D'DeltaFosB am Nucleus Accumbens ass kritesch fir d'Effizienz vum sexuelle Gnod ze verstäerken. (2010)

METHODS

Experiment 1: Expression vun ΔFosB

Sexuell naiv männlech Ratten konnt erreechbar ginn an nett propper Käfere mateneen (60 × 45 × 50 cm) fir 5 noeneen, deegleche Coupelen oder bleiwen sexuell naiv. Zousaz Table 1 De Verhalen paradigm fir experimentell Gruppen skizzéiert: naiv no Sex (NNS; n = 5), naïv Sex (NS; n = 5), kee Sex huet (ENS; n = 5) an erfuerderlech Sex (ES; n = 4). NS- an ES-Diere sinn opgebrach 1 Stonn no der Ausgab vun der Ejakulatioun am leschten Dag vum Begleedung fir d'bewierkt C-Fos Ausdrock ze ermëttelen. NNS Déieren goufen gläichzäiteg mat ENS-Déieren 24 Stonnen no der finaler Matching-Sessioun gepréift fir sexueller Experienz ze ermëttelen ΔFosB. Sexuell erfuerene Gruppen hu mat der sexueller Verhalen iwwerpréift. Keen Ënnerscheed tëscht Gruppen fir eventuell Verhalensmoossnamen an der adäquat Sitzungssaison waren erkannt ginn an d'sexueller Erfaassung induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen war vun erfuerene Gruppen (Zousaz Table 2). Kontrollen ëmfaasst sexuell naiv Männer déi gläichzäiteg mat Pailletten behandelt ginn, déi d'Belaaschtung vu weidere Geräischer a Vocalizatiounen ouni direkten weiblechen Kontakt belaaschten.

Fir Opfer ze botzen, goufen d'Déiere mat Natrium pentobarbital (270mg / kg, IP) anhärend gemaach an intracardiell mat 50 ml 0.9% Saline perfekt perfektéiert, gefollegt vu 500 ml 4% Paraformaldehyd am 0.1 M Phosphat-Puffer (PB). D'Gehirne goufen ofgeschloss fir 1 h bei Raumtemperatur am selwechte Fixatiounsniveau ze fixéieren, duerno an 20% Sucrose an 0.01% Natriumazid am 0.1 M PB gepett an bei 4 ° C gelagert. D'Coronal Sektioune (35 μm) goufen mat enger fréier Mikrotome (H400R, Micron, Däitschland) geschnidde ginn, an véier Parallelreihen an der Kryoprotectant Léisung (30% Sucrose an 30% Ethylenglycol am 0.1 M PB) gesammelt a bei -20 ° C gelagert. Déi fräi Flëssegkeeten waren extensiv mat 0.1 M phosphatgepufferte Salzsäure (PBS; pH 7.3-7.4) tëschent Inkubation gewénkt. Sections goufen mam 1% H ausgesat₂O₂ fir 10 min bei Raumtemperatur fir endogen Peroxidasen ze zerstéieren an duerno an der PBS + Inkubatiounsléisung ze blockéieren, wat PBS mat 0.1% Rennserumalbumin ass (Katalog Element 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratorien, West Grove, PA) an 0.4% Triton X -100 (Katalog Element BP151-500, Sigma-Aldrich) fir 1 h. D'Haaptzocker waren dunn iwwer Nuecht bei 4 ° C an engem Pan-FosB-Polyclonal-Antikörper (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnologie, Santa Cruz, CA, USA). Den Pan-FosB Antikörper gouf géint eng intern Regioun aus FosB a ΔFosB agefouert. D'ΔFosB-IR-Zellen waren spezifesch ΔFosB-positiv, well an der Post-Stimulus-Zäit (24 Stonnen) all detektabbarer stimulusinduzéiert FosB degradéiert ass (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Ausserdeem goufen an dësem Experiment Déieren matgemaach an den leschten Dag (NS, ES) goufen nom Virsumm ze 1 hiert gepréift, also virum FosB Expression. Déi Western Blot Analyse bestätegt d'Detektioun vun ΔFosB bei ongeféier 37 kD. No der Primärantikkriibugkubatioun goufen Deel fir 1 h am Biotin-konjugéierten Ziege-anti-Kanonesch IgG (1: 500 bei PBS +; Vector Laboratoiren, Burlingame, CA, USA) an dann 1 h an Avidin-Biotin-Hoseradish Peroxidase (ABC Elite ; 1: 1K an PBS; Vector Laboratoiren, Burlingame, CA, USA). No dëse Inkubationstécker ginn op eng vun de folgende Weeër veraarbecht:

1. Eenzel Peroxidase-Etikett

Sections vun NNS an ENS Déieren goufen fir eng Gehirnanalyse vun der sexueller Erfaassung induzéiert ΔFosB akkumuléiert. No der ABC-Inkubatioun gouf de Peroxidase-Komplex vis-a-Behandlung behandelt fir 10 Minuten zu enger Chromogen-Lösung, déi 0.02% 3,3'-Diaminobenzidin-Tetrahydrochlorid (DAB, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) huet, mat 0.02% Nickelsulfat am 0.1 M PB mat Waasserstoffperoxid (0.015%). D'Sektioune goufen am 0.1 M PB grëndlech gewascht, fir d'Reaktioun ze korrigéieren an op Super codéierte Superfrost plus Glasplaten (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) mat 0.3% Gelatine an ddH₂0. No Dehydratioun goufen all Diasporen mat DPX (Dibutylphthalat Xylol) verfollegt.

2. Dual Immunofluoreszenz

Sections vun all véier experimentell Gruppen, déi NAc a mPFC enthalen, goufen fir d'Analyse vun ΔFosB a c-Fos benotzt. No der ABC-Inkubatioun goufen Deel fir 10 min mat biotinylatiséierter Tyramid (BT; 1: 250 bei PBS + 0.003% H₂O₂ D'Tyramid Signal Amplifikatioun Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) a fir 30 min mam AlexaNXX-konjugéierten Strepavidin (488: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). D'Sektioune goufen dann ëmbruecht mat engem Kaninchen-polyklonalen Antikörper, deen spezifesch C-Fos (100: 1, sc-150, Santa Cruz Biotechnologie, Santa Cruz, CA) inkubuléiert huet, an duerno eng 52 min Inkubatioun mat Ziemen-anti-Kaninchen Cy30-konjugéierten zweet Antikörper (3: 1, Jackson Immunoresearch Laboratorien, West Grove, PA, USA). No der Färdegung goufen d'Sektiounen grëndlech a 200 M PB gewascht, op kodéiert Glasplaten mat 0.1% Gelatine an ddH montéiert₂0 a verdeelt mat engem wässeregen Montagemiddel (Gelvatol), deen den Anti-Ämteremant 1,4-Diazabicyclo (2,2) Octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) enthält. Immunhistochemësch Kontrôle beinhalt d'Onsignéierung vun entweder oder zwee primär Antikörper, sou datt et beim Etikettéieren an der adäquater Wellenlängt entstinn.

Datenanalyse

Brain Analyse vum ΔFosB

Zwee Experimenter déi d'Blannbehandlung blind maachen, huet de Gehirwe breede scannen op codéiert Dias. ΔFosB-immunoreaktive (-IR) Zellen am ganzen Gehirel goufen hallequantitiv anhand vun enger Skala analyséiert, fir d'Zuel vun ΔFosB-positiven Zellen ze representéieren, Table 1. D'Zuel vun ΔFosB-IR-Zellen baséiert och op Basis vun normalen Analyséierungsgebidder an Gehirngebidder, déi an Belounung an Sexualverhalen involviert sinn, mat enger Kamera lucida Zeechnunge vun engem Leica DMRD-Mikroskop (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Däitschland): NAc (Kär (C) a Shell (S); 400 × 600μm) analyséiert op dräi rostral-caudal Niveauen (Balfour et al. 2004); Ventral Tegmentalgebitt (VTA; 1000 × 800μm) analyséiert op dräi rostral-caudal Niveauen (Balfour et al. 2004) a VTA Schwäif (Perrotti et al. 2005); (Viru Kuerzem) (Pre genannt Cortex) (anterior cinglulate area (ACA), prelimbic cortex (PL), infralimbic cortex (IL), 600 × 800μm); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); a medezineschen Preoptikker (MPN; 400 × 600 μm) (Ergänzlech Figuren 1-3). Zwee Sektioune goufen pro Subregioun gezielt, an all Duerchschnëtt pro Tier fir d'Berechnung vum Grupp bedeit. Sexuell naiv naiv a erfuerene Gruppendurchdrécke vun ΔFosB-IR Zellen goufen fir all Subregioun mat ongepabeeten T-Tester verfaasst.

    

Table 1

Zesummefaassung vun ΔFosB Ausdrock an sexuell naivt a erfierkter Déieren

Analyse vun ΔFosB a c-Fos

D'Biller goufen duerch eng gekuckte CCD Kamera (Microfire, Optronik) mat engem Leica-Mikroskop (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Däitschland) an Neurolucida Software (MicroBrightfield Inc) mat fixen Kamera-Parameteren fir all Thema (mam 10x Ziler) befestegt. Zuel vun Zellen, déi d'c-Fos-IR oder ΔFosB-IR exposéieren an Standardflächen vun Analyse am NAc Käer a Shell (400 × 600μm; Zousätzlech Figure 1) an ACA vum mPFC (600 × 800μm; Zousätzlech Figure 3) goufen manuell gezielt vun engem Beobachter, deen zu den experimentellen Gruppen verléift gouf, an 2 Sektiounen pro Déier gebraucht mat der Neurolucida Software (MBF Bioscience, Williston, VT) a gemittlech pro Tier. Gruppen-Duerchschnëtt vu c-Fos oder ΔFosB-Zellen goufen duerch Zwee-Wee-ANOVA verfaasst (Faktore: Geschlechtserfahrung an Geschlechtaktivitéit) an Fisher LSD fir post-hoc-Vergläicher op e Bedeitungsniveau vun 0.05.

RESULTATER

Sexualer Erfahrung verursacht ΔFosB akkumulatioun

Am Ufank gouf eng semi-quantitative Untersuchung vu ΔFosB akkumuléiert am ganze Gehir op sexuell erfuerene Männelen am Verglach mat sexuell naiver Kontrollen. Eng Iwwersiichtsbeschäftegungsmoossnam gëtt agefouert Table 1. D'ΔFosB-IR-Analyse gouf weiderféierlech duerch d'Bestëmmung vun den Zuel vun ΔFosB-IR Zellen a verschidde limbesch-assoziéiert Gehirregregiounen mat Standardangebitt vun der Analyse. Figure 1 Représentéiert Biller vun DAB-Ni, déi d'NAc vun sexuell naiveren a erfierkter Déieren behalen. D'Signifikant ΔFosB-Upregulatioun gouf fonnt an mPFC subregiounen (Figure 2A), NAc Kär a Schell (2B), caudate putamen (2B) a VTA (2C). Am NAc existéiert signifikativ Ënnerscheeder an all rostralesch Kaudalaarbechten am NAc Käer a Shell, an Daten an Figure 2 ass den Duerchschnëtt iwwer all rostro-caudal Niveauen. Am Géigendeel, war et awer keng signifikante Zuel vun ΔFosB-IR am hypothalamesche medial preoptic nucleus (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

    

 

Figure 1

Repräsentative Biller déi ΔFosB-IR Zellen (schwaarz) an der NAc vun naïve Geschlecht (A) weisen a keng Geschlecht (B) Gruppen erliewen. Aco: anterior commissure Skalebar weist 100 μm.

     

Figure 2

D'Zuel vun ΔFosB-IR Zellen a: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) an anterior cingulate Cortex (ACA) Subregiounen vum medialen prefrontalen Cortex; B. Nucleus accumbens Kär a Schuel, an caudat Putamen (CP); C. Rostral, Mëtt, Kaudal a Schwanz ...

Sexualer Experienz schwätzt matëdegen indirekt c-Fos

Den Effekt vun der sexueller Erfahrung op ΔFosB Niveauen an der NAc goufen mat Flëssegkeetsfärtemethoden bestätegt. Ausserdeem goufen d'Effekter vun der sexueller Erfahrung op dem Expression vun c-Fos analyséiert. Figure 3 Demographesch Biller vun ΔFosB- (gréngen) a c-Fos (roude) -IR Zellen an all Experimentellgruppen (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES) demonstréieren. Sexuelle Erweichung huet erweidert d'ΔFosB-Expression am NAc-Kär (Figure 4A: F_1,15 = 12.0; p = 0.003) a Shell (Figure 4C: F_1,15 = 9.3; p = 0.008). Am Géigesaz, mat der X -ZUMX-Stonn mat enger Präzisioun géint d'Perfusioun, huet keen Effekt op ΔFosB Ausdrock (Figure 4A, C) a keng Interaktioun tëschent sexueller Erfahrung a Matpéarten direkt virun der Perfusioun erkannt. Et war e generellen Effekt mat der Passung virum Perfusioun vun der c-Fos Ausdrock an sou den NAc Kern (Figure 4B: F_1,15 = 27.4; p <0.001) a Réibau (Figure 4D: F_1,15 = 39.4; p <0.001). Ausserdeem gouf e Gesamteffekt vu sexueller Erfahrung am NAc Kär festgestallt (Figure 4B: F_1,15 = 6.1; p = 0.026) a Shell (Figure 4D: F_1,15 = 1.7; p = 0.211) an eng Interaktioun tëschent sexueller Erfahrung a mat der Zäit vun der Perfusioun gouf am NAc-Kern entdeckt (F_1,15 = 6.5; p = 0.022), mat engem Trend am Shell (F_1,15 = 1.7; p = 0.211; F_1,15 = 3.4; p = 0.084). Post hoc Analysen demonstrieren mat-induced c-Fos Ausdrock am Kär an der Schuel vun sexuell naiv Jongen (Figure 4B, D). Allerdings ass bei sexuell erfuerene Männelen c-Fos net signifikant am NAc-Kär verbessert (Figure 4B) an an der Shell (Figure 4D). Dofir hunn d'sexuelle Erzéier eng Reduktioun vun der mat-induzéierter c-Fos-Expression bewisen. P-Wäerter fir spezifesch paar-vergläichen Vergläicher sinn an der Figur Legenden.

     

Figure 3

Repräsentative Biller déi ΔFosB (gréng) a c-Fos (rout) an NAc fir all experimentell Grupp weisen. Skalebar weist 100 μm.

     

Figure 4

Sex-Erfahrung-induktiv ΔFosB a mat der Mat-induzéierter c-Fos. D'Zuel vun ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) oder c-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F) immunoreaktive Zellen fir all Grupp: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) oder ES (n = 4). Daten ginn ausgedréckt ...

Den Effet vun der sexueller Erfahrung op mat matenee induzéierten c-Fos Niveau war net beschränkt op d'NAc. Eng ähnlech Attenuatioun vu c-Fos Expression gouf an der ACA bei sexuell erfuerene Déieren am Verglach mat sexuell naiver Kontrollen beobachtet. Sexualer Erfahrung hat e wesentlechen Effekt op ΔFosB Ausdrock an der ACA (Figure 4E: F_1,15 = 154.2; p <0.001). D'Vergaangenheet virun der Perfusioun huet keen Effekt op den ΔFosB Ausdrock (Figure 4C) awer wesentlech erhéicht c-Fos (Figure 4F: F_1,15 = 203.4; p <0.001) an der ACA. Ausserdeem gouf mat-induzéiert c-Fos Ausdrock an der ACA wesentlech duerch sexuell Erfahrung ofgeholl (Figure 4F: F_1,15 = 15.8; p = 0.001). Eng zweetweg Interaktioun tëschent sexueller Erfahrung a mat der Zäit vun der Perfusioun gouf fir c-Fos Expressioun festgestallt (Figure 4F: F_1,15 = 15.1; p <0.001). P-Wäerter fir spezifesch Pair-weise Vergläicher sinn an der Figur Legenden. Schlussendlech war et keng signifikant Reduktioun vum matinginduzéierten c-Fos Ausdrock am medialen preoptesche Kär (NS: Avg 63.5 +/- 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), e Gebitt wou d'Erfarungserfarung keng bedeitend Ursaach huet Erhéijung vun ΔFosB Ausdrock, wat beweist datt d'paring-induzéiert c-Fos Ausdrock net an alle Gehirregiounen betrëfft.

ΔFosB an der NAc vermëttelt d'Verstäerkung vum sexuellen Verhalen

Fir eng potentiell molekulare Mechanik ze verstäerken fir d'Verstéissung vum sexuellen Verhalen ze weisen, wéi vun der experimentéierter Gefiller vum sexuellen Verhalen bewisen ginn, goufen d'Effekter vun der lokaler Manipulatioun vun den ΔFosB-Niveauen an der Transkriptiounsaktivitéit ermittelt. Sexualer Erfahrung an de véier Szenerexperienzen huet e wesentlechen Effekt op d'Latenz Latenz (Figure 5A: F_1,23 = 13.8; p = 0.001), d'Instrumenter Latenz (Figure 5B: F_1,23 = 18.1; p <0.001), an Ejakulatioun latency (Figure 5C: GFP, F_11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP Kontroll Déieren ugewisen d'Erwaardung vun der Erfahrung déi indirekt Erleichterung vum sexuellen Verhalen uginn a vill ze vill Latenz virum éischte Mount, éischt Instrumenter an Ejakulatioun während der Erfahrung Sessioun 4 am Verglach zu Erfahrung Sessioun 1 (Figure 5A-C;; Ze gesinn Legislatioun fir p-Wäerter). Dës Experienz-induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen war och an der ΔFosB-Grupp fir Mount- an Instrumenter Latenzen observéiert, awer et war net e signifikéierten Ënnerscheed an der Ejakulatiounlatenz (Figure 5A-C). Am Géigesaz, ΔJunD Tiere ugebuede Stunzele facilitation; Och wann Latenz fir Mier, Intromëen an Ejakulatioun mat Wiederholungssitzunge verréngert hunn, gouf keng vun dësen Parameteren statistesch Bedeitung erreecht wann se tëschent Experienzsitzungen 1 an 4 vergläichen (Figure 5A-C). Zwëschen Gruppvergleiche fir all Experienz-Sessioun weisen datt ΔJunD méi laang Latenz fir Mount, Intromit an ejakuléieren während Experienzessiounen am Verglach zu ΔFosB a GFP (Figure 5A-C). Zousätzlech huet och sexuell Erfahrung an d'Behandlung effektive Auswierkungen op d'Pumulatiounseffizienz (Figure 5F: sexueller Erfahrung, F_1,12 = 22.5; p <0.001; Behandlung, F_1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB Männer hu bei der Erfarungssitzung 4 d'Effizienz vun der Pumulatioun erhaalen am Verglach zu Erfahrung Sessioun 1 (Figure 5F). Zousätzlech huet ΔFosB Diere vill méi Mannerjäreger virun der Ejakulatioun während der Erfahrung Sessiounsdag 4, am Verglach mam Erfahrungenessioun 1 (Figure 5D: F_10,43 = 4.1; p = 0.004), an datt ΔJunD Männer e staarkt Stécker vun der Ejakulatioun hu misse verlängert, also d'Effizienz vun der Pumulatioun ze reduzéieren, wéi déi vun deenen aneren zwou Gruppen (Figure 5D an F). Dofir hunn GFP an ΔFosB Déieren Erfahrungen induzéiert Facilitation vun der Initiatioun vum sexuellen Verhalen an der sexueller Performance, während DeltaJunD Déieren net.

     

Figure 5

D'Sexualverhalen vu GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) a ΔJunD (n = 9) Déieren: Latenz (A), Intromiséierung Latenz (B), Ejakulat Latenz (C), Zuel vu Mounde (D) Zuel vun Instrumenter (E) an Iwwerdreiwungseffizienz (F). Daten ginn ausgedréckt ...

Fir d'Hypothesen ze testen, datt d'ΔFosB-Expression kritesch ass fir laangfristeg Ausdrock vun der Erfahrung-induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen, Déieren goufen 1 Woch (Test Sessioun 1) an 2 Wochen (Test Sessioun 2) gefeiert no der leschter Semester Experienz. Elo huet d'sexuell Verhalensmechaniséierung an den GFP- a ΔFosB-Gruppen beibehalen, wéi keen vun den Verhaltensparameter, déi ënnerscheed tëscht Test-Sessiounen 1 oder 2 an der leschter Energetik Sessioun 4, an GFP an ΔFosB Gruppen (Figure 5A-C;; ausser d'Ejakulatiounlatenz an d'Kopulatiounseffizienz an der Test Sessioun 1 fir ΔFosB Dieren). Signifikante Ënnerscheeder tëscht ΔJunD Tiere a GFP oder ΔFosB Gruppen goufen an zwou Versuchssitzungen fir all sexuell Verhalen Parameter festgestallt (Figure 5A-F). Et waren Ënnerscheeder tëscht oder innerhalb vu Gruppen net fonnt ginn, wann et d'Zuel vun den Instrumenter, den PEI oder den Prozentsatz vun Déieren, déi ejakuléiert haten (100% vun Männer a sämtlech Gruppen, déi während de leschte véier Sitzungssitzungen ejakuléiert hunn).

Diskussioun

Déi aktuell Studie huet bewisen, datt d'sexueller Erfahrung eng Akkumulation vun ΔFosB an e puer limbesch-assoziéiert Gehirregregiounen huet, dorënner den NAc Kär a Schuel, mPFC, VTA a caudate putamen. Ausserdeem huet d'sexueller Erfahrung ofgeschwächte passend Ausdrock vun c-Fos an der NAc an ACA. Endlech war ΔFosB an der NAc als kritesch fonnt fir d'Vermëttlung vum Erfëllung bei der Akquisitioun vun der sexueller Erfahrung an der langfristeg Expression vun der Erfahrung induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen. Spezifesch vun der Reduktioun vun ΔFosB-vermittelter Transkriptioun ofgeschwächt Experienz-induzéiert Erleichterung vun der sexueller Motivatioun an der Leeschtung, während Iwwerdréier vun ΔFosB an D'NAc verursaacht eng verstäerkte Erleichterung vum sexuellen Verhalen, wat d'sexuell Leeschtung mat méi Erfahrung ass. Zesumme mat der aktueller Erklärung ënnerstëtze d'Hypothese datt ΔFosB e kriteschen molekulare Mediateur ass fir déi laangfristeg neurologesch a verhalenslech Plastizitéit, déi sexueller Erfahrung induzéiert gëtt.

Déi aktuell Ergänzungsstied verlängert fréiere Studien, déi Sexualerfahrung induzéiert ΔFosB an der NAc bei männlechen Ratten (Wallace et al. 2008) a weibleech Hamster (Hiert et al. 2009). Wallace et al. (2008) datt rAAV-ΔFosB iwwer-expressioun am NAc verstäerkt sexuell Verhalen an sexuell naivt Tiere während der éischte Kéier Sessioun, wéi evident vu manner Instrumenter fir Ejakulatioun a kierper post-ejakulatoresch Intervallen, awer ouni Effekt op sexuell erfuerene Männer (Wallace et al. 2008).

Am Géigendeel huet d'aktuell Studie keng Effekter vum ΔFosB-Over-Expression bei sexueller naiver Mënschheet während dem Éischten Test, mee éischter an an no der Erfaassung vun der sexueller Erfahrung. D'ΔFosB-Over-Expressors hunn bewisen d'sexuell Leeschtung (erhiewte Gëftegungseffizienz) verglach mat GFP-Déieren.

Zousätzlech huet d'aktuell Studie d'Roll vun ΔFosB gepréift, andeems d'ΔFosB-vermittelte Transkriptioun blockéiert ass, mat engem ΔJunD-expriméierende virale Vektor. D'Präventioun vun der Erfahrung induzéierter Erhéijung vun der ΔFosB-Expressioun hemmungsproblemativer Erlaabnis vun der sexueller Motivatioun (erhöhte Montage an intromiséierter Latenz) wéi och sexueller Leeschtung (erhéijen Ejakulaten Latenz an Zuel vu Moundeplang) an an duerno nach laangfristeg Ausdréck vu facilitéierten sexuellen Verhalen.

Dofir sinn dës Donnéeën déi éischt, déi eng obligatoresch Roll bei ΔFosB bei der Acquisitioun vun der Experienz induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalenspunkt unzeginn. Ausserdeem sinn dës Donnéeën ze gesinn datt ΔFosB och kritesch an der laangfristeg Expression vum Erfahrung induzéiert facilitéiert Verhalen involvéiert ass. Mir proposéieren datt dës laangfristeg Expression vum erliichtert Verhalen eng Form vun Erënnerung fir d'natierlecht Belount ass, dofir ass ΔFosB an NAc e Mediateur vu Belounung Erënnerung. Sexuell Erfahrung huet och erhéicht ΔFosB-Niveauen am VTA a mPFC, Gebaier an Belount a Gedächtnis implizéiert (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Zuklaangen Studien si verlaangt eng potenziell Bedeitung vun der ΔFosB Up-Regulatioun an dëse Beräicher fir d'Belounung Gedächtnis ze explizéieren.

D'ΔFosB-Expression ass héich stabil, doduerch huet et e grousse Potenzial wéi en molekulare Mediateur vu persistent Adaptatiounen vum Gehir an no chronesch Perturbatioune (Nestler et al. 2001). ΔFosB ass ze weisen, datt se an der NAc allméiglech Steieren erhéijen a méi Inkonsequenzen Kokain sinn a bestännege fir bis zu e puer Wochen (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994). Dës Ännerungen am NAc ΔFosB-Ausdruck si mat Drogenbezuelen Sensibiliséierung a Sucht z'ënnerstëtzen (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Am Géigesaz, ass d'Roll vun den ΔFosB bei der mediierender Naturbelounen verstoppt ginn. Déi lescht Beweiser solle virstellen, datt d'ΔFosB-Induktioun an der NAc eng natierlech Beloun ass. D'ΔFosB-Niveauen sinn ähnlech erhéicht ginn an der NAc no der Sucrose-Zuel an der Auslaaschtung. Den Iwwer-Ausdrock vun ΔFosB am Striatum mat bitranzgenen Maus oder virale Vektoren bei Ratten verursaacht eng Zuel vu Sucrose, Eng verstäerkte Motivatioun fir Liewensmëttel a verstäerkt Spontanstreckung (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Déi aktuell Donnéeën erweideren dës Berichte wesentlech a ënnerstëtze der Fuerderung datt den ΔFosB e kriteschen Mediateur fir d'Belounung vun der Belounung an d'Naturbeliewe-Gedächtnis ass.

ΔFosB kann Medikamenter Experienz induzéiert Verstärkung vum sexuellen Verhalen iwwer Induktioun vu Plastizitéit am mesolimbic System. An der sexueller Erfahrung verursaacht eng Rei vun langfristeg Ännerungen am mesolimbesche System (Bradley & Meisel 2001; De Frohmader et al. 2009; Pitchers et al. 2010). ADen Verhalensniveau, eng sensibiliséierter Bewegungsautomotor op Amphetamin an eng erhiefte Amphetamin Belounung goufen an sexuell erfuersene männlech Ratten (Pitchers et al. 2010); eng geännert Bewegungsautomotor op Amphetamin huet och mat weiblechen Hamsteren observéiert (Bradley & Meisel 2001). Zousätzlech erhéicht d'Zuel vu dendritesche Wirbelen an d'Komplexitéit vun dendritesche Bunnen no no enger Abstinenzzäit vu sexueller Erfahrung an männleche Ratten (Pitchers et al. 2010). Déi aktuell Etude proposéiert ΔFosB kann e spezifeschen molekulare Mediateur vum laangfristegt Resultat vun der sexueller Erfahrung sinn. Am Konvent ass ΔFosB viru kuerzem als wichteg fir Induktioun vun dendritesche Wirbeldifferenzen an der Äntwert op chronesch Kokain-Verwaltung (DIETZ et al. 2009; Gerry et al. 2010).

Et ass net kloer datt en Upstream-Neurotransmitter (en) responsabel ass fir d'Induktioun vum ΔFosB an der NAc ze ginn, mä DA gouf als Kandidat proposéiert (NYE et al. 1995). Virun allem Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Kokain, Amphetamin, Opiate, Cannabinoide a Ethanol, wéi och déi natierlech Beliichtung, erhéijen ΔFosB an der NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Béid Drogen vu Mëssbrauch an natierlechen Belohnungen erhéijen synaptescher DA Konzentration am NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB Induktioun duerch Drogen vu Mëssbrauch gouf an DA Rezeptor agefouert, deen Zellen a Kokain-induzéiert ΔFosB enthale gëtt duerch eng D1 DA-Rezeptor-Antagonist (NYE et al. 1995). Dofir ass DA Liberatioun hypothetiséiert fir d'ΔFosB-Expression anzereechen an doduerch Beloun-neuroplastizéiert. Weider Ënnerstëtzung vun der Iddi datt ΔFosB Niveauen DA-Ofhängeg sinn d'Gefill datt Gehirer Gebidder wou sexuell Experienz ΔFosB Niveauen äntwert staark kritesch dopaminergique Input vum VTA, inkludéiert de medial Préfrontal cortex a basolateral amygdala.

Am Géigesaz, ΔFosB gëtt net an de medial preoptic Géigend vergréissert, obwuel dës Gebitt dopaminergesch ass, awer vu hypothalamesche Quellen (Miller & Lonstein 2009). Zukünfteg Studien si gebraucht fir ze testen wann d'Bewegung vum ΔFosB-Ausdrock an d'Effekter vun der sexueller Erfahrung op sexueller Motivatioun an d'Leeschtung vun der DA-Aktioun ofhängeg sinn. D'Roll fir DA an der sexueller Belaaschtung bei männleche Ratten ass momentan net ganz kloer (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Et gëtt genuch Beweiser datt den DA op der NAc verëffentlecht während enger Expositioun zu enger weiblecher oder mat (Damsma et al. 1992) an DA Neuronen aktiv während de sexuellen Verhalen aktiv (Balfour et al. 2004). Mä systemesch Injections vum DA Rezeptor Antagonist vermeiden keng sexuell belounen-induzéiert bedingte Plaz Präferenz (Agmo & Berenfeld 1990) an d'Hypothese datt DA kritesch ass fir d'Erfahrung induzéiert Verstäerkung vum Matleed ass ongeléist.

Et ass och onkloer wéi wat sinn d'Downstream Mediatoren vu ΔFosB Effekter op sexuellt Verhalen. D'ΔFosB gouf ugewisen als e transkriptionnne Aktivator a Repressor duerch eng AP-1-abhängeger Mechanismus (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Vill Zuelegëgen goufen identifizéiert, och de immediéieren fréi Gus c-fos (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), Dynorphin (Zachariou et al. 2006), Sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFκB Ënnersiche ginn (Ang et al. 2001), aDen AMPA-Glutamatrezeptor GluR2-Ënneruerch (Kelz et al. 1999). Déi aktuell Resultater weisen datt d'mat-induzéiert c-Fos Niveauen duerch sexuelle Schwieregkeete vu reduzéiertem Uewerfläch mat reduzéiertem ΔFosB (NAc an ACA) reduzéiert ginn. D'Ënnerdréckung vu c-Fos schéngt ofhängeg vun der Period zënter letzebuerger Paart a widderhuelender Mataarbechter, wéi an deene fréiere Studium, sou eng Reduktioun vu c-Fos gouf net bei männlechen Ratten fonnt, déi d'1 Woch no der definitiver Passung sitt (Balfour et al. 2004) oder no der sexueller Erfahrung besteet aus nëmmen eng eenzeg Mataarbechterin (Lopez & Ettenberg 2002). Ausserdeem ass d'aktuell Erklärung konsequent mat de Beweiser datt ΔFosB de c-fos-Gen nach chronescher Amphetamin Belichtung repriméiert (Renthal et al. 2008). An dëser Linn ass d'Induktioun vu fréie fréie fréie Genen mRNAs (c-fos, fosB, c-jun, junB a zif268) verréngert ginn nom widderhuelend Kokaininjektiounen am Verglach mat akutem Drogeninjektiounen (Hope et al. 1992; Hope et al. 1994), an amphetamin-induzéierter c-fos gouf vun der chronescher Amphetamin-administration gestoppt (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). D'funktionell Relevanz vun der Reguléierung vun der c-Fos Ausdrock nom chroneschen Drogenbehandlung oder sexueller Erfahrung bleift onkloer an ass virgeschlo ginn fir e wichtege homologeschen Mechanismus ze sinn, fir d'Sensibilitéit vum Déier ze reegelméisseg Belounenexpositioun ze regelen (Renthal et al. 2008).

Am Endeffekt huet d'aktuell Studie demonstriert datt ΔFosB an der NAc eng integral Roll am Sexualerinnerungsspezialist spillt, déi d'Méiglechkeet datt ΔFosB fir allgemeng Belohnung Verstäerkung an Erënnerung wichteg ass. Déi Entdeckungen aus der aktueller Studie léieren weider ons Verständnis vun de cellulare a molekulare Mechanismen, déi sexuelle Belounung a Motivatioun vermëttelen an datt en zu engem Kierper vun der Literatur weist datt d'ΔFosB e wichtegen Player an der Entfaltung vu Sucht ass, andeems eng ROLL fir ΔFosB a natierlich belount Verstäerkung.

Ergänzungsmaterial

Dankbarkeet

Referenze