С Радж жылы Ичимдикти көп жеген бир моделдик милдеттүү Тамак-аш азыктарын керектөө боюнча Orexin-1 Receptor механизмдерин ролу (2012)

Баруу:

жалпылаган

Orexins (OX) жана алардын кабылдагычтар (OXR) тоюттандыруу, кумарды, басым жана дары кыянаттык менен байытып. дары кыянаттык түрткү жана күчөтүү Neural системалары, ошондой эле милдеттүү тамак-аш издеп, башаты жашырылган болушу ыктымал. Ошондуктан, GSK1059865 таасири (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-ртутту-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-ил] метил-pyridin-2-аминотуындысы), тандап OX1R окуянын JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N'- [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-ил] карбамид), тандап OX2R окуянын жана SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX1/ OX2R окуянын аял келемиштер бир ичкилик жеп (BE) моделге баа берилген. жогорку тоюмдуу тамак-BE (HPF) HPF үчүн келемишти ашкерелеп, бирок 15 мүн ага мүмкүнчүлүгү бар, аларды алдын алуу менен такталып, стресс менен азык-түлүк чектөө үч ирекет тарабынан угулган жок. Бардык кошулмалардын Pharmacokinetic баа жүрүш-тажрыйба жасоо үчүн колдонулган бир сынамык шарттарда алынган. Topiramate аны тандап материалы келемиштер жана адамдардын BE катары шилтеме кошулма катары колдонулган. OXR антагонисттер уйку-кылдыра турган таасиринин Dose байланышкан тоскоолдуктарды параллелдүү эксперименттерде polysomnography менен ченөө. SB-649868 жана GSK1059865, бирок JNJ-10397049, тандап уктап азгыра эмес, доза боюнча, стандарттык тамак-аш Тоголокчо алууну таасир жок HPF үчүн BE кыскарган. Бул натыйжа биринчи жолу көрсөтүп, буканын негизги ролду1Буканын бул тандалма тирешүүнү деген, болушу R механизмдери1R милдеттүү компоненти менен жана, балким, башка жеп-аламандыктар үчүн роман дары-дармек менен дарылоо билдириши мүмкүн.

Keywords: orexin-1 сезгич окуянын orexin-2 сезгич окуянын, ичкилик жеп, аял келемиш, милдеттүү Тамак-аш азыктарын керектөө

КИРИШҮҮ

адамдар жеп-(BE) күчөшүнө кетишинен эле, кыска мөөнөт ичинде жогорку тоюмдуу тамак-аш (HPF) жөнүндө адаттагыдан башкача ири санынын милдеттүү эмес гомеостатикалык керектөө менен мүнөздөлөт. Алар ачка жок да, баш ийип, денетабынын толук сезип чейин демейдегиден тез жешет. DMS-IV-TR тарабынан айтылгандай (Америка психиатриялык бирикмеси, 2000), Бул эпизод жеп контролдоо жоготуу мүмкүнчүлүгү сезими менен коштолот, жана кайгы-сезим менен байланышкан, жийиркене, депрессия, ашыра тоюу, күнөөлүү болуп, жана ошондуктан жалгыз жеп.

Болот кетишинен турган, мисалы, өзүн-өзү кусууга катары качуу салмак багытталган жүрүм-турум, артынан булимия анорексия борбордук өзгөчөлүгүн түзөт. Күчтүү жана туруктуу BE эпизоддор типтүү кубулуштарын да мас-жеп, баш аламандык азап сабактар ​​пайда болгон билдирет (төшөк) (Уолш жана Патрик, 1998). ТӨШӨГҮ салмагын качуу үчүн акы жүрүм жок болуп кайра кетиши менен мүнөздөлөт. DSM-IV-TR жатсын үчүн диагностикалык критерийлер ошол BE эпизоддор 2 ай бою жумасына, жок дегенде, 6 күн болушу керектигин көрсөтүп турат. ТӨШӨГҮ олуттуу медициналык жана психиатриялык биргелешип ооруларынын менен байланышкан (Javaras жана башкалар, 2008; Grucza жана башкалар, 2007; Fassino жана башкалар, 2003). Бул өз өмүрүн ичинде бир кезде АКШнын калкынын болжол менен 5% чулгайт деп бааланат (Foulds Mathes жана башкалар, 2009), Ал ашыкча менен байланышкан патологиялар курчутканга салым (Hudson жана башкалар, 2007; Хит, 1998; Патрик жана башкалар, 2000; Yanovski, 2003).

topiramate сыяктуу учурдагы дармектер, (McElroy жана башкалар, 2007; McElroy жана башкалар, 2009) Же sibutramine (Appolinario жана башкалар, 2000; Wilfley жана башкалар, 2008), Клиникалык изилдөө BE кыскартуу маалым болгон. Бирок, алардын башкаруу өнөкөт дарылоо учурунда олуттуу проблемаларды билдирет жагымсыз терс таасирин бир катар менен байланышкан (McElroy жана башкалар, 2009; Carter жана башкалар, 2003; Ягер, 2008). Атап айтканда, sibutramine topiramate жана анын таанып-билүү алсыздандырууга касиеттери менен белгилүү, ал эми жакында европалык аял базардан кайра алынган. катуу терс таасирин жок булимия анорексия менен төшөктө үчүн новатордук дарылоо катуу талап кылынат.

Жылы 1998, эки топ өз алдынча hypothalamic Ядродон чыккан neuropeptides бир жаңы классын аныктаган (Сакурай жана башкалар, 1998; де Lecea жана башкалар, 1998). orexin-A (OXA) жана orexin-B (OXB) деп аталган бул Пептиддер, (ошондой эле hypocretin 1 жана hypocretin 2 белгиленет), алдын-ала жактаган OX полипептиддин proteolytic иштеп чыккан жана, атап айтканда, эки GPCRs жалгашуу айбанчалыш 1 жана OX-2 кабылдагычтар (OX1R жана OX2R) (ошондой эле HcrtR1 жана HcrtR2 деп белгиленет). OX1нейрондордун клеткаларды колдонуу менен изилдөө ал эми сунуш R, GQ / 11 менен байланыштырылат OX2R GQ, GS жана Жи белокторго байланыштырылат. борбордук толкунданып системасында, OX1R жана OX2R-жартылай бири-бирин кайталаган, бирок, негизинен, так жана бирин-бири толуктап, бөлүштүрүү үлгүлөрүн көрсөтүп турат (Сакурай, 2007). Brain аймактар ​​сыяктуу infralimbic борбору, Hippocampus жана заттын coeruleus букачардын бийик сөздөрдү көрсөтүү1R, ал эми бука2R arcuate ядросунда, tuberomammillary ядродон жана dorsomedial жана каптал гипоталамус (LH) көрсөтүлгөн гана сезгич болуп саналат. Эки кабылдагычтар prefrontal борбору, amygdala, төшөк Алюм terminalis, paraventricular thalamic ядро, көкүрөк Тахан, ventral tegmental аянттын (VTA) жана laterodorsal tegmental ядро-peduncolo Понт ядросунун ядросунда бар (Lu жана башкалар, 2000; Маркус жана башкалар, 2001; Trivedi жана башкалар, 1998). Бул жыйынтыктар OXs жана алардын кабылдагычтар борбордук толкунданып системасында кенен ченемдик ролду ойноого мүмкүн деп божомолдошот.

Ойгон / уйку мамлекеттин психологиябыз OXs ролу абдан көп изилденген жаткан тармактардын бири болуп саналат. Чынында эле, prepro-OX нокаут чычкандардын OX сигналдаштыруунун бузулушу Бул оору менен ооруган бейтаптар үчүн эмнеси менен окшош мүнөздөмөлөрү менен түспөлүм өндүрүлгөн, өнөкөт баш аламандыктын катуу уйку шал оорусу менен байланыштуу болушу мүмкүн ашыкча уйку менен мүнөздөлөт, hypnagogic көзүмө жана катаплексия (Chemelli жана башкалар, 1999). ашыкча уктап узак ойгонуп сактоого жөндөмдүүлүгүнүн бир көрүнүшү болуп эсептелет.

Мындан тышкары, эки бука, бир эле мезгилде антагонизм1R жана OX2R же буканын иргеп к¼рс¼тм¼ же2R күчтүү Гипноз күчүнө кошулуу натыйжасында (Brisbare-Roch жана башкалар, 2007; Dugovic жана башкалар, 2009; Di Fabio жана башкалар, 2011).

Адабият боюнча маалыматтар, ошондой эле гомеостатикалык жана сыйлык негизделген тамак да көзөмөлдөп, жүрүм-турумун тамактандырууда OX тутумунун ролун колдойт. Андан ары бир нарколепсия түспөлүм көрсөткөн үчүн, OX нокаут чычкандар тоюттандыруу жана энергетикалык зат салуучу менен OXs үчүн ролун көрсөтүү менен, салмагы, жашы-дал келген ОДНОПОМЕТНИКИ менен салыштырганда да hypophagic бар (Willie жана башкалар, 2001). келемиштер жанынан карынча OXA сайынуу, мурда жарык стадиясында келемиштер-жылы азык-түлүк алууну бир дозасын байланыштуу көбөйүп көндүрүшкөн (Сакурай жана башкалар, 1998Өгүз менен алдын-ала дарылоо менен тосулуп алынган),1R окуянын SB-334867 (Haynes жана башкалар, 2000; Роджерс жана башкалар, 2001). сыйлык негизделген тамак-жылы OXs ролу акыркы кагаз документтештирдик Perello жана башкалар (2010), Ghrelin тарабынан жасалма бийик-май, тамак-аш жана пайдалуу наркынын өсүшү OX көз каранды экендигин көрсөтүү; Мындан тышкары, SB-334867 жогорку майын түлүк менен өзүн-өзү башкарууну жайлатуучу айтып жатат (Nair жана башкалар, 2008). Буканын кошуу1R жооп тамак-аш күчөтүлгөн зарыл компоненти болуп саналат, умтулуу, же экөө тең (Sharf жана башкалар, 2010). Мындан тышкары, LH OX нейрондор, мисалы, тамак-аш катары consummatory сыйлык менен байланышкан таяна жандандырылган болушат (Харрис жана башкалар, 2005), Тамактануу билүү аспектилери менен байланышкан тышкы экологиялык таяна жооп OX системасынын ролу деген.

Акыркы кабарлар кыянаттык менен дары-neurobehavioral жана шыктандыруу таасир OX сигналдаштыруунун боюнча ролун колдоого (Харрис жана башкалар, 2005; Borgland жана башкалар, 2006; Jupp жана башкалар, 2011; бир карап чыгуу үчүн, кара Bonci жана Borgland, 2009; Martin-Fardon жана башкалар, 2010). Ошентип, буканын блокада1R, күйүүчү май кыскарышы (Lawrence жана башкалар, 2006) Жана никотин өз алдынча башкаруу (Hollander жана башкалар, 2008), Ethanol- шарты айынан кайрадан коркот (Lawrence жана башкалар, 2006), Кокаин (Smith жана башкалар, 2010) Жана Morphine умтулуу (Харрис жана башкалар, 2005), Жана Кокаин- стресс айынан кайрадан өз коколой башы (Boutrel жана башкалар, 2005) Жана этил умтулуу (Ричардс жана башкалар, 2008). Мындан тышкары, акыркы далилдер да OX шилтемеленген2алкоголь сыйлыкты R-тандалма механизмдери жана издеген жүрүм-турум (Shoblock жана башкалар, 2011).

Далилдер белгилүү бир шарттарда айрым тамак-аш азыктарынын ашыкча керектөө бир көз карандылык сыяктуу мамлекетти сыяктуу, мээнин ичинде жүрүш-турушун жана өзгөртүүлөрдү өндүргөн топтоп (алтын жана башкалар, 2003; Kenny, 2011; Пелчат жана башкалар, 2004; Avena жана башкалар, 2008; Ifland жана башкалар, 2009; Gearhardt жана башкалар, 2011a). дары кыянаттык түрткү жана күчөтүү Neural системалары, ошондой эле милдеттүү азык-түлүк жана азык-түлүк көздөгөн алууда менен байланышкан жүрүм-турумуна негизинде сунуш кылынган (Джонсон жана Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow жана Даанышман, 2005; Коруин жана башкалар, 2011; Gearhardt жана башкалар, 2011b; Wang жана башкалар, 2011). Бул жыйынтыктар OX системасы, ошондой эле булимия анорексия жана төшөнчү милдеттүү ичимдикке-түрү кетиши менен мүнөздөлгөн оорулар жеген бир ролго ээ болот деген суроо туулат.

Ошондуктан, бул изилдөө кош буканын таасирин иликтеп багытталган1/ OX2R окуянын SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio жана башкалар, 2011), Тандалма OX1R окуянын GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi жана башкалар, 2011), Жана ылганган OX2R окуянын JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N'- [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-ил] карбамид) (McAtee жана башкалар, 2004; Dugovic жана башкалар, 2009) Аркылуу баяндалышы керек моделдин Cifani жана башкалар (2009), Тамак-аш HPF чектөө / кайра тоюттандыруунун жана катуу стресске өлчөм менен аял келемиштер шексиз, анткени эпизоддор BE турган. үч Душмандарыбыз биринчи бааланды экстракорпоралдык чычкан рекомбинанттык бука менен1R жана OX2R организмден аныктоо үчүн, эки сезгич чакан үчүн тандап ырастоо үчүн. Алардын pharmacokinetics (PKs), андан кийин баа жана Гипноз кесепеттерин азгыра ала дозада уйку чычкан моделдин аныкталган болчу. Акыр-аягы, кошулмалар BE моделдин аныкталган өлчөмдө сыноодон өттү.

МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР

жаныбарлар

Жаныбарларды камтыган бардык изилдөөлөр Европанын 86/609 / EEC директивасына ылайык жүргүзүлүп, жаныбарлардын абалын жана коргоосун жөнгө салат, ал Италиянын Мыйзам чыгаруучу Жарлыгы менен таанылган. 116, 27-жыл, 1992-январь, ошондой эле GlaxoSmithKline жаныбарларды изилдөө жана этика боюнча комитети (CARE) жана Лабораториялык жаныбарларды багуу жана пайдалануу саясаты боюнча компаниянын ички кароосуна ылайык.

Drugs

SB-649868 (Di Fabio жана башкалар, 2011), GSK1059865 (Gozzi жана башкалар, 2011) Жана JNJ-10397049 (McAtee жана башкалар, 2004) ГСК лабораторияларында да синтезделе турган. OXA California Пептиддер изилдөө (кошка. Жок. 471-99, CA) тарабынан берилген. Myo- [1,2-3H(N)] Inositol (NET-906, конкреттүү иш-аракеттер: 51 Си / мол) жана иттрийлик силикаттар РНК милдеттүү бусы (RPNQ0013) Perkin-Elmer (Италия) сатылып алынган. Topiramate (Topamax; Janssen-Cilag) Janssen-Cilag алынган. Бул башкаруу алдында жанчып кыскарган лоокторго жеткиликтүү болгон.

Эксперимент 1: SB-649868, JNJ-10397049 антогонизми жана Rat Ox боюнча GSK10598651R жана Rat OX2R

Cell маданият

Rat basophil рагы клеткаларынын туруктуу чычкан бука менен transfected1R (Rox1R), же келемиштер OX2R (Rox2R) α-ӨКМнын (Invitrogen / GIBCO) 10% түйүлдүктүн баш оору жана кан менен толукталган (FBS, Paa) менен маданияттуу болчу, 100 U / мл пенициллин G, 100 U / мл арзанга (Калем / ангина; Invitrogen / GIBCO), жана 400 мкг / мл geneticin (Invitrogen / GIBCO), 37 ° с 5% CO менен2 бир humidified маанайда.

топтолушу [3H] inositol phosphates (БТС)

топтолушу [3H] inositol phosphates (БТС) мурда айтылгандай өлчөнгөн (шилтегенде жана башкалар, 2003) Төмөнкүдөй өзгөртүүлөрдү киргизүү менен. клетка линиялары туруктуу Rox көрсөтпөө1R же Rox2R 96 × 3 боюнча 10-, ошондой эле кыртыштын маданият идиштер менен тыгызыраак4 кудуктун 1.5 × 10 күнүнө клеткалар4 клеткалар күнүнө, ошондой эле, тиешелүү түрдө α-ӨКМнын 10% FBS жана Pen / ангина geneticin жок менен толукталган болот. 24 саат өткөндөн кийин, маданият орто ал жел, таза орточо 100 μl 10 μCi / мл NET-906 менен толукталган (Perkin-Elmer) клеткалар кошулган; Ошентип, radiolabeled inositol боюнча 1 μCi, ошондой эле ар бир колдонулган. инкубаторлордун 16 ч кийин, клеткалар агонисттер же антагонисттер Мындан мурда, пробирдик туруучу (1 × HBSS, 20 мм HEPES (рН 7.4), плюс 0.1% оору жана кан Методикалык жана 10 MM LiCl) менен эки жолу жууп калган. Душмандарыбыз agonist менен дем алдында 30 ° С 37 мүн инкубатордо болгон. Топтолуу-жооп ийри (очтеттук) 0.0001 тартып 10 мкм чейин OXA аткарылган жок. 1 37 ° С-инкубаторлордун ч кийин, пробирдик туруучу дем аркылуу болгон, 80 M муз муздак formic кислотасы кудуктун башына кошумчаланган μl 0.1 жана клеткалар бөлмө температурасында 30 мин инкубаторлордун калган. Клетка көчүрмө 20 μl бир чара иттрийлик силикаттуу мончоктор μl 80 кошулду (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 / мл мг), бөлмө температурасында 1 ч үчүн олку-солку, жана 4 ° С 2 ч кетти алдында бир Packard Top-саны NXT Microplate жумгуча Counter таянган.

Маалымат катары эсептелинген% максималдуу agonist жооп катары билдирди төмөнкүдөй:% максималдуу agonist жооп = ((CPMсоттошот-cpmбазалдык) / CPMmaxagonistresponse-cpmбазалдык) × 100.

Жылы-ЭКУ маалыматтарды талдоо

Очтеттук GraphPad Prism 5.0 программалык (GraphPad программа, Сан-Диего, CA) колдонуу sigmoidal сызыктуу регрессиялык анализ менен туташтырылган agonist EC алуу50 (Agonist топтолуу максималдуу жооп 50% алуу үчүн зарыл болгон).

организмден (KB= Окуянын аралык ажырым туруктуу) эмес surmountable антагонисттер эмес атаандаштык кастыкты үчүн ыкчам модель аркалашат (колдонуу менен аныкталганKenakin жана башкалар, 2006). The KB Орнотулуучу антагонисттердин мааниси Шилддин анализинин натыйжасында эсептелген (Arunlakshana жана Schild, 1959). SB-649868 гана окуянын IC үчүн50 эсептелген. Биз болбогон жана күтүлбөгөн душманын төрт топтолушунун алдында 1 мкм OXA тарабынан даярдалган жооп курду. IC50 50% га agonist өндүргөн жооп тоскоол болуу үчүн зарыл болгон окуянын топтолуу катары аныкталат. Results УШК көрсөтүлгөн50 (-log10 EC50), БKB (-log10 KB), Же сүрөт50 (-log10 IC50), Алар, жок эле дегенде, үч көз карандысыз эксперименттердин 95% ишеним чектеринде менен Г. KJENN же орточо ± билдирбейт (95% CL) деп берилет. Бардык dimethyl sulfoxide (DMSO)-жылы жоюлуп кеткен сыналган дары жана андан ары пробирдик туруучу акыркы DMSO топтоо эмес, 0.5% ашпаган берүү менен аралаштырылат.

Эксперимент 2: эркек жана ургаачы Радж менен PK аныктамалары

изилдөө Уйкуга PK кан тобокелдигин баалоого жана турган кошулмалар PK Profiles уйкусун бирдей эксперименталдык шарттарда эркек жана аял келемиштер талдоого жана эксперименттер BE берилди. PK Profiles жасалма та- менен 3 менен жасалма та- менен мг / кг SB-649868 аял жана эркек келемиштер менен, JNJ-10 эркек келемиштер менен / кг аял жана 5 мг-жылы / кг 10397049 боюнча intraperitoneal башкаруу мг жана башкарууну башкаруу кийин, иликтөөгө алынган 10 эркек келемиштер аял чычкандар жана intraperitoneal башкаруу GSK1059865 жөнүндө / кг мг. Кан үлгүлөр башкаруу кийин 4 ч чейинки убакыт аралыгында бир кыялдардан тамыр аркылуу чогултулган. Brain үлгүлөрү эксперименттин аягында чогултулган. SB-649868, JNJ-10397049 жана GSK1059865 кан жана мээ үлгүлөрүн топтолуу HPLC-MS / MS талдоо менен белок жаан негизделген ыкмасын колдонуу менен аныкталган. Келишимдик compartmental PK параметрлери программа топтомун WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Бишкек, CA) пайдалануу менен кан топтолуу убакыт таржымалын алынган. PK параметрлери орточо ± ТӨ көрсөтүлгөн (Окуу жана Braggio, 2010).

Эксперимент 3: Rat Sleep моделдин SB-649868, JNJ-10397049 жана GSK1059865 таасири

жаныбарлар

Эркек Спрэг-Dawley чычкандар (275-300 г; Charles River, Calco, Como, Италия) (12 ч боюнча жарык) бир 0300-ч жарык-караңгы айлампасынын боюнча контракттын түнөчүбүз 1 жума хирургия алдында. тамак-аш жана суу менен кирүү уруксат берилген ад либитум. biopotential сигналдарды чогултуу үчүн, кичинекей каналдуу telemetric өткөргүчүн (TL10M3-F40-EET. Берилиштер Sciences Int) жаныбарлардын салып intraperitoneally жайгаштырылган болчу. камеранын мээ толкундарын жазууга сөөгү (тегиздикке) эки электрод тиш ширелишет биротоло жабышып калышты. Алар менен түздөн түз эле дура энеси аркылуу эки fronto-parietal регионуна тешиктерди бургуланган. эсепке алуу electromyogram эки башка электроддор, мойнун скелеттен менен бекитилген (ЭМГ) же electrooculogram (EOG) жаздыруу үчүн көздүн periorbital аймактагы.

жазуу

хирургиялык калыбына кийин, жаныбарлар температурасы көзөмөлдөнүүчү чөйрөдө (21 ± 1 ° C) алардын үй капаска сакталып калган тамак-аш жана суу менен жабдуу ад либитум. Жайгаштырылган дароо хирургиялык калыбына кийин кадимки жүрүш репертуарына көрсөттү. Бирок, кадимки уйку узоры жол кайра түзүү, жаныбарлар 3-жума өткөндөн кийин колдонууга мажбур. Жогоруда сүрөттөлгөн экологиялык шарттар уйку изилдөөлөр боюнча иш алып барган. сыноо мезгилинин узактыгы үчүн, эркин көчүп жаныбарлар жекече кабыл алуучу жайлар жөнүндө өз клеткаларын калды. EEG жана ЭМГ же электр спектрлери камсыз кылуу EOG сигналдар, 10-с доордун бөлүнүп тынымсыз DSI Dataquest ART The EEG изи менен жазылган санарип (FFT кайра) кайра түзүлдү δ, θ, α, жана β аскерин келемиштей (ойгон, NREM уйку жана REM уйку) үч башка иш моделдерин айырмалай. дардын Скорингдик системанын (Уйку этап, DSI) тарабынан дайындалган маркерлер EEG санариптик, андан кийин ич катуунун жана ЭМГ / EOG дары-дармекке моюн бербеген сокур окутулган операторлору тарабынан кылдат карап экспертиза тарабынан тастыкталган өткөрүлүп берилди. уйку көрсөткүчтөрдүн анализи камтылган: NREM уйкуга кечигүү (убакыт сайынуу кийинки алгачкы алты ырааттуу NREM уйку доордун үчүн аралыгында), REM уйкуга кечигүү (убакыт дозасы сайылгандан кийин биринчи REM уйкусу дооруна аралыгында), NREM уктап, REM уйку жана жалпы убакыт уйку.

Drug дарылоо

Drug дарылоо, өзүнчө эксперименталдык сессияларында, ар бир мал транспорт каражаты же дарыланууга алган клиникалык изилдөөлөр жупташкан жана перси долбоорго ылайык ишке ашырылган. Радж сынамык кошулма менен мамиле же анын тиешелүү транспорт, 2 бир көлөмүнүн мл / кг, 6 жарык өчүрүү Жандыруу кийин ч (тынч убакыт (КТ) 18). Жазуулар кийинки 3-ч сыноо мөнөөтү үчүн жасалган. SB-649868 0.5% HPMC (Гидрокси propyl-метил-кагаздай) (ж / а) Дистиллирленген суу жана 3 жана 10 дозасында боюнча жасалма та- тарабынан болду / кг мг-жылы жоюлган. JNJ-10397049 mygliol 812N-жылы жоюлуп кеткен жана 5 дозасында боюнча intraperitoneally башкарылат жана 25 мг / кг. GSK1059865 0.5% HPMC (ж / а) Дистиллирленген суу жана 5 жана 25 дозасында боюнча intraperitoneally башкарган жылы мг / кг-жылы жоюлган.

маалыматтарды талдоо

Бардык маалыматтар Г. KJENN ± катары айтылган. Results дисперсияны бир жолу анализ (Дисперс) жардамы менен талданды. Post-туз салыштыруу Даннетттин сыноосу менен жүргүзүлдү. Статистикалык мааниси белгиленди P

Эксперимент 4: Ичимдикти Eating

жаныбарлар

С Спрэг-Dawley чычкандар (Charles River) колдонулган. Алардын дене салмагын тажрыйбаларды башында 225-250 г болгон. Радж бир 12-ч жарык / караңгы айлампасынын алкагында жеке штаммдар үчүн acclimated алышкан (0800 ч боюнча жарык менен) ад либитум чау-аракет жана эксперименттер натыйжасында алдында 2 жума суу. Алар дайыма температурасы (20-22 ° C) жана нымдуулукту (45-55%) менен бир бөлмөдө сакталат. Rats металл дубал менен жеке клеткаларын сакталып турган; кабат жана алдыңкы дубал металл тармактарын жасады. Капас түбүнүн өлчөмдөрү 30 см × 30 см болгон; Капас 30 см жогору болгон. Бир эшик (30 см × 20 см) металл тармактарын курамында капаска ички кирүүгө уруксат берүү үчүн клеткасынын өтүү дубалдын ушул болчу. алдыңкы дубалдын калган бөлүгү ичип burette менен жабдылган.

тамак мүнөздөп ичүү

Жаныбарлар стандарттык чычкан тамак-аш тоголокчосу сунуш кылышкан, 4RF18 (Mucedola; Pignone, Милан, Италия; 2.6 ккал / г). HPF Нутелла (Ferrero, Alba, Турин, Италия) аралаштырып даярдалган бир паста эле шоколад каймак (5.33 ккал / г; 56%, 31%, жана 7% карбонгидрат тартып, май, белок, тиешелүүлүгүнө жараша), тамак-аш негизделген тоголокчосу ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese) жана суу төмөнкү салмагы / салмак пайыз катышы: 52% Нутелла, 33% азык-түлүк гранул жана 15% суу. HPF диета 3.63 боюнча ккал / г а тоюмдуулугу болчу. Стандарттык гранул клеткасынын өтүү дубалга илинген бир металл тор контейнер ичинде сунуш кылынган; Ал азык-түлүк Тоголокчо алууну аныктоо үчүн, анын салмагын өлчөө үчүн, капаска алынып салынды. HPF бир кофе чөйчөгүнө сунуш кылынган; чөйчөктөн туткасы клеткасынын өтүү дубалынын металл тармагына киргизилген жана дубалга белгиленген.

стресс-жобосу

15 мүн, HPF камтыган Кытай чашка клеткасынын өтүү дубалга илинген бир металл тор контейнер ичине жайгаштырылган. Мындай шартта, жаныбар, ал күн 5, 6, 13, биринчи эки ирекет боюнча 14 боюнча HPF алган чөйчөктү көрө алган HPF өзү көрө алышат, ошондой эле, анын жытын жыттап. Бул 15-мин мезгил ичинде, далысына менен келемиш кайталап кыймылдар менен алектенген, HPF алууга багытталган башына, тулку,, бирок жете алган эмес.

Бул кан corticosterone катмарын кыйла жогорулашына себеп жумшак оор абалын түзүлгөн (Cifani жана башкалар, 2009). 15 мин кийин, HPF аларга жеткиликтүү болуп калды, ошондуктан, чашка, стресс топтордун келемиштер клеткасынын ичине жайгаштырылган.

Drug дарылоо

On күнү 25, бирикмелер же тиешелүү транспорт HPF жетүү алдында берилген. SB-649868 0.5% HPMC (ж / а) Дистиллирленген суу жана 1 жана 3 дозасында боюнча жасалма та- ишке ашырылат / кг мг-жылы жоюлган. Topiramate 0.5% HPMC (ж / а) Дистиллирленген суу жана 60 дозада боюнча жасалма та- тарабынан жылы мг / кг-жылы жоюлган. JNJ-10397049 0.5% HPMC (ж / а) Дистиллирленген суу жана 1 жана 3 дозасында боюнча intraperitoneally башкарган болду / кг мг-жылы жоюлган. GSK1059865 0.5% HPMC (ж / а) Дистиллирленген суу жана 10 жана 30 дозасында боюнча жасалма та- тарабынан жылы / кг мг-жылы жоюлган. HPF жетүү алдында дары же транспорт 1 ч ишке алынган.

Эксперимент 4A: SB-649868 жана Topiramate таасири

Болушу OXR антагонисттер ролун баалоо үчүн эмес тандалма OXR окуянын, SB-649868, биздин BE модели сыноодон өткөрүлгөн.

жаныбарлардын дене салмагын, күнүмдүк тамак-аш ичүү үчүн дал 27 жаныбарлардын ар бир төрт топко бөлүндү: (1) эмес чектөө жана стресске дуушар болгон эмес (NR + NS) тобу; (2) чектөө эмес, стресске кабылган (R + NS) тобу; (3) эмес чектөө жана стресске кабылган (NR + S) тобу; жана (4) чектелип, стресске кабылган (R + S) тобу. Бул топтордун бирине жүктөлгөн кийин, чычкандар изилдөө боюнча ошол топко кирген калган. стресске дуушар чычкандар стресске дуушар болбогон топтордун айырмаланган бөлмөдө acclimated алынган. Rats күнү 8 боюнча акыркы сыноодон кийин үч жолу катары менен 25 күндүк чөйрөлөргө дуушар болушкан (стол 1):

стол 1 

Тартиби Ичимдикти көп жеп, стуктурасын кабыл алынган
  1. NR + NS тобу чау бар ад либитум күн 4 жана 5 боюнча, 6 күн алар чау + HPF 2 ч үчүн алган каражаттардан; күн 7 жана 8 алар чау бар ад либитум; Алар стресске дуушар болбогон 25 күнү;
  2. Экинчи топ NR + НС катары чау жана HPF бар болчу, ал эми сыноо күн (күнү 25) алар стресс (NR + S) дуушар болгон;
  3. Үчүнчү топ (R + NS) чау 66 күн кадимки башатынын% 4 чектелип, алар күн 2 жана 5 боюнча чау жана HPF (6 ч) чалып, бир гана күн 7 жана 8 боюнча чау алынган; 25 күнү стресске дуушар болгон эмес.
  4. R + S тобу чау 66 күн кадимки башатынын% 4 чектелип, алар чау жана HPF (2 ч) күн 5 жана 6 гана күн 7 жана 8 боюнча чау боюнча сунуш кылынган; күнү 25 алар стресске дуушар болушкан.

8 күндүк айлампасы үч жолу кайталанат, бирок үчүнчү айлампасынын ичинде жаныбарлар HPF тамак-аш менен камсыз болгон эмес.

On күнү 25, 27 келемиштер ар бир тобу үч кичи топторго бөлүнүп, мамиле, тиешелүүлүгүнө жараша, транспорт менен, SB-649868, 1 же 3 HPF жетүү алдында жасалма та- 1 ч берген / кг, мг эле.

HPF жыйноо Г. KJENN ± жуткан ккал / кг деп билдирген; HPF тосмо жетүү башталгандан кийин 15, 30, 60 жана 120 мин боюнча өлчөнгөн. Себеби тамак-аш таблетка ичүү абдан аз болгондуктан, сыноо учурунда мал кайгы качуу экенин көрсөткөн мурунку изилдөөлөрдүн жыйынтыгы боюнча азык-түлүк таблетка ичүү 120 мин, гана өлчөнгөн.

Бул эксперименталдык парадигмасы үчүн маалымдама кошулма катары колдонулат Topiramate, (Cifani жана башкалар, 2009), Ошол эле келемиштер сыналган, SB-10 эксперименттин аягында 649868 күн өткөндөн кийин. Бул 108 жаныбарлардын, 72 мурда айтылгандай эле төрт топ (ар бир топ боюнча 18 жаныбарлар) бөлүнгөн. биринчи сыноо-жылдын жыйынтыгы боюнча, бир дем алыш күн, келемиштер бул топтор кошумча 8 күндүк айлампасын алгандан кийин: NR + NS жана NR + S топтору чау-жылдын 8 күн болду ад либитумР + НС жана R + S топтору эми 4 күн чау-жылдын 66 күндөн кийин кадимки башатынын% 4 чектелген чау болчу ад либитум. Бул кошумча айлампасынын бардык топтор HPF мүмкүнчүлүгүнө ээ эмес. NR + NS жана R + NS топтору болгон эмес, ал эми эртеси күнү, NR + S жана R + S топтор, стресске дуушар болушкан. Бул тууралуу бүгүн, topiramate (60 мг / кг) же транспорт HPF жетүү алдында жасалма та- 1 ч ишке ашырылат.

Эксперимент 4B: JNJ-10397049 жана GSK1059865 таасири

эпизоддорду BE кыскартуу, тандап буканын катышкан OXR иликтөө үчүн2R окуянын JNJ-10397049, жана ылганган OX1R окуянын GSK1059865, биздин BE моделдин текшерилген.

Эксперимент 54A эле 27 келемиштер эки топко (NR + НС жана R + S) бөлүнгөн кошумча 4 аял келемиш, ошол эле эксперименталдык жол берилген. келемиштер гана эки топ NR + S жана R + NS келемиштер катары бул экспериментте да көрсөткөн жок, колдонулган. Сыноо күнү (күнү 25) жөнүндө, 1 ч HPF жетүү алдында, чычкандар JNJ-10397049 менен intraperitoneally мамиле (1 жана 3 мг / кг) же аны машина жок.

JNJ-10397049 тесттин жыйынтыгы боюнча, бир дем алыш өткөндөн кийин, келемиштер бир топ GSK8 дарылоо боюнча (мурдагы экспериментте сүрөттөлгөндөй) кошумча 10 күндүк айланышы 1059865 күнү ээрчип алды. GSK1059865 (10 жана 30 мг / кг) же HPF жетүү алдында өзүнүн унаа жасалма та- 1 ч жетектешкен.

маалыматтарды талдоо

Бардык маалыматтар Г. KJENN ± катары айтылган жана ар бир маанини уламыштарда баяндалгандай топтун жаныбарлардын санын маанисин чагылдырып турат. Маалымат эки тараптуу ANOVA эксперименталдык топторго же дары-дармек менен дарылоонун ортосундагы-тийиш салыштыруу менен, байкоо үчүн салыштыруу-тийиш ичинде текшерилген. Post-туз салыштыруулар Bonferroni сыноо тарабынан ишке ашырылган. Статистикалык маанилүүлүгү белгиленген P

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Эксперимент 1: SB-649868, JNJ-10397049 антогонизми жана GSK1059865 Rox боюнча1R жана Rox2R

OXA (0.1 NM-10 мкм) [көбөйдү3H] илдетке чалдыккан бир УШК менен топтолуу-каранды абалда топтоо50 7.79 ± 0.04 наркы (n= 16) жана 7.68 ± 0.04 (n= 16) Rox боюнча1R жана Rox2R, тиешелүүлүгүнө жараша. Ат Rox1R, JNJ-10397049 (1 мкм-33 мкм; Figure 1a) Жана GSK1059865 (0.3 NM-10 Н.М.; Figure 2a) OXA Этикалык бир дозасын көз каранды rightward көрүнүш менен эмес surmountable тирешүүнү өндүрүлгөн50 жана agonist максималдуу жооп коштолгон төмөндөшү. эсептелген бKB баалуулуктар 5.73 ± 0.16 болгон (n= 3) жана 8.77 ± 0.12 (n= 3) JNJ-10397049 жана GSK1059865 үчүн, тиешелүүлүгүнө жараша. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 жана 1 Н.М.) (Figure 3a) Agonist Этикалык бир көрүнүш жок, OXA максималдуу жооп олуттуу кыскартуу маанилүү болуп саналат өндүрүлгөн50. эсептелген сүрөт50 Наркы 9.46 ± 0.02 болду (n= 3). Ат Rox2R JNJ-10397049 (10 NM-0.3 мкм) (Figure 1b) Жана GSK1059865 (0.1-3.3 мкм) (Figure 2b) OXA ББКсынын удаалаш rightward көрүнүш менен классикалык surmountable кароо өндүрүлгөн50 агонисттик максималдуу реакциянын депрессиясыз. Шилддин регрессиялык анализинин натыйжасында JNJ-1.17 жана GSK95 үчүн 0.92 (1.42% CL 0.86-95) жана 0.71 (1.00% CL 10397049-1059865) болгон жана алар статистикалык жактан бирден айырмаланган эмес (P> 0.05). Эңкейиштерди бирге чектөө, бKB баалуулуктар 8.49 (95% CL 8.34-8.63 болгон; n= 3) жана 6.90 (95% CL 6.80-6.99; n= 3) JNJ-10397049 жана GSK1059865 үчүн, тиешелүүлүгүнө жараша. SB-649868 (0.1-3.3 Н.М.) (Figure 3b) OXA Этикалык бир дозасын көз каранды rightward өзгөрүүнү өндүрүлгөн50, Agonist максималдуу жооп бир төмөндөшү менен коштолгон. Материал жана метод, ДТА сүрөттөлгөн эмес атаандаштык антагонизм талдоо үчүн ыкчам моделин колдонуу мененKB 9.35 ± 0.15 наркы (n= 3) эсептелген.

Figure 1 

[3H] inositol phosphates (БТС) orexin-А топтолуу-жооп ийри (ЖОК) методологиясын жайылтуу боюнча да такталып топтолушу (OXA) (•) Чычкан basophil лейкоз менен (RBL) билдирген клеткалар: чычкан OX1R (Rox1R) (а) 1 (Δ) катышуусу менен, 3.3 (▾), 10 ...
Figure 2 

[3H] inositol phosphates (БТС) orexin-А топтолуу-жооп ийри (ЖОК) методологиясын жайылтуу боюнча да такталып топтолушу (OXA) (•чычкан basophil лейкоз менен) (RBL) клеткалар билдирген: Rox1R (а) 0.3 (▴), 1 (▾) катышуусу менен, 3.3 (♦) ...
Figure 3 

[3H] inositol phosphates (БТС) orexin-А топтолуу-жооп ийри (ЖОК) методологиясын жайылтуу боюнча да такталып топтолушу (OXA) (•) Чычкан basophil лейкоз менен (RBL) билдирген клеткалар: чычкан Rox1R (Rox1R) (а) 0.1 алдында (□), 0.3 (АТС) ...

Эксперимент 2: эркек жана ургаачы Радж менен PK аныктамалары

эркек келемиштер менен PK аныктамалар Experiment 3 эле тажрыйба шарттарын иликтөө, ошондой эле, алар менен көрсөтүлгөн стол 2.

стол 2 

SB-649868 боюнча Pharmacokinetic параметрлери, JNJ-10397049 жана Эркек Спрэг-Dawley Радж жылы GSK1059865

Cмакс 649868 мг боюнча SB-3 жөнүндө / кг болуп 333 ± 52 нг / мл жана AUC 1260 ± 262 нг*ж / мл.

Cмакс JNJ-10397049 боюнча 5 мг боюнча / кг болуп 14.2 ± 1.0 нг / мл жана AUC 64 ± 4.3 нг*ж / мл.

Cмакс 1059865 мг боюнча GSK10 жөнүндө / кг 366 ± 70 нг / мл жана AUC 1290 ± 320 алуу болду*ж / мл.

аял келемиштер менен PK аныктамалар Experiment 4 эле тажрыйба шарттарын иликтөө, ошондой эле, алар менен көрсөтүлгөн стол 3.

стол 3 

SB-649868 боюнча Pharmacokinetic параметрлери, JNJ-10397049 жана с Спрэг-Dawley Радж жылы GSK1059865

Cмакс 649868 мг боюнча SB-3 жөнүндө / кг болуп 572 ± 115 нг / мл жана AUC 1708 ± 331 нг*ж / мл.

Cмакс JNJ-10397049 боюнча 10 мг боюнча / кг болуп 369 ± 97 нг / мл жана AUC 457 ± 224 нг*ж / мл.

Cмакс 1059865 мг боюнча GSK10 жөнүндө / кг 268 ± 29 нг / мл жана AUC 768 ± 46 алуу болду*ж / мл.

Эксперимент 3: Rat Sleep моделдин SB-649868, JNJ-10397049 жана GSK1059865 таасири

OXR антагонисттер чычкан жарык-караңгы айлампасынын Ч. 3 боюнча жазуу баскычын (КТ 18 өчүрүп жарык) баштап, келемиштер жигердүү баскычында бир 12-ч мезгил ичинде баа болчу Гипноз кароо. КТ 18 атайын максималдуу терезе кошулмалардын Гипноз кесепеттерин баалоого уруксат берүү үчүн тандалып алынган.

Бул эксперименталдык шарттарда, кош OX1/ OX2R окуянын SB-649868 (3 жана 10 / кг мг, жасалма та- боюнча), ойгоо абалда туруктуу төмөндөшүн көндүрүшкөн (F (2, 21) = 22.9; P<0.01), ал эми уйкунун кечигүүсүнүн азайышы (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) контролдоо тобу менен салыштырганда. ANOVAдан кийин Дэннетттин тестинде 3 жана 10 мг / кг статистикалык маанилүү эффект көрсөтүлгөн (P<0.01) эки уйку параметринде дагы. Уйку режимин талдоо NREM жана REM уйкусунун эки дозада тең жогорулагандыгын көрсөтөт (Мазмуну 4a).

Мазмуну 4a 

SB-649868 таасири (жасалма та- тарабынан) Радж жылы Уйку параметрлеринин жөнүндө

тандалма OX2R окуянын JNJ-10397049 (5 жана 25 мг / кг, intraperitoneally) ойгоо төмөндөтүү менен ачылып, бир мончодо таасир көрсөткөн (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) жана уйку күтүү (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). ANNOVAдан кийинки Даннетт тестинин көрсөткүчү төмөндөө 5 жана 25 мг / кг статистикалык жактан маанилүү экендигин көрсөттү (P<0.01 сергек жана P<Уйкунун кечигүүсү үчүн 0.05). Эки дозада тең NREM уйкусунун көбөйүшү байкалган (P<0.01), бирок REM уйкусуна эч кандай таасир байкалган жок (Мазмуну 4b).

Мазмуну 4b 

JNJ-10397049 таасири (ИМ) Радж жылы Уйку параметрлеринин жөнүндө

тандалма OX1R окуянын GSK1059865 (5 жана 25 / кг мг, intraperitoneally) ойгоо төмөндөтүү жагына ык өндүрүлгөн (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) жана уйку күтүү (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). Уйку режимин талдоо NREM уйкусунун гана жогорулагандыгын көрсөттү, эң жогорку сыналган дозада статистикалык мааниге ээ (P<0.05 ANOVAдан кийин Дэннетттин сыноосу); REM уйкусунда эч кандай таасир байкалган жок (Мазмуну 4c).

Мазмуну 4c 

Радж жылы Уйку параметрлеринин боюнча GSK1059865 (IP) таасири

Experiment 4A. BE: SB-649868 жана Topiramate таасири

Дисперс унаа башкаруу төмөнкү келемиштер төрт топтордун 2-ч HPF алуунун бир өтө маанилүү айырмачылыкты ачып берген (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). Көрсөтүлгөндөй Figure 4, R + S тобу төмөнкү унаа башкаруу HPF ичүү контролдоо (NR + NS) тобу караганда кыйла жогору болгон. HPF R + S келемиштер керектөөнү абдан ага жетүүнүн биринчи 15 мин айтылышы; HPF NR + S топтун керектөөнү башкаруу (NR + NS) кыйла айырмаланган эмес болчу стресс BE түрткөнүн үчүн жетиштүү эмес экенин көрсөткөн. Мындан тышкары, азык-түлүк чектөө ирекет BE түрткөнүн үчүн жетиштүү эмес экенин R + NS топтун HPF керектөө көрсөтүү, башкаруу (NR + NS) кыйла ар түрдүү болгон эмес. Ошондуктан, диета жана стресс ортосундагы өзгөчө өз ара пайда болушу мүмкүн.

Figure 4 

SB-649868 таасири (1 жана 3 мг / кг, жасалма та- менен) же жогорку тоюмдуу тамак-аш (HPF) астындагы сууларды анын машина. Баалуулуктар тогуз келемиштер Г. KJENN ± катары айтылган. **P<0.01, унаада иштелген келемиштерден айырмасы; көрсөтүлбөгөн жерде, ...

стандарттык тамак-аш Таблеткалар менен керектөө өтө аз (3 ч сыноо жалпы калория башатынын 4-2% жакын) болгон, ал эми азык-түлүк чектөө, стресске, же экөө тең биригиши менен таасирин тийгизген эмес.

көрүнүп тургандай Figure 4, SB-649868 R + S тобунда кыйла HPF башаты кыскарган (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), бирок башка топтордо эмес: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). Post-туз салыштыруулар 649868 жогорку дозасы мг / кг R + S топтун SB-3 таасири жооп бардык убакыт пункттарында статистикалык маанилүү экенин аныктады. топ R-жылы 1 дозасы мг / кг + S статистикалык мааниге ээ болгон жок кыскартуу жагына ык көрсөттү.

topiramate тест 2-ч HPF алуунун бир өтө маанилүү айырмачылыкты ачып берген (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) унаа башкаруудан кийинки ар кандай топтордун. Топирамат 60 мг / кг селективдүүлүгүндө башкарылат, HPF керектөөсүн кыскарткан (F (1, 16) = 6.57; P<0.01) R + S тобунда (Figure 5), Ал эми NR + НС, NR + S эмес, жана R + NS топтор. NR + S жана R + NS топтордун маалыматтар көрсөтүлгөн эмес.

Figure 5 

topiramate таасири (60 жасалма та- менен, мг / кг) же жогорку тоюмдуу тамак-аш (HPF) астындагы сууларды анын машина. Баалуулуктар тогуз келемиштер Г. KJENN ± катары айтылган. *P<0.05, унаа менен иштелген чычкандардын айырмасы; көрсөтүлгөн жок болсо, айырмачылык ...

Experiment 4B. BE: JNJ-10397049 жана GSK1059865 таасири

Өткөн эксперимент катары, Дисперс R + S тобу HPF алууну олуттуу өсүшүн көрсөткөн тастыктады (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049 NR + NS тобунда да азыктандырууга таасирин тийгизген жок (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) же R + S тобунда (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (Figure 6a).

Figure 6 

JNJ-10397049 таасири (1 жана 3 / кг мг, intraperitoneally) (а) же GSK1059865 (10 жана 30 / кг мг, жасалма та- менен) (б) жогорку тоюмдуу тамак-аш (HPF) башаты. Баалуулуктар тогуз келемиштер Г. KJENN ± катары айтылган. *P<0.05, айырма ...

натыйжалары OX көрсөтүп алынган2R антагонизм жүрүм азыктандыруу таасирин тийгизген жок. Демек, буга чейин SB-649868 байкалган таасир болжолдуу буканын аркылуу кыйыр түрдө болду1R механизмдери. Бул пикирин ырастоо үчүн, тандап буканын1R окуянын GSK1059865 (10 жана 30 мг / кг) сыналган. Дисперс унаа дарылоо жооп топтор ортосунда олуттуу айырма бар экенин көрсөткөн (F (1, 16) = 17.1; PR + S тобундагы BE таасирин тастыктаган <0.01). GSK1059865 (10 жана 30 мг / кг дозаларында) NR + NS тобундагы азыктандырууга таасирин тийгизген жок (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). R + S тобунда ANOVA олуттуу натыйжа көрсөткөн (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Figure 6b). Post-туз салыштыруулар 1059865 жана 10 мг дозасында боюнча R + S топтун GSK30 таасири / кг 15 статистикалык мааниге ээ болгон эмес, 30 жана 60 HPF акысыз кийин мин көрсөттү.

ТАЛКУУЛОО

ТӨШӨГҮ же булимии анорексия жапа чеккен бейтаптарды далилдер көп орган Арыкташ үчүн, стресс, терс таасирлүү мамлекеттер болушу мүмкүн Азгыра билдирет деп айтууга болот (Уордл жана башкалар, 2000; Freeman менен Gil, 2004). Чынында эле, Арыкташ үчүн мезгилдер ачкачылык өзү стресс жана терс таасирлүү мамлекет жок болуп, оокат үчүн жетиштүү болбойт деп божомолдоого болот (бирок, ичкилик жегичтер тарыхы менен кездешетPolivy жана башкалар, 1994; суу жана башкалар, 2001). Олуттуу далилдер ошол диета жана стресс ортосундагы өзгөчө өз ара пайда болушу мүмкүн болжолдойт; Ошентип, айлана-чөйрөнү коргоо жана стресс туруучу азык-түлүк чектөөлөр тарыхы, анын жаан жана техникалык тейлөө үчүн жооптуу болушу мүмкүн (Stice жана башкалар, 2001; Кроутер жана башкалар, 2001; Wolff жана башкалар, 2000). Демек, тамак-аш чектөөлөр кайталанган стресс жооп ырааттуу ашыра тоюу, күчтүү божомолдоолордун болуп саналат (Уордл жана башкалар, 2000).

тамакка жана стресс айкалышы да Клиникага чейинки моделдин болушу өнүктүрүүдө маанилүү ролду ойнойт. моделине тарабынан иштелип чыккан Cifani жана башкалар (2009), Йо-Йо диета жана HPF үчүн оор таасиринен тарабынан такталып жатат КЕРЕК. бул модели, аял келемиш чектөө кайталап чөйрөлөргө дуушар болот жана ага жетүү мүмкүнчүлүгү жок HPF мал таасири менен мүнөздөлгөн оор тартиби.

Киришүү айтылгандай, OX механизмдери да гомеостатикалык жана сыйлык негизделген тойгузуу көзөмөлдөп тургандыгы болжолдонуп айтылып жүрөт, ошондой эле кыянаттык менен дарынын менен болгон (Bonci жана Borgland, 2009). өөрчүшүнө түрткү нейрон системалары жана бекемдеп, ошол идея менен сактоо боюнча, ошондой эле тамак-аш көздөгөн алууда менен байланышкан жүрүш-жашырылган болушу ыктымал (Gearhardt жана башкалар, 2011b), Бул изилдөө блокко OXR душманын жөндөмдүүлүгүн эпизоддор да, экинчи өгүздү тартуу баалоо BE тергөө1 жана OX2 BE эпизоддордун контролдоо механизмдери.

Ушул себептен улам, адабиятта билдирди үч кошундулары ар тандоого бар vs OX1 жана OX2 адам кабылдагычтар сыналган: кош өгүздү1/ OX2R окуянын (SB-649868), тандалма OX2R окуянын (JNJ-10397049), жана ылганган OX1R окуянын (GSK1059865). дары-дармек менен тиешелүү дозаларын колдонуу үчүн, үч OXR Душмандарыбыз биринчи бааланды экстракорпоралдык чычкан рекомбинанттык бука менен1R жана OX2R организмден аныктоо жана бул жаныбар түрлөрүнө тандап ырастоо үчүн. ар кандай OX1/ OX2R тандоо аркылуу келемиштер менен тастыкталган [3H] inositol проба.

уйку колдоо PK кан тобокелдигин баалоого жана BE үчүн изилдөөлөр, бул секс уктап колдонулат жана тиешелүү түрдө, эксперимент BE эле бирикмелердин PK Profiles, эркек дебей, аял келемиштер каралып чыкты.

Кийинки, Гипноз таасирин азгыра ала дозада уйку чычкан моделинин чечкиндүү болушкан. Акыр-аягы, кошулмалар BE моделдин аныкталган өлчөмдө сыноодон өттү.

OX1R жана OX2R Душмандарыбыз уйку контролдоо тартылышы керек адабият, Гипноз таасир көрсөтүүгө азгыргандар +, атап айтканда билдирди жатышат (Di Fabio жана башкалар, 2011; Gozzi жана башкалар, 2011; Dugovic жана башкалар, 2009). эркек келемиштер бир Клиникага чейинки Гипноз уйку модели боюнча, алынган натыйжалар эки OX экенин көрсөттү1/ OX2R окуянын, SB-649868, бир күчтүү сезимге таасир көрсөтүүгө азгыргандар + жана уйкуну сактоо жөндөмү да, статистикалык олуттуу таасир жеткенде 3 мг көндүрүшкөн / кг. SB-649868, уй сыяктуу2R окуянын JNJ-10397049 мезгилде бир кыйла олуттуу кыскарышы менен жакшы Гипноз таасир көрсөткөн 5 / кг мг уктабай өткөргөн. Тескерисинче, OX1R окуянын GSK1059865 уктап түрткөн жана аны кармап туруу абдан начар Гипноз жөндөмүн көрсөткөн. Бул жыйынтыктар, бул букачарды деген башка кабарларга ылайык жатышат2R, өгүзүнө да маанилүү болушу мүмкүн1уйкуга OX таасирин ортомчулардын R (Сакурай, 2007; Brisbare-Roch жана башкалар, 2007; Кларк жана башкалар, 2009; Dugovic жана башкалар, 2009; Di Fabio жана башкалар, 2011).

SB-649868, стресс жана азык-түлүк чектөө төрт ар кандай кырдаалдарда тесттен (NR + НС, R + NS, NR + S, R + S), бир гана R + S топтун HPF суюктукту аз ичүү менен алган. 3 мг / кг, SB-649868 topiramate менен байкалган окшош таасир тийгизген. topiramate сыяктуу эле, SB-649868 азык-түлүк чектөө жана стресс башка шарттарда HPF алууну өзгөртүү жок.

OX2R окуянын, ошол эле шарттарда сыноодон JNJ-10397049, бардык төрт сыналган шарттарда HPF сууларды эч кандай таасир көрсөткөн жок.

Бул жыйынтыктар айкын OX экенин көрсөтүп турат1R BE эпизоддордун көзөмөлдөө менен алектенген жана буканын мүмкүн ролун сунуштады1R Душмандарыбыз стресс жана чектелген диета менен азгырган BE эпизоддорду өзгөртөт. Бул божомолду текшерүү үчүн иргеп OX1R окуянын GSK1059865 чектелген жана жаныбарларды баса менен бааланат. алынган жыйынтыктар бука тастыктады1R Душмандарыбыз башкаруу азык-түлүк керектөөсүн тиешеси жок, R + S келемиштер менен HPF алууда жогорулоосуна (NR + NS) бөгөт коёт.

JNJ-10397049 бир күчүнө жоктугу BE моделге берилген жаныбарлар жетишсиз татаал ууланып мүмкүн эмес. JNJ-10397049 боюнча PK баалоо JNJ-10397049 эле доза эркек келемиштер да тийип аялдар менен (10 / кг мг), жыныстык айырма көрсөтүлгөн. эсептик AUC баалуулуктар 64 алуу болду*эркек келемиштер ч / мл vs 457 нг*ж / мл аял келемиштер ичинде (болжол менен жети эсе жогору). Ошондуктан, мал дуушарлану- 1 жана 3 болушу моделинин мг / кг JNJ-10397049 5 жана 25 укташат изилдөө, ошондой эле жетишилген жогору болгон мг / кг деген жыйынтыкка келет. Башка жагынан алып караганда, эч кандай жыныстык айырмачылыктар SB-649868 жана GSK1059865 боюнча PK байкалган, ал эми эки кошулма дуушарлану- эркек жана аял келемиштер менен кесилишкен болчу.

Introduction айтылгандай, стресс болот негизги аныктоочу болуп саналат. Бир нече маалыматтар топтому жогорку дүүлүгүшүндө мамлекеттердин стресс, OXergic neurotransmission кыйла жогорку арымы менен байланышкан акыркы баласынын, анын ичинде OX пептиддердин боюнча ролун колдоого акыркы он жылдын ичинде өндүрүлгөн. perifornical-dorsomedial гипоталамус OX нейрондор стресс жандандырууну ортомчу сунуш кылынган (Харрис жана Астон-Джонс, 2006Бир карап чыгуу үчүн, кара Koob, 2008). Балким, бул OXA hypothalamic райондун гипоталамус paraventricular ядросунда CRF-көрсөтпөө нейрондорду кыймылга amygdala борбордук ядросунда (Сакамото жана башкалар, 2004). Демек, OX1R Душмандарыбыз этил жана кант, парктарды, дары-дармек менен стресс yohimbine менен азгырган издегиле жайлатуучу (Ричардс жана башкалар, 2008) Жана OXA кокаин умтулуу сыяктуу жүрүм-турум (калыбынаBoutrel жана башкалар, 2005). Жакында, Кубакы (2011) OX системасы autonomic милдеттерин жана жан жүрүм-турумуна контролдук нейрон чынжырларын маанилүү медиаторлорго бири деп табылган. Буга чейин табылгалары менен Джонсон жана башкалар (2010) көрсөткөн тандап OX1R окуянын SB334867 тынчсыздануу окшош жүрүм-турумун начарлагандыгынын жана келемиштей натрий лактат шек менен жасалма Locomotion, жүрөктүн согушун, кан басымы жогорулайт, жоопторду бөгөттөлгөн.

Бир нече изилдөөлөр striatal тинейджер (DA) бир өзгөртүп жөнгө деп ойлойм булимия анорексия менен төшөктө менен ооруган бар болушу мүмкүн (Bello жана Hajnal, 2010; Broft жана башкалар, 2011; Wang жана башкалар, 2011). Hoebel изилдөө жана кошумча жумушчу (а карап чыгуу үчүн, кара Avena жана Bocarsly, 2011) Кыянаттык менен дары-жооп көргөн нерселери сыяктуу милдеттүү striatal DA бошотуу жана кабылдагычы өзгөртүүлөрдү түшүргөн. LH өндүрүлгөн Neuropeptides VTA-да жана striatal нейрондордун ишин байытып алабыз. OX-камтыган нейрондор VTA үчүн, LH OX долбоорунун1R mesolimbic DA берүүнү жана катаал жана тамак-аш азыктарынын ар кандай дары-пайдалуу касиеттерин жөнгө салуучу негизги ролду ойнойт (Кейсон жана башкалар, 2010; Uramura жана башкалар, 2001; Чжэн жана башкалар, 2007). Мындан тышкары, BE эпизоддор HPF үчүн сыйлык жана бекемдөө тууралуу белгилүү бир таасири аркылуу көзөмөлдөнөт мүмкүн. Бул жагынан алып караганда, бул LH ошол OX нейрондорду кетчү кызык нерсе, бир карап чыгуу үчүн сыйлык жандануусуна (ортомчу сунуш берилди, кара Koob, 2008). Демек, LH өгүз нейрондор келемиштер мындай LH издеп дары калыбына өгүз нейрон тамак же дары, жана дем катары сыйлык менен байланышкан таяна жандандырылган деп сунуш кылынат (Харрис жана башкалар, 2005).

Биздин топ жакында эле, бул букачарды да Клиникага чейинки MRI мамиле аркылуу көрсөттү1R караганда OX2R тандап mesolimbic мээ аймакты Insula кабык бөлүгүн байытып, аймактар ​​үзүрлүү иштеп аткыланды (Gozzi жана башкалар, 2011). Бул маалымат OX мурунку маалыматтарды тастыктоо жана узартуу1R дары-издөө жүрүм-сыйлык кайра иштетүү жана жаан-бир ролду ойнойт (Boutrel жана башкалар, 2005; Lawrence жана башкалар, 2006; Hollander жана башкалар, 2008; Smith жана башкалар, 2010). Ошентип, андан ары иш буканын туудурган BE боюнча кысым күчүнө баа берүү талап кылынат1R Душмандарыбыз стресс же сыйлык механизмдери, же экөө тең алардын таасири менен байланыштуу.

Жыйынтыктап айтканда, букачардын ар кандай тандоо үч OXR Душмандарыбыз менен бул изилдөөнүн жүрүшүндө алынган натыйжалар1R vs OX2R эпосто эпизоддордун контролдоо жана уйку тездиги менен OXR ар ролун көрсөттү. Биздин маалыматтар буканын негизги ролду тастыктады2уйку контролдоо R механизмдери. Мындан тышкары, алар биринчи жолу ошол OX көрсөткөн1R механизмдери эпизоддордун контролдоо негизги ролду ойнойт. Бул жыйынтыктары багытталган бука сунуш1R BE байланыштуу бузулуштарды дарылоо үчүн кызыктуу көркөм кара сөз чыгармасына киреби дары-дармек менен мамиле билдириши мүмкүн.

Acknowledgments

Биз кол стилистикалык жазалаш үчүн доктор Чарлз Пикенс ырахмат.

жазуулар

EM-P GSK толук убакыттагы кызматчы болуп эсептелет.

шилтемелер

  • Америка психиатриялык бирикмеси. Психикалык бузулуу аныктоо жана статистикалык колдонмо, IV-TR. Америка психиатриялык бирикмеси: Washington, DC; 2000.
  • Appolinario JC, Годой-Матос A, Fontenelle LF, Carraro L, Cabral M, Vieira A, .Удаалаш. Ачык-жазуучу семиздик менен ооруган ичкилик-тамак менен sibutramine сот. J Clin психиатрия. 2000; 63: 8-30. [PubMed]
  • Arunlakshana Оо, Schild HO. дары душмандарына бир сандык пайдалануу. Br J Pharmacol Chemother. 1959; 14: 48-58. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Avena Н.М. МЕНИ Bocarsly. 2011Dysregulation бузуу, тамактануу мээ сыйлык системалардын: спирттик жеген мал моделдеринен нейрохимиялык маалымат, булимия анорексия жана анорексия алдыда басып 27 November 2011 боюнча Neuropharmacologye жарнама. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Avena Н.М., Рада P, Hoebel BG. үзгүлтүктүү, ашыкча шекер астындагы сууларды алуунун жүрүш-туруш жана нейрохимиялык таасирлери: кант көз карандылыкты далили. Neurosci Biobehav Аян 2008; 32: 20-39. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Bello NT, Hajnal A. тинейджер жана ичкилик тамак-туруму. Pharmacol Bioichem Behav. 2010; 97: 25-33. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Bonci A, Borgland S. ролу orexin / hypocretin жана CRF mesolimbic системасында дары-каранды кичинекей пластикалык түзүүдө. Neuropharmacology. 2009; 56: 107-111. [PubMed]
  • Borgland SL, Таха SA, шарты F, Fields HL, Bonci A. Orexin VTA бир кичинекей пластикалык жана кокаин үчүн жүрүш-туруш лугун кошулуу үчүн абдан маанилүү болуп саналат. Нейрон. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
  • Boutrel B, Кенни PJ, Specio SE, Мартин-Fardon R, Markou A, Koob ГК, .Удаалаш. кокаин издеген жүрүм-стресстин айынан кайрадан ортомчулардын hypocretin үчүн ролу. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 2005; 102: 19168-19173. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Шилтегенде ПЕ, Hill LA, Чжэн W, Scolnick Em. камераларда inositol phosphates боюнча жумгуча жакындыгы проба алынган: G-протеин-коштолгон кабылдагыч кошулуу жогорку өткөрүү өлчөйм. Анал BIOCHEM. 2003; 313: 311-318. [PubMed]
  • Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, калгысы P, Aissaoui H, Flores S, .Удаалаш. келемиш, иттер жана адамдардын orexin системасын бутага менен уктап көмөктөшүү. Nat Med. 2007; 13: 50-155. [PubMed]
  • Broft AI, Berner LA, Martinez D, Уолш BT. Bulimia ормон striatal тинейджер dysregulation далил: түшүнүк карап чыгуу. Physiol Behav. 2011; 104: 122-127. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Картер WP, Хадсон JI, Lalonde Ж.К., Pindyck L, McElroy SL папасы HG., Jr Pharmacologic ичкилик ичип аламандыктын дарылоо. Int J жегиле Disord. 2003; 34 (тобу: S74-S88 [.PubMed]
  • Кейсон AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Мурман DE, Sartor GC, сыйлык көздөгөн жана көз карандылык менен orexin / hypocretin боюнча Астон-Джонс G. ролу: семирүү четке кагуу. Physiol Behav. 2010; 100: 419-428. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Chemelli RM, Уилли JT, Sinton CM, Elmquist Ж.К., Скаммелл T, Lee C, .Удаалаш. orexin нокаут чычкандардын Нарколепсия: уйку жөнгө молекулярдык генетика. Клетка. 1999; 98: 437-451. [PubMed]
  • Cifani C, Polidori C, чактар ​​S, R Ciccocioppo, Масси MA. тамак-Йо-Йо диета жана оор таасир кашайтып ичимдикке-жеп клиникага модель: sibutramine, fluoxetine, topiramate жана midazolam таасири. Psychopharmacology. 2009; 204: 113-125. [PubMed]
  • Коруин R, Avena Н.М., Boggiano MM. Feeling жана сыйлык: спирттик жеп үч чычкан моделдеринен келечектүү. Physiol Behav. 2011; 104: 87-97. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Кроутер JH, Sanftner J, Bonifazi DZ, Койчу KL. Ичимдикти жеп күн сайын тоскоолдуктар ролу. Int J жегиле Disord. 2001; 29: 449-454. [PubMed]
  • де Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Гао, Foye ишкер, Danielson ишкер, алар ал. hypocretins: neuroexcitatory иш менен гипоталамус өзгөчө Пептиддер. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 1998; 95: 322-327. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Патрик MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Семирүү: адистер билишибиз керек Психикалык ден-соолук. J психиатрия белем. 2000; 157: 854-866. [PubMed]
  • Di Fabio R, Pellacani A, Faedo S, Рот A, L Осседа, Джеррард P, .Удаалаш. роман кош orexin 1 Discovery жараяны жана дары-дармек мүнөздөрү жана orexin 2 сезгич душманын Уйкунун бузулуусун дарылоо үчүн пайдалуу. Biorg Med Chem Летт. 2011; 21: 5562-5567. [PubMed]
  • Dugovic C, Шелтон се, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, Саттон SW, .Удаалаш. orexin-1 кабылдагыч блокадниктеринин Келемиштердин orexin-2 сезгич антагонизм айынан уйку жылдырууну ошондой але. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142-151. [PubMed]
  • Fassino S, P Leombruni, Piero A, Abbate-алынды G, Giacomo Rovera G. Mood, жеп көз караштар, жана жана башаламандыкты жеп ичкен жок семиздик менен аялдардын каары. J Psychosom Рез. 2003; 54: 559-566. [PubMed]
  • Foulds Mathes W, Brownley KA, Mo X, Bulik CM. Ашкере тамактануу биологиясы. Абайла сулу кыз. 2009; 52: 545-553. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Freeman LM, Gil KM. Daily стресс, чечүү, ошондой эле ичкилик жеп-жылы азык-чарасы. Int J жегиле Disord. 2004; 36: 204-212. [PubMed]
  • Gearhardt AN, Корбин WR, Brownell KD. Тамак-аш көз карандылык: көз карандылык үчүн диагностикалык критерийлер боюнча экспертиза. J Addict Med. 2011a; 3: 1-7. [PubMed]
  • Gearhardt AN, Айокум S, Орр PT, Stice E, Корбин WR, Brownell KD. азык-түлүк көз карандылыкты Neural тапкым. Arch Башт психиатрия. 2011b; 68: 808-816. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Алтын MS, Суукка-Пинеда K, Jacobs WS. Токтукта болсо, ичкилик ичип, адаттар жеп бузулуулар. Psychiatr Ann. 2003; 33: 112-116.
  • Gozzi A, G Turrini, Осседа L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, жана башкалар. Белек магниттик-резонанстык orexin-1 жана orexin-2 сезгич антагонисттер таасиринин башка нейрон субстраттардын айтылат. PLoS One. 2011; 6: e16406. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Grucza RA, Przybeck TR, Cloninger CR. Жайылгандыгы менен жамааттын үлгүсүндөгү бузуктукту жеп ичкен менен байланыштуу болуп чыкты. Compr психиатрия. 2007; 48: 124-131. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Харрис GC, Астон-Джонс G. каалоолор жана сыйлык: orexin милдетинин бир дилемма. Айлары Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
  • Харрис GC, Wimmer M, Астон-Джонс G. сыйлык издөөдө жанынан hypothalamic orexin нейрондордун ролу. Nature. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
  • Haynes AC, Джексон B, Чэпмен H, Tadayyon M, Джонс A, Porter RA, .Удаалаш. Тандоо orexin-1 сезгич окуянын эркек жана аял келемиштер-жылы азык-түлүк керектөөсүн кыскартат. Жазана Pept. 2000; 96: 45-51. [PubMed]
  • Хит AC. Ичимдикти көп-жеп булимии: генетикалык эпидемиологиялык изилдөөлөр аркылуу этиологиясы, остеохондроздун салып мүмкүн Жкп. Biol психиатрия. 1998; 44: 1208-1209. [PubMed]
  • Hoebel BG. тамак-аш жана дары-дармек сыйлык Brain нейротрансмиттер. Am J Clin Nutr. 1985; 42 (тобу: 1133-1150 [.PubMed]
  • Hollander JA, Лк Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Кенни PJ. Insular hypocretin берүү никотин сыйлык жөнгө салат. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 2008; 105: 19480-19485. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Hudson JI, Hiripi E папасы HG, Jr, Кесслер RC. таралышы жана улуттук comorbidity сурамжылоо копияланышы бузулуусунун жеп тапкым. Biol психиатрия. 2007; 61: 348-358. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Ifland JR, Пройс HG, Маркус MT, Рурк KM, Тейлор WC, Burau K, .Удаалаш. Такталган азык-түлүк көз карандылык: классикалык зат колдонуу оору. Med гипОтезалар. 2009; 72: 518-526. [PubMed]
  • Kenakin T, Jenkinson S, Уотсон C. жыгылбас антагонисттер иш организмден жана молекулярдык механизмдерин аныктоо. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 710-723. [PubMed]
  • Кени PJ. семирүү жана наркомания ооруулары Бирдиктүү уюлдук жана молекулярдык механизми. Nat Аян Neurosci. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
  • Koob GF. көз карандылыктан мээ стресс системасынын ролу. Нейрон. 2008; 59: 11-34. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Кубакы Т. Orexin autonomic милдетине жүрөгүн өйүп келген. Auton Neurosci. 2011; 161: 20-27. [PubMed]
  • Javaras KN Рим папасы HG, Lalonde Ж.К., Робертс JL, Nillni YI, Лэйрд Н.М., .Удаалаш. психиатриялык жана медициналык оорулар менен ичкилик ичип-аламандыктын Co-окуя. J Clin психиатрия. 2008; 269: 266-273. [PubMed]
  • Джонсон PL, Truitt W, Fitz SD, Minick ишкер, Дитрих A, Sanghani S, .Удаалаш. ызы-санаасы orexin үчүн негизги ролду ойнойт. Nat Med. 2010; 16: 111-115. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Джонсон PM, Кенни PJ. семиздик келемиштер менен көз карандылык сыяктуу сыйлык бузулушуна жана милдеттүү жеп-жылы тинейджер D2 кабылдагычтар. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. orexin1 кабылдагыч окуянын SB-334867 келемиштер алкоголдон жана кант жана шыктандыруу касиеттерин киришпейт. Brain Рез. 2011; 1391: 54-59. [PubMed]
  • Lawrence AJ, Коуэн MS, Янг HJ, Chen F, Oldfield B. orexin системасы спирт издеген келемиштер менен жөнгө салат. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752-759. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Лк XY, Bagnol D, Бурк S, Акил H, Уотсон SJ. орозо боюнча, мээнин ичинде ар түрдүү бөлүштүрүү жана OX1 жана OX2 orexin / hypocretin кабылдагыч кабарчы РНК жөнгө салуу. Horm Behav. 2000; 37: 335-344. [PubMed]
  • Кларк P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Биохимиялык жана almorexant боюнча electrophysiological мүнөздөрү, кош orexin 1 кабылдагыч (OX1) / orexin 2 кабылдагыч (OX2) окуянын: тандалма OX1 жана OX2 антагонисттер менен салыштыруу. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618-631. [PubMed]
  • Маркус JN, Aschkenasi CJ, Ли-жылы, Chemelli RM, Saper CB, Домичи M, жана башкалар. чычкан мээде orexin кабылдагычтар 1 жана 2 айырмачылыктары сөз. J Comp Neurol. 2001; 435: 6-25. [PubMed]
  • Мартин-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. көз мээ стресс жана каалоолор системасынын тубаса жана дары-азгырган dysregulation ролу: corticotropin-боштондукка нерседен басым, nociceptin / orphanin FQ жана orexin / hypocretin. Brain Рез. 2010; 1314: 145-161. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • McAtee LC, Саттон SW, Rudolph да, Li X, Aluisio LE, Phuong Записи .Удаалаш. Романы алмаштырылат 4-phenyl- [1,3] dioxanes: күчтүү жана ылганган orexin кабылдагыч 2 (OX2R) Душмандарыбыз. Bioorg Med Chem Летт. 2004; 14: 4225-4229. [PubMed]
  • McElroy SL, Guerdjikova AI, Martens B, Көк-ишкер, Jr, Рим папасы HG, Hudson JI. бузуу, тамактануу башкарууга antiepileptic дары ролу. CNS Drugs. 2009; 23: 139-156. [PubMed]
  • McElroy SL, Хадсон JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Росентал NR. Ашкере тамактануу бузуктугу семирүү менен байланышкан дарылоо үчүн Topiramate: бир Жара көзөмөлгө изилдөө. Biol психиатрия. 2007; 61: 1039-1048. [PubMed]
  • Nair SG Алтын SA, Чазын Y. келемиштер издеп тамак-аш hypocretin 1 сезгич душманын SB жогорку майын түлүк менен өзүн-өзү башкаруу жана калыбына 334867 түрдүү таасирлери. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406-416. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Пелчат ML, Джонсон А, Чан R, Кордоба J, Ragland JD. каалоо менен сүрөттөр: айтабыз учурунда тамак-аш каалоо кошулуу. NeuroImage. 2004; 23: 1486-1493. [PubMed]
  • Perello M, Кошки I, Birnbaum S, Чуанг JC, Осборн-Lawrence S, Rovinsky SA, .Удаалаш. Ghrelin бир orexin-каранды абалда майлуу тамак-аш жана пайдалуу наркын жогорулатат. Biol Psych. 2010; 67: 880-886. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Polivy J, Zeitlin SB, Герман CP, Бил AL. Тамак-аш жана мамлекеттин чектөөсүн ичкилик жеп: согуш мурдагы туткундун изилдөө. J Abnorm Psychol. 1994; 103: 409-411. [PubMed]
  • Оку: KD, Braggio S. башында дары табылганы мээ эркин бөлчөк баалоо. Expert òpin Drug Metab Toxicol. 2010; 6: 337-344. [PubMed]
  • Ричардс Ж.К., Симс ЖА, Steensland P, Таха SA, Borgland SL, Bonci A, .Удаалаш. orexin-1 / hypocretin-1 кабылдагыч Long-Evans келемиштер издеп этил жана кант менен yohimbine айынан кайрадан коркот ажыратуу. Psychopharmacology. 2008; 199: 109-117. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Роджерс RJ, Halford JC, Nunes де Соуза RL, Canto де Соуза AL, Piper DC, Арч JR, .Удаалаш. SB-334867, тандап orexin-1 сезгич окуянын келемиштер менен orexin-А hyperphagic таасир жүрүш курсак жана блокторун тат. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444-1452. [PubMed]
  • стресс-жандырылды борбордук CRF нейрон боюнча борбордук orexins тартуу: Сакамото F, Yamada S, Ueta Y. борбордон башкарган orexin-A corticotropin-боштондукка hypothalamic paraventricular ядросундагы нейрондорду камтыган ойноорун жана борбордук amygdaloid келемиштер ядросунда жандырат. Reg Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
  • Сакурай T. orexin (hypocretin) жөнүндө нейрон райондук: сактоо уйку абалы жана ойгоо. Nat Аян Neurosci. 2007; 8: 171-181. [PubMed]
  • Сакурай T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Танака H, .Удаалаш. Orexins жана orexin кабылдагычтар: жүрүм-турумун жөнгө азыктандыруу hypothalamic neuropeptides жана G белок-коштолгон кабылдагычтардын бир үй-бүлө. Клетка. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
  • Sharf R, Сархан M, Брэйтон, CE, Guarnieri DJ, Тейлор JR, DiLeone RJ. OX1R аркылуу Orexin белги азык-түлүк күчөтүү үчүн жооп operant ортомчулук кылат. Biol психиатрия. 2010; 67: 753-760. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Shoblock JR, Welty N, Aluisio Л, Fraser Мен Motley ST, Мортон K, .Удаалаш. orexin-2 кабылдагычтын тандалма блокада этил өзүн-өзү башкаруу ошондой але, жер артыкчылык жана калыбына келтирүү. Psychopharmacology. 2011; 215: 191-203. [PubMed]
  • Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Астон-Джонс G. Orexin / hypocretin контекстке кууп кокаин көздөгөн үчүн зарыл болуп саналат. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-184. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Stice E, Agras WS, Telch FC, Холми KA, Митчелл се, Уилсон Т. Subtyping ичкилик тамак-тартипсиз тамакка бирге аялдар жана терс өлчөмдө таасир этет. Int J жегиле Disord. 2001; 30: 11-27. [PubMed]
  • Trivedi P, Ю H, MacNeil DJ, Van дер Ploeg LH, Guan XM. чычкан мээде orexin кабылдагыч РНК бөлүштүрүү. FEBS Летт. 1998; 438: 71-75. [PubMed]
  • Uramura K, Funahashi H, Muroya S, S Shioda, Takigawa M, Yada T. Orexin-бир phospholipase C жана белок Креатинкиназа C кыйыр плагиоклаздагы кыймылга2+ ventral tegmental аянттын тинейджер нейрондор менен билдиребиз. NeuroReport. 2001; 12: 1885-1889. [PubMed]
  • Volkow ND, акылман RA. Кантип наркомания ооруулары бизге ашыкча түшүнүүгө жардам бере алышат. Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Ягер J. Ичимдикти көп тамактануу бузуктугу: жакшы дарылоо үчүн издөө. J психиатрия белем. 2008; 165: 4-6. [PubMed]
  • Yanovski SZ. Ичимдикти көп 2003 бузуктукту жана ашыкча жеп: бир жеп башаламандык семирүү эпидемиясы жөнүндө жакшы таасир кылуу мүмкүн. Int J жегиле Disord. 2003; 34 (тобу: S117-S120 [.PubMed]
  • Уолш Б.Т., Патрик MJ. Жегенге бузулушу: ийгилик жана көйгөйлөр. Илим. 1998; 280: 1387-1390. [PubMed]
  • Wang Г.Ж., Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Логан J, Джейн MC, .Удаалаш. Ашкере тамактануу бузуктугу ичинде азык-түлүк стимулдаштыруу учурунда striatal тинейджер бошотулушун жакшыртылган. Ашыкча салмак. 2011; 19: 1601-1608. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  • Уордл J, Стептонун A, G Oliver, Lipsey З. стресс, тамак-аш коюу жана тамак-аш ичүү. J Psychosom Рез. 2000; 48: 195-202. [PubMed]
  • Суулар, Hill A, Waller G. ички жана булимия анорексия менен аялдардын тобу жеп эпизоддордун ичимдикке тышкы эзип. Int J жегиле Disord. 2001; 29: 17-22. [PubMed]
  • Wilfley DE, Кроу SJ, Хадсон JI Митчелл се, Berkowitz RI, аурасы V, .Удаалаш. Sibutramine тамактануу бузуктугу изилдөө тобу. Ашкере тамактануу бузуктугу дарылоо үчүн sibutramine натыйжалуулугу: бир клиникалык изилдөөлөр multicenter Жара көзөмөлдөгөн эки сокур изилдөө. J психиатрия белем. 2008; 165: 51-58. [PubMed]
  • Уилли JT, Chemelli RM, Sinton CM, Домичи M. жеп же уктап үчүн? тоюттандыруу жана ойгоо жөнгө Orexin. Annu Аян Neurosci. 2001; 24: 429-458. [PubMed]
  • Wolff GE, Crosby RD, Робертс JA, Уиттрок да. , Күн сайын стресс, маанайда айырмачылыктар күрөшүүгө, ошондой эле ичкилик жеп менен жүрүм-турумун, жеп-колледж аялдарды жеп nonbinge. Addict Behav. 2000; 25: 205-216. [PubMed]
  • Чжэн H, Паттерсон LM, Berthoud HR. ventral tegmental аймакта Orexin белги ядро ​​accumbens жана наркотикалык сигналдар менен жасалма бийик-май жаны үчүн талап кылынат. J Neurosci. 2007; 27: 11075-11082. [PubMed]