядро accumbens тышкары бир нече мээ аймактарда CREB жандандыруу. Бир мисал кокаин же апийим өнөкөт башкаруу dopaminergic жана азык-dopaminergic нейрон ичинде CREB ишке ventral tegmental аймагы болуп саналат. Бул таасир тийгизген ventral tegmental аянттын аймак жараша кыянаттык менен дары-арзырлык жооп жайылтуу же атомчу көрүнөт.
CREB үчүн көптөгөн максаттуу гендер да ачык-аяктап, талапкер ген мамилени, ядро бул жана башка кесепеттерин ортомчу орто бадал нейрондор жана натыйжада CREB жүрүш түспөлүм accumbens аркылуу аныкталды.18,32,36) Белгилүү мисалдар наркотикалык пептиддик dynorphin камтыйт,37) мурда айтылгандай, кайра жана ядро accumbens үчүн dopaminergic сигнал басып азыктандырат.24,25) Ошондой эле, мисалы, катышкан GluA1 AMPA курамдык бөлүгү жана GluN2B NMDA курамдык бөлүгү катары бир протоколу сезгич бөлүмдөрү, бар, ошондой эле, K+ жана Na+ чогуу ядрону көзөмөлдөө үчүн күтүлгөн ион канал бөлүмдөрү, клетканын жандануусу accumbens.43,44) BDNF дагы ядросу accumbens менен CREB дагы бир максаттуу ген, ал да CREB жүрүш түспөлүм ортомчулардын аткыланды.35) CREB индукциясы ошондой эле кокаиндин дендриттик омурткалардын ядродогу орто тикендүү нейрондорго кошулушуна өбөлгө түзгөн.45)
CREB - бул CREди байланыштырган жана максаттуу гендердин транскрипциясын жөнгө салган бир нече байланышкан белоктордун бири. Циклдүү AMP жооп элемент модулятору (CREM) генинин бир нече продуктулары CRE-арачылыгы транскрипциясын жөнгө салат. Продукциялардын айрымдары (мисалы, CREM) транскрипциялык активаторлор, ал эми башкалары (мисалы, ICER же индукцияланган циклдик AMP репрессору) эндогендик доминанттык терс антагонисттер катары иштешет. Мындан тышкары, бир нече активдештирүүчү транскрипция факторлору (ATF) гендин экспрессиясына CRE сайттары менен байланышуу аркылуу жарым-жартылай таасир этиши мүмкүн. Акыркы изилдөөлөр дары жооп ушул ар кандай транскрипциялоо факторлорун себеп болду. Амфетамин ядронун аккумуляторундагы ICER экспрессиясын туудурат жана бул аймакта ICERдин ашыкча экспрессиясы, вирустун жардамы менен генди которууну колдонуу менен, дары-дармектердин жүрүм-турум таасирлерине сезимталдыгын жогорулатат.46) Бул CREB басымдуу терс CREB өзгөрүүлөрдүн же жергиликтүү далил жергиликтүү overexpression окшош таасири күчтүү деп, жогоруда айтылган жыйынтыгы менен шайкеш келет. эч кандай таасир ATF2 же Crem үчүн көрүнүп турат, ал эми Amphetamine да, ядро accumbens жылы ATF3, ATF4 жана ATF1 негиз түзөт.47) Бул аймакта ATF2 overexpression, ICER сыяктуу, ATF3 же ATF4 overexpression тескери натыйжа берет, ал эми amphetamine үчүн жүрүш-жооп жогорулатат. Бул ар кандай үй-бүлө CREB белоктор өтө аз максаттуу гендер жөнүндө белгилүү, келечектеги изилдөө үчүн маанилүү багыты.
NFκB
Ядролук себеп-κB (NFκB), тездик менен ар түрдүү сигналдар аркылуу жандырылды бир копиялоо жагдай, мыкты сезгенүүсүнүн жана иммундук жооп өз ролун жакшы изилденген. Ал жакында эле кичинекей пластикалык жана эс маанилүү деп көрсөтүлгөн.48) NFκB, кайталап кокаин башкаруу менен ядросу accumbens менен башчыны да ынандырууга болот49,50) ал жерде кокаиндин дендриттик омурткаларын индукциялоо үчүн ядро accumbens орто тикендүү нейрондорду талап кылат. Мындай NFκB индукциясы дарынын пайдалуу таасирлерине сезимтал болууга өбөлгө түзөт.50) Учурдагы изилдөөнүн негизги максаты NFκB бул уюлдук жана жүрүш-пластикасын себеп аркылуу максаттуу гендерди аныктоо болуп саналат.
Кызыктуусу, NFκB Кокаин дарстарында ΔFosB аркылуу кыйыр жатат: ядросу accumbens менен ΔFosB overexpression NFκB алдыруучу, копиялоо эске ΔcJun басымдуулук кылган терс блоктордун кокаин кошулуу overexpression эми.21,49) ΔFosB тарабынан NFκB жөнгө даарылардын тартылган комплекстүү жүргүзүлсө протоколдун каскад турат. Ошондой эле, NFκB striatal аймактарда Унаадан бир neurotoxic таасиринин айрым катышкан жатат.51) орто бадал нейрондун spinogenesis жылы NFκB ролу, жакында эле депрессия жана стрессти моделдерге чейин узартылды52) депрессия жана көз карандылыктын comorbidity эске алуу менен өзгөчө мааниге ээ бир табылгага жана банги заттарды пайдалануунун стресс-азгырган кайталануу жакшы изилденген көрүнүш.
MEF2
Бир жүрөк клеткасына жогорулатуу себеп-2 (MEF2) кардиология myogenesis көзөмөлдөөчү анын ролу үчүн ачылган. More rerecently, MEF2 мээнин иштешине аткыланды келет.53) Бир нече MEF2 isoforms алар зрели пайда ядронун ичинде, орто бадал нейрондорду accumbens, мээде билдирди жана иштетүү heterodimers же тартууга протеиндердин мүнөзүнө жараша ген чечмелөө жемелеп жатышат. Жашыруун иш calcineurin өнөкөт кокаин бир D2 кабылдагыч-САМР-каранды тыюу салуу аркылуу жарым-жартылай ядро accumbens жылы MEF1 ишин басып турган мүмкүн болуучу механизмдерин аныктайт, а Ca2+-dependent белок phosphatase.28) Жогоруда айтылгандай, кокаин да Cdk5, Кокаин жөнгө салуу бир максаттуу жана ΔFosB, ошондой эле болушу мүмкүн. MEF2 иш кыскарышы орто бадал нейрон боюнча dendritic тикенектен кокаин кошулуу үчүн талап кылынат. Учурдагы ишинин маанилүү багыты MEF2 бул таасир аркылуу максаттуу гендерди аныктоо болуп саналат.
FUTURE БАГЫТТАР
Жогоруда талкууланган копиялоо себептерден көз карандылык моделдер жылдар бою изилдеп келген көптөгөн бир канчасы гана. көз карандылыктан аткыланды Башкалар глюкокортикоид алуучуга кирет, ядро 1 копиялоо ойноорун accumbens (NAC1), эрте өсүшү жооп этүүчү (EGRs) жана буйруйт сигналы таразалап жана жандандыргандан (работы).1,2) Катары бир эле мисал, глюкокортикоид сезгич кокаин издеп dopaminoceptive нейрондордо талап кылынат.54) келечектеги изилдөө максаты кыянаттык менен дары өнөкөт таасиринен жооп ядро accumbens жана башка мээ сыйлык региондорунда жасалма копиялоо жагдай бир кыйла толук көз алуу жана алардын жүрүш-түспөлүм салым кошуу үчүн таасир максаттуу гендер чөйрөсүн аныктоо керек көз карандылыкты.
келечектеги изилдөө башка негизги максаты бул ар кандай копиялоо өздөрүнүн максаттуу гендерди жөнгө салуучу тарабынан так молекулярдык кадамдарды тактоо болуп саналат. Ошентип, биз азыр чогуу катализатор РНК полимераз гендеринде тегерегинде жана андан кийинки азгыруу хроматин түзүмүн II татаал жөнгө салуу, алардын максаттуу ген кошумча Activator же ко-repressor белоктордун бир катар тартуу менен копиялоо жагдайлар башкаруу ген сөздөр билем копиялоо.4) Мисалы, акыркы изилдөөлөр ΔFosB боюнча cdk5 генди бир гистон acetyltransferase жана чектеш хроматин каалады ген белоктордун азгыруу менен биргеликте болот түрткөнүн жөндөмү экенин көрсөттү.55) Ал эми, ΔFosB С-FOS генди жемелеп, жөндөмдүүлүгү, мындай репрессиялык гистон methyltransferase катары гистон deacetylase рънъп бир нече башка репрессиячыл белоктордун азгыруу менен биргеликте болот (Анжир. 3).2,9,31) хроматин ченемдик белоктордун жүздөгөн, кыязы, анын кошулуу же репрессия менен биргеликте бир ген анык экендигин эске алсак, бул иш алдыдагы жылдары ачылган керек маалыматтын зор көлөмдө айсбергдин чокусу гана болуп эсептелет.
прогресс дары-жөнгө копиялоо себептер боюнча максаттуу гендерди аныктоо жүргүзүлөт, бул маалымат дары-ачылыш-аракеттерине багыт берүү үчүн пайдаланылышы мүмкүн болгон сайын толук шаблон менен камсыз кылат. Бул жаңы дары-дармек менен дарылоо көз карандылыктын негизинде копиялоо механизмдерин түшүнүүгө бул зор өнүгүүлөр негизинде иштелип чыгат деген үмүттөбүз.