- Pax STUDIUM
- scicurious explicandum - Nam accentus Resiliance, gratias ago DeltaFosB
Nat Neurosci. Iunio 2010; 13 (6) : 745–752. In interrete divulgatum die 16 Maii 2010. doi: 10.1038/nn.2551.
Vincentius Vialou,1 J. Von nubere malle,1, * C. Quinceio Laplant,1, * C. herbam Covington: III,1 David M. Dietz,1 N. Yoshinori Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augusti J. hos Doctorem RUSH, III,2 James L. Flaccus,1 Deanna L. Caesar,2, § D. Sergio Iniguez,3 Vivamus H. Ohnishi,1 Johann A. Petersdorff,4 Vivamus Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Neve Rachel L.,5 Sheena Ghose,2 Fabricius Berton,2, § Marcus A. Tamminga,2 et Eric J. Nestler1
Notitiae auctoris ► Notitiae de iure auctoris et licentia ►
Versio finalis huius articuli a editore edita apud Nat Neurosci inveniri potest.
Vide alia scripta in PMC quae articulum editum citant .
Abstract
Contra ingentem litteris de effectibus accentus in cerebrum, relative parum notum est de mechanismis molecularibus firmitatis animi, id est facultate quorundam individuorum ad effectus detrimentales accentus effugiendos. Hic demonstramus factorem transcriptionis, ΔFosB, mechanismum essentialem firmitatis animi in muribus mediari. Inductio ΔFosB in nucleo accumbente, regione praemii cerebri cladis socialis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis cladis chronicae, et necessaria est ad firmitatem animi invertendam. Inductio ΔFosB etiam requiritur ad facultatem antidepressivi ordinarii, fluoxetini, ad pathologiam morum a clade cladis cladis cladis inductam invertendam. ΔFosB hos effectus producit per inductionem subunitatis receptoris glutamati GluR2 AMPA, quae responsionem neuronorum nuclei accumbentis ad glutamatum minuit, et per alias proteinas synapticas . Simul, haec inventa novam viam molecularem, quae et firmitatem animi et actionem antidepressivam subiacet, statuunt.
EXORDIUM
Homines gravi stressui subiecti responsa valde diversa exhibent, quibusdam crisin superare valentibus, aliis vero psychopathologiam gravem, ut depressionem vel perturbationem stressuum post-traumaticum (PTSD), evolvunt. Facultas tolerandi condiciones stressuosas, id est, resistendi, a progressione idonearum adaptationum behavioralium et psychologicarum ad stressu chronicum pendet [1 , 2] . Inter notiones psychologicas quae resistendi promovent sunt dedicatio, patientia, optimismus, et aestimatio sui, necnon facultas moderandi affectiones et evolvendi mores sociales adaptivos. Hae proprietates circuitum praemiorum cerebri implicant, qui factor determinans criticus pro emergentia phaenotyporum pathologicorum contra resilientiarum [ 3 , 4 ] videtur esse . Correlata neurobiologica vulnerabilitatis vel resistentiae ad stressu in hominibus identificata sunt [2], sed quatenus causa vel consequentia susceptibilitatis sint ignota manet [5].
Inter exempla hodierna depressionis et PTSD in muribus, stress socialis chronicus cladis est modus ethologice validus, qui alterationes physiologicas 6-8 et behaviorales 9-11 diuturnas inducit , inter quas vitatio socialis, anhedonia, et symptomata anxietati similia, activationem plurium circuitum neuralium et systematum neurochemicorum 12-15 implicans . Normalizatio vitationis socialis per curationem antidepressivam chronicam, sed non acutam, id exemplar utile facit ad examinandos aspectus depressionis et PTSD in hominibus 11 , 16. Proportio significativa (~30%) murium chronice victorum plerasque sequelas negativas behaviorales cladis 10 vitat , ita investigationes experimentales de resilientia permittentes. Dum inductio plurium proteinorum intra nucleum accumbens (NAc), regionem praemii cerebri cladis cladis, magni momenti esse demonstrata est ad expressionem behaviorum depressivorum similium post cladem 10 , 11 , 17 , 18 , multo minus de basi moleculari resilientiae ab hac regione cerebri mediatae notum est. Hic, hanc quaestionem tractavimus, intendentes in ΔFosB, factorem transcriptionis familiae Fos, qui in NAc a medicamentis abusus, praemiis naturalibus, et pluribus generibus accentus inductus est [ 19-21 ].
Results
In ut socialis clade mollitiam ΔFosB NAC iuvat accentus
Mures mares C57BL/6J decem diebus continuis cladis socialis subiecti sunt [10 , 11] , deinde in populationes susceptibiles et resilientes separati sunt secundum mensuram vitandae socialis ( Fig. 1a ), quae cum pluribus aliis moribus depressivis similibus correlata est [10] . Incrementum ΔFosB, per immunohistochemiam mensuratum, in NAc post cladem socialem chronicam invenimus ( Fig. 1b, c ), muribus resilientibus maximam inductionem ΔFosB in subregionibus NAc tam centralis quam testae ostendentibus ( Fig. 1b, c ). Praeterea, correlationem fortem (p<0.01) inter gradus ΔFosB et interactionem socialem (r = 0.80, testa NAc; r = 0.85, nucleus NAc; r = 0.86, NAc totus) observavimus, quod suggerit gradum inductionis ΔFosB in NAc determinantem criticum esse posse utrum animal phaenotypum susceptibilem an resilientem ostendat. Analysis per "Western blot" dissectionum NAc continentium subregiones centrales et testaceas inductionem ΔFosB in muribus resilientibus tantum confirmavit (vide Fig. Supplementariam 1 ).
ΔFosB NAC per inductionem in mediis socialis clade mollitiam
Ad consequentias functionales inductionis ΔFosB explorandas, mures bitransgenicos, qui ΔFosB inductibiliter superexprimunt, specifice in NAc adulto et striato dorsali [22] , usi sumus . Hi mures propensionem imminutam ad vitandam socialem formam post quattuor vel decem dies cladis socialis demonstraverunt ( Fig. 1d ), ita suggerentes ΔFosB actionem protectivam contra accentus sociales exercere. Contra, mures bitransgenicos, qui ΔcJun inductibiliter superexprimunt, mutationem cJun truncatam transcriptionaliter inactivam, quae activitatem ΔFosB antagonizat, usi sumus [23 , 24] . Contra mures ΔFosB superexprimentes, mures ΔcJun superexprimentes cladi sociali chronicae obnoxii sunt quam sodales eiusdem progeniei et maximam vitandi rationem post quattuor dies cladis ostendunt ( Fig. 1e ). Mures ΔcJun etiam immobilitatem auctam in experimento natationis coactae unius diei, necnon praeferentiam saccharosam imminutam, demonstraverunt, ambo interpretata ut auctus modus agendi depressionis similis ( Figura Supplementaria 2a,b ). Attamen, expressio abundanter ΔFosB vel ΔcJun non mutavit plures mensuras basales activitatis locomotoriae vel modi agendi anxietati similis ( Figura Supplementaria 2c-f ). Haec inventa simul suggerunt activitatem ΔFosB imminutam in NAc et striato dorsali responsa positiva, adaptiva, quae "tolerantia 7 " inferuntur , ad accentum chronicum reducere.
Reducitur ΔFosB iuvat accentus in passiones NAC
Ut ulterius perspiceremus actiones behaviorales ΔFosB post accentus chronicum, diuturnum tempus isolationis socialis per aetatem adultam adhibuimus, quod abnormalitates depressioni similes in muribus inducit [ 25] et est factor periculi maior pro depressione clinica. Observavimus gradus ΔFosB imminutos in NAc murium socialiter isolatorum ( Fig. 2a,b ). Invenimus etiam isolationem mures dramatice vulnerabiliores cladi sociali reddere, et hanc vulnerabilitatem isolatione inductam omnino inversam esse per superexpressionem viralem ΔFosB selective in NAc ( Fig. 2c ). Contra, obstructio functionis ΔFosB in NAc, per superexpressionem viralem ΔJunD, in muribus moderandis in grege habitatis susceptibilitatem ad cladem socialem promovit ( Fig. 2c ). ΔJunD, sicut ΔcJun, est mutans truncatus N-terminalis qui agit ut antagonista dominante-negativus ΔFosB ( Fig. Supplementaria 3 ) [23 ]. Haec inventa directe implicant gradus basales ΔFosB in NAc in vulnerabilitate ad accentum.
In socialis effectus secessionem deserendam et ad susceptibilitatem socialis clade ΔFosB
Ad momentum clinicum horum inventorum investigandum, gradus ΔFosB in exemplaribus humanis NAc post mortem, a aegris depressis et a subiectis comparatis obtentis, mensurati sunt. Invenimus ~50% decrementum in gradibus ΔFosB in aegris depressis ( Fig. 2d ), quod munus ΔFosB in depressione humana confirmat. Homines depressi analysati includebant individuos vel antidepressiva utentes vel non utentes tempore mortis ( Tabula Supplementi 1 ), et nullam correlationem inter gradus ΔFosB et expositionem antidepressivam invenimus. Luce observationis nostrae quod curatio antidepressiva gradus ΔFosB in NAc muribus auget (vide infra), haec inventa suggerunt defectum inducendi ΔFosB in NAc fortasse factorem magnum esse pro defectu responsionum antidepressivarum in hominibus.
ΔFosB in antidepressant agere, qui est medium NAC
Curatio antidepressiva chronica vitationem socialem a clade inductam, quae in muribus susceptibilibus visa est, invertit 11. Quare examinavimus utrum inductio ΔFosB in NAc non solum pro resistentia sed etiam pro actione antidepressiva sit. Mures control non victi, fluoxetino per 20 dies tractati, nullas alterationes in moribus socialibus ostenderunt, sed accumulationem ΔFosB in testa NAc ( Fig. 3a,b ) et nucleo ( Fig. Supplementaria 4 ) exhibuerunt. Curatio fluoxetino murium susceptibilium vitationem socialem eorum invertit ( Fig. 3a ), ut antea relatum est, et ulterius gradus ΔFosB in NAc auxit ( Fig. 3b , Fig. Supplementaria 4 ).
ΔFosB antidepressant effectus ex fluoxetine inductionem in mediis NAC
Ad directe explorandam participationem talis inductionis ΔFosB in effectibus fluoxetini in moribus, ΔJunD vel GFP solum (ut control) viraliter superexpressimus in NAc murium antea victorum. Dimidia pars murium in utroque grege deinde per tres septimanas additionales fluoxetino vel vehiculo tractata est. Ut expectatum, curatio fluoxetino murium GFP in NAc superexprimentium inversionem vitandae socialis a clade sociali chronica inductae ostendit. Contra, superexpressio ΔJunD hunc effectum therapeuticum fluoxetini obstruxit ( Fig. 3c ), hypothesim confirmans inductionem ΔFosB in NAc requiri ad actionem antidepressivam. Praeterea, superexpressio ΔFosB viraliter mediata in NAc ratti effectum significantem antidepressivo similem produxit, ut mensuratum est per tempus immobilitatis diminutum die 2 probationis natationis coactae ( Fig. Supplementaria 5a ). Ulterior analysis morum per hoc experimentum incrementa in natatione et ascensu a ΔFosB inducta revelavit ( Figura Supplementaria 5b-d ), notas ad alterationes in mechanismis serotonergicis et noradrenergicis pertinentes [26] . Curiose, mures ΔFosB in NAc superexprimentes tempus immobilitatis imminutum primo die experimenti quoque demonstraverunt, quod ut effectus pro-motivationis interpretatum est (vide Methodos Interretiales et Figuram Supplementariam 5e-h ).
AMPA receptor regulandam in medium mollitia NAC
ΔFosB transcriptionem multorum genorum in NAc regulat [24 , 27 ]. Unum gen scopum definitum est subunitas receptoris glutamati AMPA, GluR2: mures ΔFosB in NAc superexprimentes gradus GluR2 elevatos habent, nullis effectibus in alias subunitates receptoris glutamati [22] . Haec augmentum selectivum GluR2 in NAc cum augmentatione praemii medicamenti et naturalis coniuncta est [22 , 28 ]. Ut possibilitatem modulationis GluR2 etiam ad actionem pro-resilientiae ΔFosB conferre investigaremus, expressionem GluR2 in NAc post chronicam cladem socialem studuimus. Mures susceptibiles significantem decrementum in gradibus GluR2 in hac regione cerebri comparati cum controlibus ostenderunt, dum mures resilientes gradus GluR2 elevatos ostenderunt ( Fig. 4a ). Dum mechanismus subiacens suppressioni expressionis GluR2 in muribus susceptibilibus ignotus manet, inductio GluR2 in muribus resilientibus visa effectum directum ΔFosB in genum GluR2 reflectere videtur, quia invenimus auctum nexum ΔFosB ad promotorem GluR2 per usum immunopraecipitationis chromatini (ChIP) ( Fig. 4b ), et PCR quantitativa (qPCR) inductionem sustentam graduum mRNA GluR2 in NAc murium resilientium revelavit ( Fig. 4c ), quae inductionem sustentam ΔFosB parallelat. Curiose, GluR1 opposito modo regulatum est post cladem socialem: observavimus expressionem auctam in muribus susceptibilibus et expressionem diminutam in muribus resilientibus ( Fig. 4a ). Nihilominus, nullae alterationes correspondentes in expressione mRNA GluR1 visae sunt, quod mechanismos post-translationales suggerit. Praeterea, curatio chronica fluoxetini murium non victorum gradus GluR2 in NAc auxit ( Fig. 4d ), et analysis textus humani NAc post mortem ab aegris depressis gradus GluR2 imminutos comparatos cum controlibus ostendit ( Fig. 4e ). Nullae mutationes in gradibus GluR1 detectae sunt ( Fig. 4e ).
Pro mollitia, quasi antidepressant effectus, ex in GluR2 NAC
Praesentia GluR2 profundos effectus in receptoria AMPA habet: Receptoria AMPA GluR2-carentia Ca2 + -permeabilia sunt, et maiorem conductantiam receptorum et validas currentes introrsum rectificantes exhibent, comparata cum receptoribus GluR2 continentibus [29 ]. Ad complenda nostra resultata biochemica, ergo inscriptiones voltage-clamp cellularum integrarum neuronorum spinosorum mediorum in NAc murium non victarum et post cladem socialem in animalibus tam resilientibus quam susceptibilibus perfecimus. Relationes currentis-voltii currentium postsynapticorum excitatoriorum evocatorum (EPSCs) AMPA-mediatarum rectificationem introrsum significanter maiorem in muribus susceptibilibus ( Fig. 5a-c ) comparatis cum controlibus ostenderunt, congruens cum ratione aucta GluR1:GluR2 sub his condicionibus visa. Quamquam gradus rectificationis in cellulis a muribus susceptibilibus notatis variabilis erat, mutationem valde significantem in rectificatione observavimus comparata cum gregibus tam controlibus quam resilientibus. Constantia huius inventionis indicatur eo facto quod gradus rectificationis omnium cellularum a muribus susceptibilibus valorem medium visum pro cellulis controlibus excessit. Praeterea, invenimus gradum rectificationis indirecte cum vitatione sociali correlatum esse ( Fig. 5d ), quod suggerit mutationes in ratione GluR1:GluR2 hoc mores partim impellere posse. Ut maiorem praevalentiam receptorum GluR2-carentium in muribus susceptibilibus confirmemus, segmenta a muribus controlli et susceptibilibus cum 1-naphtylacetylsperimino (NASPM), inhibitore selectivo receptorum AMPA GluR2-carentium, incubavimus. EPSCs evocatae in neuronibus a muribus susceptibilibus notatae ( Fig. 5e-f ) significanter redactae sunt a NASPM, demonstrans receptores AMPA GluR2-carentes significanter plus ad transmissionem glutamatergicam in muribus susceptibilibus contribuere quam in controlli. Notandum est effectum NASPM in muribus susceptibilibus minorem fuisse quam praedictum, considerando mutationem maiorem in rectificatione observatam. Haec divergentia, tamen, non est inaudita 30 et ex modificationibus post-translationalibus vel interactionibus proteino-proteino GluR2 implicantibus (vide Discussionem), vel simpliciter ex magnitudine expositionis NASPM, provenire potest. Incrementum rectificationis internae, ob accentum inductum, quod in muribus susceptibilibus observatum est, in muribus resilientibus absens erat ( Fig. 5a-d ), quod congruit cum decremento GluR1 et incremento GluR2 sub his condicionibus observato. Attamen, decrementum rectificationis internae in muribus resilientibus comparatis cum testibus non vidimus (vide Discussionem).
AMPA receptor compositionem differentially sit ordinata, non suscipit et mollis similitudines murium,
Of Receptor AMPA, quasi antidepressant effectus in arma subeundi obsidionem NAC
Haec data suggerunt auctam functionem receptoris AMPA (auctam proportionem GluR1:GluR2) in NAc murium susceptibilium vitationem socialem promovere, dum diminuta functio AMPA (minuta proportionem GluR1:GluR2) ad resistentiam conferre. Ad hanc hypothesim probandam, antagonistam receptoris AMPA NBQX directe in NAc murium victorum statim ante experimentum vitationis socialis infudimus. NBQX tempus interactionis socialis auxit ( Figura 4f ), demonstrans obsidionem inputus excitatorii celeris ad NAc expressionem huius effectus deleteri chronici stressus socialis impedire. NBQX actionem locomotoriam generalem non mutavit ( Figura Supplementaria 6 ). Praeterea, effectus antidepressivus unius infusionis NBQX in vitationem socialem diuturnus erat, cum mures una hebdomade post iterum probati ulteriorem augmentum interactionis socialis demonstraverunt.
Deinde GluR2 selective in NAc murium susceptibilium superexpressum est viraliter. Expressio GluR2 vitationem socialem a chronica clade sociali inductam omnino invertit ( Fig. 4g ), opinionem confirmans augmentum GluR2 in NAc mechanismum clavem resilientiae esse. Curiose, effectus superexpressionis GluR2 per saltem decem dies post chirurgiam perstitit ( Fig. 4g ) cum expressio GluR2 viraliter mediata omnino dissipata est. Contra, in muribus resilientibus, superexpressio versionis ineditae GluR2, GluR2Q, quae GluR1 in studiis functionalibus simulat, mures magis susceptibiles cladi sociali reddidit ( Fig. 4g ), opinionem confirmans functionem receptoris AMPA auctam in NAc ad susceptibilitatem conferre.
SC1, ΔFosB alium scopum, est etiam mediator mollitiam
Ad genes ΔFosB additionales, qui ad resistentiam conferunt, identificandos, datasets expressionis genorum, qui ex NAc murium bitransgenicorum ΔFosB superexprimentium et ex muribus C57Bl/6J 48 horis post chronicam cladem socialem, qui phaenotypum resistentem vs. susceptibilem ostenderunt, comparavimus [ 10 , 24] . Figura 6a ostendit congruentiam considerabilem (>75%) inter genes in NAc inductos et a ΔFosB et a resistentia. Inter haec genes (in Tabella Supplementi 2 enumerata ), SC1 ad ulteriorem analysin delegimus, secundum magnitudinem inductionis eius et in resistentia et in superexpressione ΔFosB. SC1, etiam nota ut Sparc (proteinum secretum, acidicum, cysteina dives)-simile 1 vel hevin, est molecula matricis anti-adhaesiva quae valde in cerebro adulto exprimitur, ubi in densitate postsynaptica locatur et in plasticitate synaptica implicata est [31] . Ut potentiale munus SC1 in resilientia directe aestimaremus, SC1 viraliter superexpressum esse in NAc murium susceptibilium. SC1 vitationem socialem a chronica clade sociali inductam significanter invertit ( Fig. 6b ). Superexpressio SC1 etiam effectum similem antidepressivo die secundo probationis natationis coactae in rattis exercuit ( Fig. 6c et Fig. Supplementaria 7a-c ), sed nullum effectum in activitatem locomotoriam basalem et mores anxietati conexos habuit ( Fig. Supplementaria 7d-g ). Praeterea, fortem inclinationem ad gradus SC1 decrescendos in textu humano NAc post mortem ab aegris depressis invenimus ( Fig. 6d ).
Pro mollitia, quasi antidepressant effectus, ex in SC1 NAC
SERMO
Eventus huius studii primam probationem adaptationum molecularium in neuronibus spinosis mediis NAc occurrentium praebent, quae subiacent responsionibus resilientibus ad accentum chronicum et quae ad effectus therapeuticos curationis antidepressivae chronicae conferunt. Demonstramus gradus basales ΔFosB in NAc vulnerabilitatem initialem individui ad accentum cladis socialis determinare, et gradum inductionis ΔFosB in responsione ad accentum chronicum responsiones susceptibiles contra resilientes ad illum accentum determinare. Praeterea demonstramus reversionem prosperam abnormalitatum morum in animalibus susceptibilibus inductarum per administrationem chronicam fluoxetini inductionem ΔFosB a medicamento in hac regione cerebri requirere. Haec inventa demonstrant inductionem ΔFosB in NAc esse mechanismum et necessarium et sufficientem resilientiae et responsionum antidepressivarum. Inventio graduum inferiorum ΔFosB in NAc hominum depressorum pertinentiam harum observationum in exemplaribus muribus ad depressionem clinicam confirmat. ΔFosB functionem NAc regulat inducendo vel reprimendo numerosos genes designatos [24 , 27] . Duo ex genis eius destinatis, subunitatem receptoris AMPA GluR2 et SC1, proteinum matricis extracellularis, identificamus et ea directe implicamus in mediatione firmitatis animi contra accentus cladis socialis.
Tale munus ΔFosB pro-resilientia in contextu accentus chronici interest propter copiam testimoniorum de participatione ΔFosB in regulandis responsionibus ad medicamenta abusus et praemia naturalia ut cibum, sexum, et exercitationem 19. ΔFosB in NAc inducitur per medicamenta et praemia naturalia, et auget responsiones gratificantes ad haec stimuli. Ita implicatur ut mediator quorundam aspectuum addictionis medicamentorum. Inventiones praesentes in exemplaribus accentus perspicaciam fundamentaliter novam in munus huius proteini in regulatione complexorum morum emotionalium praebent. Sub condicionibus normalibus, ΔFosB exprimitur in altissimis gradibus in NAc comparatum cum omnibus aliis regionibus cerebri 19. Hypothesim ponimus gradus ΔFosB in NAc munus grave agere in constituendo gradu motivationis individui et in orientandis moribus motivatis ad stimuli gratificantes prominentes. Remotio stimulationis environmentalis per isolationem prolongatam gradus basales ΔFosB in NAc muris reducit, motivationem eorum minuens et vulnerabilitatem eorum ad accentum socialem chronicum augens, ut hic demonstramus. Observata diminutio graduum ΔFosB in neuroactiva aegrotorum post mortem, quae depressione laborant, cum hac hypothesi congruit, et suggerit munus ΔFosB in motivatione et praemio imminutis, quae in multis hominibus cum depressione videntur. Contra, facultas inducendi ΔFosB in NAc in responsione ad accentum chronicum permittit individuo augere motivationem et praemium naturale, quamvis accentu continuo, hypothesis congruens cum opinionibus hodiernis de resilientia in hominibus [1 , 2] . Praeterea hypothesim ponimus inductionem ΔFosB in NAc per expositionem chronicam medicamentis abusus, quae magnitudine multo maior est quam ea quae cum accentu vel praemiis naturalibus visa est [19] , gradum pathologicum motivationis auctae efficere, ita ut circuitus praemii versus stimulum medicamenti fortiorem corrumpat.
Plane, proprietates specificae huius hypothesis ulteriorem investigationem requirunt. Inductio ΔFosB in NAc per accentum chronicum vel per fluoxetinum praemium medicamentorum augere fortasse exspectatur. Re vera, comorbiditas depressionis et addictionis bene stabilita est in hominibus, et sensibilitas transversalis inter medicamenta abusus et accentum in muribus demonstrata est [ 32-34 ] . Contra, depressio et addictio ambae syndroma valde complexa et heterogenea sunt, et plerique homines cum depressione addictionem non habent et vice versa . Praeterea, fluoxetinum non exercet effectus claros in responsiones medicamentorum in animalibus, nec est efficax curatio addictionis in addictis qui non etiam depressi sunt. Congruenter cum hac complexitate, invenimus mures susceptibiles, non mures resilientes, in paradigma cladis socialis responsiones auctas ad medicamenta abusus ostendere [10] . Hoc suggereret vulnerabilitatem auctam murium susceptibilium ad medicamenta abusus mediari per multas alias adaptationes inductas in NAc et alibi, ut unum exemplum, BDNF, quod inducitur in muribus susceptibilibus, non resilientibus, in NAc et mechanismos praemii medicamentorum auget ( vide [10] ).
Interpretatio quod ΔFosB partes addictionis promovet, dum resistentiam ad accentus promovet, non est miranda, datis complexis nexibus observatis inter munus proteini dati in NAc in exemplaribus addictionis contra depressionis. Quaedam proteina (e.g., BDNF) responsa ad medicamenta abusus et ad accentum promovent, dum multae aliae proteinae effectus contrarios sub his duabus condicionibus exercent: e.g., CREB in NAc phaenotypum pro-depressionis producit, attamen responsa ad medicamenta abusus hebetat ( vide 4 , 10 ).
Haec inventa necessitatem investigationis ulterioris in delineandis fundamentis molecularibus morum affectivorum complexorum, et momentum adhibendi latissimam possibilem varietatem probationum morum in talibus investigationibus, illustrant. Resultata etiam indicant, ut expectandum est, ΔFosB solum non posse explicare plena phaenomena depressionis et addictionis, sed potius esse regulatorem clavem mechanismorum praemii NAc-dependentium, atque ita magni momenti esse in mediando certis aspectibus utriusque condicionis.
Attamen, maior exceptio huius disputationis est varia genera cellularum in NAc in quibus ΔFosB inducitur in exemplaribus accentus et addictionis. Medicamenta abusus et praemia naturalia ΔFosB inducunt praecipue in subclasse neuronorum spinosorum mediorum in NAc qui receptores dopamini D1 exprimunt [19 , 22] , dum accentus ΔFosB inducit fere aequaliter intra neurona spinosa media receptoria D1 et D2 continentia [ 20] . Haec inductio differentialis consequentias functionales dramaticas habere potest, cum facultas ΔFosB ad praemium augendum tantum pro neuronibus classis D1 demonstrata sit [19].
Identificatio GluR2 ut geni destinati, qui in mediatione effectus pro-resilientiae ΔFosB implicatur, his considerationibus aliquid lucis affert. Demonstramus susceptibilitatem in muribus et depressionem humanam cum incremento rationis GluR1:GluR2 in NAc consociari, quod excitabilitatem neuronum spinosorum medii auctam in responsione ad glutamatum suggerit.
NAc (nucleus actypicus) influxus glutamatergicos ex pluribus cerebri regionibus accipit, imprimis cortice praefrontali, amygdala, et hippocampo [35] . Tale influxum glutamatergicum valentiam et prominentiam stimulorum praemiorum et aversivorum modulat, atque ita mores motivatos regit [ 36-38 ] . Studia recentiora congruunt cum hypothesi nostra quod excitabilitas NAc aucta vulnerabilitatem ad stress promovere potest. Stress natationis coactae auget vim synapticam et functionem receptoris AMPA in NAc [ 39] , dum infusio glutamati in NAc mores natationis in probatione natationis coactae minuit, effectus pro-depressioni similis [40 ]. Generaliter, aucta ignitio NAc status aversivos in pluribus exemplaribus animalibus codificat [41] . Mutationes in activitate NAc observatae sunt in aegrotis cum depressione maiori [42] et in militibus copiarum specialium prae-selectis et exercitatis ut sint resistentes in facie traumatis gravis [43 ]. Similiter, stimulatio cerebri profunda corticis cingulati subgenualis vel NAc (scopus praecipuus corticis cingulati subgenualis), interventio quae excitabilitatem regionis cerebri stimulatae reducere putatur, symptomata depressiva in aegris curationi resistentes levat 3 , 44.
Sicut in exemplaribus accentus, aucta responsio glutamatergica in NAc etiam in dependentia medicamentorum implicata est [30 , 45-47 ] . Hoc includit augmentum receptorum AMPA GluR2-carentium in hac regione cerebri [30 , 47 ] , simile ei quod hic pro susceptibilitate accentus referimus. Hae observationes simul possibilitatem interesantem excitant, ut transmissio glutamatergica aucta in NAc vulnerabilitatem et dependentiae et depressioni promoveat. Mutatio opposita, id est, proportio GluR1:GluR2 reducta, hic in NAc murium resilientium demonstrata, suggerit functionem glutamatergicam reductam contra effectus deleterios accentus chronici protectivam esse posse. Hoc congruit cum observationibus quod activitas GluR2 aucta, vel activitas GluR1 reducta, in NAc praemium et motivationem auget [28 , 37 , 48 ]. Facultas fluoxetini similiter expressionem GluR2 in NAc inducere possibilitatem excitat ut innervatio glutamati reducta huius regionis cerebri etiam ad responsa antidepressiva conferre possit. Sane hic demonstramus inhibitionem functionis receptorii AMPA intra NAc responsionem antidepressivam potentem et diuturnam producere.
Dum mutationes quas demonstramus in expressione receptoris AMPA in NAc murium susceptibilium congruunt cum observationibus nostris electrophysiologicis, mutationes observatae in resilientia sunt complexiores. Non obtinuimus evidentiam electrophysiologicam de receptoribus AMPA GluR2-carentibus imminutis in NAc murium resilientium comparatis cum controlibus. Hypothesim ponimus inductionem GluR2 in resilientia a ΔFosB mediatam tantum unam esse ex multis adaptationibus quae in NAc fiunt quae transmissionem glutamatergicam afficiunt et, dum haec adaptatio sufficit ad excessivam functionem receptoris AMPA in susceptibilitate visam invertendam, mutationes netas in directionem oppositam non inducere. Immo, nostra data regulationem complexam transmissionis glutamatergicae in NAc post chronicum accentum cladis socialis revelant. Mutationes oppositae in expressione GluR1 in hac regione cerebri in susceptibilitate contra resilientiam non videntur in gradu mRNA, nec gradus imminuti GluR2 in susceptibilitate in gradu mRNA videntur. Hoc congruit cum modificationibus post-translationalibus, inter quas alterationes in traditione receptorum AMPA, quae etiam partes magnas agunt, ut in exemplis abusus medicamentorum observatum est [30 , 47 ].
Complexa moderatio transmissionis glutamatergicae in NAc per accentum chronicum illustratur per inventionem nostram SC1 ut alterius geni scopi pro ΔFosB, quod, sicut inductio GluR2, resistentiam mediatur. SC1 notum est plasticitatem synapticam moderari [31] . Propter suas proprietates anti-adhaesivas, inductio SC1 in NAc fortasse ambitum permissiorem efficere potest pro mutationibus structuralibus quae plasticitatem in synapsibus glutamatergicis comitantur, quae ad resistentiam necessariae videntur. Exempli gratia, recentiora indicia ostendunt remotionem matricis extracellularis diffusionem receptorum AMPA permittere et ita plasticitatem synapticam promovere [49].
Summa summarum, nostrae conclusiones schema confirmant quo ΔFosB in NAc mediatur resilientiam adversus accentum chronicum, partim per inductionem formae plasticitatis synapticae quae validum negativum discendi associativum in muribus susceptibilibus occurrentem resistit. Exempli gratia, incrementa receptorum AMPA GluR2-carentium in NAc, quae in muribus susceptibilibus videmus, demonstrata sunt exacerbare responsa ad signa cocaino-associata quae desiderium et recidivum in exemplis addictionis promovent [ 30 , 47] . Contra, imminutio toni glutamatergici in muribus resilientibus, per amplificationem GluR2 et fortasse inductionem SC1, stimulum salientem, ut novum murem in paradigmate cladis socialis, minus capacem ad activandos neuronas NAc reddere potest, et ita permittere ut actio ad metam directa perseveret, accentu non obstante. Nostrae series genorum probabilem implicationem multorum aliorum scoporum ΔFosB suggerunt, quae ad resilientiam quoque conferunt. Munus praevalens quod ΔFosB et eius scopi in facultate individui positive ad accentum chronicum adaptandi agunt, novas vias fundamentaliter ad evolutionem novorum curationum antidepressivarum suscitat.
DE MODIS
Methodi et fontes adnexi in versione interretiali scripti inveniuntur apud http://www.nature.com/natureneuroscience/.
accessiones Material
Suppl
Preme hic ut videas. (1024K, documentum)
Preme hic ut videas. (136K, pdf)
Acknowledgments
Hoc opus Sustinuit labentem ex multis praediis attributis National Institute of Aliquam et et societatem investigationis AstraZeneca. Nos gratias ago Drs. Cicero pro P. McKinnon H. Et de plenitudine SC1 discoideum cDNA. I. Miserere nobis etiam gratias ago, Drs. R. Oosting, et Gautron S. D. comments Vialou enim utile ac disputationem in testamentum.
V.
Contributiones Auctorum: VV et EJN pro consilio generali studii curaverunt. QL et VV experimenta RNA et ChIP designaverunt, perfecerunt, et analysaron. AJ Robison studia electrophysiologica designaverunt, perfecerunt, et analysaron. HEC et VV experimenta pharmacologica NBQX designaverunt et perfecerunt. QL, DMD, ELW, et VV chirurgiae stereotaxicae perfecerunt. YNO cDNA SC1 in vectorem HSV clonavit. YHO experimentum luciferasis AP1 perfecit. QL, DMD, DW, et VV experimenta isolationis socialis designaverunt et perfecerunt. VV, ELW, et AJ Rush probationes cladis socialis et quantificationem immunohistochemicam perfecerunt. SI, QL, BW, et VV chirurgiam rattorum et probationem natationis coactae perfecerunt et analysaron. EM et RN vectores virales pro transgenesi virali praebuerunt. MAS, VK, et OB VV in clade sociali et analysi biochemica exercuerunt et qualitatem moderamen super data cladis socialis praebuerunt. SG et CAT textum cerebri humani post mortem praebuerunt. VV et EJN commentarium cum auxilio aliorum auctorum scripserunt.
Informationes de Auctoribus Informationes de reimpressionibus et permissionibus apud www.nature.com/reprints inveniri possunt.
Informationes Supplementariae Additiciae cum versione interretiali scripti apud www.nature.com/natureneuroscience/ nexus habentur.
References
1. McEwen BS. Physiologia et neurobiologia accentus et adaptationis: munus centrale cerebri. Physiol Rev. 2007;87:873–904. [ PubMed ]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiologia et genetica molecularis resilientiae. Nat Rev Neurosci. 2009;10:446–457. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. *Circuitus neurales abnormales in perturbationibus animi et anxietatis petendos: a laboratorio ad clinicam.* Nat Neurosci. 2007;10:1116–1124. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologia molecularis depressionis. *Nature*. 2008;455:894–902. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. "Elaboratio agendae pro studiis translationalibus de firmitate animi et vulnerabilitate post expositionem traumatis." Ann NY Acad Sci. 2006;1071:379–396. [ PubMed ]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Diuturna imminutio rhythmorum circadianorum autonomicorum post brevem intermittens accentum socialem. Physiol Behav. 1993;53:983–993. [ PubMed ]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dynamica temporalis responsus ad accentum. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21:775–782. [ PubMed ]
8. De Kloet ER. Hormona et cerebrum stressatum. Ann NY Acad Sci. 2004;1018:1–15. [ PubMed ]
9. Rygula R, et al. Anhedonia et defectus motivationales in muribus: effectus accentus socialis chronici. Behav Brain Res. 2005;162:127–134. [ PubMed ]
10. Krishnan V, et al. Adaptationes moleculares subiacentes susceptibilitati et resistentiae ad cladem socialem in regionibus praemii cerebri. Cell. 2007;131:391–404. [ PubMed ]
11. Berton O, et al. Munus essentiale BDNF in via dopamini mesolimbica in accentu cladis socialis. Science. 2006;311:864–868. [ PubMed ]
12. Tidey JW, Miczek KA. Acquisitio auto-administrationis cocaini post accentum socialem: munus dopamini accumbentis. Psychopharmacology (Berl) 1997;130:203–212. [ PubMed ]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Descriptio responsionis cerebri ad accentum socialem in muribus cum expressione c-fos: recensio. Stress. 2002;5:3–13. [ PubMed ]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Expressio differentialis mRNA c-fos intra neurocircuitos cricetorum masculorum cladi acutae vel chronicae expositorum. J Neuroendocrinol. 1999;11:547–559. [ PubMed ]
15. Becker C, et al. Gradus extracellulares corticales materiae cholecystokinino similis aucti in exemplo anticipationis cladis socialis in ratto. J Neurosci. 2001;21:262–269. [ PubMed ]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effectus fluoxetini in defectus morum a chronico accentu sociali in muribus evocatos. Behav Brain Res. 2006;174:188–192. [ PubMed ]
17. Wilkinson MB, et al. Curatio imipramini et firmitas similem regulationem chromatini in nucleo accumbente murino in exemplaribus depressionis exhibent. J Neurosci. 2009;29:7820–7832. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
18. Covington HE, III, et al. Actiones antidepressivae inhibitorum histonum deacetylasi. J Neurosci. 2009;22:11451–11460. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
19. Nestler EJ. Recensio. Mechanismi transcriptionales addictionis: munus DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3245–3255. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
20. Perrotti LI, et al. Inductio deltaFosB in structuris cerebri praemio-relatis post accentum chronicum. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [ PubMed ]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Alteratio diuturna in structuris mesocorticolimbicis post repetitam cladem socialem in rattis: cursus temporalis mRNA receptoris mu-opioidis et immunoreactivitatis FosB/DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008;27:2272–2284. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
22. Kelz MB, et al. Expressio factoris transcriptionis deltaFosB in cerebro sensibilitatem ad cocainum moderatur. Nature. 1999;401:272–276. [ PubMed ]
23. Peakman MC, et al. Expressio inducibilis, in regione cerebri specifica mutantis negativi dominantis c-Jun in muribus transgenicis sensibilitatem ad cocainum minuit. Brain Res. 2003;970:73–86. [ PubMed ]
24. McClung CA, Nestler EJ. *Moderatio expressionis genorum et praemii cocaini a CREB et DeltaFosB.* Nat Neurosci. 2003;6:1208–1215. [ PubMed ]
25. Wallace DL, et al. Regulatio CREB excitabilitatis nuclei accumbentis defectus morum ab isolatione sociali inductos mediat. Nat Neurosci. 2009;12:200–209. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. *Habitus activi in experimento natationis coactae muris differentialiter producti ab antidepressivis serotoninergicis et noradrenergicis.* Psychopharmacology (Berl) 1995;121:66–72. [ PubMed ]
27. Renthal W, et al. Analysis per totum genoma moderationis chromatini a cocaino facta munus sirtuinorum revelat. Neuron. 2009;62:335–348. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
28. Todtenkopf MS, et al. Praemium cerebri a subunitatibus receptorum AMPA in cortice nuclei accumbens regulatum. J Neurosci. 2006;26:11665–11669. [ PubMed ]
29. Bredt DS, Nicoll RA. *De commercio receptorum AMPA apud synapses excitatorias*. Neuron. 2003;40:361–379. [ PubMed ]
30. Conrad KL, et al. Formatio receptorum AMPA accumbens, GluR2-carentium, incubationem desiderii cocaini mediat. Nature. 2008;454:118–121. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
31. Lively S, Brown IR. Proteina matricis extracellularis SC1/hevin in synapsibus excitatoriis post statum epilepticum in exemplo convulsionis lithii-pilocarpinae muris locatur. J Neurosci Res. 2008;86:2895–2905. [ PubMed ]
32. Nikulina EM, Covington HE, III, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Sensibilisationes reciprocae diuturnae, sive behaviorales sive neuronales, ad amphetaminam, a repetita brevi tensione sociali cladis inductae: Fos in area tegmentali ventrali et amygdala. Neuroscience. 2004;123:857–865. [ PubMed ]
33. Koob GF. Munus systematum tensionis cerebri in addictione. Neuron. 2008;59:11–34. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stress socialis acquisitionem auto-administrationis cocaini in muribus masculis et feminis auget. Brain Res. 1995;698:46–52. [ PubMed ]
35. Sesack SR, Grace AA. Rete praemiorum Ganglionum Cortico-Basalium: microcircuitus. Neuropsychopharmacologia. 2010;35:27–47. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. *Motivatio effrenata in addictione: pathologia in transmissione glutamati praefrontalis-accumbens.* Neuron. 2005;45:647–650. [ PubMed ]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Congeries motivationales glutamati in nucleo accumbente: gradientes rostrocaudales timoris et esus. Eur J Neurosci. 2003;17:2187–2200. [ PubMed ]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. *Moderatio excitationis neuronorum dopaminergicorum et imperium actionum ad metam directarum*. Trends Neurosci. 2007;30:220–227. [ PubMed ]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Mutationes in Plasticitate Synaptica Glutamati Nuclei Accumbentis a Stressu Inductae. J Neurophysiol. 2009 [ PubMed ]
40. Rada P, et al. Emissio glutamati in nucleo accumbente implicatur in depressione morum per probationem natationis PORSOLT. Neuroscience. 2003;119:557–565. [ PubMed ]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Neurona nuclei accumbentis naturaliter ad stimulos gustatorios gratificantes et aversantes accommodantur, praedictores eorum codificant, et cum output motorico coniunguntur. Neuron. 2005;45:587–597. [ PubMed ]
42. Tremblay LK, et al. Substrata neuroanatomica functionalia processus praemii mutati in perturbatione depressiva maiori per explorationem dopaminergicam revelata. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1228–1236. [ PubMed ]
43. Vythilingam M, et al. Circuitus praemii in firmitate ad trauma grave: Investigatio fMRI militum firmitatis copiarum specialium. Psychiatry Res. 2009;172:75–77. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
44. Schlaepfer TE, et al. Stimulatio cerebri profunda ad circuitus praemii anhedoniam in depressione maiori refractaria levat. Neuropsychopharmacologia. 2008;33:368–377. [ PubMed ]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Cocaina repetita gradus subunitatum receptoris glutamati in nucleo accumbente et area tegmentali ventrali murium qui sensibilitatem behavioralem evolvunt mutat. J Neurochem. 1999;72:2397–2403. [ PubMed ]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Receptores AMPA superficiei cellularis in nucleo accumbens ratti augentur durante abstinentia cocaini sed internalizantur post provocationem cocaini in conjunctione cum activatione mutata proteinkinasarum mitogeno-activatarum. J Neurosci. 2007;27:10621–10635. [ Articulus PMC gratuitus ] [ PubMed ]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: pons biochemicus systemata dopamini accumbens et glutamati in quaerendo cocaino coniungens. Nat Neurosci. 2008;11:344–353. [ PubMed ]
48. Taha SA, Fields HL. Inhibitiones neuronorum nuclei accumbentis signum activationis pro actione praemio directa codificant. J Neurosci. 2006;26:217–222. [ PubMed ]
49. Frischknecht R, et al. Matrix extracellularis cerebri mobilitatem lateralem receptoris AMPA et plasticitatem synapticam brevis temporis afficit. Nat Neurosci. 2009;12:897–904. [ PubMed ]
50. Chen J, et al. Animalia transgenica cum expressione genorum inducibili et directa in cerebro. Mol Pharmacol. 1998;54:495–503. [ PubMed ]