Перинаталдык Батыш Diet Керектөө Rat Жыныстык Жетилгендикке Туулган орчундуу пластикалык жана GABAergic Phenotype гипоталамус ичинде өзгөртүүлөр жана сыйлык жолуна алып баруучу (2017)

. 2017; 8: 216.

Жарыяланган онлайн 2017 Aug 29. чтыкта:  10.3389 / fendo.2017.00216

PMCID: PMC5581815

жалпылаган

энергия тыгыз тамак перинаталдык энелердин керектөө балдардын семирүү коркунучун көбөйтөт. Бул анын гедонисттик мүлк үчүн күйүп жатат тоюмдуу тамак-аш менен overconsumption менен байланыштуу. перинаталдык энелердин мүнөз жана малдын майына тукуму артыкчылык шилтемелер негизги механизми Азырынча анча түшүнүксүз. Бул макалада биз энелердин бийик-майы таасирин изилдеп / жогорку кант диета азыктандыруу [батыш тамактануу (WD)] жыныстык жетилүү үчүн, тубаса чычкан балдарын тойгузуу контролдук сыйлык жолдор боюнча кош бойлуулуктун жана бала эмизүү учурунда багытталат. Биз узунунан WD жана Control тукумунан үч оор мезгилди боюнча кийинки чейин жүргүзүлөт (балалык, өспүрүмдүк, бойго жеткен) жана даамдуу тамак-аш үчүн перинаталдык таасиринен таасирин иликтеп басым (мен) майын тандоосу, (II) ген сөздөр кароо , жана (iii) анатомиялык / mesolimbic dopaminergic тармактарынын архитектуралык өзгөрүүлөр. Биз WD тамактандыруу перинаталдык мезгил гомеостатикалык жана гедонисттик мээ микросхемалардын уюштуруу боюнча, бирок семиз артыкчылык эмес, так узакка созулган таасир чектелген экенин көрсөткөн. Биз белгилүү бир мээ молекулярдык кол менен байланыштуу май үчүн артыкчылык бир мезгил ичинде белгилүү бир өнүгүү көрсөткөн. WD тойгузган дамбалардын тукум, биз бала чагыбызда эле тинейджер (DA) системалары катышкан негизги ген жогорку ишеним көрсөтпөө менен байланыштуу семиз артыкчылык бар экенин байкоого; өспүрүм кезде, эки топтору үчүн жогорку семиз тандоосу, акырындык менен 3 күн WD тобу үчүн DA системаларынын негизги ген бир кыскартылган сөз менен WD тобу менен байланышкан боюнча сыноо аларды коргоо үчүн акы механизмдерин сунуштай алмак кезинде азайтылышы ары-май таасиринен; акыры жеткенге боюнча, бир келемишти көзөмөлдөө үчүн бирдей болгон май үчүн артыкчылык эмес, гипоталамус түпкү өзгөртүүлөрдү γ-гормондор кислотасы тармагында негизги ген, кабылдагычтарга серотонин жана polysialic кислота-NCAM көз каранды багуу менен байланышкан. Бардыгы болуп, бул маалыматтар энелердин WD, перинаталдык мезгил менен чектелет, жүрүм-жеп тартылган hypothalamic гомеостатикалык жана сыйлык жолуна бекем каалады кетти да, кийин жашоонун энергия гомеостаз жана семиз артыкчылык боюнча эч кандай туруктуу таасир бар экенин билүүгө болот. Андан ары иш эксперименттер бул микросхемалардын каалады ылайыктуулугун түшүнүү үчүн керек болот.

Keywords: сыйлык, DOHaD, азык-түлүк түзөтүү, тамак-аш, γ-гормондор кислотасы, TaqMan тыгыздыгы аз тутуму

тааныштыруу

Кыскача өмүр чөйрө жана окуялар азыр жакшы жашоо кийин саламаттыкты сактоо жана оорунун шыктуулугу салым кошуу үчүн таанылат (-). зат алмашуу өзгөргөндөй, түшүнүгү перинаталдык мезгил ичинде тамак-аш жана гормондук чөйрөсүндөгү өзгөрүүлөрдү кийин ашыкча салмактуулук жана анын байланыштуу кемтигине тукумун генди кантип сүрөттөп сунуштады. Жашообуз Батыштык жолу олуттуу маселе энергия тыгыз азык-түлүктү керектөөнүн натыйжасында overnutrition болуп саналат. Чынында эле, тамак-аш ушул типтеги энелердин башатынын кабылган адамдар ашыкча жана зат алмашуу синдрому менен иштеп чыгуу жогорку коркунучу бар (, ). кош бойлуулуктун жана эмизүү аркылуу көптөгөн изилдөөлөр ошол энелердин жогорку майлуу тамак-аш (ЖТ) көрсөткөн тукум зат боюнча узак мөөнөттүү таасирин тийгизет (-). метаболизм жөнгө аткыланды жолдорду Мындан тышкары, мээнин сыйлык системалары, ошондой эле тамак жүрүм маанилүү ролду (ойнойт, ). Mesolimbic тинейджер (DA) neurotransmission, ургалдуу сыйлык жана көз каранды шартында окуп, адамдар менен диета-жасалма семирүү өзгөртүлүшү жатат (-) Жана жаныбарлардын (-). DA болжолдоолорго postnatally, бир топ бөлүгү үчүн, иштеп чыгуу (), Ошондуктан, алардын өнүгүү эрте диета менен таасир этиши мүмкүн. Акыркы бир нече жыл аралыгында, кемирүүчүлөрдүн боюнча эксперименттер энелердин ЖТ алуучунун урпактарынын гедонисттик тамактандырууну күчөтүү экенин тастыктайт (, ). Бул байкоо DA система кээ бир өзгөртүүлөрдү тартылган да (-), Чектелген маалыматтарды жашоосунун башталышы Ontogeny жана сыйлык жолдорунун-түзөөнү жөнүндө жеткиликтүү (). Мындан тышкары азык-DA же жокпу, жана, мисалы, Гебанын (γ-гормондор кислотасы) система катары сыйлык системасынын бир бөлүгүн кабар перинаталдык азыктык Стресс кандай таасир этиши мүмкүн документ эмес. Чынында эле, Гебада нейрондор сыйлык жана жактырбоону негизги ролду ойнойт окшойт. Ventral tegmental аянты (VTA) Гебанын нейрондун ар башка мээ райондордон киргизилгенден үлгү алышат (), Жана акыркы optogenetic-негиздүү жүрүм-турумдук изилдөөлөр коюлтулган жер өлтүрүлүп жылы VTA Гебанын негизги ролун баса () Жана сыйлык consummatory жүрүм-(). Ядро accumbens (УИА), негизинен, GABAergic орто бадал нейрон болжолдоо менен түзгөн жана лимбикалык системасы келип чыккан сигналдарды жалпылоого жана иш-аракет кылып, аларды айлантпастан лимбикалык-кыймылдаткыч катары иш-аракет болуп жатат аркылуу ventral pallidum үчүн продукция (УӨ) жана башкалар мотор effectors (). Анан да, акырында, LH көптөгөн Гебанын байланыштарды түзөт гипоталамус () Жана arcuate ядро, ачкачылык жана курсак сигналдарды (бириктирип).

Бул изилдөө семиз артыкчылык боюнча, жыныстык жетилүү үчүн, тубаса чычкан балдарын эне батыш тамактануу (WD) алуунун таасири (мен) (II) DA системасын ген сөз тармак боюнча, GABAergic системасын аныктоо, гипоталамус пластикалык багытталган , жана (iii) бир эле мезгилде mesolimbic dopaminergic тармактарынын анатомиялык / архитектуралык өзгөрүүлөр жөнүндө. Ошондуктан биз баа бир узунунан изилдөө (эмчектен чыгаргандан тартып, P25, жыныстык жетилүү үчүн, P45 бойго жеткен, P95), балдарынын дене салмагынын өсүшүнө жана кемик ткань өнүктүрүү боюнча энелердин WD таасири эмчектен чыгаргандан кийин, үзгүлтүксүз чау турат. Кастыктары, биз тамак-, тандоо жана түрткү ченемдик укуктук системасынын маркерлер тандоого арналган transcriptomic талдоо жана андан кийинки негизги компоненти талдоо (ЖББ) кийин семиз артыкчылык тест жүргүзүлөт. DA системасынын азыктык программалоо басым акыркы жыйынтыктарын Биздин жыйынтыктар кыйла жакшырат.

Материалдар жана ыкмалар

этика билдирүүсү

Бардык эксперименттер жергиликтүү жаныбарларга кам көрүү комитетинин протоколдорго ылайык жасалган, ЕБ (жетекчилик 2010 / 63 / EU), Institut Улуттук-де-ла-Recherche Agronomique (Париж, Италия), жана French Аты бөлүмү (A44276). Сынамык протокол институттук этикасы боюнча комитети тарабынан жактырылды жана маалымат APAFIS 8666 боюнча катталган. Ар бир чара стресс жана тажрыйба бир катар колдонулган жаныбарлардын санын азайтуу үчүн кабыл алынган.

Жаныбарлар жана Ленар

Animal бир 12 ч колдоого алынган / 12 ч жарык / караңгы айлампасынын бир 22 ± 2 ° C нан, суу менен ад либитум. Отуз эки аял Спрэг-Dawley чычкандар (.Эмнеге: 240-290 г) кезде күн 1 боюнча (G1) Аделаида (Le Жене Санкт-Айл, France) түздөн-түз сатып алышкан. Алар жекече жана көзөмөл мүнөз (CD) (5% уйдун майы менен 0% сахароза) алардын 16 алардын 21 же WD (30% уйдун майы менен 16% кант) боюнча кезде жана Бодонун мезгилинде да тойгузган бөлмөсүнө чыгышты (табл Table1: 1: Диета курамы ABdiet Woerden тартып ккал пайыз, Нидерланды). төрөгөндө, кыктын өлчөмү 1 менен Тооктун күнүнө сегиз күчүгүн эске алынган: аялдардын катышы 1 эркек. Биз ар бир топ боюнча 12 эркек жана 16 аялдар курамында Тооктун менен 4 тосмолорду алып 4 жатты. эмчектен чыгаргандан (P21) учурда, CD жана WD дамбалары төрөлгөн тукумдары эксперимент (Сүрөттөрдүн аягына чейин стандарттуу чау көздөй жок (Figures1A, B) .1A, B). Экидемин, дене салмагын 10 боюнча төрөлүшү жана андан кийин ар бир күнү жазылган: 00 P21 (эмчектен чыгаргандан) чейин болом. эмчектен чыгаргандан кийин, ал эксперимент-жылдын акырына чейин, чычкандар ар 3 күн салмактанып алынган. Биз эркек бала гана маалыматтарды алып. С чычкандар дагы бир изилдөө (Figure үчүн колдонулган (Figure11).

стол 1 

Diet курамы тукумдары үчүн кош бойлуулуктун жана бала эмизүү жана стандарттык диета учурунда ишке энелердин азыктанган ар бир компоненттин пайызы ккал бар.
Figure 1 

Эксперименталдык дизайн. (A) изилдөө долбоорлоо схемалык диаграммасы. Отуз эки аял SPD кезде күн 1 (G1) боюнча чычкандар башкаруу алардын 16 же кезде жана Бодонун мезгил ичинде башкалар үчүн батыш мүнөз тамак же беришчү. эмчектен чыгаргандан кийин, тукуму ...

Жүрүм-турум (Эки-Бөтөлкө тандоо тест)

Үч оор өнүгүү мезгилдери изилдеген (P21 үчүн P25: жашы жете элек, P41 P45 үчүн жаштык жана P91 P95 үчүн жаш) алынган. 24 эркек күчүгүн (n = 12 топко) туш келди тандалып алынып, эки бөтөлкө тандоо акысыз тестин жүргүзүү үчүн жеке капаска жайгаштырылды (Сүрөттөр (Figures1A, B) 1A, B) (-). Бул тест атайын калория башатынын зат колдонууга мүмкүн таттуу даамы жана ошондой эле көп, аны үзүүгө менен майын даамы көздөй жагымдуулугун изилдөө үчүн колдонулган. Чынында эле, 1% жүгөрү майы чечим керектөө ккал / мл гана 0.09 бир алууда менен байланыштуу. эки бөтөлкө катышкандыгына көнүгүшүп бир күндөн кийин сыноо P2 жана P25 жана P4 (Сүр 41 күндүн ичинде 91 күндүн ичинде ишке ашырылган (Figure1A) .1A). чоо-жылы (P21) эмчектен чыгаргандан кийин, 24 күчүгүн 2 күн өзүнчө бөлмөсүнө алынган (Figure (Figure1A): 1A): күн 1, көнүгүшүп этабы, күн 2, чычкандар 1% xanthan стиракс менен 0.3% жүгөрү майы менен турундогу ортосунда эки бөтөлкө эркин тандоосуна берилген (Сигма Алдрех, Санкт-Quentin Fallavier, Испания) жана xanthan чайыр чечимге ( 0.3%). Ат P41 жана P91, 24 күчүгүн колдонуп, эки чанач эркин тандоо, үч күн катары сунуш кылынган эле. xanthan чайыр чечүү жана даам чечүү (жүгөрү майы 1%) керектөө 11 сайын жазылган: 00 3 күн (P45 жана P95) үчүн жатам. эки бөтөлкө абалы күн сайын абалы артыкчылык жактуулукту алдын алуу үчүн алуу болгон. семиз артыкчылык көздөн 24 ч сарпталган жалпы көлөмүнө жалмап "майлуу чечим" көлөмүнө карата катышы катары эсептелет. Бардык чычкандар жүрүм-сыноо боюнча стандарттуу чау диета алкагында колдоого алынган.

Tissues чогултуу жана кан тандап алуу

келемиштер эки бөтөлкө эркин тандоо сыноо, жарым акыркы күн сайын (n = Бир топко 6) CO тарабынан таңкы саат 09: 00дөн 12: 00гө чейин эвтанизацияланды2 дем алуу. Кан EDTA менен түтүкчөлөргө чогултулган (Laboratoires Léo SA, St Quentin en Yvelines, Франция) жана 2,500 центрифугаланды g 15 ° С 4 мүн. Плазма -20 ° С селейдим. Органдары жана жеке ичтеги май кампасы кесилген жана салмактанып алынган. мээ тездик менен алынып жана мээ булагына (WPI, Сарасота, FL США чычкан 300-600 ж) жайгаштырылган. Биринчи гипоталамус [Paxinos анын Атлас ылайык тамдар координаттары: -1.0 Bregma тартып мм -4.5 үчүн ()] Демек, ар бир келемиштей үчүн, УАК деъгээлинде эки боюнча 2 мм жоондугу coronal сыра жана VTA деъгээлинде дагы бир алынган. Он жана сол НАК жана укук жана сол VTA (малдын башына жалпы төрт үлгүлөр) тездик менен эки башка биопсиясы узатканды (сапоги лабораторияларга, Нантер, France) НАК жана 4 мм 3 мм (диаметр аркылуу алынган үлгүлөрү ventral midbrain үчүн). үлгүлөр суюк азот менен тоъдурулган үзүп, TaqMan тыгыздыгы аз топтолду (TLDA) тарабынан ген сөз кийинки аныктоо үчүн -80 ° С сакталган жок.

башка чычкандар (n = 6 топко) пентобарбитал (150 мг / кг ip) менен терең анестезияланып, транскордиалдык физиологиялык туздуу перфузия менен куюлат, андан кийин фосфат буфериндеги муздак муздак 4% параформальдегид (PB), рН 7.4. Мээлер тез эле алынып, ошол эле фиксаторго 1 ° C температурада 4 саатка чөмүлүп, акыры 25% PB сахарозада 24-48 саат сакталды. Андан кийин мээлер изопентанда -60 ° C температурада тоңдурулуп, колдонулганга чейин -80 ° C температурада сакталды. NAc, гипоталамус жана VTA криостат (Microm, Microtech, Francheville, Франция) менен 20 мк сериялык короналдык бөлүктөргө кесилген. Ар бир мээ аянты үчүн 10-4 бөлүктү камтыган 6 айнек слайддан эки же үч серия аткарылды. Ар бир айнек слайд үчүн сериялык бөлүктөр 200 мкм аралыкта жайгашкан (сүрөт) (Figure66).

Figure 6 

TH / бүлөлөрү ventral tegmental жаатында оң нейрондор (VTA) жана ядро ​​accumbens менен TH жыштыгы жипчелери (УАК) батыш тамак-аш (WD) же көзөмөл тамактануу (CD) тойгузган дамбаларынан урпактарынын жетилген, эмчектен чыккан сандык баалоо. (A) Paxinos жана Уотсон тартып схемасы ...

Биохимиялык Plasma анализ

P25 EDTA плазма чогултулган, P45 жана P95 келемиш Плазма глюкозаны, NEFA (эмес esterified май кислоталары), инсулин жана лептина өлчөө үчүн пайдаланылган. Глюкоза жана NEFA белгилүү топтому (глюкоза жана NEFA PAP 150 угузуу, BioMérieux, Марси-l'Etoile, France) менен colorimetric Enzymatic аллергия менен ченөө. Гормондор инсулин жана лептина үчүн чыгаруучулардын көрсөтмөсүнө (чычкан / чычкан инсулин ELISA комплекти чычкан лептина ELISA комплекти Linco изилдөө, Санкт-Чарлз, MO, США) төмөнкүдөй конкреттүү ELISA буюм менен талданган.

Immunohistochemistry

сериялык VTA жана НАК бөлүмдөрүн камтыган Glass слайддар биринчи 3-4 ч жана түнкү төмөнкү антитело аралашмасы менен 4 ° С инкубатордук үчүн бөгөттөлгөн: чычкан анти-бүлөлөрү (1: 500; IgM; Millipore биобилим изилдөө үчүн реагенттер Merk, USA) жана коён каршы TH (1: 1,000; Millipore биобилим изилдөө үчүн реагенттер Merk, АКШ). негизги антитело жана ПБ менен кийинки жууп инкубаторлор кийин, бөлүктөр орто антителолордун бир аралашманын инкубатордо болгон: Alexa 488 жактагы эшек анти-чычкан IgM жана Alexa 568-жактагы эшек каршы коен IgG (1: 500; Invitrogen, ThermoFisher илимий, Уолтхэм , MA, США) 2 ч үчүн. Рубрикалар superfrost плюс алтын көчкү (ThermoFisher илимий, Уолтхэм, MA, АКШ) оюктарга жаткырылды, аба-кургатылган жана узартуу ™ Голд antifade реагенттерди (Invitrogen, ThermoFisher илимий Убалтам, MA, АКШ) менен coverslipped.

TH Нейрондор VTA жылы саны

Ар бир келемиштей үчүн, TH-оң клеткалар мурда айтылгандай болду () VTA үч түрдүү rostrocaudal денгээлде: Bregma үчүнчү беймаза (расстояние салыштырмалуу чыгуусунун деъгээлинде: -5.3 мм), 200 мкм rostral жана 200 мкм куйрук бул чейин (Figures (Figures6A) .6A). сол жана оң жагына, mesencephalon бүт кошумча терминал баракчадан medially үчүн VTA каптал чек камтыган санарип сүрөтү NanoZoomer-XR Digital слайд сканердин × 40 күчөтүп колдонуу менен алынган C12000 (Хамаматсудагы, Жапония). Бир сап, ар бир бөлүмгө үчүн VTA жана периметри боюнча бурулган. чек клеткалардын калыбын текшерип, Paxinos жана Уотсон Atlas кайрылуу менен тандалып алынган. Бир dopaminergic Нейрондун бир бүлөлөрү катары аныкталган (+) / TH (+) даана көрүнүп ядро ​​менен immunoreactive клетка орган. NIH Image J программасын (клетка каршы плагин) колдонуу,-бүлөлөрү (+) / TH (+) клеткалар жаныбарлардын топторун жок билим менен эки башка адамдар боюнча санап чыгышты. каталарды санап Split-клетка Аберкромби ичинен көз менен туура эмес болгон (), Мында N = n[t/(t + d)] (N = уячалардын жалпы саны; n = эсептелген уячалардын саны; t = бөлүмдүн калыңдыгы; жана d = клетканын диаметри), ал эми бул түзөтүү коэффициенти 0.65 болгон. Маалыматтар орточо [NeuN (+) / TH (+) сол жана оң VTA] ± SEM менен чагылдырылат.

НАК жылы TH Fiber Жыштыгы

НАК боюнча dopaminergic нерв терминалдарында TH белоктун TH бөлүгүн immunolabeled анатомиялык densitometric талдоо менен бааланат. TH жипчелери тыгыздыгы УАК (Bregma 2.20, 1.70 жана 1.20 мм) rostrocaudal огу (Figure бирге үч негизсиз денгээлде сан көрсөткүчтөрү болду (Figure6B) .6B). Кыскача айтканда, бүт striatum түзгөн сүрөтүн санарип жана НАК бир NanoZoomer-XR Digital слайд сканердин × 40 күчөтүп колдонуу менен алынган C12000 (Хамаматсудагы, Жапония) алынган. берилген НАК үчүн, оптикалык тыгыздык (МЫ) өлчөө чөйрөсүн аныктоо үчүн сап бүт ядронун айланасында түзүлгөн (Figure (Figure6B) .6B). алынган балл NIH Image J үчүн программалык каражаттарды пайдалануу менен бир бөлүмдө бир тегерек аймагын кылмыштын callosum түшүрүлөт (TH immunochemistry үчүн булганган эмес, аймак) чейин ченегенде OD наркы менен нерседей эле. Маалыматтар OD катышы (OD үч бөлүктөн кылмыштын callosum чажыт / OD наркынын наркы) Г. KJENN ± бир катары айтылган.

TLDA жана TaqMan менен Джин Expression

РНК NucleoSpin РНК / белок герб саймасы (Macherey-Nagel, Hoerdt, France) колдонуу менен, мурда-тоъдурулган УАК, VTA-байытылган үлгүлөрдү жана гипоталамустан келген бөлүнүп чыккан. Бардык РНК чыгаруучулардын көрсөтмөсүнө төмөнкү DNase өздөштүрүлөт берилген, саны 260 / 280 нм UV баары кырылып тарабынан бааланган, жана сапаттуу Agilent 2100 Bioanalyzer системасын колдонуу менен бааланган, РНК бүтүндүгү саны (RIN) анда эсептелген. 8 төмөн ктар менен үлгүлөрү жарактан чыккан. жалпы РНК бири микрограмм кайтарым жогорку кубаттуулугу RT герб саймасы (Колдонмо Биосистемалардын, Foster City, CA, АКШ) аркылуу cDNA салып жазылып алынган 10 μl жалпы көлөмүнүн.

Мурда айтылгандай (), TLDA эле учурда реалдуу убакыт тастыкталган 384 турган 384-, ошондой эле микрокаржылоо fluidic карта (Колдонмо Биосистемалардын, Foster Сити, CA, АКШ) жүзөгө ашырылышы мүмкүн. Биз атайын TLDA пластикалык жана азык-түлүк алууну жөнгө салууга тиешелүү ар кандай ген үй жабуу үчүн иштелип чыккан эле. Ар бир колдонуучунун карта 2 × 4-үлгү жүктөө линияларын 2 × 48 жооп бөлмөлөрдү (шилтеме: 96a) камтыган эле өзгөрүүлөр болду. А 92-ген топтому (Мазмуну S1 Кошумча материалдар) жана төрт теориялык ген (18S, Gapdh жылы Polr2a жана Ppia) изилденген. Реалдуу убакыт ПКО Life Technologies TaqMan реагенттерди пайдалануу менен жүзөгө ашырылат жана ABI Prism 7900HT катар аныктоо системасы боюнча чуркап кетти (Колдонмо Биосистемалардын, Foster Сити, CA, АКШ). Чийки химиялык маалымат ПКОдо SDS 2.3 программалык (Колдонмо Биосистемалардын, Foster шаарына, CA, АКШ) колдонуу аркылуу чогултулган ары базалык жана босогодо да автоматтык аныктоо менен босого стадиялары Ч. түзүлгөн. ThermoFisher булут колдонмону (ThermoFisher, АКШ) аркылуу чыпкалап кийин ПКО чуркап бузук тебелеген, үлгүсүндөгү күнүнө сынамыгын болду n = 6 (n = P5теги WD тобу үчүн 25). Андан кийин маалыматтар ThermoFisher Cloud App (ThermoFisher, АКШ) менен салыштырмалуу квантталганы үчүн талданды. Гендердин экспрессиясынын салыштырмалуу квантациясы (RQ) RQ = 2 теңдемесин колдонуп, Ct салыштырмалуу методуна негизделген.-ΔΔCtΔΔCt бир ген максаттуу бир калибрлөөчү үлгүсүндөгү чокунун бир ички контролдоо менен ошол замат өзүнүн Ct айырмачылыктар болгон жерде. Туура айтасыз, биз geNorm алгоритми (ThermoFisher Cloud App RQ, ThermoFisher, США) колдонуу менен туруктуу Тазалоо генди аныкталат. төрт теориялык гендер арасында Gapdh VTA үчүн УАК, биосинтези жана Ppia үчүн ички контролдоо катары аныкталган, бул талдоо үч мөөнөттөрдө бардык үлгүлөрү үчүн ушундай болду. ген сөз чагылдырып кол CD топко ген сөз карата бир 10% ке бир түсүн берүү максатында иштелип чыккан. эмес параметрге Уилкоксон кол турган тест колдонуп, олуттуу өзгөртүү, жылдызча менен белгиленген.

Статистикалык анализ

Results столдор жана сандар менен Г. KJENN ± катары айтылган. Mann-Уитни эмес параметрге сыноо immunohistochemistry алынган ар кандай убакыт пунктка, Fat артыкчылык жана OD катышы боюнча орган салмагы талдоо үчүн колдонулган.

3 күн семиз артыкчылык маанисин баа берүү үчүн, ар бир күн үчүн бир тилке статистикалык анализ жасаган. Ар бир топ үчүн, май чечүү жана контролдоо чечүү керектөө эмес параметрге Уилкоксон анын кол турган тест аркылуу сыналган. Биз артыкчылык 50% га гипотетикалык наркы (Кызыл үзүк сызык) менен мааниси салыштырмалуу. Олуттуу өзгөрүү кызыл жылдызча менен белгиленген. Биз qPCR RQ балл анализ үчүн бир сыноо пайдалануу; Биз 1 боюнча гипотетикалык наркы орточо RQ Наркы салыштырган. Олуттуу айырмачылыктар бир жылдызча (Figure менен белгиленди (Figure44).

Figure 4 

Салыштырмалуу ген ядросу accumbens айтылган (УИА), ventral tegmental аянты (VTA), ал эми перинаталдык-батыш диета тойгузган келемиштер жана перинаталдык-башкаруу диета тойгузган келемиштер үч мөөнөттөрдө өзгөртүлгөн hypothalami. ген сөз менен бир учурда сандык ...

плазма үлгү талдоо үчүн, биз эмес параметрге Mann Уитни тест жүргүзүлөт. TH-оң клеткалардын саны ANOVA жана эки жактуу менен талданды p Наркы эсептелген. Анткени ишке сыноолордун көп түрдүүлүгүнүн бир Bonferroni Постту туз тууралоо гана бул сыноодон кийин колдонулган. Статистикалык анализ Prism 6.0 программалык (GraphPad программалык Inc., La Jolla, CA, АКШ) колдонуу менен аткарылган.

An көзөмөлсүз PCA биринчи 130 параметрлери (TLDA, жүрүм-туруму, жана плазманы маалымат), ар бир мээ биопсиясы соккуларды үчүн ар кандай убакыт учурда (VTA, УАК, жана гипоталамус) маалыматтар топтомунун жалпы түзүлүшүн элестетип боюнча жүргүзүлгөн (мисалы, үч глобалдык ЖББ убакыт-пунктунда күнүнө). PCA SubSpace менен көбүнчө жатат болжолдонгон маалыматтар дисперсиясы Ушундай төмөн өлчөмдүү Сызыктуу мейкиндиктеги көздөй маалыматтарды ортогоналдуу болжолдоо деп аныктама берсе болот. Биз биринчи жолу билдирген же бир аз билдирген эмес, гендерди алып чыпкаланган (Figure (Figure5) .5). Бул эки эксперименталдык топтор, ошондой эле көзөмөлсүз PCA компоненттери менен бөлүнүп турган болсо, CD тойгузган плотиналарды тукум жана WD азыктанган дамбаларынан баалуулуктар элестетүүгө жеке PCA участокторун ар кандай түстөрдүн пайда болгон. Бул талдоо differentially тукумунун эки топтун ортосундагы айтылган ген тобун клерк болуп. пластикалык (клетка Соглашения, cytoskeleton, neurotrophic жагдайын synaptogenesis жана буйруйт жөнгө салуу), DA жолуна, GABAergic жолуна, нъгъъ медиаторлорго (гистон deacetylase жана гистон acetyl transferase): Андан кийин, PCAs РНК маркерлер, ар кандай кластердин жасалды багытталган. Бул PCAs бир эле учурда энелердин мүнөз жана белгилүү бир үй-бүлө гендер арасында маркерлер жана өлчөмдөрүнүн ортосундагы өз ара байланышты элестетүүгө мүмкүндүк багытталган. Сапаттык масштабдуу ЖББ талдоо үчүн пайдаланылат жана PCA багытталган: +++: абдан жакшы бөлөк; ++: PCA бөлүү туура эмес жагына бир келемиштей менен жакшы бөлүштүрүү; +: Эки келемиштер менен абдан жакшы бөлүү (ар бир топтун бири) туура эмес жагына, - эч кандай так бөлүштүрүү.

Figure 5 

Негизги бөлүгү талдоо (PCA). ЖББ упайы дыйканды участогу (A, B). (A) Global PCA тартып ядросундагы accumbens (УАК) P95 чычкан эркек үлгүлөрү. Black беш бурчтук башкаруу тамактануу (CD) азыктанат плотиналарынын кызыл бурчтуктун тукумдарына туура тукуму туура келет ...

натыйжалары

Body Салмагы жана өсүшү

Энеликти WD кош бойлуулуктун учурунда керектөөнү (G1 үчүн G21 чейин) төрөлгөндө күчүгүн салмагы таасир эткен эмес (Figure (Figure2) 2) (CD: 6.55 ± 0.07 г и WD: 6.54 ± 0.05 г p = 0.9232) (Сүрөттөр (Figures2A, B) .2A, B). WD дамбалардын Body салмагы 21% жогору болгон отъема туулган тукум WD дамбалардын CD дамбалардын дене салмагы балдарын эмчектен чыгаргандан кыйла жогору менен тукум караганда төрөлгөн төрөлгөн пайда (36.19 ± 0.90 г и 47.32 ± 1.48 г p <0.001) (Сүрөт (Figure2C) .2C). экспериментте (P95)-жылдын аягына чейин эмчектен чыгаргандан тартып, чычкандар стандарттуу чау тамактануу жана дене салмагы менен тойгузган CD тукум бекитет караганда WD плотиналарды тукум үчүн жогору бойдон калууда. чоо-жылы: өспүрүм курагында (P39) (Figures (Figures2A, D), 2A, D), CD: 176.8 ± 3.3 г и WD: 192.2 ± 3.3 г p = 0.0016 жана P93те (жаш бойго жеткен) (Сүрөттөр (Figures2A, E) 2A, E) CD: 478 ± 9.9 г и WD: 508.6 ± 10.3 г p = 0.0452.

Figure 2 

Айрымдар бойго жеткенге чейин тукумун дене салмагынын Evolution. (A) Body салмагы күнү 0 күнү 100. кызыл жана postweaning мезгилдерде эмчектеги мезгил (с) бала кезинен, (г) жаштык, жана (е) боз менен жаштар. өсүү толкундарынын, башкаруу диета тартып эркек бала ...

Ар түрдүү мезгилде гормондор жана метаболизма маркерлер,

Плазма лептина, инсулин, глюкоза жана NEFA бирикмелери P25, P45 жана P95 боюнча ченөө. бардык курактагы учурда, плазма глюкоза, WD тукумунан NEFA жана лептина денгээлдери CD тукумунан статистикалык жактан ар түрдүү болгон эмес (Мазмуну (Table2,2, n = Бир топко 6). Биз W25 азыктанган дамбалардан чыккан тукумдарда майдын топтолушунун (ретроперитоналдык майдын массасынын катышы) PXNUMXте гана чоңойгонун байкадык (p = 0.0327, Манн жана Уитни сыноосу).

стол 2 

Ичтеги майдын массалык катышы жана плазманы дозалап: глюкоза; инсулин, NEFA жана лептина.

Өткөөл курак менен эмизүүдөн чейин Fat артыкчылык боюнча перинаталдык WD таасири

семиз артыкчылык боюнча WD таасирин изилдөө үчүн, биз эки бөтөлкө тандоо парадигманы өсүш учурунда үч жолу пунктка колдонулат. Бул тест өзгөчө Жута алуу мүмкүн зат күчүнө болушунча оолак майын даамы артыкчылык изилдөө үчүн колдонулган Биз бөтөлкөдөн "кошумча" Калори алуу айырмачылыктар (P25, P45 жана P95 боюнча) статистикалык маанилүү эмес экенин көрсөттү топтордун ортосундагы (Figures S1Кошумча материалдар А-C). Мындан тышкары айырма 1 өзгөртүлгөн% жатка WD келемиштерди 1% га калория жогорулашы мунай чечим жыйынтыгы P25 керектөөдө (WD: 4.9% VS CD: калориялардан 3.9% жуткан) жана 0.5% P45 (WD боюнча CD келемиштер үчүн: 2% VS CD: жуткан калориялардан 2.5%) (Figures S1D-F Кошумча материалдар). Ат P25, CD дамбаларынан күчүгүн май үчүн эч кандай артыкчылык бар (44.87 ± 9.8%, p = 0.339); карама-каршы WD келемиштер майга артыкчылык берет (75.12 ± 8.04%, p = 0.039 Уилкоксон кол коюлган рангдагы тесттен кийин, кызыл жылдызча менен). Мындан тышкары, эки топтун ортосунда статистикалык айырма бар p = 0.0347 (Манн жана Уитни тесттери, кара таштандылар) (сүрөт) (Figure33A).

Figure 3 

жетилип эмчектен чыгаргандан майын артыкчылык өрчүү эволюция. (A) P25, P45 жана P95 биринчи күнү семиз артык. жаныбарлардын ар түрдүү ар бир жолу бир учурда колдонулган (n = 6 / топ / убакыт упайы). (B) май менен үч жолу күн ...

Ат P45 жана P95, эки топ май үчүн бир кыйла артыкчылык бар, башкача айтканда, олуттуу 50% (P45 боюнча теориялык мааниси, ар түрдүү CD: 80.68 ± 2.2% p = 0.0005 жана WD: 78.07 ± 3.25% p = 0.0005; P95, CD боюнча: 74.84 ± 8.4% p = 0.0425 жана WD: 69.42 ± 8.9% p = 0.109 Уилкоксон кол коюлган рангдагы сыноодон кийин, кызыл жылдызча) (сүрөт) (Figure3A) .3A). эки топко баалуулуктар даам көрсөтүүнүн бир күндөн кийинки undistinguishable болгон (P45 боюнча p = 0.7857 жана P95те p = 0.9171 Манн – Уитни тест) (сүрөт) (Figure33A).

чычкандар убакыттын өтүшү менен алардын майын керектөөнү жөнгө жатышканын билиш үчүн, биз P45 жана P95 үч күн катары майын сунуштоону кайталап (Figures (Figures3B, C) .3B, C). P45 боюнча Кызыктуусу, бир гана WD дамбалары эркек аттууларынын баары акырындык менен майын чечүү үчүн артыкчылык жоготкон (Figure (Figure3B) 3B) (үчүнчү күнү: 53.12 ± 8.36% p = Уилкоксон кол койгон рангдагы тесттен кийин 0.851). Бирок, P95те (бойго жеткен курагында) бардык жаныбарлар 3 күндүк тест учурунда эч кандай эволюциясыз майга артыкчылык беришкен (сүрөт) (Figure33C).

Жыйынтыктап айтканда, бул моделдин, биз байкалган, алгачкы стадиясында (балалык) боюнча, WD дамбалары өспүрүм курагында убакыттын өтүшү менен прогрессивдүү кайдыгерлик менен азыктанган келемиштей-жылы май үчүн артыкчылык. Биз өсүп-жетилип, келемиштей эки топтун ортосунда эч кандай айырма байкалган.

Гипоталамус жана сыйлык жолунан Brain пластикалык менен Гебанын микросхемалардын каалады молекулярдык Кол

энелердин WD кош бойлуулуктун жана бала эмизүү учурунда алуучунун тукуму гипоталамус жана сыйлык жолдору таасир бар же жок экендигин аныктоо үчүн, тамак-аш алууда жана нъгъъ аткыланды мээ пластикалык, мээ моделдештирүү жана нейрондордун микросхемалардын маркерлер бир нече негизги өбөлгөлөрүнүн салыштырмалуу сөздөрдү ченегенде жөнгө. Биз ар кандай мээ жагында мол талдоо TLDA колдонгон (б.а., гипоталамус, VTA жана УИА) (Мазмуну S1 Кошумча материалдар) үч мөөнөттөрдө өзгөртүлгөн. Экран P25 эки-бөтөлкө тандоо тесттер, P45 жана P95 (Figure кийин аткарылган (Figure1) 1) CD тойгузган плотиналарды туулган WD тойгузган тосмолорду жана алты эркек туулган алты эркек боюнча.

гипоталамус P25 боюнча үч түрдүү категориядагы беш ген бир кыйла аз РНК сөз денгээлин негизинен пластикалык маркерлер менен Гебанын маркер -20% чейинки көрсөтүлгөн (Gfap) жана -40% (Gabra5) WD келген күчүгүн тойгузуш сактагычтар тартып келемиштер менен салыштырганда, CD тойгузган сактагычтар. сыйлык жолду biopsies (VTA жана УИА), эки ген статистикалык жогорку РНК сөз көлөмүн көрсөткөн (D2R жана Gabra1), башкача айтканда, DA белги менен Гебанын кабылдагычтар бир ген бир аз сөз айкашы (Hcrtr2) (б.а., orexin 2 кабылдагыч) НАК менен , төрт гендер бир кыйла РНК сөз даражасын көрсөткөн, ал эми (Map2, Gabara1, Hcrtr1 жана Hcrtr2) (б.а., пластикалык маркерлер, Гебанын кабылдагычтар жана serotoninergic кабылдагычтар) VTA-жылы (Figure (Figure44).

гипоталамус P45 боюнча үч түрдүү категориядагы беш ген -20% (FOS) жана -50% (FosB) WD тойгузган дамбаларынан күчүгүн компакт тойгузган дамбаларынан келемиштер салыштырмалуу ортосундагы чейинки төмөн РНК сөз даражасын көрсөткөн. Ат P45 сыйлык жолду biopsies боюнча, төрт ген жогорку РНК сөз даражасын көрсөткөн (Gfap, Dat, Cck2r жана Kat5) жана эки гендерди төмөн сөз айкашы (FOS жана FosB) НАК үч ген төмөн РНК сөз даражасын көрсөткөн, ал эми (КъМДж, FosB жана Th) жана бир гендин VTA жогору турган (Gabrg2).

гипоталамус P95 учурда 20 гендер үч башка категорияларынан бөлүп жогорку РНК сөз көлөмүн + 20 менен + 40% чейинки көрсөткөн (Gjd4 үчүн Syt2) жана 3 ген төмөн РНК сөз көрсөткөн (FosB, D1r жана Gabarb1) WD келген күчүгүн менен CD тойгузган дамбаларынан келемиштер менен салыштырганда, семиз плотиналар. сыйлык жолду biopsies жылы P95 учурда 12 гендер НАК жогору турган РНК сөз көлөмүн + 20 менен + 40% чейинки (Hcrt1 үчүн Syn1) жана 1 ген төмөн сөз айкашы (Th) көрсөткөн, 6 ген жогорку РНК сөз даражасын көрсөткөн (Ncam1 , Gja1, Gjd2, Gabra5, Htr1a жана Htr1b) жана 6 гендер төмөн РНК сөз даражасын (Cntf көрсөткөн, Igf1, FOS, Socs3, Gabrb2 жана Hdac3) VTA-жылы.

үч мээ biopsies бардык сан параметрлерин колдонуп (б.а., плазма дозасы, жүрүм-турум маалыматтар жана РНК сөз айырмачылыктар), биз андан кийин тиешелүү үч көзөмөлсүз PCA жасаган. эки топтун так бөлүштүрүү НАК жана VTA (-жылдагы P95 гана алынган (Table33).

стол 3 

Негизги бөлүгү талдоо (PCA) синтези: дүйнөлүк ЖББ үчүн PCA топ бөлүнүп сапаттык талдоо жана PCA багытталган.

PCA байланыш айлананын жана TLDA маалыматтар (ушул ЖББ кирген өзгөрмөлөр көпчүлүк өкүлү) ылайык, биз бөлүштүрүү үчүн жооптуу болушу мүмкүн ген үй аныкталат жана бир эле нерсеге багыттоо деген PCA (сандарынан аткарылган (Figures5A, B, 5A, B, мисалы,). багытталган PCA P25 DA гипоталамус чажыт-жылы маркерлер жана пластикалык маркерлер тукумунун эки топторун (Мазмуну ажырата албасына экенин көрсөттү (Table33 жалпылоо үчүн). Мындай басмырлоо, анан P45 алынган болчу. Бирок, ошол эле талдоо P95 боюнча УИА менен гипоталамус Гебанын системасынын ар кандай белгилерди ачып, кошумча пластикалык маркерлер (гипоталамус, УАК жана VTA) жана нъгъъ жөнгө (гана НАК менен) жаныбарлардын эки топко бөлүп салым ( Figure (Figure5; 5; стол Table33).

Бул талдоо гомеостатикалык жана тоюттандыруу жүрүм катышкан сыйлык жолуна да GABAergic маркерлер, ошондой эле пластикалык жана нъгъъ маркер боюнча перинаталдык тамактануунун узун мөөнөттүү таасир жөнүндө билүүгө жардам берет.

TH клеткаларынын Immunohistochemistry ырасталды протоколу талдоо

Биз ар кандай өнүгүү доорлордун НАК жана VTA жылы TH-RNAдагы өзгөрбөйт байкалган, анткени, биз TH immunostaining менен бул жыйынтыктарды келүүчү багытталган. TH / бүлөлөрү оң клеткалардын саны dopaminergic клетка органдары жайгашкан жана НАК жайгашкан TH immunolabeling боюнча OD нерв учтары менен сан көрсөткүчтөрү жатышат VTA менен талданды. TH (+) клеткалары P45 боюнча CD келемиштер гана (Figures салыштырмалуу WD боюнча VTA аз көп болгон (Figures6A, C, E; 6A, C, E; Figure S2Кошумча материалдар A). бөлүм ортосунда эч кандай олуттуу өз ара иштешүү жана үч доорлордун TH / бүлөлөрү сандык бар (P25 p = 0.9991, P45 p = 0.9026 жана P95 p = 0.9170). P45те гана, эки тукум топторунун ортосунда статистикалык айырма алынган (p = 0.0002) (сүрөт (Figure6E) .6E). , WD жылы 25 ± 45 CD-жылы VS 25 ± 1.314: Андан тышкары, биз P0.022 жана P1.351 эки топко (OD катышы баалуулуктардын ортосунда P0.026 боюнча НАК жылы TH immunostaining менен Украина эч кандай айырмасы байкалган p = 0.2681; P45 боюнча OD катышынын маанилери: CDдеги 1.589 ± 0.033 жана WDдеги 1.651 ± 0.027, p = 0.1542). Бирок, TH нерв учтарынын ODнин олуттуу төмөндөшү P95 боюнча WD тобунан NAc (O95 катышы p1.752 боюнча мааниси: 0.041 ± 1.550 CD и WD 0.046 ± XNUMX, p = 0.0037) (Сүрөттөр (Figures6B, D, F; 6B, D, F; Figure S2B Кошумча материалдар).

талкулоо

Бул макалада биз энелердин перинаталдык overnutrition энергетикалык гомеостаз, азык-түлүк тандоо, балдарына тамак-тартылган сыйлык жолдорунун өнүктүрүү программасын таасир берет деп ойлоп чыгарылды. Биз көп Gaba боюнча отъема тубаса энелердин WD алууда таасирин карап, серотонин жана DA өзгөчө мээнин аймактардын жолдору (VTA, УАК, жана гипоталамус) урпактарынын, бойго жеткенге чейин бала кезинен. Биздин жыйынтыктар боюнча, ширелүү, таттуу бай тамак-аш, пайдалануу, катуу перинаталдык мезгил менен чектелет деп божомолдошот mesolimbic менен ген сөз маалыматтар жана анатомиялык / архитектуралык өзгөртүүлөр өзгөрүүсү менен байланыштуу балдарын эрте семиз артыкчылык (балалык) таасирин тийгизет dopaminergic тармактары. Ошентсе да, укум-чау диета сакчылыгы астында, биз өспүрүм WD семиз келемиштер менен DA системасынын ген кыскартылган сөз менен байланыштуу болгон майына карата жагымдуу бир прогрессивдүү жоготууга жана VTA жылы TH-оң нейрондордун бир аз кыскаруусу байкалган . Кийинчерээк жашоонун майын артыкчылык GABAergic тармактарынын жана гипоталамус энергетикалык гомеостаз тармагынын маанилүү пластикалык WD тойгузган дамбаларынан келемиштей-жылы аныкталган, буга карабастан, топтордун ортосундагы ар түрдүү болгон эмес (Figure (Figure77).

Figure 7 

Жуурулушуу абстракттуу. УАК, ядро ​​accumbens; VTA, ventral tegmental аянты.

Бул изилдөөдө байкалган перинаталдык-WD алуунун биринчи таасири эмчектен чыгаргандан боюнча тукумунан, бирок төрөлгөндө эч кандай айырма жогору салмак болуп саналат. Чынында эле, Эмчектеги бир мезгилдин акырына карата CD караганда WD топ пайда 21% көбүрөөк салмагы жаныбарлары. Мурунку изилдөөлөр WD семиз дамбалардын тукум туулгандыгы салмагы өзгөрүшүнө байланыштуу карама-каршы натыйжа берген: жогорку дене салмагы (, ), Төмөн дене салмагы (, , ) Же эч кандай айырма (, ). Биздин маалыматтар акыркы мета-регрессиялык анализ ылайык келет () Энелердин ЖТ таасири тукуму туулган салмагын таасир эткен эмес деген пикирге келишти, бирок Бодонун бир мезгилдин акырына карата бир дененин салмагын азгырган 171 эксперименталдык адабияттар боюнча жүргүзүлөт. WD балдарынын жогорку органы салмагы, кыязы, мурда басылмаларда көрүнүп жатат сүт курамы жана / же сүт өндүрүүгө өзгөртүү (чагылдырат, ). алардын жогорку органы салмагы ылайык, WD тукумунун ичтеги майын катышы эмчектеги мезгилге (P25,-жылдын акырына карата абал боюнча CD тукумуна караганда кыйла жогору болгон Table2), 2мурунку изилдөөлөр менен да шайкеш келет), (, ). Бирок, жогорку adiposity P45 жана P95 боюнча, ошондой эле сандагы инсулин сыяктуу башка зат параметрлеринин сакталып эмес, NEFA жана глюкоза плазма топтордун ортосундагы ар түрдүү болгон эмес. Биздин жыйынтыктар жана боюнда болгон жана эмизүү учурунда так энелердин семирүү жок, өзү менен диета урпактарынын зат жылыштарга түрткөнүн үчүн жетиштүү эмес экенин көрсөткөн (, , ).

Бул перинаталдык ЖТ жыйноо жакшы даамдуу тамак-аш үчүн тукуму артыкчылык менен байланыштырууга, деп билдирди келет (). Биздин изилдөөнүн, биз ар дайым чау боюнча эмчектен жатат тукуму боюнча тестирлөө май артыкчылык багытталган узунунан изилдөө жасаган.

Балалыгында боюнча перинаталдык WD таасири (эмчектен чыгаргандан кийин)

Rodents күчүгүн төрөлгөндөн кийин, катуу тамак 19-20 күн жеп (алардын мээ сыйлык жолдору ге жетилген эмес, кийин) (). Ошондуктан май үчүн абдан эрте артыкчылык изилдөө жана мээ транскрипттери талдоо менен эрте артыкчылык байланыш абдан кызыктуу болду. Эле эмчектен чыгаргандан кийин, биз CD келемиштер күбөлөндүрүлгөн эмес, WD урпактарынын май үчүн артыкчылык байкалган. Бул башкаруу келемиштерди эрте жашында май үчүн перинаталдык тамактануудан жана тоюмдуу тамак-аш артыкчылык жана бир аз артыкчылык менен шилтемени көрсөткөн башка кабарларга ылайык келет ().

глобалдык PCA ошол куракта эне диета карата күчүгүн тобу алууга жол берген жок. Бирок, DA маркерлер менен чектелген максаттуу PCA, кийин, аткарылган, биз топтордун жакшы ажыратуу алган. Чынында эле, WD күчүгүн чажыт-жылы D2 кабылдагыч mRNAs билдириш үчүн бир нече жолу айланып чыгышы бар. НАК Бул postsynaptic D2 overexpression жарым-жартылай май үчүн жогорку түрткү тиешеси бар болушу мүмкүн (). Бир нече башка стенограммасын WD күчүгүн, мисалы, бул тоголокту толугу менен Гиба кабылдагычтардын кайра сунуштайт гипоталамус Alpha 1 Гиба курамдык бөлүгү боюнча УИА жана VTA жана азайышына Alpha 5 Гиба курамдык жогорулашы катары CD күчүгүн, салыштырмалуу барак бар.

Куракка боюнча перинаталдык WD таасири

Ат P45, биз берүүнүн биринчи күнү эки топтору үчүн ушундай эле жогорку майын артыкчылык байкалган, бирок, бир кызык жери, WD келемиш бара-бара кайра баяндагандан кийин, май, алардын кызыгуусун жоготту. жаштык өмүр бою таанып билүү иштетүү үчүн зарыл болгон neurobehavioral кайра оор мезгил болуп саналат (), Ошондой эле ар кандай изилдөөлөр семиз диета таанып-билүүчүлүк таасир зыян үчүн белгиленген чабалдыгын көрсөткөн (-). Бул жыйынтык Muhlhausler тобунун мурдагы ишине ачык карама-каршы келет (, ) Жашы жете чычкандар (6 апта) турган керексиз тамак-аш үчүн ачык-айкын көрсөткөн. Бирок, чычкандар курмандыгы (6 апта) үчүн эмчектен чыгаргандан да стандарттуу чау жана керексиз тамак-аш акысыз кирүүгө мүмкүнчүлүгү бар болчу, анткени, алардын адабияттарына сынамык парадигмасы ар түрдүү болгон.

Кастыктары биз НАК жылы Dat РНК көбөйтүүнү жана кыскартылган TH (+) клеткалар VTA WD боюнча келемиштер санды көрсөткөн VTA immunohistochemistry тастыктады менен Th РНК бир тёмёндёшънё ченеди. эмчектен боюнча DA системасы үчүн бийик transcriptomic иш кийин P45 боюнча кыскартылган иш биздин WD келемиштер байкалган даамдуу тамак-аш үчүн аз кызыгуу түшүндүрүп бере алат. Ошондой эле энелердин WD таасиринен кийин кыскарган мээ иш-бир белгиси болушу мүмкүн талдоого ар кандай ядросундагы FOS жана FosB РНК сөз системалуу кыскаргандыгын да белгилеп кетүү зарыл.

Өспүрүмдөрдүн WD чычкандар өздөрүнүн мурда жүрүм-туруму менен карама-каршы келет майын үчүн тез кайдыгерлик көрсөттү. Бала кезде бир "нормалдуу" диета пайдалануу өспүрүм боюнча ашыкча семиз артыкчылык карата аларды "коргоо" көрүнөт. келемиш, эмчектен чыгаргандан кийин, керексиз тамак-аш акысыз мүмкүнчүлүк болгондо, тескерисинче булак болуп саналат. (, ), Алар өспүрүм кезде май үчүн күчтүү артыкчылык көрсөтүп турат. Бул жыйынтык 3 апта тетиктерге келёсймй жана курч майын шек өспүрүм тукуму аз бурбай калышыбыз мүмкүн эмчектен чыгаргандан кийин, тамак-чау деп ойлойм.

Бойго жеткен боюнча перинаталдык WD таасири

Буга чейин айтылгандай, Adult чычкандар мындан ары май үчүн артыкчылык айырмасын көрсөтүп, кийин да майын сунуштоону кайталап (, ). Кастыктары биз НАК менен Th РНК жана белок төмөндөшүн жана VTA жылы Dat РНК бир кыскартылган сөз үчүн байкалды. Naef жана кызматташы () Эле, бул моделдин акыркы qPCR маалыматтарды кыскача DA системасы ЖТ менен перинаталдык мезгилде тойгузган жеткен келемиштер менен, microdialysis майын сыйлык жогорулашы түрткү менен ченегенде amphetamine үчүн мокотконго DA жооп (стол көрүп бир аз иш билдирди стол S2 Кошумча материалдар). TH сандык бир чектөө (РНК жана immunohistochemistry) НАК клеткалары да Th РНКны жана белок, андан кийин катасын мүмкүн, оюн тартынбай айта НАК жүзүндө келип чыккан DA жипчелери сандык (, ). Бирок, УАК жылы TH immunostaining пайдалануу негизинен midbrain DA нейрон (VTA жана SNC) келген тыгыз аксон терминалдарын ачып берген. Адатта, striatum жана НАК нейрондорду айтып TH гана жогорку DA lesioned жаныбарлардын билүүгө болот () Жана ошондуктан иммуно-бөлүмдөрдө деле табылууга болушу мүмкүн. Бул сабакта, биз да ар кандай моделдер, эрте ЖТ дуушар келемиштер ventral striatum төмөндөшү сөздөрдү көрсөткөн (эмизүү жана кош бойлуулуктун учурунда) менен башка топтор НАК жылы МЮ Опиоиддердин кабылдагычы бекем жогорулоосу байкалган (, ) Же эч кандай өзгөрүү (). РНК деъгээлинде бааланат, бул өзгөртүүлөр гана, жогорку наркотикалык этияттык менен байланышкан DA микросхемалардын бир аз гипо ишин чагылдыруу мүмкүн (), Бул, балким, биз жүргүзгөн жүрүш сыноо таасир үчүн жетиштүү эмес. Бул божомолдор иш ыкмаларын колдонуу менен тастыкталган болушу керек. Жакында эле кагаз менен окшош моделге, Romani-Перес ж.б.., ЖТ, укум-тукуму да operant аналоги кутучага түрткү олуттуу өсүшүн көрө алышкан жок, бирок бир-конуу сыноо парадигманын бир максат кутучаны жетүү үчүн кыска азды байкалган (). Биздин тажрыйба шарттарда узак мөөнөттүү семиз артыкчылык жок карабастан, биз перинаталдык энелердин WD жыйноо негизинен НАК менен гипоталамус Гебанын каалады ортомчулугу аркасында башка мээ микросхемалардын боюнча узакка созулган таасири бар экенин айтышкан. НАК consummatory жүрүм-туруму үчүн "сезүү сентиналдык" болуп эсептелет (). Акыркы изилдөөлөр азык- түлүктүн Гебанын-боштондукка LH нейрондордун тыюу салуу менен басынтылганына көрсөттү (). О'Коннор ж.б.. НАК D1R нейрондор экенин көрсөткөн (GABAergic нейрондорду болжолдоо) тандап азык-түлүк алууну токтотуу үчүн LH VGAT нейрондорду жайлатуучу (). Бул эксперимент жүрүм-жооп контролдоо үчүн жооптуу болушу мүмкүн Гебада район (УАК / Гипоталамус) пайда болмоюнча кыямат болбойт. Бул ventral striatum-hypothalamic системасы керебет ядро ​​Алюм terminalis Гебанын-боштондукка VGAT Vglut LH нейрондор жана азыктандыруу тебингенин LH vglut2 түз жайлатып бошотуу глутамат нейронго барктын билдирет башка район толуктайт (). НАК кыртышын билдирет каалоону жөнгө райондо дагы бир маанилүү компоненти VP үчүн Гебанын-боштондукка Тоскоол болуучу божомол бар (). Бул маалыматтар гипоталамус жана НАК ортосундагы ара боюнча белги Гебанын чечүүчү ролду тамактандырууга көмөк көрүүгө болот. Биздин изилдөөнүн, биз Гебанын жабдыган жана бул өзгөртүүлөр тармактарды өзгөртүүгө кантип тартылган нейрондордун калкты кодулоо алышкан жок. Бирок, Гебада микросхемалардын борбордук ролу бир топ татыктуу. Атап айтканда, ал electrophysiological ыкмаларын колдонуу менен бул Гебанын микросхемалардын андан ары иш тажрыйба жүргүзүү үчүн абдан кызыктуу болмок (). Ошондой эле, биз окуган үч ядросундагы 5HT1a жана 5HT1b кабылдагыч үчүн РНК глобалдык upregulation байкалган. серотонин булаларды долбоорлоого көпчүлүгү көкүрөк Тахан ядросунда (DRN) жана медианасы Тахан ядросунда (MRN) келип чыккан. акыркы маалыматтар бододо, жаздыруулар жана сүрөт иштетүүчү изилдөөлөр сыйлык 5HT бир оң ролун көрсөткөн (). DRN тартып 5HT жипчелери impulsivity контролдоо катышып жатышат (). Жогорулатуу VTA менен 5HT1a жана НАК impulsivity башкара ала турган акы механизм болушу мүмкүн. гипоталамус, дары-дармек менен изилдөөлөр 5HT1a сезгич чакан тибиндеги серотонин сигналдар менен жасалма тамактандыруу жүрүм-басуу мүмкүн (деп божомолдошот, ). гипоталамус 5HT1a жана б кабылдагычтарга жогорулатуу серотонин тоюттандыруу-репрессиячыл чараларды potentiate мүмкүн, ошондуктан бир акы механизмин түзөт мүмкүн. Бул божомолдор туура иш эксперименттерди жүргүзгөн тарабынан текшерилиши керек.

Бул тармактар ​​өзгөрүүлөр Ncam РНК сыяктуу пластикалык маркерлер өзгөртүүлөрдү эсепке алуу менен байланышкан. бойго жеткен келемиштер гипоталамус, биз бир polysialic кислотасы (PSA) сигналдаштыруунун менен Ncam1 жана St8sia4 тексттери бар деген жана өсүшү көбөйүп байкалган. PSA клеткадан клеткага ара modulates бир клетканын кыртыштуу glycan болуп саналат. Клетка адгезия белокторунун Polysialylation борбордук толкунданып системасынын ар кандай кичинекей пластикалык көз каранды салууда катышып жатат жана катуу кармаган оң энергетикалык балансындагы учурунда тамактандыруу микросхемалардын ийкемдүү кичинекей пластикалык үчүн талап билдирилген (, ). Мындан тышкары, клетка өз ара аракеттенүү жана synaptogenesis башка жөнгө бул hypothalamic пластикалык тартылышы мүмкүн.

Жыйынтыктасак (Figure (Figure7), 7), Энелердин WD ичүү балдарын жүрүм-жеп жөнгө гомеостатикалык жана гедонисттик микросхемалардын уюштуруу боюнча узакка созулган таасири бар. үч маанилүү жолу мезгил-мезгили менен талдап, биз белгилүү бир мээ молекулярдык колдору менен түртүп, семиз артыкчылык так өнүгүшүн көрсөтө алдык. Бала кезде, май үчүн артыкчылык DA системасынын жогорку иши менен байланыштуу болушу мүмкүн. Өспүрүм, семиз артыкчылык менен өзгөртүү аракети менен мүнөздөлөт, ал акы механизмин сунуш DA системасы маркерлер төмөнкү сөздөрү менен байланыштуу болгон. Бул жерде абдан кызыктуу дагы бир жагдай, бул моделдин, бул билдирүүгө, эмчектен чыгаргандан кийин туура тамактануу зыяндуу тамак адаттарынан өспүрүм кылмышкерлерди коргоп турган майга болгон умтулуусун азайтуу аркылуу. жеткенге эки топ май үчүн ушундай эле жогорку артыкчылык бар болсо да, WD тойгузган дамбаларынан чычкандар Гебанын микросхемалардын абдан түзөөнү көрсөттү. Бул бекем пластикалык кесепети кандай болот? өспүрүм учурунда ашыкча obesogenic диета башаты бул мокотконго сыйлык системасын кайра жандандырса болот? Мындай суроолор батыш өлкөлөрүндө кайра тирилген жаңы төрөлгөн жана балдардын тамактануусунун андан тиешелүү болушу мүмкүн.

этика билдирүүсү

Бардык эксперименттер жергиликтүү жаныбарларга кам көрүү комитетинин протоколдорго ылайык жасалган, ЕБ (жетекчилик 2010 / 63 / EU), Institut Улуттук-де-ла-Recherche Agronomique (Париж, Италия), жана French Аты бөлүмү (A44276). Сынамык протокол институттук этикасы боюнча комитети тарабынан жактырылды жана маалымат APAFIS 8666 боюнча катталган. Ар бир чара стресс жана тажрыйба бир катар колдонулган жаныбарлардын санын азайтуу үчүн кабыл алынган.

Author Contributions

JP жана ПБ эксперимент жасаган жана талкуулоого жана жазуу жүзүндө катышат. TM PCA аткарылган жана талкуулар жана жазуу жүзүндө катышты. SN эксперименттин долбоорго салым кошкон жана талкуулоого катышкан. PP, эксперименттин долбоорго салым кошкон талкууларга катышып, кол жазманы жазган. УӨ, иштелип чыккан жана эксперименттерди жасашкан маалыматтарды талдоо, жана кол жазманы жазган.

Пайыздык Маалыматтын чыр

Жазуучулар изилдөө кызыкчылыктардын мүмкүн болуучу чыр-чатак катары боло турган кандайдыр бир соода же каржылык мамилелер жок жүргүзүлдү деп.

Acknowledgments

Жазуучулар изилдөөнүн бардык жан-жаныбарларга кам көрүү үчүн Гийом Poupeau жана Blandine Кастеллано моюнга кетким келет, Энтони Pagniez РНК казып алуу жана TLDA жардам бергени үчүн, плазма үлгүлөрүн талдоо анын жардамы үчүн Isabelle Grit жана Александр орундоону менен Мари-Жан Canivenc алардын пайдалуу талкуулоого жана TLDA үлгүсүнө.

Шилтемелер

 

Каржылоо. Бул изилдөө аймактын Дес-де-ла-Loire гранттык PARIMAD төлөйт тарабынан колдоого алынган (КСЖ), LCL уюштуруу грант (КСЖ жана PP), SanteDige уюштуруу (УӨ) жана ИПРА Metaprogram DIDIT (SN, УӨ, PP).

 

 

Кошумча материал

Ушул макала үчүн Кошумча материалдар онлайн тапса болот http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2017.00216/full#supplementary-material.

Figure S1

жүгөрү майы жалпы энергия керектөөнү камтыган бөтөлкөдөн. (A) Калориялар жыйноо батыш диета келген күчүгүн жылы P24 боюнча 25 ч үчүн жүгөрү майы бөтөлкөдөн (WD) башкаруу диета азыктанат суу сактагычтар менен жетилген (CD) тойгузган дамбалардын. (B) Калориялар P24 боюнча 45 ч үчүн жүгөрү майы бөтөлкөдөн керектөөнү (бутылка сыноо үчүнчү күнү). (C) Калориялар P24 боюнча 95 ч үчүн жүгөрү майы бөтөлкөдөн керектөөнү (бутылка сыноо үчүнчү күнү). Анткени такталар (А-C), Маалыматтар ± Шем, эч кандай статистикалык айырманы (дегенди билдирет деп айтылганp > 0.05) Манн жана Уитни параметрлердик эмес тесттен кийин, бардык курактарда байкалган. (D) жүгөрү майы бөтөлкөдөн калория башатынын WD жетилген жана CD күчүгүн менен P24 боюнча 25 ч жалпы калория астындагы сууларды алуу (жүгөрү майы чаначтай + стандарттуу чау диета) салыштыруу пайызы. (E) жүгөрү майы бөтөлкөдөн калория башатынын пайызы WD жетилген жана CD күчүгүн менен P24 боюнча 45 ч жалпы калория астындагы сууларды алуу (жүгөрү майы чаначтай + стандарттуу чау диета) (бутылка сыноо үчүнчү күнү) менен салыштыруу. (F) жүгөрү майы бөтөлкөдөн калория башатынын пайызы WD жетилген жана CD күчүгүн менен P24 боюнча 95 ч жалпы калория астындагы сууларды алуу (жүгөрү майы чаначтай + стандарттуу чау диета) (бутылка сыноо үчүнчү күнү) менен салыштырылат. Анткени такталар (D, E), Маалымат жалпы Калори алуу эч кандай статистикалык айырмасы карата пайыздарда билдирип жатышат (p > 0.05), бардык курактагы Йейтстин коррекциясы менен чи-квадраттан кийин байкалган.

Figure S2

ядросу accumbens жылы TH immunostaining өкүлү .Хамелеон (УАК) жана ventral tegmental аянттын (VTA) үч жолу баллга сезилген. (A) VTA, Bregma тартып -5.30 мм деъгээлинде TH / бүлөлөрү immunostaining менен айырмалап. Red этикеткалоо-бүлөлөрү үчүн жана Th үчүн жашыл бир. ак жебе үчүнчү беймаза чыгууга көрсөтөт. (B) К айырмалап NAC деъгээлинде immunostaining, + 1.70 Bregma тартып мм. Green этикеткалоо TH болот. ак жебе место commissure көрсөтөт.

Мазмуну S1

TaqMan тыгыздыгы аз киет ген коддору тизмеси тиешелүү жашоо технологиялар менен тизмеси.

Мазмуну S2

тинейджер жолду чечмеленишин сөз айкашы жөнүндө жарыяланган маалыматтардын кыскача. кызыл белги балалык мезгилине дал келет, көк адамдарды өспүрүм жана кара адамдарды улууларга. =: Топтордун ортосундагы окшош протокол сөз туура келет, ал +: жогорку калориялуу диета тартып жетилген бир жогорку протокол сөз туура келет [калдык, тамак-аш, батыш тамактануу (WD), же жогорку семиз диета (ЖТ)] тойгузган дамбаларды жана - жогорку калориялуу тамак-аш (калдык, тамак-аш, WD же ЖТ) тойгузган дамбаларынан жетилген бир аз протокол сөз туура келет.

шилтемелер

1. Баркер DJ. карылыктын оорулардын түйүлдүктүн теги. Eur J Clin Nutr (1992) 46 (тобу 3): S3-9. [PubMed]
2. Desai M, Гэйл D, Хан G, Росс MG. улам жатындагы өсүштүн чектелген балдарын кыскарган anorexigenic механизмдерди hyperphagia программаланган. Reprod Илимий млн Ош Мэки (2007) 14: 329-37.10.1177 / 1933719107303983 [PubMed] [Cross-ж]
3. Горан MI, Dumke K, Bouret SG, Кайсер B, Уокер RW, Блумберг B. эрте өнүгүүсүнүн жогорку Fructose таасир obesogenic таасири. Nat Аян Endocrinol (2013) 9: 494-500.10.1038 / nrendo.2013.108 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
4. Levin BE. Метаболизм өзгөргөндөй,: энергетикалык гомеостаз жөнгө салуу боюнча перинаталдык чөйрөнүн маанилүү таасири. Статс Транс R Soc Lond B Biol Скай (2006) 361: 1107-21.10.1098 / rstb.2006.1851 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
5. Олсон CM, Строудэрман MS, Dennison BA. жашы 3 жыл кош бойлуу жана бала салмагын учурунда Эне салмак. Matern Баланын ден соолук J (2009) 13: 839.10.1007 / s10995-008-0413-6 [PubMed] [Cross-ж]
6. Chen H, Simar D, Morris MJ. төрөттөн тамактануу чөйрө менен өз ара: Hypothalamic Эндокриндик схемасында энелердин семирүү тарабынан программаланган. PLoS One (2009) 4: e6259.10.1371 / journal.pone.0006259 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
7. Muhlhausler BS, Адам CL, Findlay менен PA, Duffield JA, McMillen IC. энелердин тамактануу көбөйтүү мээдеги каалоону-насааты тармагын өнүктүрүүгө өзгөртөт. FASEB J (2006) 20: 1257-9.10.1096 / fj.05-5241fje [PubMed] [Cross-ж]
8. Samuelsson AM, Matthews PA, Argenton M, Christie MR, МакКоннелл JM, Jansen EHJM, .Удаалаш. аял чычкандардын Diet-жасалма семирүү тукуму hyperphagia, adiposity, гипертония жана инсулин каршы келет. Гипертония (2008) 51: 383-92.10.1161 / HYPERTENSIONAHA.107.101477 [PubMed] [Cross-ж]
9. Кени PJ. семирүү жана наркомания ооруулары Бирдиктүү уюлдук жана молекулярдык механизми. Nat Аян Neurosci (2011) 12: 638-51.10.1038 / nrn3105 [PubMed] [Cross-ж]
10. Денис RGP, Жоли-Amado A, Webber E, Langlet F, M Schaeffer, Padilla SL, .Удаалаш. Басаĩдатат, AgRP нейрон карандысыз азыктанып кууп алат. Cell Metab (2015) 22: 646-57.10.1016 / j.cmet.2015.07.011 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
11. Stice E, Спур S, Bohon C, Small DM. ашыкча салмактуулук жана тамак-аш үчүн мокотконго striatal жооп ортосундагы мамиле TaqIA A1 allele барышты жатат. Science (2008) 322: 449-52.10.1126 / science.1161550 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
12. Frank GK, Рейнолдс JR, Жибек ME, Jappe L, Янг TT, Tregellas JR, .Удаалаш. Анорексия жана семирип кетүү карама-каршы мээнин сыйлык жооп менен байланышкан. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2031-46.10.1038 / npp.2012.51 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
13. Green E, Жекобсон A, L Хаасе, Murphy C. азайтылган ядро ​​accumbens жана caudate ядро ​​жагымдуу даамы жандандыруу улгайган кишилер менен семирүү менен байланыштуу. Brain Рез (2011) 1386: 109-17.10.1016 / j.brainres.2011.02.071 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
14. Davis Ж., Tracy AL, Schurdak JD, Tschop М.Х., Lipton JW, Клегг DJ да, ал. Диеталык майын бийик денгээлде таасир Келемиштердин psychostimulant сыйлык жана mesolimbic тинейджер жүгүртүүнү ошондой але. Behav Neurosci (2008) 122: 1257-63.10.1037 / a0013111 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
15. Geiger BM, Haburcak M, Avena Н.М., Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. чычкан азык-жылы семирүүдөн жабыркагандардын mesolimbic тинейджер neurotransmission тартыштыкты. Neuroscience (2009) 159: 1193-9.10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
16. Rivera HM, Kievit P, Kirigiti MA, Бауман LA, BAQUERO K, Blundell P, .Удаалаш. Эне жогорку майын тамактануу жана семирип кетүү токтошубуз приматтардын урпактарынын тоюмдуу тамак-аш ичүү жана тинейджер кабар таасир этет. Семирүү (2015) 23: 2157-64.10.1002 / oby.21306 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
17. Gugusheff JR, Ong ZY, Muhlhausler BS. азык-түлүк артыкчылык эрте келип: өнүгүүнүн сындуу терезелерин багытталган. FASEB J (2015) 29: 365-73.10.1096 / fj.14-255976 [PubMed] [Cross-ж]
18. Bayol SA, Farrington SJ, Stickland NC. Бир эненин кош бойлуу жана эмчек эмизүү боюнча "керексиз азык-түлүк" диета "керексиз тамак-аш" үчүн ого бетер даамын жакшыртат жана чычкан урпактарынын семирүү үчүн көбүрөөк жөндөмдөрүнө. Br J Nutr (2007) 98: 843-51.10.1017 / S0007114507812037 [PubMed] [Cross-ж]
19. Vučetić Z, Киммел J, K Totoki, Hollenbeck E, Reyes TM. Эне жогорку семиз диета тинейджер жана наркотикалык байланыштуу ген methylation жана ген сөздөр өзгөртөт. Эндокринология (2010) 151: 4756-64.10.1210 / en.2010-0505 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
20. Naef L, Moquin L, Dal Бо G, Giros B, Граттон A, Уокер CD. Эне жогорку майлардын урпактарынын майын сыйлык үчүн ядро ​​түрткү accumbens жана жогорулатат менен тинейджер боюнча presynaptic жөнгө өзгөртөт. Neuroscience (2011) 176: 225-36.10.1016 / j.neuroscience.2010.12.037 [PubMed] [Cross-ж]
21. Онг ZY, Muhlhausler BS. чычкан дамбалардын Эне "керексиз азык-түлүк" тамак урпактарынын mesolimbic сыйлык жолуна азык-түлүк чечимдерди иштеп чыгуу жана өзгөртөт. FASEB J (2011) 25: 2167-79.10.1096 / fj.10-178392 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
22. Romani-Pérez M, Lépinay AL, Алонсо L, Rincel M, L Ся, Fanet H, .Удаалаш. тамактануу, азык-түлүк-жардам берген жүрүм-туруму жана mesolimbic тинейджер иштеши үчүн жооп жогорку майлуу тамак-аш жана стресске перинаталдык таасир тийгизген таасири. Int J Obes (Lond) (2017) 41 (4): 502-9.10.1038 / ijo.2016.236 [PubMed] [Cross-ж]
23. Эсеп KT, Стейнберг EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, L Schwarz, .Удаалаш. системалуу киргизүү-чыгаруу картага түшүргөн VTA тинейджер нейрон Райондук архитектурасы. Cell (2015) 162: 622-34.10.1016 / j.cell.2015.07.015 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
24. Тан KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, .Удаалаш. VTA боюнча Gaba нейрондор жер келбөө шартталган дисктен. Нейрон (2012) 73: 1173-83.10.1016 / j.neuron.2012.02.015 [PubMed] [Cross-ж]
25. Van Zessen R, шилт JL, Budygin EA, Станбер GD. VTA Gaba нейрон кошуу сыйлык керектөөсүн да таасирин тийгизбей койбойт. Нейрон (2012) 73: 1184-94.10.1016 / j.neuron.2012.02.016 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
26. Ху H. сыйлык жана жийиркенүү. Annu Аян Neurosci (2016) 39: 297-324.10.1146 / annurev-Нейро-070815-014106 [PubMed] [Cross-ж]
27. Stanley BG, Urstadt KR, Charles JR, азык-түлүк алууну контролдоо жанынан hypothalamic механизмдери Kee Т. протоколу менен Гебанын. Physiol Behav (2011) 104: 40-6.10.1016 / j.physbeh.2011.04.046 [PubMed] [Cross-ж]
28. Энсел D, Бернард A, Subramaniam S, Hirasawa A, G Tsujimoto, Хашимото T, жана башкалар. оозеки көрбөйбүз сенсор GPR120 чычкандардын ашка липид orosensory аныктоо үчүн зарыл эмес. J Майлардын Рез (2015) 56: 369-78.10.1194 / jlr.M055202 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
29. Ackroff K, Lucas F, Sclafani A. Holunder-артыкчылык семиз булагы бир милдети катары аналоги. Physiol Behav (2005) 85: 448-60.10.1016 / j.physbeh.2005.05.006 [PubMed] [Cross-ж]
30. Camandola S, Mattson депутат. Toll сыяктуу кабылдагыч 4 май, шекер, жана сыйпау.Тар даамы артыкчылык жана азык-түлүктү жана дене салмагын жөнгө ортомчулук кылат. Семирүү (2017) 25: 1237-45.10.1002 / oby.21871 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
31. Coupé B, Amarger V, Grit I, орундоону A, Parnet P. тамактануусунун программалоо hypothalamic уюмун жана лептина эрте жооп таасирин тийгизет. Эндокринология (2010) 151: 702-13.10.1210 / en.2009-0893 [PubMed] [Cross-ж]
32. Paillé V, Brachet P, Паркинсон оорусу келемиш моделдин dyskinesias генезисинде nigral жабыркаган Damier P. ролу. Neuroreport (2004) 15: 561-4.10.1097 / 00001756-200403010-00035 [PubMed] [Cross-ж]
33. Орундоону A, C Котаны, Gouazé A, Fioramonti X, Brenachot X, Guissard C, .Удаалаш. азык-май, тамак-аш ичүү ылайыкташуу чычкандардын arcuate melanocortin системасын PSA көз каранды rewiring билдирет. J Neurosci (2012) 32: 11970-9.10.1523 / JNEUROSCI.0624-12.2012 [PubMed] [Cross-ж]
34. Кирк SL, Samuelsson AM, Argenton M, Dhonye H, Kalamatianos T, Постон L, .Удаалаш. келемиштер-жылы тамак-аш аркылуу алынган Эне семирүү биротоло тукум азык-түлүк алууну жөнгө салуучу борбордук жараяндарды таасир этет. PLoS One (2009) 4: e5870.10.1371 / journal.pone.0005870 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
35. Онг ZY, Muhlhausler BS. жетилип эмчектен чыгаргандан бир аз майлуу бир диетадан керектеген эркек-жылы азык-түлүк артыкчылык программаны артка, бирок, аял эмес, "керексиз тамак-аш" -fed чычкан тосмолорду тукумун. Acta Physiol OXF жарык (2014) 210: 127-41.10.1111 / apha.12132 [PubMed] [Cross-ж]
36. Ribaroff GA, Wastnedge E, Дрейк AJ, Шарп RM, Chambers TJG. энелердин жогорку семиз диета катнаш жана балдарын метаболизмине таасирин Animal моделдери: мета-регрессиялык анализ. Obes Аян (2017) 18 (6): 673-86.10.1111 / obr.12524 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
37. Баутиста CJ, Монтано S, Рамирес V, Моралес A, Nathanielsz PW, Bobadilla NA, .Удаалаш. бийик-майы диетаны талап семиздик келемиштер сүт курамын өзгөртүү. Br J Nutr (2015) 115: 538-46.10.1017 / S0007114515004547 [PubMed] [Cross-ж]
38. Балык BA, Gurr MI, Van Duijvenvoorde PM, Балык BJ, Роу EA. Lactation арык жана семиздик келемиштер менен: тамак-ашын жана сүт курамы боюнча тамак- семирүү таасири. Physiol Behav (1986) 38: 185-90.10.1016 / 0031-9384 (86) 90153-8 [PubMed] [Cross-ж]
39. Ак CL, Purpera MN, Моррисон CD. Энелердин семирүү урпактарына жогорку Майы аз диета менен программалоо күчүнө үчүн зарыл болуп саналат. Am J Physiol жазана Integr Comp Physiol (2009) 296: R1464.10.1152 / ajpregu.91015.2008 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
40. Sun B, Purcell RH, Terrillion CE, Ян J, Моран TH, Tamashiro КЛК. кош бойлуулуктун же эмизүү учурунда Эне жогорку семиз диета differentially тукуму лептина сезимталдык жана ашыкча таасир этет. Диабет (2012) 61: 2833-41.10.2337 / db11-0957 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
41. Berthoud HR. Зат жана табиттин нейрон башкара гедонисттик жүрүүчүлөргө: жөнөтчү? Прогр.бөт òpin Neurobiol (2011) 21: 888-96.10.1016 / j.conb.2011.09.004 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
42. Хеннинг SJ, Чанг SS, Gisel EG. эмчектеги жана чыккан баладай келемиштер менен башкаруу тойгузган Ontogeny. Am J Physiol жазана Integr Comp Physiol (1979) 237: R187-91. [PubMed]
43. Leibowitz SF, Lucas DJ, Leibowitz КЛ, Jhanwar YS. Тёлёёгё чейин эмчектен чыгаргандан тартып, аял жана эркек келемиштер менен macronutrient башатынын өнүгүү мыйзам ченемдүүлүктөрү. Physiol Behav (1991) 50: 1167-74.10.1016 / 0031-9384 (91) 90578-C [PubMed] [Cross-ж]
44. Trifilieff P, Feng B, URIZAR E, Winiger V, Уорд RD, Тейлор KM, .Удаалаш. бойго жеткен ядросу accumbens өсүп тинейджер D2 сезгич сөз түрткү тат. Mol Психиатрия (2013) 18: 1025-33.10.1038 / mp.2013.57 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
45. Spear LP. Өспүрүм мээ жана жүрүш-көрүнүштөрдү курактык. Neurosci Biobehav Аян (2000) 24: 417-63.10.1016 / S0149-7634 (00) 00014-2 [PubMed] [Cross-ж]
46. Vendruscolo LF, Gueye AB, Darnaudéry M, Ахмед SH, Cador M. Шекер overconsumption өспүрүм курагында тандап жеткен келемиштер менен дем жана сыйлык милдетти өзгөртөт. PLoS One (2010) 5: e9296.10.1371 / journal.pone.0009296 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
47. Boitard C, Паркс SL, Cavaroc A, Tantot F, Castanon N, Laye S, .Удаалаш. бойго жеткен башкаруу үчүн диета өспүрүм жогорку майлуу тамак которулууда neurocognitive өзгөртүүлөрдү калыбына келтирүүдө. Front Behav Neurosci (2016) 10: 225.10.3389 / fnbeh.2016.00225 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
48. Naneix F, Darlot F, Coutureau E, Cador M. гедонисттик жана ядро ​​өспүрүм курагында кант overconsumption менен таттуу сый Reactivity accumbens-жылы узакка созулган жетишсиздиги. Eur J Neurosci (2016) 43: 671-80.10.1111 / ejn.13149 [PubMed] [Cross-ж]
49. Бейкер H, K Kobayashi, Okano H, Saino-Saito S. CORTICAL жана мээрбан жана бойго чычкандар менен тирозин гидроксилаз РНК менен striatal сөз. Cell Mol Neurobiol (2003) 23: 507-18.10.1023 / A: 1025015928129 [PubMed] [Cross-ж]
50. Жабер M, Dumartin B, C Sagné, Haycock JW, Roubert C, Giros B, .Удаалаш. тинейджер Transporter жетишпеген чычкандардын базалдык ganglia менен тирозин гидроксилаз түрдүү жөнгө салуу. Eur J Neurosci (1999) 11: 3499-511.10.1046 / j.1460-9568.1999.00764.x [PubMed] [Cross-ж]
51. Klietz M, Keber U, Carlsson T, Чу WH, Höglinger Г.У., Weihe E, .Удаалаш. л-DOPA айынан dyskinesia striatal тирозин гидроксилаз РНК-билдирген бир нейрон жыйындысы кем сандык downregulation менен байланыштуу. Neuroscience (2016) 331: 120-33.10.1016 / j.neuroscience.2016.06.017 [PubMed] [Cross-ж]
52. Келли AE, Балдо BA, Пратт WE, Уилл MJ. Corticostriatal-hypothalamic диаграммасы жана азык-түлүк түрткү: энергетика, иш-аракет жана сыйлык жайылтуу. Physiol Behav (2005) 86: 773-95.10.1016 / j.physbeh.2005.08.066 [PubMed] [Cross-ж]
53. Jennings JH, Ung RL, Resendez SL, Stamatakis AM, Тейлор JG, Huang J, .Удаалаш. appetitive жана consummatory жүрүш үчүн hypothalamic тармак динамикасын Visualizing. Cell (2015) 160: 516-27.10.1016 / j.cell.2014.12.026 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
54. О'Коннор EC, Кремер Y, Lefort S, M Харада, Pascoli V, Ронер C, .Удаалаш. Accumbal D1R нейрондор каптал гипоталамус укук тойгузуу үчүн долбоордук. Нейрон (2015) 88: 553-64.10.1016 / j.neuron.2015.09.038 [PubMed] [Cross-ж]
55. Jennings JH, Rizzi G, Stamatakis AM, Ung RL, Станбер GD. жанынан гипоталамус Тоскоол болуучу райондук архитектура эмизген ланыштын. Science (2013) 341: 1517-21.10.1126 / science.1241812 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
56. Stratford TR, Wirtshafter D. туурасынан кеткен тамактандыруу hypothalamic тартуу ventral pallidum чейин жаады. Eur J Neurosci (2013) 37: 648-53.10.1111 / ejn.12077 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]
57. Paille V, Fino E, Du K, Morera-Herreras T, Перес S, Kotaleski JH, .Удаалаш. GABAergic микросхемалардын башкаруу Spike-убакыт көз каранды пластикалык. J Neurosci (2013) 33: 9353-63.10.1523 / JNEUROSCI.5796-12.2013 [PubMed] [Cross-ж]
58. Fonseca MS, Мураками M, Mainen ZF. Жонунда Тахан serotonergic нейрон кошуу күтүп, бирок каршы эмес, өбөлгө түзөт. Прогр.бөт Biol (2015) 25: 306-15.10.1016 / j.cub.2014.12.002 [PubMed] [Cross-ж]
59. Doya К. Metalearning жана neuromodulation. Нейрон түйүндөр (2002) 15: 495-506.10.1016 / S0893-6080 (02) 00044-8 [PubMed] [Cross-ж]
60. Leibowitz SF, Александр JT. жегенге жүрүм-туруму, нан өлчөмү жана дене салмагынын көзөмөлдөп Hypothalamic серотонин. Biol Психиатрия (1998) 44: 851-64.10.1016 / S0006-3223 (98) 00186-3 [PubMed] [Cross-ж]
61. Voigt JP, Fink H. серотонин менен азыктанып, курсак көзөмөлдөө. Behav Brain Рез (2015) 277: 14-31.10.1016 / j.bbr.2014.08.065 [PubMed] [Cross-ж]
62. Brenachot X, Rigault C, Nédélec E, Laderrière A, Khanam T, Gouazé A, .Удаалаш. КР КМ acetyltransferase гистон чычкандардын диета-жасалма ашыкча жол бербөө үчүн hypothalamic polysialylation жандырат. Mol Metab (2014) 3: 619-29.10.1016 / j.molmet.2014.05.006 [КУП акысыз макала] [PubMed] [Cross-ж]