Ядро катары моногамдык грызун түрлөрдүн коомдук байланыш тинейджер amphetamine көндүрүшкөн начарлашы ортомчулук accumbens (2010)

Мындай порно көз карандылык сыяктуу зыяндуу, ашыкча тинейджер аркылуу жуп-байланыш программасы барымтага алыштыЯдро катары моногамдык грызун түрлөрдүн коомдук байланыш тинейджер amphetamine көндүрүшкөн начарлашы ортомчулук accumbens

Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. Jan 19, 2010; 107 (3): 1217-1222.

Жарыяланган онлайнда Dec 29, 2009. чтыкта:  10.1073 / pnas.0911998107

PMCID: PMC2824263

Neuroscience

Бул макала болду тарабынан келтирилген КУП башка макалалар.

Баруу:

жалпылаган

Мейкин момолойлордун (Microtus ochrogaster) Жупташкандан кийин жуп байланыштарды түзөт коомдук моногамдык грызун түрү, борбордук тинейджер турган жүрүм-турум (DA) тиешеси бар болду. Бул жерде биз жуп байланыш жана аны менен байланышкан нейрон схемотехникасын дары таасир тийгизген таасири тууралуу изилдөөнү эркек тала момолойлорго колдонулат. Биринчи экспериментте amphetamine (Болталка) жүйөлүү жүрүм-коюлтулган жер артыкчылыктуу (КТБ) парадигманы аркылуу изилденген жана D1 сыяктуу DA кабылдагыч жигердүүлүгү менен арачылык үчүн көрсөтүлгөн. Андан ары, биз түгөй байланыш боюнча кайталап Болталка катнаштын таасири каралат. КТБ түрткөнүн натыйжалуу доза боюнча Болталка менен pretreated эркек жупталуу айынан өнөктөш артыкчылыктарын көрсөтө алган жок, ал эми бүтүн жана туздуу pretreated башкаруу эркек, жупталуу-жасалма өнөктөш артыкчылыктарын чагылдырган. Мындай Болталка дарылоо да D1 күчөтүлгөн, бирок D2, ядродогу DA сезгич сөз accumbens (етту). Мындан тышкары, D1 сыяктуу DA Болталка-мамиле эркек менен болуп етту куткарып жупталуу айынан өнөктөш артыкчылык кабылдагычтардын дары-дармек менен блокада. Биздин маалыматтарды кайталап Болталка таасирленүү жуп байланыш түзүү түшүүсүнүн натыйжасында болуп етту бир DA кабылдагыч-айкын механизми аркылуу эркек тала момолойлордун жана жүрүш-репертуарына, тар мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Keywords: момолойлордун, КТБ, D1 Receptor

Көпчүлүк орунуна көмөк түрткү жана дем-турум mesolimbic тинейджер, анын ичинде мээ сыйлык схемотехникасын менен жөнгө салынат деп кабыл алынган (DA) системасы (1, 2). Бул система көп азык-түлүк алуучу жана сексуалдык жүрүм-турум менен аткыланды да (3, 4), Ошондой эле ата-эне менен тукумунун ортосуна башка табигый жаш өспүрүмдөрдү жана коомдук байланыш ортосундагы, мисалы, коомдук оюн катары жүйөлөштүрүлгөн жүрүм-турум, келип аткыланды келет (5-9). Көп учурда изилдөө сандагы коомдук байланыштар жеткен жубайлардын ортосунда пайда болгон, башкача айтканда, жуп байланыштары. коомдук моногамдык грызун түрлөрдү колдонуу жазуу тергөө, тала момолойлордун (Microtus ochrogaster) (10-12), Жуп байланыш түзүү жана сактоо үчүн негизги нейрон жөнгө көп ядро ​​accumbens (етту ичинде пайда болгон деп көрсөтүлөт) (13-15) Жүйөлүү жүрүм-ортомчулардын үчүн маанилүү mesolimbic мээ аймакты -A (1, 2, 16).

Жүйөлүү Байбичелер менен, мисалы, тамактануу сыяктуу бойду жогорулатууга-турумду пропагандалоо үчүн пайда да, аргындаштыруу, жана коомдук байланыш (1, 17), Ал кыянаттык менен дары менен жасалма басып алуу алсыз (8). Мисалы, кыянаттык менен psychostimulant дары-башкаруу, мисалы, кокаин жана amphetamine катары (Болталка), mesolimbic DA иштин туруктуу өзгөртүүлөр жыйынтыгы (18, 19). Ушул жана башка жаман дары менен кыдырып күчтүү таасир табигый дем кабыл наркын төмөндөтүү үчүн сунуш кылынган (20), Анын ичинде коомдук мүнөздөгү адамдар (,8). бул көз каранды начар коомдук жүрүм-турумун көрсөтүп деп белгилүү болсо да, (21), Дары тажрыйбасы жана коомдук камак ортосундагы өз ара мамилелерди жөнгө салуу нейрон анча түшүнүксүз. Бул бир бөлүгү болуп саналат, анткени, мисалы, өз ара жеткен conspecifics ортосундагы коомдук байланыштардын көрсөтүү эмес, салттуу лабораториялык кемирүүчүлөрдүн менен моделдештирүү үчүн кыйынга турат.

Мындай коомдук байлануунун къурау, атайын кишилер ортосундагы байланыштардын коштоштурууга, көп талаа чычканы изилденген (10-12), Ал эми жакында эле бул түрү Болталка боюнча жактоочу жүйөлөргө тиешелүү баалуулугун карап чыгуу үчүн жемиштүү үлгүсү катары түзүлгөн (22). Мындан тышкары, эки жуп байланыш түзүү жана Болталка өкүл арачылыгы жатат, жок дегенде жарым-жартылай болуп етту ичинде DA өткөрүп берүү жолу менен (14, 15, 23). Ошондуктан, бул изилдөө коомдук байланыш боюнча дары-катнаш кесепеттерин иликтөө үчүн жүрүш-проба түзүү керилген момолойлордун моделди пайдалануу жана бул жүрүм-турумдун кесепеттерин негизги бир нейрон механизмин ачып етту DA белги системасына багытталган.

натыйжалары

Болталка-Кош шартталган Place артыкчылык (КТБ) бир кабылдоочу-түрдө белгилүү Д.А. арачылык кылат.

бир КТБ пайда pretest салыштырмалуу, Болталка пропагандалардан 3 күндөн кийин тесттөөдөн учурунда Болталка-жупташкан капаска өткөргөн учурда бир кыйла өсүшү менен аныкталган. Да Болталка эки төмөнкү өлчөмдөгү камтыган туздуу сайма да, туздуу сыналган өзгөртүп капас артыкчылыктарын (0.1 жана 0.5 / кг мг) (Анжир. 1A). Ошентсе да, анын ичинде 1.0 Болталка жогорку дозалар менен шартталган эркектерге (t = 2.87, P <0.01), 3.0 (t = 3.63, P <0.01), же 5.0 мг / кг (t = 3.03, P <0.01), көрсөтүлгөн CPP (Анжир. 1A).

Сүрөт. 1.

(A) Эркек КТБ көрсөткөн жок, иштеп жаткан 0.1 күндүн ичинде Болталка (0.5 же 3 мг / кг) менен какырыкты же аз дозада жана IP-дарыны кабыл алды. Бирок, жогорку дозалар боюнча Болталка менен шартталган эркектерге (1.0, 3.0 жана 5.0 мг / кг) кыйла көбүрөөк убакыт бою ...

Болталка олуттуу тала момолойлордун менен DA neurotransmission жогорулатат, анткени, (24), Жана да башка түрлөрүндө Болталка катаалдаштыруу ортомчулук кылат (23), Биз кийинки DA алуучуга (эс) эркек тала момолойлордун жылы Болталка-жасалма КТБ жөнгө салуу каралат. Субъекттери КТБ парадигманын, Болталка алдында nonselective DAR душманын (haloperidol) ар кандай дозада туздуу же туздуу да камтыган менен мамиле пропагандалардан 1.0 күндүн ичинде сайма (3 / кг мг), андан кийин бир тесттөөдөн менен КТБ тестирлөөдөн тестирлөө алынган. наборун менен мамиле субъекттери (t = 2.69, P <0.01) же галоперидолдун эң төмөнкү эки дозасын камтыган эритинди (0.1 мг / кг; t = 3.62, P <0.01; 1.0 мг / кг; t = 3.89, P <0.01) AMPH кондиционеринде AMPH айынан чыккан CPP көрсөтүлүп, ал эми 5.0 мг / кг галоперидол AMPHнин жүрүм-турумдук таасирине DAR катышуусун көрсөтүп, AMPH айынан келип чыккан CPP бөгөттөлгөн (Анжир. 1B). DAR Түрчөсү Болталка-азгырган КТБ ортомчулук аныктоо үчүн, биз кийинки башкарган же D1 сыяктуу белгилүү бир окуянын (SCH23390) же Пропаганда учурунда Болталка сайма алдында D2 сыяктуу белгилүү бир окуянын (eticlopride). D2 сыяктуу антагонизм Болталка-азгырган КТБ бөгөт эмес (t = 3.15, P <0.01 0.5 мг / кг жана t = 2.60, P <0.05 5.0 мг / кг этиклоприд үчүн), бирок D1 сыяктуу рецепторлордун блокадасы AMPH айынан келип чыккан CPPди жок кылган (Анжир. 1B), Болталка айынан КТБ D1 сыяктуу жигердүүлүгү менен арачылык кылган, ал эми эркек тала момолойлордун кабылдагычтарга, D2 сыяктуу эмес экенин көрсөткөн.

Болталка тажрыйбасы өзгөртөт Mating-Кош Өнөктөш артыкчылык түзүү.

Болталка-азгырган да КТБ D1 окшош кабылдагыч жанданганын талап (Анжир. 1B), Биз буга чейин D1 окшош кабылдагычтардын деп жандануусуна көрсөткөн жупталуу айынан жуп түйүнү пайда болуусуна жол бербейт (14). Ошондуктан, биз Болталка Pretreatment эркек тала момолойлордун менен жупталуу-жасалма жуп байланыш тоскоол болорун ойлоп чыгарылды. Эркек эч кандай дарыны кабыл алынган төрт топко бөлүндү (бүтүн), туздуу сайганда, же 1.0 же 5.0 сайма / кг Болталка 3 күндөрү мг (КТБ түрткөнү үчүн жетиштүү бир сайыъыз парадигма). төртүнчү күнү, бардык эркек 24 ч үчүн жыныстык кабыл аял менен жупташкан жана андан кийин өнөктөш артыкчылык үчүн сыналган. мурунку изилдөөлөрдүн ылайык (14, 25-27), Жупталуу өнөктөш артыкчылыктарын (өзгөрүүсүз эркек-азгырган кууган электе 3 күн туздуу сайма алган бойдон эркектер жана эркек; t = 3.05, P <0.01, туздуу эркек эркектер; t = 3.21, P <0.01; Анжир. 2A). Бирок, аргындаштыруу алдында 3 күн Болталка эки доза менен pretreated алынган эркек өнөктөш артыкчылыктарын көрсөтүп койду (Анжир. 2A). Маанилүүсү, Болталка Pretreatment чогуу мезгилинде жыштыгын кууган таасир эткен эмес (F(3, 26) = 0.26, P = 0.85; Анжир. 2B) Же буту өнөктөш артыкчылыктуу сыноо учурунда иш аракетке (F(3, 26)= 2.34, P = 0.10; Анжир. 2C), Болталка түздөн-түз жупталуу айынан өнөктөш артыкчылык менен кийлигишип жатканын көрсөткөн.

Сүрөт. 2.

(A) Аргындаштыруу менен 24 ч кийин, бүтүн эркек жат аялдын салыштырмалуу тааныш жары менен жанаша контакте кыйла көбүрөөк убакыт бөлүп өнөктөш артыкчылыктарын чагылдырган. Бул жупталуу айынан өнөктөш артыкчылык да алган эркек көрсөткөнүн ...

Болталка тажрыйбасы болуп етту-жылы D1 кабылдагычтарга да жогорулайт.

Болталка preexposure начар өнөктөш түзөтүү экенин эске алып, ошондой эле Болталка-азгырган КТБ (жогоруда) жана жуп байланыш (14) Болуп етту Д.А. тарабынан жөнгө салынат, биз Болталка кыйла эркек тала момолойлордун менен mesolimbic DA Байбичелер өзгөртүп деп гипотеза. Жогоруда айтылган жүрүм-турумдук эксперименттин субъекттеринин Brains DA бла mRNAs боюнча Ре маркаларында үчүн иштелип чыккан. Болталка (1.0 мг / кг) менен мамиле эркек D1 кабылдагычы (D1R бир олуттуу кымбатташы; t = 3.06, P <0.01], бирок D2 рецептору (D2R) эмес, NAcc ичинде mRNA маркировкасы, туздуу алдын-ала дарылоону алган эркектерге салыштырмалуу (Анжир. 3 A-C). Бирок, ventral tegmental зонасында (VTA) тирозин гидроксилаза (TH), DA ташуучу (DAT), же D2Rs үчүн mRNA маркировкасынын тыгыздыгында топтук айырмачылыктар табылган жок - бул NAccке негизги допаминергиялык кирүүнү камсыз кылган мээ региону (Анжир. 3 D-G). Етту-жылы D1Rs жогорулатуу сөз айкашы андан ары батыш өчүрөм тарабынан ырасталган (t = 1.90, P <0.05; Анжир. 3 H жана I). Жалпысынан, бул маалыматтар Болталка таасири mesolimbic DA етту эркек тала момолойлордун-өсүп D1Rs деъгээлин системасына receptor- жана сайт-белгилүү бир таасири бар экенин көрсөтүп турат.

Сүрөт. 3.

D1R боюнча Ре маркаларында көрсөтүү Сүрөт сүрөттөрү (A) Жана D2R (B) РНК наборун же Болталка интеллектуалдык сайма алган эркек тала момолойлордун етту жана caudate putamen (КП) боюнча (1.0 мг / кг) 3 күн. Болталка дарылоо кыйла тыгыздыгын көбөйдү ...

Өнөктөш артыкчылык берүү болуп етту ортомчу Болталка түшүүсү менен D1 кабылдагычтар.

Биз мурда эркек тала момолойлордун-жылы болуп етту ичинде D1Rs жандандыруу өнөктөш артыкчылыктуу түзүүгө жол бербейт деп көрсөткөн (14), Жана азыркы изилдөө Болталка етту таасирленүү D1Rs Эсеп-жөнгө салуучу (көрсөтүп туратАнжир. 3). Ошондуктан, биз Болталка айынан өнөктөш тандоосу баанын етту ичинде D1Rs ортомчулугу аркасында жатат гипотезаны сыналган. Эркек болуп етту катмары боюнча эки тараптуу багытталган stereotaxic cannulation кабыл алды (Анжир. 4A). пропагандалардан 1 күндүн ичинде жасалма мээ-жүлүн суюктугу (жүлүндүн) жалгыз же жүлүндүн D23390 сыяктуу кабылдагыч душманын SCH1.0 ар кандай дозада камтыган мурда болуп етту кирген дары сайылган Болталка сайма (3 мг / кг). Андан кийин, субъекттер 24 саат үчүн бир аял менен жупташкан жана өнөктөш артыкчылык тестирлөөдөн өтүштү. Жогоруда эксперимент эле (Анжир. 2), Болталка таасир SCH23390 ичиндеги болуп етту жүлүндүн сайып же бир аз дозада алган эркек-жылы жупталуу-жасалма өнөктөш тандаган жол (Анжир. 4B). Бирок, SCH23390 жогорку дозасы куюшуп эркектер (100 нг / кг) өнөктөш артыкчылыктарын көрсөткөн (t = 2.55, P <0.05), NAccдеги D1R блокадасы өнөктөштүн артыкчылык түзүүсүнүн AMPH айынан келип чыккан бузулушун жок кылгандыгын көрсөткөн (Анжир. 4B). өнөктөш артыкчылык сыноо учурунда чогуу же буту иш учурунда эч кандай топ айырмачылыктар жупталуу жыштыгы табылган.

Сүрөт. 4.

(A) A Сүрөт сүрөтү жана эркек керилген момолойлордун мээнин етту менен ийне сайтына мисал схемада. Бул белгилүү субрегионалдык жупталуу айынан өнөктөш артыкчылыктарын ортомчулук кылат, анткени биз етту кыртышында багытталган. (Bички етту алынган) Эркектер ...

талкулоо

Бул макалада биз Болталка таасир эркек тала момолойлордун менен КТБ алдыруучу (биздин мурунку табылга көбөйүшөт22) Жана етту деп D1R жандантуу бул кыймыл үчүн зарыл болгон көрсөтүп, бир натыйжа башка грызун түрлөрдүн изилдөө менен ырааттуу (28). бирге мурдагы изилдөөлөрдүн менен, бул ачылыш болуп етту ар башка DAergic механизмдери AMPH- жана өнөктөш-түрткү жүрүш-турушун жөнгө салуу мүмкүн деп түкшүмөлдөйт: Болталка-жүйөлүү жүрүм-турум (КТБ) өнөктөш-жүйөлүү жүрүм-турум (өнөктөш артыкчылык), ал эми D1R арачылык жатат D2R шарт түзөт етту ичинде D1R кошулуу кошуу жана басат (13-15). [Бул белгилей кетчү маанилүү нерсе, етту-жылы, D2R жандантуу дары-азгырган КТБ белгилүү бир шарттарда (арачысы29) Жана D1R жандандыруу сыяктуу тукум багытталган, ошол эле башка коомдук-түрткү жүрүм-турум менен байланышы бар (7, 30)].

КТБ жана өнөктөш артыкчылыктуу түзүү түрдүү DAergic жөнгө салуу мүмкүн түрдүү DAR чакан иштетип стимул-жылдын апрел айында DA топтолуу даражадагы айырмачылыктар аркылуу ишке ашат. М.Ахмадинежад айырмачылыктарга байланыштуу, DA топтолушунун айрыкча жогорку төп D1Rs иштетүү боюнча DA топтолушу бекем бийиктик жөнөкөй көбөйөт, ал эми аз кызыгып D2Rs жандыруу үчүн талап кылынат (31). тала момолойлордун жылы Болталка DA топтолушу көбүрөөк көбөйөт эстетет (24) Жупталып статуя деп салыштырганда (15, 25). Бул маалыматтар коомдук өз ара учурунда DA топтолушу деп салыштырмалуу жупуну көбөйөт сунуш (15, 25) Жогорку төп D2Rs белгилүү жандануусуна жол, ошондуктан эркек менен байланыш түзүү үчүн шарттарды түзүү. Тескерисинче, Болталка башкаруу төмөнкү DA топтолушу күчтүү өсөт, ошону менен Болталка-азгырган КТБ көмөк көрсөтүү, аз кызыгып D1Rs жандыруу үчүн, кыязы, жетиштүү болот.

Э-нын кабылдагыч-белгилүү бир жүрүм-турумду жөнгө салуу болуп етту ичинде өзүнчө нейрондордун калк тарабынан дары-дармек жана табигый таасирлер иштетилип жатканын көрсөтүү эркин келемиштер көчүп менен клетка сыртындагы electrophysiological изилдөө менен шайкеш келет (32). Мындай electrophysiological изилдөөлөр жеке нейрон күнү билдирди DA кабылдагыч Түрчөсү аныктоо алышпаса да, анатомиялык изилдөөлөр болуп етту аз coexpression менен да D1Rs же D2Rs билдирүүгө долбоорлоо нейрон турат көрсөтөбүз (33). Psychostimulants айрыкча D1Rs агымында клеткадагы белги жол менен жаратууга (молекулаларды белги көбөйгөн phosphorylation аныктаган) (34) Жана биз буга чейин бул белги жолунан жанданганын жогорулагандыгын көрсөткөн өнөктөш артыкчылыктуу болушуна бөгөт койгон (35). Ошентип, етту ичинде DA өткөрүү Болталка жооп жана өнөктөш артыкчылык түзүүдө маанилүү ролду ойнойт, бирок, бул жүрүм-striatal долбоорлоо системалары турат, сыягы, өзүнчө microcircuitries аркылуу кыйыр жатышат (33, 36). Бул өзгөчө мааниге ээ, анткени жуп байланыш түзүү айрыкча ventral pallidum, проект D2R-билдирүү нейрон жигердүүлүгү менен арачылык жатат (33), Башка бир мээ облусу жуп байланыш куруу үчүн маанилүү (26).

Бул макалада биз Болталка тажрыйбасы жупталуу айынан жубайлар ортодогу тоскоолдук далил. Мындай эксперименттердин шериктеш артыкчылык тест акыркы Болталка таасиринен кийин 48 ч аткарылды (б.а., дары толугу менен, т³ш³нб¼г¼н чыккандан кийин), бул маалыматтар коомдук байланыш боюнча Болталка бир туруктуу таасир сунуштайбыз. башка түрлөрүндө Болталка таасири менен ырааттуу бир мүмкүн болуучу механизм (37, 38), Болталка турган жуп байланыш етту ичинде D1R сөз жогорулатуу аркылуу зыян мүмкүн. Бул түшүнүк өнөктөш артыкчылык пайда болуп етту D1Rs терс ролу менен колдоого алынат (14, 24) Жана жупталуу айынан куткаруу көрсөтүп учурдагы маалыматтар боюнча өнөктөш Болталка-мамиле жаныбарлардын ичиндеги болуп етту D1R блокада тарабынан артыкчылык (Анжир. 4). Кызыгы, биз буга чейин бул нейрон пластикалык турган эркек момолойлордун тарабынан Evolved механизм болуп саналат деп эсептейт, эркек тала момолойлордун-жылы болуп етту D1Rs түзүү жөнгө жуп байланыш 2 жумадан кийин жыныстык кабыл аялдар, анын ичинде conspecific чоочун көздөй тандап агрессияны өбөлгө түзөт, деп көрсөттү буга чейин белгиленген жуп байланыштарды сактоого (14). Учурдагы изилдөө жуп байланыш Болталка бузулушу алып, Болталка жасалма бул алары себеп болот. Бул Болталка мамиле эркек Болталка чыгып бир aversive мамлекет менен ургаачы байланыштырышы мүмкүн, ошентип, бул терс бирикме жуп байланыш Болталка бузулушуна негизинен мүмкүн деп божомолдоого болот. Бир мурунку изилдөө эркек келемиштер д-amphetamine начар сексуалдык жүрүш-туруш жөнүндө курчугандан доза программасындагы чыгарылышы көрсөткөн (39). Биздин изилдөөнүн Бирок, ар кандай дарылоо топтордун чычкандары окшош жупталуу башаламандыктарды көрсөткөн (Анжир. 2B), Алар, сыягы, amphetamine алуу абалында эмес экенин көрсөтөт. Ошентсе да, бул мындан ары иликтөө болуп саналат.

Ал ошондой эле дары-жасалма нейрон пластикалык берилишине негизги (экени белгиленет40). Psychostimulants кескин mesolimbic DA системасында түзүмдүк пластикасын өзгөртө (41) Жана мындай өзгөрүүлөр D1 билдирген нейрон дагы туруктуу деп айтууга (далилдер бар37). Мындан тышкары, electrophysiological изилдөөлөр кокаин окуя болуп етту ичинде кийинки алары азайтышы мүмкүн экенин көрсөткөн (42). Чынында эле, болуп етту дары-жасалма нейрон кайра уюштуруу татаал шарттарга романы таасиринен төмөнкү табигый нейрон кайра пайда ошондой але (43). Ошондуктан, наркомания ооруулары көп окуу жана эс бир бузулуу катары таанылат да, (1, 40, 44), Ал көп учурда mesolimbic райондо кошумча өзгөртүүнүн дараметтин дары-башчыны да жоготуу, ошондой эле көз карандылыкты үчүн зарыл болушу мүмкүн экенин аз дебей жатат. пластикалык мындай кыскартуу дары көздөгөн бир жүрүш-туруш репертуарына чектеши мүмкүн. Ошондуктан Болталка мамиле чычкандары кыскартылган түгөй байланыш жүрүм-турумун көрсөтүп калыштуу эмес. жуп байланыш боюнча Болталка таасири учурдагы таасири эне жүрүм-туруму, анын ичинде башка коомдук жүрүм-турум боюнча psychostimulants жана зыяндуу таасирлерин (мисал мурунку изилдөөлөр менен келет45-47) Жана коомдук ойнойт (48-50). Менен бирге, мындай иш-дары жана коомдук сигналдар мээде өз ара кандай экспертиза убада берет кыйла адамдар коомдук жүрүм-турум жана дары-дармек менен пайдалануунун ортосундагы күчтүү өз ара түшүнүү биздин узарта алат (21).

Материалдар жана ыкмалар

Subject.

Субъектилери лабораториялык асыл колониядан жыныстык ишенчээк эркек талаа чычкандары эле. Субъектилери, суу жана тамак-аш ад либитум берилген кайсы курактагы 21 күн жана пластик клеткаларын-жылы бир жыныстагы адамдардын Биртууганым экиден бөлмөсүнө (12 × 28 × 16 см) эмчектен чыккан. Бардык клеткаларына бир 14 алкагында колдоого алынган: 10 жарык-караңгы айлампасынын жана температура болжол менен 20 ° C болгон. Бардык субъекттер карайбыз жашы 90 күн болду. башка майда-чүйдөсүнө Stereotaxic cannulation жана DA дары-сайт-айкын мунун айтылган (14).

Жүрүш-туруш Testing.

КТБ сыноо мурда айтылгандай өткөрүлдү (22) Төмөнкүлөрдү эске албаганда. ар бир предмет боюнча баштапкы капас артыкчылык күнү 30 боюнча 1-мин pretest-жылы аныкталган. Субъектилери анда шартталган, 40 мин учурунда, nonpreferred капаска жана какырыкты артыкчылыктуу капаска үчүн Болталка менен болгон 6 катары күн (күн 3-2) (экөө тең Болталка жана туздуу сайма ошол эле күнү, 4 ч өзүнчө боюнча берилди). Андан кийин, букара 5 күнү КТБ катышуусу үчүн (тесттөөдөн) тестирлөөдөн өтүштү.

Өнөктөш артыкчылык сыноо мурда айтылгандай өткөрүлдү (14). Кыскасы, тестирлөө аппараты борбордук капаска турган (12 × 28 × 16 см) көңдөй түтүк менен кошулган (7.5 × 16 см) окшош эки окшош клеткаларынын ар бир турак жай, бир сигнал мал үчүн. стимул жаныбарлар эркин бири-бири менен түздөн-түз байланыш жок болсо, адамдар өз өзүнчө клеткаларынын ичинде байланып калган тааныш "өнөктөш" (субъекттин аял жубайы) менен тааныш эмес "чоочун" (мурда теманы ката эмес, бир аял) болгон. 3-ч сыноо козгоодо, букара борбордук, капаска салып коюп, аппараттын ичинде ары-бери эркин жүрүүгө уруксат берилди. Жүрүм-Конг көрмө жазуу системасын пайдалануу менен жазылган. Өткөргөн рулетка жазылган субъекттин жүрүм-турумун карап иштөө сокур. Шерик артыкчылык Жупташкан үлгүлөрү менен көрсөтүлгөн, бөтөн караганда өнөктөшү менен жанаша контакте тийиш чыгымдардын кыйла убакыт болуп аныкталды t сыноо (27).

-Жылы кырдаал гибриддештирүү жана Батыш иммуно-.

Өзгөчө antisense riboprobes (стол 1), Кошуп- РНК маркаларында D1R, D2R, Th жана DAT үчүн пайдаланылган. Labeling менен жүргүзүлгөн 35S-белгиленген иш козгобогонун, жана ошондой эле буга чейин айтылган ар бир DA бла үчүн РНК башкаруу сезген (51). Батыш өчүрөм талдоо үчүн, DAR белок болуп етту кыртыш соккуларды supernatant алынган жана мурда айтылгандай аракеттенди эле (52).

Мазмуну 1.

Мейкин момолойлордун мээде DA бла РНК азык- үчүн cDNA Академия

Маалыматтардын сандык баалоо жана анализдөө.

КТБ жана өнөктөш түзөтүү жупташкан үлгүлөр боюнча аныкталат t тесттер. өнөктөш артыкчылык сыноо учурунда бир аял жана тор жазуулардын менен коштоштуруудан биринчи 6 саат бою жупталуу ахлаксыздыкка Group айырмачылыктар ANOVA текшерилген. Етту-жылы D1R жана D2R РНК азык- оптикалык курбакалар, ошондой эле TH, DAT жана VTA жылы D2R РНК этикеткалоо бир computerized сүрөтү программасы (NIH IMAGE 1.64) аркылуу autoradiograms чейин сан көрсөткүчтөрү алынган. Маалыматтар туздуу көзөмөл тобу жана топ айырмачылыктар орточо пайызы өзгөрүшүнө катары берилген текшерилген t тесттер. Акыр-аягы, Батыш өчүрөм эксперименттердин рентген Тасма боюнча D1R жана D2R азык- оптикалык курбакалар текшерилген t тесттер.

Эксперименттик долбоорлоо.

Эксперимент 1a Болталка-азгырган КТБ бир дозасын-жооп кыйшык түзүлгөн. Субъектилери 1 күнү КТБ аппаратынын тестирлөө болуп, туш келди IP алган алты бир эксперименттик топко жүктөлгөн (IP) Болталка [0 ар топтолуусу камтыган наборун сайма (n = 12), 0.1 (n = 8), 0.5 (n = 9), 1.0 (n = 12), 3.0 (n = 12), же 5.0 / кг мг (n = 13)] жаткан 3 күн (күнү 2-4) учурунда, андан кийин күн 5 боюнча тесттөөдөн менен КТБ сыналган.

Эксперимент 1b Болталка-азгырган КТБ менен DA кабылдагычтардын ролун ачып берген. Субъектилери КТБ аппараттын жана туш келди бир СК алган сегиз бир эксперименттик топко жүктөлгөн (СК) наборун жумшалбаса тестирлөө болду (n = 10) же nonselective DA сезгич душманын [haloperidol ар топтолуусу камтыган туздуу; 0.1 (n = 8), 1.0 (n = 8), же 5.0mg / кг (n = 8)], же D1 сыяктуу белгилүү (SCH23390; 0.5 (n = 7) же 5.0 / кг мг (n = 7)] же D2 сыяктуу белгилүү DA сезгич окуянын [eticlopride; 0.5 (n = 8) же 5.0 / кг мг (n = 8)]. Отуз мүнөт өткөндөн кийин, Experiment 1.0a менен КТБ азгырган Болталка (1mg / кг) бир чеги дозасын, Болталка аналоги үчүн колдонулган. Болталка пропагандалардан 3 күндөн кийин, бардыгы бир КТБ тесттөөдөн кабыл алды.

Эксперимент 2 Болталка тажрыйбасы жуп байланыш менен кийлигишип, жокпу, карап. Субъектилери туш келди наборун IP сайма алган үч эксперименталдык топтордун бирине берилген (n = 8) же туздуу камтыган 1.0 мг / кг (n = 8) же 5.0 / кг мг (n = 7) Болталка эркек тала момолойлордун менен КТБ азгырган 3 ырааттуу күн-бир парадигмасы үчүн күнүнө бир жолу. төртүнчү күнү баш 24 ч үчүн эстроген-башыма аял менен жупташкан болду (14), Андан кийин бир 3-ч өнөктөш артыкчылыктуу сыноо текшерилген. жуп байланыш боюнча сайма мүмкүн болуучу кесепеттер үчүн көзөмөлдөө үчүн, кандайдыр бир дарыны кабыл алуу эмес, бүтүн эркек бир төртүнчү эксперименталдык топ (n = 6) 24 ч үчүн эстроген-башыма аялдар менен жупташкан жана өнөктөш артыкчылык сыналган. Бардык жүрүш-тесттер менен тууту тактоо боюнча көргөзмө-кадрлар жок. өнөктөш жана бөтөн менен баш жанаша контакте узактыгы сан көрсөткүчтөрү алынган. Мындан тышкары, жупталуу ахлаксыздыкка биринчи 6 жупташтыруу жана буту-иш-ч (капас-кесип менен көрсөтүлгөн) учурунда 3-ч өнөктөш артыкчылыктуу сыноо учурунда жыштыктар сан көрсөткүчтөрү алынган. өнөктөш артыкчылык сыноодон өткөндөн кийин, баш ошол замат каза болгон. кургак муз муз Бардык Баткен, түшүм алып, -80 ° C боюнча Ре гибриддештирүү DA бла mRNAs алардын маркаларында сакталат.

Эксперимент 3 Болталка начар жуп байланыш mesolimbic DA ишинин өзгөрүшү менен байланыштуу болгон, жокпу, карап. туздуу алган субъектинен Brains (n = 8) же 1.0 мг / кг Болталка (n = 8) Experiment 2 бир cryostat салып coronal бөлүмдөрү (14 мкм кубаттуулугу боюнча кесип болгон) жылуу Superfrost көздөй минип болду / плюс көчкү (Fisher Илимий). 98-мкм аралыгында мээ бөлүктөрү D1R боюнча Ре гибриддештирүү маркаларында үчүн иштелип чыкты D2R, Th жана DAT mRNAs. 1.0 менен тажрыйбалуу чычкандары мг / кг, анткени Болталка D1R кёбёйгёндъгъ байкалган, бирок D2R, етту менен РНК маркалоо, туздуу суу-ийне башкаруу салыштырганда, субъекттер эки кошумча топтор наборун алган сайма деп иштелип чыккан (n = 6) же 1.0 мг / кг Болталка (n = 6), анда жогоруда айтылгандай, 24 аргындаштыруу менен ч, андан кийин өнөктөш артыкчылыктуу сыноо. Баш сөөгү жана мээси 300 мкм туурасы бир cryostat боюнча кесилген болчу. эки тараптуу болуп етту алынган Tissue шибегелер D1R жана D2R Батыш өчүрөм үчүн иштелип чыккан.

Эксперимент 4 етту-жылы D1-түрү кабылдагыч жандантуу жуп байланыш Болталка бузулушу үчүн жоопкер болгон, жокпу, карап. Субъекттери эки тараптуу болуп етту орбитада багытталган жол cannulae менен туташтырылган. калыбына келтирүү 3 күндөн кийин, алар туш келди, алар жүлүндүн ички етту сайма алган үч бир эксперименттик топко жүктөлгөн (200 NL / жагы эле, n = 11), же жүлүндүн 0.4 камтыган (n = 6) же 100 нг / тарап (n = 7) SCH23390. Отуз мүнөт өткөндөн кийин, алар 1.0 мг / кг Болталка интеллектуалдык дарыны кабыл алды. Бул жол-жобосу 3 катары күн кайталанган. төртүнчү күнү баш 24 ч үчүн эстроген-башыма аял менен жупташкан жана өнөктөш артыкчылык тестирлөөдөн өтүштү.

Acknowledgments

Жазуучулар Кайл Gobrogge ыраазычылык Claudia Lieberwirth, Келли Лейди жана Melissa сын бул кол жазманы окуп үчүн Мартин. Бул иш Кыргыз Республикасынын саламаттык Гранттар институттары MHR01-58616, DAR01-19627 жана DAK02-23048 ZW тарабынан колдоого алынган

Шилтемелер

Жазуучулар кызыкчылыктардын эч кандай чыр-жар.

Бул макалада PNAS Түздөн-түз берүү болуп саналат.

шилтемелер

1. Келли AE. Memory жана көз карандылык: Жалпы Байбичелер жана молекулярдык машинага. Нейрон. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
2. Nestler EJ. көз карандылыктан үчүн жалпы молекулярдык жолдору барбы? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
3. Ройтман MF, Станбер GD, шилт ишкер, Уайтман RM, Клейн RM. Тинейджер азык-түлүк көздөгөн бир subsecond модулятору болуп иштейт. J Neurosci. 2004; 24: 1265-1271. [PubMed]
4. Бекер JB, Rudick CN, Дженкинс WJ. аял келемиштей сексуалдык жүрүш учурунда ядросу accumbens жана striatum менен тинейджер ролу. J Neurosci. 2001; 21: 3236-3241. [PubMed]
5. Шампан FA, .Удаалаш. ядросундагы Variations келемиштей энелердин жүрүм-өзүнчө айырмалангандыгына байланыштуу тинейджер accumbens. J Neurosci. 2004; 24: 4113-4123. [PubMed]
6. Niesink RJ, Van ♥♥♥ Музыка JM. обочолонуп айынан кадоо жана жаш келемиштер коомдук сырткы наркотикалык жана dopaminergic системаларынын тартуу. Neuropharmacology. 1989; 28: 411-418. [PubMed]
7. Нуман M, жана башкалар. макулуктардын preoptic аймагында D1 же D2 тинейджер кабылдагыч роялда таасирлери, ventral pallidum, же келемиштер ядросу энелердин жүрүм-энелердин издөө жооп жана башка аспектилери боюнча accumbens. Behav Neurosci. 2005; 119: 1588-1604. [PubMed]
8. Panksepp J, Натсон B, Лемго J. көз карандылыкты мээ дүйнөсү системасынын ролу: A Нейро-Evolutionary келечектүү жана жаңы "өзүн-өзү отчет" мал модели. Адат. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
9. Vanderschuren LJ, Niesink RJ, Van ♥♥♥ Музыка JM. келемиштер коомдук ойноо жүрүм-къурау. Neurosci Biobehav Аян 1997; 21: 309-326. [PubMed]
10. Getz LL, Картер СК, Gavish L. тала чычканы менен жупталуу системасы, Microtus ochrogaster: Жуп-байланыш куруу үчүн талаа жана лабораториялык далили. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
11. Картер CS, DeVries AC, Getz LL. сүт эмүүчүлөрдүн жубайлуу Physiological субстраттардын: керилген момолойлордун модели. Neurosci Biobehav Аян 1995; 19: 303-314. [PubMed]
12. Жаш LJ, Wang З. жуп байланыш къурау. Nat Neurosci. 2004; 7: 1048-1054. [PubMed]
13. Liu Y Wang ZX. Ядро кылдат тинейджер аял тала момолойлордун менен жуп байланыш түзүүгө жөнгө салуу боюнча өз ара accumbens. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
14. Aragona BJ, .Удаалаш. Ядро тинейджер differentially моногамдык түгөй байланыштарынын түзүү жана сактоо үчүн ортомчулук accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
15. Гингрич B, Liu Y, C Cascio, Wang Z, арал TR. ядросу accumbens менен тинейджер D2 кабылдагычтар аял тала момолойлордун коомдук тиркөө үчүн абдан маанилүү (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Berridge KC, Робинсон TE. сыйлык талдоодо. Айлары Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
17. Арал TR. коомдук тиркеме жаман оору эмеспи? Physiol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
18. Aragona BJ, .Удаалаш. Ядронун ичинде тинейджер берүүдөгү артыкчылыктуу жогорулатуу кокаин менен номиналдык .Суигон тинейджер релиз окуяларга түздөн-түз өсүшү таандык accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [КУП акысыз макала] [PubMed]
19. Nesse RM, Berridge KC. Evolutionary келечекте психотроптук дары колдонуу. Илим. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
20. Grigson PS, Камбиас RC. сахаринаты алгычтын Кокаин-көндүрүшкөн бөгөт коюу: табигый сыйлыктарга дары-жасалма нарксызданышы бир модели. Behav Neurosci. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
21. Knight DK, Уоллес GL, Джо GW, Логан SM. психологиялык иштешин жана турак зат дарылоонун аялдар арасында коомдук мамилелердин өзгөрүшү. J челпек Abuse. 2001; 13: 533-547. [PubMed]
22. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang З. Amphetamine моногамдык тала чычканы менен сыйлык. Neurosci Летт. 2007; 418: 190-194. [КУП акысыз макала] [PubMed]
23. Ventura R, Cabib S, Alcaro A, Орсини C, prefrontal кабында Puglisi-Аллегра S. норадреналин amphetamine айынан сыйлык үчүн маанилүү болуп саналат жана тинейджер бошотулушун mesoaccumbens. J Neurosci. 2003; 23: 1879-1885. [PubMed]
24. Кертис JT, microtine кемирүүчүлөрдүн жылы Wang З. Amphetamine таасирлери: моногамдык жана бузуку момолойлордун түрлөрдү колдонууда салыштырмалуу изилдөө. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [КУП акысыз макала] [PubMed]
25. Aragona BJ Лю Y, Кертис JT, Stephan FK, Wang З. ядронун үчүн маанилүү ролу эркек тала момолойлордун шериктеш-артыкчылык түзүүдө тинейджер accumbens. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
26. Лим MM, .Удаалаш. бир ген сөздөр бурмалап сүйлөгөн бөтөн түрлөрдүн жакшыртылган өнөктөш артык. Nature. 2004; 429: 754-757. [PubMed]
27. Winslow JT, Хастингс N, Картер CS, Harbaugh CR, арал TR. моногамдык тала момолойлордун менен жуп байланыш борбордук гормонду үчүн ролу. Nature. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
28. Liao RM. amphetamine ичиндеги accumbens акчанын аркылуу алынган коюлтулган жер артыкчылык өнүктүрүү тинейджер D1 жана D2 кабылдагыч антагонисттер биргелешип акчанын тозогун жатат. Pharmacol BIOCHEM Behav. 2008; 89: 367-373. [PubMed]
29. Fenu S, Spina L, Rivas E, Longoni R, Di Chiara G. бир сыноо жери артыкчылык Morphine-шартталган: ядронун ролу сатып алууга номиналдык тинейджер кабылдагычтарга accumbens, бирок сөз айкашы. Psychopharmacology (Берл) 2006; 187: 143-153. [PubMed]
30. Stolzenberg DS, .Удаалаш. Тинейджер D1 кабылдагыч ядросундагы accumbens же досунун preoptic аянты дем боюнда бар-жокко келемиштер энелердин жүрүм-кара ниеттик менен көмөктөшсө. Behav Neurosci. 2007; 121: 907-919. [PubMed]
31. Richfield EK, Пенни JB, Жаш AB. чычкан борбордук толкунданып системасында тинейджер D1 жана D2 кабылдагыч арасындагы анатомиялык жана төп мамлекеттик салыштыруу. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
32. Клейн RM. Ядро "табигый" күчөтүү vs. кокаин максатка багытталган жүрүш учурунда клетка атышууну accumbens. Physiol Behav. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
33. Лк XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. D1 кабылдагычы, D2 кабылдагычы, зат P жана enkephalin ядро ​​accumbens чейин долбоордук нейрон кабарчысы түзбөгөн беруу. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
34. Bateup HS, .Удаалаш. Уюлдук түрү мүнөздүү psychostimulant жана сайуулардын дары менен DARPP-32 phosphorylation жөнгө салуу. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [КУП акысыз макала] [PubMed]
35. Aragona BJ, ядронун Wang З. ичинде белги лагеринде жуп байланыш түзүү жөнгө каршы кыртышын accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 13352-13356. [PubMed]
36. Gerfen CR, .Удаалаш. D1 жана D2 тинейджер кабылдагыч-жөнгө ген striatonigral жана striatopallidal нейрон сөздөр. Илим. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
37. Lee KW, .Удаалаш. Кокаин айынан dendritic омурткасы D1 жана D2 тинейджер ядросу accumbens орто бадал нейрондорду кабылдагыч-камтыган түзүү. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 2006; 103: 3399-3404. [КУП акысыз макала] [PubMed]
38. Nestler EJ. Review. көз карандылыкты жүргүзүлсө протоколдун механизмдери: DeltaFosB ролу. Статс Транс R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [КУП акысыз макала] [PubMed]
39. Барр AM, Fiorino DF, шилт AG. эркек келемиштей ичинде сексуалдык жүрүш-туруш боюнча д-amphetamine бир курчугандан доза программасындагы алып коюу Effects. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1999; 64: 597-604. [PubMed]
40. Химэн SE, Кабуки RC, Nestler EJ. көз карандылыкты Neural механизмдери: сыйлык менен байланышкан билим жана эс ролу. Annu Аян Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
41. Робинсон TE, Kolb B. ядро ​​accumbens жана amphetamine менен мурунку тажрыйбасы менен өндүрүлгөн prefrontal борбору нейрондордо Persistent түзүмдүк өзгөртүүлөр. J Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
42. Мартин M, Chen Б.Т., Hopf FW, Бауэрс MS, Bonci A. Кокаин өз алдынча башкаруу тандап ядросу accumbens ток LTD жойду. Nat Neurosci. 2006; 9: 868-869. [PubMed]
43. Kolb B, G Gorny Ли Y, Samaha AN, Робинсон TE. Amphetamine же кокаин чамам жана ядро ​​accumbens структуралык пластикасын көмөк кийин тажрыйбасы мүмкүнчүлүгүн чектейт. Жаздын Natl Акад ЭЕ USA. 2003; 100: 10523-10528. [КУП акысыз макала] [PubMed]
44. Berke JD. милдеттүү дары пайдалануу жана андай тартылган Билим жана эс механизмдери. Методдору Mol Med. 2003; 79: 75-101. [PubMed]
45. Джонс JM, Нунан LR, Зиммерман LI, Li L, Pedersen CA. Спрэг-Dawley келемиштер энелердин жүрүм-туруму жана агрессия башталганда боюнча өнөкөт жана катуу кармаган кокаин дарылоо Effects. Behav Neurosci. 1994; 108: 107-112. [PubMed]
46. Джонс JM, Нунан LR, Зиммерман LI, Li L, Pedersen CA. Спрэг-Dawley келемиштер энелердин жүрүм-туруму жана баскынчылыкка Гестоз кокаин мамиледен кыска мөөнөттүү жана узак мөөнөттүү каражаттарды таасири. Dev Neurosci. 1997; 19: 368-374. [PubMed]
47. Slamberova R, Charousova P, кош бойлуулуктун учурунда Pometlova M. Унаадан башкаруу энелердин жүрүм-бузбаган бир долбоорго ээ. Dev Psychobiol. 2005; 46: 57-65. [PubMed]
48. Битти WW, Костелло KB, Берри SL. amphetamine менен ойноо согуш бөгөт коюу: catecholamine антагонисттер, агонисттер жана синтез Ингибиторы таасири. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1984; 20: 747-755. [PubMed]
49. Sutton ME, Раскин LA. кийинки сүттөн келемиштей ойноп жана буту-иш-аракеттери боюнча amphetamine таасиринен бир жүрүш-талдоо. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1986; 24: 455-461. [PubMed]
50. Vanderschuren LJ, .Удаалаш. Methylphenidate өспүрүм келемиштер коомдук оюн-турумун да таасирин тийгизбей койбойт. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2946-2956. [КУП акысыз макала] [PubMed]
51. Dietz DM, Tapocik J, Gaval-Крус M, Kabbaj M. тинейджер Ташуучу, бирок гидроксилаз тирозин эмес, amphetamine үчүн жүрүш-туруш маа- айрым айырмачылыктарды аныктоодо тиешеси бар болушу мүмкүн. Physiol Behav. 2005; 86: 347-355. [PubMed]
52. Krishnan V, .Удаалаш. Мээ сыйлык аймактардагы коомдук утуп чалдыгуу жана каршылык негизги молекулярдык көнүктүрүү. Клетка. 2007; 131: 391-404. [PubMed]