Коомдук Bonding зор Amphetamine бир тинейджер D1 Receptor-арачылыгы механизми аркылуу касиеттер төмөндөтөт (2011)

J Neurosci. Автордун кол жазмасы; PMC 1-жылдын 2011-декабрында жеткиликтүү.

акыркы редактору катары жарыяланган:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Ушул макаланын жарыяланган акыркы редакцияланган версиясы акысыз J Neurosci

КУП башка макалаларды карагыла деп келтирет жарыяланган макала.

Баруу:

жалпылаган

Коомдук байланыштардын баңгизатты колдонууга/кыянаттык менен коргоого тийгизген таасири жакшы документтештирилсе да, биз негизги нейрондук механизмдер жөнүндө аз билебиз. талаа чычканды колдонуу (Microtus ochrogaster) - жупташкандан кийин узак мөөнөттүү жуп байланыштарды түзүүчү социалдык моногамдык кемирүүчүлөр - биз амфетаминдин (AMPH) кондициясы сексуалдык жактан таза эмес (SN), бирок жуптуу (PB) эркектерде шарттуу жерге артыкчылык (CPP) пайда кылганын көрсөтөбүз. AMPH менен дарылоо SN жана PB эркектеринин ядросунда (NAcc) DA релизинин окшош чоңдугун жаратса да, ал NAcc D1 рецепторунун (D1R) байланышына дифференциалдык таасирин тийгизген. Тактап айтканда, AMPH дарылоо SNдеги D1R байланышын жогорулатты, бирок PB эркектеринде D1R байланышын азайтты. NAcc D1R, бирок D2R эмес, антагонизм SN эркектеринде AMPH-индукцияланган CPPди бөгөттөгөн жана AMPH кондициясына чейин NAcc D1R активдештирүү PB эркектеринде AMPH-индукцияланган CPPди иштеткен. Биргелешип, биздин маалыматтар жуптарды бириктирүү тажрыйбасы D1R ортомчу механизми аркылуу AMPHдин пайдалуу касиеттерин төмөндөтөрүн көрсөтүп турат.

КИРИШҮҮ

Баңги затын колдонуу жана кыянаттык менен пайдалануу ар кандай социалдык жүрүм-турумдарга, анын ичинде социалдык байланышка терең таасир тийгизери белгилүү (Жаш .Удаалаш., 2011a). Өз ара, социалдык факторлор, мисалы, өнүгүү учурунда же бойго жеткен куракта күчтүү социалдык байланыштын болушу же жок болушу баңги затын колдонууга жана баңги заттарды кыянаттык менен колдонуунун алсыздыгына таасир этиши мүмкүн. Мисалы, күчтүү өспүрүм менен ата-энесинин тиркемелери зат колдонуу көйгөйлөрүнүн азайышы менен байланышкан (Ellickson .Удаалаш., 1999; Bell .Удаалаш., 2000). Кошумчалай кетсек, буга чейин көз каранды болгон адамдарда жубайлардын ортосундагы жакын мамилелер баңгиликтен айыгууга жардам берет (Inghilterra Башкы .Удаалаш., 1987). Ал эми, алсыз социалдык байланыштар баңги заттарды кыянаттык менен колдонуунун аялуулугун жогорулатат, анткени чоңдордун кооптуу мамилеси алкоголдук жана мыйзамсыз баңгизатты кыянаттык менен пайдалануу менен оң байланышта.Бреннан жана Шавер, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Касперс ж.б., 2005).

Социалдык байланыштын жана баңги заттарды колдонуу/кыянаттык менен колдонуунун ортосундагы өз ара аракеттенүүнүн негизинде жаткан нейрондук механизмдер дагы эле белгисиз, бирок мезолимбиялык допамин (DA) системасы, өзгөчө ядронун аккумбенсиндеги (NAcc) DA нейротрансмиссиясы тартылышы мүмкүн.Жаш .Удаалаш., 2011a). талаа чычканындагы изилдөөлөр (Microtus ochrogaster) — бойго жеткен жубайлардын ортосунда туруктуу байланыштарды түзүүчү социалдык моногамдык кемирүүчүлөр (б.а. жуп байланыштар) (Инсел жана Хулихан, 1995; Mattson .Удаалаш., 2001) - NAcc DA жуп байланыштарды түзүүгө жана сактоого да ортомчу экенин көрсөттү (Гингрич .Удаалаш., 2000; Aragona .Удаалаш., 2003; Aragona .Удаалаш., 2006). Кошумча, NAcc DA нейротрансмиссиясы бардык белгилүү кыянаттык дарылары менен активдешет (Di Chiara жана Imperato, 1988; Бергман ж.б., 1990; Koob жана Nestler, 1997; Nestler, 2005) жана психостимулятордук дары-дармектердин кайталанма таасири DA чыгарууну жана рецепторлордун сезгичтигин, ошондой эле NAcc нейрондорунун морфологиясын өзгөртөт (Генри и др., 1989; Робинсон менен Kolb, 1999). Бул өзгөрүүлөр жүрүм-турумда дары-дармек менен шартталган өзгөрүүлөрдүн негизи болуп саналат деп эсептелет (Робинсон менен Бекер 1986), анын ичинде социалдык жүрүм-турум (Fiorino жана шилт, 1999).

Анткени жуптардын биригүү жүрүм-туруму жана анын NAcc ичиндеги DA нейротрансмиссиясы менен жөнгө салынышы талаа чычканында жакшы мүнөздөлгөн (Гингрич .Удаалаш., 2000; Aragona .Удаалаш., 2003; Aragona .Удаалаш., 2006), акыркы аракеттер коомдук байланыш жана баңгизатты колдонуу/кыянаттык ортосундагы жүрүм-турум өз ара аракеттенүү, ошондой эле анын негизги нейрон механизмдерин изилдөө үчүн жаныбарлардын модели катары бул түрдү түзүү үчүн жасалган. AMPH талаа чычкандарында пайдалуу касиеттерге ээ экени далилденген, анткени AMPH кондициялоосу эки жыныста тең шарттуу жерге артыкчылык берет (CPP).Aragona .Удаалаш., 2007; Liu .Удаалаш., 2010; Жаш .Удаалаш., 2011b) жана бул процесс NAccдеги DA нейротрансмиссиясы аркылуу ишке ашырылат (Кертис жана Wang, 2007; Liu .Удаалаш., 2010). Эң кызыгы, AMPHнын кайталанма таасири эркек талаа чычкандарында жупташуудан келип чыккан өнөктөш артыкчылыктарынын пайда болушуна тоскоол болот жана бул AMPH менен шартталган жуп байланышынын бузулушу NAcc DA D1 тибиндеги рецептордун (D1R) активдешүүсү менен жөнгө салынат (кеминде жарым-жартылай).Liu .Удаалаш., 2010). Бул изилдөөдө биз жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын AMPH-индукцияланган CPPге таасирин изилдедик. Биз жуптарды бириктирүү тажрыйбасы AMPHнин пайдалуу эффекттерин төмөндөтөт жана NAcc DA бул жүрүм-турум көрүнүшүнө катышышы мүмкүн деп божомолдодук.

МАТЕРИАЛДАР ЖАНА ЫКМАЛАР

субъекттери

Субъекттери эркек талаа чычкандары болгон (M. ochrogaster) лабораториялык асыл тукум колониясынан. Субъекттер 21 күн болгондо эмчектен чыгарылып, бир жыныстагы бир тууган жуптарда пластикалык клеткаларга (12 × 28 × 16 см) жайгаштырылды. Суу жана тамак-аш менен камсыз болду ад либитум. Бардык капастар 14:10 жарык-караңгы цикл астында кармалып, температура 20°Cде сакталган. 75 күндүк курактагы субъекттер же тынымсыз бир жыныстагы бир тууганы менен (жана ошентип сексуалдык жактан таза эмес (СН) сакталган) же эки жума бою эч кандай байланышы жок бүтүн аял менен жупташкан (ПБ). SN жана PB субъекттери болжол менен 90 күндүк куракта сыналган.

AMPH кондициялоо жана CPP сыноо

Бул процедуралар мурда сүрөттөлгөндөй аткарылган (Liu .Удаалаш., 2010; Жаш .Удаалаш., 2011b). Кыскача айтканда, CPP үчүн тестирлөө аппараты эки клеткадан турган (12 × 28 × 16 см); бири кара түстөгү металл үстү менен, экинчиси торлуу үстү менен ак, көңдөй түтүк (7.5 × 16 см) менен бириктирилген. Прайя чычкандары көбүнчө караңгы капаска караганда акты жактырышат (Aragona .Удаалаш., 2007), бул артыкчылыкта бир топ жеке айырмачылыктар бар. Ошондуктан, 1-күнү, биз 30 мүнөт алдын ала сыноо учурунда алардын баштапкы капас артыкчылыктары үчүн бардык субъекттерди сынап көрдүк. Бул тесттин жүрүшүндө бардык субъекттерге эки клеткага тең эркин кирүүгө уруксат берилди жана биз ар бир адамдын ар бир клеткада өткөргөн убактысынын санын аныктадык. 2-4-күндө субъекттер бири-биринен 40 саат аралыкта 6 мүнөттүк эки кондициялоо сессиясын алышты. Эртең мененки сессияда субъекттер 1.0 мг/кг AMPH (Сигма, Сент-Луис, MO, АКШ) 0.9% туздуу эриген (SN-AMPH жана PB-AMPH топтору) же туздуу (SN-салин жана PB-туз топтору) жалгыз алышты. ) жана алар алдын ала сыноо учурунда аз убакыт өткөргөн капаска (шарттуу капас) жайгаштырылды. Түштөн кийинки сессияда бардык субъекттер туздуу инъекцияларды алышты жана башка капаска жайгаштырылды. 5-күнү, субъекттер 30 мүнөттүк пост-тесттин ичинде клетканын артыкчылыктары үчүн кайрадан сыналды. Пост-тесттен кийин дароо эле субъекттердин баштары кесилип, мээлери кургак музда тоңдурулган. Мээ бөлүмдөрү кийинчерээк D1R жана DA D2 типтеги рецепторлор (D2R) autoradiographic байланыш үчүн иштелип чыккан.

Мээ микродиализ жана HPLC-ECD талдоо

Microdialysis Академия мурда айтылгандай курулган (Кертис жана Wang, 2007) жана натрий пентабарбитол анестезиясынын (2.1 мг/0.6 кг дене салмагынын) астында сол NAcc (брегмадан стереотаксикалык координаттар: алдыңкы 6.3 мм, каптал 1 мм, вентралдык 10 мм) имплантацияланган. Жаныбарларга түн ичинде калыбына келтирүүгө уруксат берилип, эртеси эртең менен сыналган. Зонддор натрий, калий, кальций жана магний үчүн изотоникалык эритме менен 2.3 мкл/мүнөттө үзгүлтүксүз перфузияланган (144 мМ NaCl, 2.8 мМ KCl, 1.2 мМ CaCl).2 жана 0.9 мМ MgCl2 (Sved жана Кертис, 1993)).

Түн ичинде калыбына келтирилгенден кийин, төрт 20 мүнөттүк баштапкы үлгүлөр 5 мкл 0.1Н перхлор кислотасын камтыган флакондорго чогултулду. Андан кийин субъекттер AMPH (1.0 мг/кг) интраперитоналдык (ip) инъекциясын алышты жана диализат үлгүлөрү 20 саат бою 3 мүнөт аралыкта үзгүлтүксүз чогултулду. Диализат үлгүлөрү анализге чейин дароо -80°Cде тоңдурулган. Ар бир үлгүдөгү DA жана DOPAC өлчөмү жогоруда айтылгандай электрохимиялык аныктоо (HPLC-ECD) менен жогорку натыйжалуу суюк хроматографиянын жардамы менен аныкталган (Кертис жана Wang, 2007). Тандоо мезгилинин аягында субъекттер зонддун жайгашуусун баалоо үчүн курмандыкка чалынышты.

DA рецепторлорунун авторрадиографиясы

Мээнин короналдык бөлүмдөрү (20 мкм) 120 мкм аралыкта DA рецепторунун авторадиографиялык байланышы үчүн белгиленген ыкма менен иштетилди (Aragona .Удаалаш., 2006). Кыскача айтканда, бөлүмдөр 50 mM Tris-HCl (рН 7.4) менен чайкалып, 50 mM NaCl, 120 mM KCl, 5 mM CaCl камтыган 2 mM Tris-HCl ион буферинде инкубацияланган.2 жана 1 мМ MgCl2 менен [125I]SCH23982 (D1R лиганд) же [125I]2'-iodospiperone (D2R лиганд) (PerkinElmer). Андан кийин, бөлүмдөр 0.1% параформальдегидге бекитилип, Tris-HCl ион буферинде жакшылап чайкалат. Авторадиограммаларды түзүү үчүн слайддар дистилденген сууга малып, кургатылган жана BioMax MR тасмасына (Kodak) таасир эткен. NAcc жана CPдеги D1R жана D2R байланышынын оптикалык тыгыздыгы компьютерлештирилген сүрөт программасы (NIH IMAGE 3) аркылуу авторадиограммалардан бир жаныбарга 1.64 анатомиялык дал келген мээ бөлүмдөрүндө сандык аныкталды.

Стереотаксикалык кануляция жана микроинъекция

Субъекттерге натрий пентобарбитал жана 26 калибрлүү эки тараптуу дат баспас болоттон жасалган канюлялар (Plastics One Inc., Roanoke, VA) стереотаксикалык имплантацияланган жана мурда сүрөттөлгөндөй NAccге багытталган (Aragona .Удаалаш., 2003). Субъекттерге 3-7 күн калыбына келтирүүгө уруксат берилди. Кондициялоонун ар 3 күнүнүн ар биринде, AMPH инъекциясына 30 мүнөт калганда, субъекттер D200R агонисти, SKF 1, D38393R антагонисти, SCH 1 камтыган жасалма мээ жүлүн суюктугунун (CSF; 23390nl/тарап) микроинъекцияларын алышты. D2R антагонисти, этиклоприд (Сигма, Сент-Луис, OH). CPP тестирлөөдөн кийин, бардык субъекттер тез эле баштары кесилип, алардын мээси гистологиялык жактан сайылган жерлерди текшерүү үчүн алынган. Туура эмес жайгаштырылуучу канулалары бар субъекттер маалыматтарды талдоодон чыгарылды.

Маалыматтарды сандык эсептөө жана статистикалык талдоо

CPP жупташкан үлгүлөр менен аныкталды t предметтердин алдын ала жана кийинки тесттердин ортосундагы шарттуу клеткада өткөргөн убактысын салыштыруу тести. Алдын-ала жана кийинки тесттердин ортосундагы капас жазуулары да а t AMPH же D1R агонисти же D1R же D2R антагонистинин кыймыл-аракетке таасир эткендигин баалоо үчүн тест. Диализаттардагы базалык DA жана DOPAC абсолюттук өлчөмдөрү а t сыноо. Убакыттын өтүшү менен AMPH эффекттерин баалоо үчүн ар бир базалык жана пост-AMPH үлгүсүндөгү DA жана DOPAC өлчөмдөрү орточо баштапкы сумманын пайызы катары көрсөтүлдү. Бул баалуулуктар андан кийин кайталанган ANOVA чаралары менен анализденип, андан кийин Студент-Нейман-Кеулс (SNK) постхок тести аркылуу талданышты. Акыр-аягы, NAcc жана CPдеги D1R жана D2R байланыштарынын тыгыздыгы боюнча топтук айырмачылыктар эки тараптуу ANOVA, андан кийин SNK постхок тести менен талданды.

эксперименталдык дизайн

Эксперимент 1 жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын AMPH-индукцияланган CPPге таасирин ачып берүү үчүн иштелип чыккан. SN жана PB эркектери КПП аппаратында алдын ала сыноодон өткөн. Алар 4 топко бөлүнгөн, алар эртең менен кондициялоо учурунда туздуу инъекцияларды (SN үчүн n = 5 жана PB эркектер үчүн n = 9) же AMPH (1.0 мг / кг; SN үчүн n = 8 жана PB эркектер үчүн n = 8) алышкан. кийинки үч күндүн ичинде сессиялар (Liu .Удаалаш., 2010). Андан кийин, бардык субъекттер CPP пост-тест алды.

Эксперимент 2 SN (n = 6) жана PB (n = 5) эркектеринин ортосундагы NAccдеги AMPH менен шартталган DA чыгарууну салыштырды. Субъекттерге NAcc багытталган микродиализ зонду орнотулган. Зонддор аркылуу изотоникалык эритменин үзгүлтүксүз перфузиясы менен түн ичинде калыбына келтирилгенден кийин, төрт 20 мүнөттүк диализаттын негизги үлгүлөрү чогултулду. Андан кийин субъекттер AMPH (1.0 мг/кг) инъекциясын алышты жана диализат үлгүлөрү 20 саат бою ар бир 3 мүнөт сайын үзгүлтүксүз чогултулуп турду. Кийинчерээк бул үлгүлөр HPLC-ECD анализин колдонуу менен DA жана 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) концентрацияларына анализден өткөрүлдү (Кертис жана Wang, 2007).

Эксперимент 3 жуп байланыш жана AMPH дарылоо ортосундагы өз ара таасири NAcc менен DA кабылдагыч милдеттүү түрдө изилденген. 1-экспериментте сыналган субъекттердин мээсинин бөлүмдөрү рецептордук авторадиографияны колдонуу менен D1R жана D2R байланышы үчүн иштетилген.

Эксперимент 4 AMPH-индукцияланган CPPдеги NAcc DA рецепторлорунун ролун сыналган. SN эркектер эки тараптуу NAcc багытталган гид cannulae менен имплантацияланган. 3 күндүк калыбына келтирилгенден кийин, субъекттер CPP алдын ала тестин алышты жана андан кийин кокусунан 5 эксперименталдык топтордун бирине дайындалышты, алар CSF (n = 8) же төмөнкү (4 нг/тарап; n = 8) камтыган CSF ичине NAcc инъекцияларын алышты. ) же жогорку (100нг/тарап; n=6) D1R антагонистинин дозасы, SCH 23390, же D4R антагонистинин төмөнкү (8ng/тарап; n=100) же жогорку (7нг/тарап; n=2) дозасы, этиклоприд. Отуз мүнөттөн кийин субъекттер AMPH (1.0 мг/кг; ip) инъекциясын алышты. Бул процедура AMPH кондициялоо учурунда 3 күн катары менен кайталанды. Андан кийин субъекттер CPP пост-тесттерин алышты.

Эксперимент 5 PB эркектерде AMPH-индукцияланган CPP ортомчулугунда NAcc D1Rs ролун карады. PB субъекттери үч топко бөлүндү, алар CSF (n = 10) же D1R агонисти, SKF 38393 (0.4ng / тарап; n = 12) же D1R антагонисти, SCH 23390 (4ng /) камтыган CSF ичине NAcc инъекцияларын алышты. тарап, n=10), AMPH кондициялоодон мурун. Мээ каннуляциясы, AMPH инъекциялары жана CPP тесттери 4-экспериментте сүрөттөлгөндөй эле.

ЖЫЙЫНТЫКТАРЫ

Жуптарды бириктирүү тажрыйбасы AMPHдин пайдалуу касиеттерин төмөндөтөт

Биздин мурунку изилдөөбүздө, AMPH менен дарылоо эркек талаа чычкандарында жупташуудан келип чыккан өнөктөш артыкчылыктарын бузуп, AMPH экспозициясынын жуптардын байланыш жүрүм-турумуна бөгөт коюучу таасирин көрсөтүп турат (Liu .Удаалаш., 2010). Бул изилдөөдө биз өз ара мамилени сынап көрдүк: AMPH сыйлыгына жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын таасири. 1.0 мг/кг AMPH менен үч күндүк кондициялоо SN эркектеринде CPPди пайда кылды (t = 2.45, p < 0.05), бирок 2 жума бою ургаачы менен жупташкан эркектерде эмес (б.а. ПБ эркектери) (Figure 1a). Туздуу инъекциялар эки топко тең таасир тийгизген эмес. Маанилүү нерсе, жаныбарлардын клеткасын кесип өтүү жыштыгында алдын-ала жана кийинки тесттердин ортосунда эч кандай айырмачылыктар табылган жок, бул PB эркектериндеги CPPнин бузулушу жүрүм-турум тестинин жүрүшүндө кыймыл-аракеттин өзгөрүшүнө байланыштуу эмес (Figure 1b).

Figure 1  

Амфетамин (AMPH) кондициялоосу сексуалдык жактан таза эмес (SN), бирок жупташкан (ПБ) эркек талаа чычкандарында шарттуу жерге артыкчылык (CPP) жаратат. (а) Кондициялоонун 3 күн ичинде туздуу (тиешелүүлүгүнө жараша SN-салин же PB-салин) алган SN же PB эркектери ...

AMPH дарылоо SN жана PB эркектеринде NAccде DA чыгарууну шарттайт

Микродиализдин баштапкы үлгүлөрүндө DA же DOPAC абсолюттук өлчөмдөрүндө SN жана PB эркектеринин ортосунда олуттуу айырмачылыктар болгон эмес (Figure 2, кошумчалары). AMPH башкаруу клеткадан тышкаркы DA олуттуу жогорулашын жараткан (F(12, 108) = 8.42, p < 0.001). Бирок, бул көбөйүүлөрдүн чоңдугу жана узактыгы SN жана PB эркектеринин ортосунда айырмаланган эмес — DA деңгээли алгачкы эки тандап алуу мезгилинин ар биринде (жалпысынан 40 мүнөт) эки топто тең баштапкы деңгээлден бир топ жогору болгон жана андан кийин акырындык менен баштапкы абалга кайтып келген (Figure 2, үстүнкү панели). AMPH башкаруу SN жана PB эркектерде да NAcc клеткадан тышкаркы DOPAC олуттуу кыскарган (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) жана дагы, бул эффекттер эки топто тең окшош болгон. SN да, PB эркектери да үлгү алуу аяктаганга чейин баштапкы деңгээлге жеткен эмес (Figure 2, төмөнкү панели).

Figure 2  

Амфетамин менен дарылоодон кийин сексуалдык таза (SN) жана жуп менен байланышкан (PB) эркектердин өзөктөрүндөгү (NAcc) клеткадан тышкаркы допаминдин (DA) жана 3,4-Dihydroxyphenylacetic кислотасынын (DOPAC) деңгээли. Негизги диализаттарда DA жана DOPAC абсолюттук өлчөмдөрү ...

AMPH дарылоо SN жана PB эркектеринин NAccдеги D1R байланышын дифференциалдуу түрдө өзгөртөт

Мурунку изилдөөлөр көрсөткөндөй, AMPH дарылоо NAcc D1R генин жана белоктун экспрессиясын жакшыртат (Liu .Удаалаш., 2010). Мындан тышкары, жуптарды бириктирүү тажрыйбасы D1R байланышын жогорулатат (Aragona .Удаалаш., 2006) эркек талаа чычкандарынын NAccинде. Ошондуктан, биз NAcc менен DA кабылдагыч байланыш өзгөртүүлөр жуп байланыш жана AMPH сыйлык ортосундагы жүрүм-турумдук өз ара негиз болушу мүмкүн деп божомолдогон. Биз DA рецепторунун авторадиографиялык байланышы үчүн CPP тесттеринде колдонулган субъекттердин мээ бөлүктөрүн иштеттик. Эки тараптуу ANOVA анализи NAccдеги D1R байланышы боюнча социалдык тажрыйба (SN же PB) менен инъекциянын түрү (туздуу же AMPH) ортосунда олуттуу өз ара аракеттенүүнү көрсөттү.F(1, 29) = 17.63, p < 0.01). Постхок тест SN-AMPH жана PB-туздуу топтордун NAccиндеги D1R байланышынын тыгыздыгы SN-туздуу жана PB-AMPH топторуна салыштырмалуу салыштырмалуу жана кыйла жогору экенин көрсөттү (Figure 3a). AMPH дарылоо да, жуптарды бириктирүү тажрыйбасы да NAccдеги D2R байланышынын тыгыздыгын өзгөрткөн эмес (Figure 3b). Мындан тышкары, эч кандай топ айырмачылыктар D1R же D2R каудат путамендер менен байланышы табылган жок (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес).

Figure 3  

Жуптук байланыш жана AMPH DA рецепторунун байланышына таасир этет. (а) AMPH кондициялоо туздуу инъекциялык контролдорго (SN-салин) салыштырмалуу SN эркектеринде (SN-AMPH) NAcc D1R байланышынын тыгыздыгын олуттуу жогорулатты. Бирок, PB эркектер туз менен сайылган ...

NAcc D1R активдештирүү SN эркектерде AMPH сыйлыгын ортомчулук кылат

Эркек талаа чычкандарында AMPH кондициялоо сессияларына чейин антагонист D1R эмес, D2Rди тери астына инъекциясы AMPH-индукцияланган CPPди жок кылган (Liu .Удаалаш., 2010). Башка кемирүүчүлөрдүн түрлөрүндө AMPH сыйлыгында NAcc DAнын белгиленген ролун эске алуу менен (Yokel жана Даанышман, 1975; Kehoe .Удаалаш., 1996), биз кондициялоо учурунда NAccдеги D1Rлерге жетүү SN эркек талаа чычкандарында AMPH-индукцияланган CPP үчүн маанилүү деп гипотеза кылдык. Биз NAcc ичине жүлүн суюктугун (CSF) сайган SN эркектери AMPH-индукцияланган CPP (CPP) көрсөткөнүн таптык.t = 2.90, p <0.01) (Figure 4). Бирок, D1R антагонисти, SCH 23390, кондициялоо сессияларына чейин төмөн (4 нг/тарап) же жогорку (100 нг/тарап) дозада NAcc ичине киргизүү AMPH-индукцияланган CPPди жок кылды (Figure 4). Ал эми, D2R антагонисти этиклопридди NAcc ичине башкаруу же төмөн (4 нг/тарап; t = 3.25, p < 0.01) же жогорку (100 нг/тарап); t = 2.30, p < 0.05) доза, AMPH-индукцияланган CPPди бөгөттөгөн эмес (Figure 4). Кайсы бир топтун алдындагы жана кийинки тесттердин ортосундагы капастагы кайчылаш жыштыктарда эч кандай айырмачылыктар табылган жок, бул дарылоонун кыймыл-аракетке эч кандай таасирин тийгизбегендигин көрсөтүп турат (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес).

Figure 4  

NAcc DA D1 типтеги (D1R) жана D2 типтеги (D2R) рецепторлордун сексуалдык жактан таза эркек талаа чычкандарында AMPH-индукцияланган CPPге катышуусу. Бардык субъекттер кондициялоо сессияларында AMPH алышты. Кондициялоонун ар бир 3 күнүндө, AMPHга 30 мүнөт калганда ...

NAccдеги D1Rлерди активдештирүү PB эркектеринде AMPH-индукцияланган CPPге мүмкүндүк берет

Мурунку изилдөөлөр көрсөткөндөй, NAcc D1R активдештирүү AMPH-индукцияланган CPP жана тандалма агрессия үчүн өтө маанилүү жана эркек чычкандарда өнөктөштүн артыкчылыктарынын калыптанышын начарлатат (Aragona .Удаалаш., 2006; Liu .Удаалаш., 2010). Ошол жүрүм-турумда D1Rдин ролун эске алуу менен жана NAcc D1R байланышы PB-AMPH эркектеринде PB-туздуу жана SN-AMPH эркектерине караганда төмөн болот (Figure 3a), биз NAccдеги D1R активдүүлүгүнүн төмөндөшү PB эркектеринде AMPH-индукцияланган CPPнин жоктугу үчүн жооптуу болушу мүмкүн деп божомолдодук. Бул гипотезаны текшерүү үчүн биз үч кондициялоо сессиясынын ар бирине чейин NAccге атайын D1R агонисти же антагонист сайтын камтыган CSF же CSF сайып, андан кийин AMPH-индукцияланган CPP бар экендигин текшердик. Күтүлгөндөй, CSF инъекциясын алган PB эркектери AMPH-индукцияланган CPPди көрсөткөн эмес (Figure 5). Бирок, D1R агонистинин NAcc ичине инъекциясын алган PB эркектери (t = 4.69, p < 0.001), бирок антагонист эмес, AMPH-индукцияланган CPP (Figure 5). Кандайдыр бир топ үчүн тестке чейинки жана кийинки тесттин ортосунда капастагы кайчылаш жыштыктарда эч кандай айырмачылыктар болгон эмес (маалыматтар көрсөтүлгөн эмес).

Figure 5  

NAccдеги DA D1 тибиндеги рецептордун (D1R) активдешүүсү AMPH-индукцияланган CPPди жуп менен байланыштырылган эркек тыш чычкандарга мүмкүндүк берет. Бардык субъекттер жупташтырылган жана кондициялоо сессияларында AMPH алышкан. Кондициялоонун ар бир 3 күнүндө, AMPHга 30 мүнөт калганда ...

ТАЛКУУЛОО

Адамдардын жана жаныбарлардын моделдериндеги изилдөөлөр баңгизатты колдонуу/кыянаттык менен коомдук жүрүм-турумдун ортосунда бекем байланыш бар экенин көрсөттү (Жаш .Удаалаш., 2011a). Мотивацияланган жүрүм-турумдун генерациясындагы белгилүү ролунан улам, mesolimbic DA системасы кыянаттык менен дары-дармектердин жана коомдук жүрүм-турумдун ортосундагы өз ара аракеттенүүнүн ортомчулугу үчүн негизги абалда турат. Биз жакында эле AMPHтин көп жолу таасири эркек чычкандарда жуп байланыштын түзүлүшүн начарлатарын жана NAcc DA бул таасирге ортомчулук кылаарын көрсөттүк.Liu .Удаалаш., 2010). Бул изилдөөдө, биз жуп байланыш тажрыйбасы AMPH-индукцияланган CPP начарлатат жана бул таасир да NAcc DA тарабынан ортомчу экенин көрсөтүп турат. Чогуу алганда, бул изилдөөлөр жуп байланышы жана AMPH сыйлыгынын ортосундагы өз ара аракеттенүүнү көрсөтүп, мындай өз ара аракеттенүүнү жөнгө салууда NAcc DA ролун сунуштайт.

Учурдагы изилдөөдө биз мурда түзүлгөн CPP парадигмасын колдондук (Liu .Удаалаш., 2010; Жаш .Удаалаш., 2011b) AMPHтин пайдалуу касиеттерине жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын таасирин изилдөө. Биз AMPHтин жерди кондициялоого тийгизген таасирин сүрөттөө үчүн "сыйлоо касиеттери" деген түшүнүксүз терминди колдонобуз, анткени ал бизге сыйлыктын айрым компоненттерин, анын ичинде гедониканы, ассоциативдик окутууну жана стимулдаштырууну чечүүгө мүмкүндүк берет (Berridge жана Робинзон, 2003) - бул жерди кондициялоо процессине тиешеси бар (Hnasko et al., 2005; Ак .Удаалаш., 2005; Каннингэм жана Пател, 2007), алардын ортосунда айырмаланбастан. Биздин натыйжаларыбыз көрсөткөндөй, AMPH кондициялоосу SNде CPPти индукциялаган, бирок PB эмес, эркек чычкандар, ошондуктан жуптарды бириктирүү тажрыйбасы AMPHтин пайдалуу касиеттерин төмөндөтөөрүнүн биринчи эмпирикалык далилин сунуштайт. Бул жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын кыянаттык кылуучу дарылардын пайдалуу касиеттерине тийгизген таасирин изилдөө үчүн жалгыз изилдөө болсо да, мурунку изилдөөлөр башка социалдык тажрыйбалар/факторлор да дары сыйлыгына таасир этиши мүмкүн экенин көрсөттү. Мисалы, бир нече коомдук когорталар менен багылган келемиштер AMPH азыраак өз алдынча башкарылган (Бардо и др., 2001) Жана кокаин (Schenk .Удаалаш., 1987) жалгыз баккан келемиштерге караганда кайталанган сеанстар. Ошо сыяктуу эле, жаңы объектилерди камтыган байытылган чөйрөдө өстүрүлгөн келемиштер жана социалдык когорттар өзүн-өзү башкарган AMPH азыраак, өзүн-өзү башкаруу жүрүм-туруму эртерээк өчүрүлгөн жана баңги затын издөөнү калыбына келтирүү үчүн AMPHтин көбүрөөк дозасын талап кылган келемиштерге карагандаБардо и др., 2001; Грин и др., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk .Удаалаш., 1988; Бардо и др., 1995). Мындан тышкары, кокаин үчүн рычагдарды басууга үйрөтүлгөн ургаачы келемиштер кош бойлуу болгондон кийин жана төрөттөн кийин бир кыйла азыраак жооп кайтарышкан.Хечт жана башкалар, 1999), репродуктивдүү процесс жана эненин тажрыйбасы менен байланышкан нейробиологиялык өзгөрүүлөр кокаиндин бекемдөөчү касиеттерин төмөндөтүшү мүмкүн деп болжолдойт. Бул түшүнүк мындан ары кыз келемиштер кокаин менен байланышкан чөйрөнү артык көрүшкөн жана кокаин менен шартталган CPP (CPP) дароо чагылдырат деген тыянак менен бекемделет (Seip .Удаалаш., 2008), ал эми эмизүүчү дамбалар кокаин менен байланышканга караганда күчүктөр менен байланышкан чөйрөнү артык көрүшөт (Mattson .Удаалаш., 2001). Бул изилдөөлөр биргелешип, социалдык факторлор психостимуляторлордун пайдалуу касиеттерин азайтышы мүмкүн экенин билдирет. Биздин натыйжалар бул табылгаларды кеңейтип, жуптарды бириктирүү тажрыйбасы талаа чычкандарында AMPH сыйлыгын начарлатарын көрсөтүп турат.

AMPH сыяктуу кыянаттык менен колдонулган психостимулятордук дарылардын пайдалуу касиеттери NAcc DA чыгаруунун дары-дармек менен шартталган көбөйүшүнө жана андан кийин DA рецепторлорунун активдешүүсүнөн көз каранды.Yokel жана Даанышман, 1975; Di Chiara жана Imperato, 1988; Бергман ж.б., 1990; Kehoe .Удаалаш., 1996). Ошондуктан, бул факторлордун бириндеги өзгөрүүлөр AMPH сыйлыгына жуптук байланыш тажрыйбасынын таасиринин негизинде болушу мүмкүн. Чыгарылган DA деңгээли кыянаттык менен колдонуунун оң субъективдүү таасирлери менен тыгыз байланышта болгон (Volkow .Удаалаш., 1999; Drevets .Удаалаш., 2001; МК, 2010) жана психостимулятор менен шартталган NAcc DA релиз кээ бир учурларда социалдык тажрыйба менен өзгөртүлгөн (мисалы, жашоонун башталышында изоляция: (Kehoe .Удаалаш., 1996; Inghilterra Башкы .Удаалаш., 2005)), бирок башкалар эмес (мисалы, байытылган социалдык турак жай: (Бардо и др., 1995)). Бул изилдөөдө, AMPH дарылоо NAccдеги клеткадан тышкаркы DA деңгээлин жогорулатты, бул мурунку отчетторго ылайык келет (Di Chiara жана Imperato, 1988; Кертис жана Wang, 2007; McKittrick жана Аберкромби, 2007). Мындан тышкары, AMPH эки топтордо клеткадан тышкаркы DOPAC деъгээлинин дароо жана узакка төмөндөшүнө себеп болгон. Бул тыянак мурунку изилдөөлөр менен шайкеш келет жана AMPHтин моноамин оксидазасынын - DA деградациясына катышкан ферменттин бөгөт коюудагы белгилүү ролу.Green and El Hait, 1978; Джонс и др., 1998; Кертис жана Wang, 2007). Эки учурда тең, NAccдеги клеткадан тышкаркы өзгөрүүлөрдүн чоңдугу жана убактылуу үлгүсү SN жана PB эркектеринин ортосунда салыштырууга болот, бул AMPH сыйлыгына жуптук байланыштын таасири NAcc DAнын чыгарылышына же метаболизмине байланыштуу болушу күмөн экенин көрсөтүп турат.

Жуптарды бириктирүү тажрыйбасы AMPH-индукцияланган DA чыгарууга же метаболизмге таасир этпесе да, AMPHтин NAcc DA рецепторунун байланышына (б.а., DA рецепторунун экспрессиясы жана/же жакындыгы) таасирин тийгизди. Мисалы, мурунку изилдөөлөргө ылайык, AMPH менен дарылоо SN эркектеринде NAcc D1R экспрессиясын жогорулатты (Liu .Удаалаш., 2010) жана жуптарды бириктирүү тажрыйбасы да NAcc D1R байланышын жогорулатты (Aragona .Удаалаш., 2006). Бирок, AMPHтин NAcc D1R байланышына тийгизген таасири PB эркектеринде SN эркектерине салыштырмалуу тескери болду, анткени PB эркектери AMPH дарылоодон кийин D1R байланышынын олуттуу төмөндөшүн көрсөтүштү. Азыркы же мурунку изилдөөлөрдө NAcc D2R байланышында эч кандай топтук айырмачылыктар табылган эмес (Aragona .Удаалаш., 2006; Liu .Удаалаш., 2010). Бул маалыматтар биргелешип жуп байланыш тажрыйбасы жана AMPH экспозициясы ар бири SN эркектеринин NAcc ичиндеги D1R-спецификалык өзгөрүүлөргө алып келерин көрсөтүп турат. Андан тышкары, AMPH SN жана PB чычкандарындагы NAcc D1R байланышына карама-каршы таасир эткендиктен, биздин маалыматтар социалдык байланыш AMPHтин мезолимбиялык DA тутумуна таасиринин маанилүү ортомчу фактору болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Тиешелүү түрдө, кокаин кыз аялдарда мезолимбиялык DA системасында кандын кычкылтек деңгээлине көз каранды (BOLD) сигналдын күчтүү оң өзгөрүүсүнө түрткү берери аныкталган, бирок функционалдык магниттик-резонанстык томография менен өлчөнгөн эмчек эмизген дамбаларда негизинен терс BOLD жооп.Шайтандын .Удаалаш., 2005) — мындан ары социалдык/сексуалдык тажрыйба кыянаттык менен колдонулган дарыларга нейробиологиялык реакцияда маанилүү ролду ойношу мүмкүн экенин көрсөтүүдө. Рецепторлордун байланышындагы өзгөртүүлөр, мисалы, жогоруда сүрөттөлгөндөй, жүрүм-турумга терең таасирин тийгизиши мүмкүн, анткени алар мээнин нейротрансмиттерлерге реакциясын өзгөртөт. Мисалы, SN эркектеринде, AMPH менен шартталган D1R байланышынын көбөйүшү AMPH кондициялоо учурунда маанилүү ролду ойношу мүмкүн, анткени D1Rдин ички NAcc блокадасы эмес, D2R эмес, AMPH-индукцияланган CPP бөгөттөлгөн, бул башка түрлөрдөгүлөргө дал келген табылга (Бейкер .Удаалаш., 1998; Кумуралар ж.б.., 2010). Демек, PB эркектеринде NAcc D1R байланышынын төмөндөшү AMPH-индукцияланган CPPнин жоктугунун негизин түзүшү мүмкүн, анткени AMPH кондициялоо учурунда NAcc D1R активдештирүү PB эркектеринде AMPH-индукцияланган CPPди иштетет. Жалпысынан, бул маалыматтар NAcc D1R экспрессиясынын / жакындыгынын AMPH менен шартталган төмөндөшү AMPH сыйлыгына жуптарды бириктирүү тажрыйбасынын таасиринин негизинде болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Биздин тыянактарыбыз менен кыянаттык менен баңги заттарынын жана коомдук жүрүм-турумдун ортосундагы байланышты изилдеген башка изилдөөлөрдүн ортосундагы эки кызыктуу параллелди белгилей кетүү керек. Биринчиден, жуптук байланыш жана кайталанма AMPH экспозициясы ар бири өз алдынча эркек талаа чычкандарынын мезолимбиялык DA системасында окшош өзгөрүүлөргө алып келди (б.а. D1R байланышын күчөткөн (Aragona .Удаалаш., 2006) Жана сөз айкашы (Liu .Удаалаш., 2010) NAcc). Ошо сыяктуу эле, сексуалдык тажрыйба жана психостимуляторлордун бир нече жолу таасири келемиштердеги NAcc кабыгынын ичиндеги орто тикенектүү нейрондордогу дендриттик омурткалардын тыгыздыгын жогорулатты (Робинсон менен Kolb, 1999; Кумуралар ж.б.., 2010). Мындан тышкары, эмчек эмизген күчүктөр жана тың аялдарга кокаинди колдонуу мезокортиколимбикалык системада оң BOLD активдештирүүсүнүн окшош моделдерин индукциялаган.Шайтандын .Удаалаш., 2005). Бул маалыматтар биргелешип, кыянаттык менен колдонулган дары-дармектер адаптивдик жүрүм-турумду ортомчу нейрондук механизмдерди жана схемаларды басып алат деген түшүнүктү колдойт (Panksepp .Удаалаш., 2002). Экинчиден, биздин маалыматтар SN жана PB эркектериндеги AMPHге дифференциалдык нейробиологиялык жооптор AMPH менен шартталган жүрүм-турумдагы топтук айырмачылыктардын негизин түзүшү мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Ошо сыяктуу эле, эмизген келемиштер кокаинге жооп катары мезокортиколимбикалык DA системасынын ичиндеги активдүүлүктүн басылышын көрсөтүшкөн (кыз аялдарда белгиленген активдүүлүктүн өсүшүнөн айырмаланып) (Шайтандын .Удаалаш., 2005) жана кокаинди өз алдынча башкаруунун кыскарышы (Хечт жана башкалар, 1999), коомдук тажрыйба менен байланышкан физиологиялык өзгөрүүлөр кыянаттык менен дары-дармектердин пайдалуу касиеттерин алсыратышы мүмкүн деген түшүнүктү колдоо.

бойго жеткенде күчтүү коомдук байланыштардын болушу баңгиликке болгон аялуулугун төмөндөтүшү мүмкүн (Inghilterra Башкы .Удаалаш., 1987). Бирок, бул жүрүм-турум кубулушунун негизинде жаткан нейрондук механизмдер салыштырмалуу белгисиз - балким, ылайыктуу жаныбар моделинин жоктугунан улам. Бул изилдөөдө биз чоңдордун социалдык байланышынын баңги заттарды кыянаттык менен пайдалануудан алсыздыгына коргоочу таасиринин негизинде жаткан нейрондук механизмдерди изилдөө үчүн жаныбарлардын модели катары талаа чычкандарын түздүк. Биздин табылгалар жуптарды бириктирүү тажрыйбасы AMPHнин пайдалуу касиеттерин төмөндөтөт жана мезолимбиялык DA системасы, айрыкча NAccдеги DA нейротрансмиссиясы бул таасирди ортого салат. Бул табылгалар биздин мурунку изилдөөлөрүбүз менен бирге (Liu .Удаалаш., 2010), баңги заттарды колдонуу/кыянаттык менен пайдалануу жана социалдык байланыштын ортосундагы өз ара мамилелердин негизинде жаткан нейрондук механизмдерди келечекте изилдөө үчүн негиз түзүү, ал акырында баңги заттарды кыянаттык менен пайдаланууну алдын алуу же дарылоо боюнча маанилүү түшүнүктү бере алат.

Acknowledgments

Биз Клаудия Либервиртке, Келли Лейге, Мелисса Мартинге жана Адам Смитке бул кол жазманы сын көз менен окуганы үчүн ыраазычылык билдиребиз. Кошумчалай кетсек, Терри Э. Робинсонго бул кол жазманын алгачкы долбоорун окуп, баалуу сунуштарын бергени үчүн ыраазычылык билдиребиз. Бул иш Улуттук Саламаттыкты сактоо Институттары тарабынан KAY үчүн DAF31-25570, JTC үчүн HDR01-48462 жана ZXW үчүн DAR01-19627, DAK02-23048 жана MHR01-58616 тарабынан колдоого алынган.

REFERENCES

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang З. Amphetamine моногамдык тала чычканы менен сыйлык. Neurosci Летт. 2007; 418: 190-194. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  2. Aragona BJ Лю Y, Кертис JT, Stephan FK, Wang З. ядронун үчүн маанилүү ролу эркек тала момолойлордун шериктеш-артыкчылык түзүүдө тинейджер accumbens. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ Лю Y, Ю Ю.Д., Кертис JT, Detwiler JM, арал TR, Wang З. Ядро тинейджер differentially моногамдык түгөй байланыштарынын түзүү жана сактоо үчүн ортомчулук accumbens. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Бейкер DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. SCH-23390 intraaccumbens башкаруусунун кокаин менен шартталган кыймылга жана шарттуу жерди тандоого тийгизген таасири. Синапс. 1998;30:181–193. [PubMed]
  5. Бардо MT, Klebaur се, Valone JM, Дитон C. экологиялык байытуу аял жана эркек келемиштер менен amphetamine ийне менен өзүн-өзү башкаруу азаят. Psychopharmacology (Берл) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Бардо MT, боулинг SL, Rowlett Ж.К., Manderscheid P, Бакстон ST, Dwoskin LP. Курчап турган чөйрөнү коргоо боюнча байытуу таяныч маа- ошондой але, бирок amphetamine менен азгырган ЭКУ тинейджер чыгаруу, жок. Pharmacol BIOCHEM Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Тиркеме, өспүрүмдөрдүн компетенциялары жана затты колдонуу: тобокелдик жүрүм-турумун изилдөөдө өнүктүрүү ойлору. Subst Use туура эмес колдонуу. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
  8. Бергман Дж., Камиен Дж.Б., Спиалман Р.Д. Тандалма допамин D (1) жана D (2) антагонисттери тарабынан кокаиндин өз алдынча башкаруусунун антагонизми. Behav Pharmacol. 1990;1:355–363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Робинсон TE. сыйлык талдоодо. Айлары Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Бреннан К.А., устара PR. Чоңдордун тиркемесинин өлчөмдөрү, жөнгө салуу жана романтикалык мамилелердин иштешине таасир этет. Жеке жана социалдык психология бюллетени. 1995;21:267–283.
  11. Касперс KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Тиркеме стилинин салымдары жана мыйзамсыз заттарды өмүр бою колдонууга социалдык колдоо. Addict Behav. 2005;30:1007–1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Чычкандардын этанол менен жупташкан визуалдык сигналга Pavlovian мамилесинин тез индукциясы. Психофармакология (Берл) 2007;192:231–241. [PubMed]
  13. Кертис Дж.Т., Ванг З. Амфетамин микротин кемирүүчүлөрүнө таасири: моногамдык жана бузуку чычкан түрлөрүн колдонуу менен салыштырма изилдөө. Неврология. 2007;148:857–866. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. адамдар тарабынан зомбулукка Drugs ылдам эркин көчүп келемиштер mesolimbic системада кичинекей тинейджер тыгыздыгын жогорулатуу. Жаздын Natl Acad Илимий АКШ A. 1988; 85: 5274-5278. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan ишкер, Grace А.А., Баа JL, Матис CA. адам ventral striatum менен Amphetamine-жасалма тинейджер релиз ырахаттануу менен чагылышат. Biol психиатрия. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Элликсон PL, Коллинз RL, Белл RM. Өспүрүмдөрдүн марихуанадан башка мыйзамсыз баңги заттарды колдонуусу: социалдык байланыш канчалык маанилүү жана кайсы этникалык топтор үчүн? Subst Use туура эмес колдонуу. 1999;34:317–346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup эмизүү кокаинге караганда көбүрөөк пайдалуу: функционалдык магниттик-резонанстык томография жана үч өлчөмдүү эсептөө анализинин далили. J Neurosci. 2005;25:149–156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, шилт AG. D-amphetamine-жасалма жүрүм-турумдук маа- кийин эркек келемиштер ядросу accumbens сексуалдык жүрүм-турум жана күчөтүлгөн тинейджер efflux көмөктөшөт. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Гингрич B, Liu Y, C Cascio, Wang Z, арал TR. ядросу accumbens менен тинейджер D2 кабылдагычтар аял тала момолойлордун коомдук тиркөө үчүн абдан маанилүү (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  20. Green AL, el Hait MA. Чычкандын мээси моноамин оксидазасынын (+)-амфетаминдин in vivo аркылуу бөгөт коюусу. J Pharm Pharmacol. 1978;30:262–263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Курчап турган чөйрөнү байытуу келемиштерде амфетаминди өз алдынча башкарууну төмөндөтөт: белгиленген жана прогрессивдүү катыш графиктери үчүн доза-жооп функциялары. Психофармакология (Берл) 2002;162:373–378. [PubMed]
  22. Хехт GS, Spear NE, Spear LP. Ургаачы келемиштердин репродуктивдүү процессинде тамырга кокаинге жооп берүүчү прогрессивдүү катыштагы өзгөрүүлөр. Dev Psychobiol. 1999;35:136–145. [PubMed]
  23. Генри DJ, Greene MA, White FJ. Mesoaccumbens допамин системасында кокаиндин электрофизиологиялык таасирлери: кайталап башкаруу. J Pharmacol Exp Ther. 1989;251:833–839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Допамин жетишсиз чычкандарга морфин сыйлыгы. Жаратылыш. 2005;438:854–857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Жуптук байланыштын гендердик механизми: моногамдуу чычкандарда окситоцин жана өнөктөш артыкчылыктарын түзүү. Behav Neurosci. 1995;109:782–789. [PubMed]
  26. Джонс СР, Гайнетдинов Р.Р., Уайтман Р.М., Карон М.Г. Амфетаминдин иш-аракетинин механизмдери допамин ташуучусу жок чычкандарда аныкталган. J Neurosci. 1998;18:1979–1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Неонаталдык келемиште кайталап изоляциялоо амфетамин чакырыгынан кийин жашы жете элек баланын жүрүм-турумунун өзгөрүшүнө жана вентралдык стриаталдык дофаминдин чыгарылышына алып келет. Behav Neurosci. 1996;110:1435–1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Наркоманиянын нейробиологиясы. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9:482–497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Чжан XY, Kehoe P. неонаталдык изоляция тажрыйбасы менен бойго жеткен эркек келемиштердин кокаинге нейрохимиялык жана жүрүм-турумдук жооптору. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:661–667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Опиатты кыянаттык менен пайдалануу рецидивине үй-бүлөлүк түзүлүштүн жана өз ара мамилелердин байланышы. Am J Drug Alcohol Abuse. 1987;13:387–399. [PubMed]
  31. Лейтон М. Каалоонун нейробиологиясы: допамин жана адамдардын маанайын жана мотивациялык абалын жөнгө салуу. In: Kringelback ML, Berridge KC, редакторлор. Мээнин ырахаттары. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. 222–243-бб.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens допамин моногамдуу кемирүүчүлөрдүн түрүндөгү социалдык байланыштын амфетамин менен шартталган начарлашына ортомчулук кылат. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1217–1222. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Эки оң бекемдөөчү стимулдарды салыштыруу: күчүктөр жана төрөттөн кийинки мезгилде кокаин. Behav Neurosci. 2001;115:683–694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Аккумбенс ядросунун ичиндеги катехоламиндик карта: кабыктагы жана өзөктөгү норадреналин менен дофаминдин базалдык жана амфетаминдик стимулдаштырылган агып чыгышындагы айырмачылыктар. J Neurochem. 2007;100:1247–1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. көз карандылыктан үчүн жалпы молекулярдык жолдору барбы? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. көз карандылыкта мээ эмоционалдык тутумунун ролу: нейро-эволюциялык көз-караш жана жаны "өзүн-өзү отчет берүү" жаныбар модели. Көз карандылык. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  37. Кумуралар К.К., Balfour ME, Lehman MN, Richtand Н.М., Ю L, Coolen LM. табигый сыйлык жана андан кийинки сыйлык орозо менен азгырган mesolimbic системасында алары аныкталган. Biol психиатрия. 2010; 67: 872-879. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  38. Робинсон TE, Бекер JB. өнөкөт amphetamine башкаруу өндүрүлгөн мээнин жана жүрүм-карыткан өзгөрүүлөр: amphetamine психоздун жаныбарлардын моделдеринин талдоо жана баа берүү. Brain Рез. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Робинсон TE, Kolb B. Амфетамин же кокаин менен кайталанган дарылоодон кийин ядронун аккумбенсиндеги жана префронталдык кортекстеги дендриттердин жана дендриттик омурткалардын морфологиясындагы өзгөрүүлөр. Eur J Neurosci. 1999;11:1598–1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Турак жай шарттары амфетаминди тамырга өз алдынча башкарууга таасир эте албайт. Pharmacol Biochem Behav. 1988;31:59–62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. айлана-чөйрөнүн шарттарына таасир келемиштер кокаин өзүн-өзү башкаруу: баңгизатты кыянаттык менен этиологиясы үчүн кесепеттери. Neurosci Lett. 1987;81:227–231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Ургаачы келемиштин төрөттөн кийинки мезгилдеги кокаиндин стимулдашуусу. Психофармакология (Берл) 2008;199:119–130. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  43. Stairs DJ, Klein ED, Bardo MT. Курчап турган чөйрөнү байытуунун таасири амфетаминди өз алдынча башкарууну жана сахарозаны сактоочу реакцияны жок кылуу жана калыбына келтирүү. Behav Pharmacol. 2006;17:597–604. [PubMed]
  44. Sved AF, Кертис JT. ядросу Tractus solitarius амино-кислота нейротрансмиттер: бир жылы Vivo microdialysis изилдөө. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Адамдарда психостимуляторлордун күчөтүүчү таасири мээнин дофамининин көбөйүшү жана D (2) рецепторлорунун орун алышы менен байланыштуу. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:409–415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Эрте бойго жеткенде алкоголизмдин жана алкоголдук ичимдиктерди колдонуунун бузулушунун үй-бүлөлүк тарыхына кошулуу стилинин байланышы. Алкоголдук ичимдиктерге көз каранды. 2004;75:47–53. [PubMed]
  47. Уайт Н.М., Чай С.К., Хамдани С. Морфиндин шарттуу кюунун артыкчылыгын үйрөнүү: кюнун конфигурациясы жабыркагандардын таасирин аныктайт. Pharmacol Biochem Behav. 2005;81:786–796. [PubMed]
  48. Йокел РА, Даанышман РА. Чычкандардагы пимозидден кийин амфетаминге басымдын күчөшү: сыйлыктын допаминдик теориясынын кесепеттери. Илим. 1975;187:547–549. [PubMed]
  49. Жаш KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Кыянаттык жана коомдук жүрүм-турум дары ортосундагы өз ара жөнгө салууда mesocorticolimbic допаминдин ролу. Neurosci Biobehav Rev. 2011a;35:498–515. [КУП акысыз макала] [PubMed]
  50. Жаш KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amphetamine жүрүм-туруму жана mesocortikolimbic допамин кабылдагыч сөздөр моногамдык аял прерий чычкандын өзгөрөт. Brain Res. 2011b;1367:213–222. [КУП акысыз макала] [PubMed]