Endogene opioideg induzéiert Neuroplastikitéit vun dopaminergesche Neuronen am ventralen Tegmentalgebitt beaflosst natirlech a opiater Belounung (2014)

COMMENTAIREN: d' DeltaFosB studéiert mir zitéieren ëmmer alles konzentréiert den Nukleus accumbens (Belounungszentrum), a fonnt datt Sex zimlech déiselwecht Gehirmechanismen wéi Meth & Kokain reest. Vun der geographescher Studie vun dësem selwechte Fuerscher (Natierlech a Drogen Reweisen Act op gemeinsamen Neural Plasticism Mechanismen mat ΔFosB als Key Mediator (2013)):

Also, natierlech a Medikamenter Belounungen konvergéieren net nëmmen op demselwechte neurale Wee, se konvergéieren op déiselwecht molekulare Mediatoren, a wahrscheinlech an de selwechten Neuronen am Nucleus Accumbens, fir den Ureizbarkeet ze beaflossen an de "Wonsch" vu béiden Aarte vu Belounungen

D'Nimm weg: Mët, Kokain a Sex alles déiselwecht fundamental Saache fir déi selwecht Nerve Zellen am Belounungszentrum (Nukleus accumbens), wat och ëmmer anescht wéi am Gehir näischt anescht ass. Dëst zergléckt den normale Gespréichspunkt datt d'natierlecht Belohnung an Drogen ënnerscheeden an Mechanismen a Effekter sinn.

Dës nei Studie huet iwwerpréift wat Sex mat der VTA mécht. D'VTA ass wou d'Dopamin produzéiert Nerve Zellen ufänken - a si verzweigen sech op den Nukleus accumbens, frontal cortex, an amygdala. Prinzipiell ass d'VTA d'Quell (Wellspring) vum gréissten Deel vun eisem Dopamin. Kuckt dës 2 Biller vum Belounungscircuit: Pic1, Pic2

D'Fuerscher hunn festgestallt, datt Sex (Héichpunkt) d'Zellkierper am VTA verursaacht temporär (bei Männer) ze schrumpelen. Zell Kierper a seng Dendriten Déi gréng Matière vum Gehir. Dëst ass genee wat Heroin Sucht un d'VTA (net ee Kéier benotzt vun Heroin, mee chroneschen Heroin benotzt). Bedenkt datt dëst e wichtege Schrumpf vun den VTA-Zellorganen am Mënsch heroeschen Affekt.

D'sex-induzéiert Zelleschrëftdauer dauert fir mindestens 7 Deeg. D'Verännerunge vu Sex hunn an 30 Deeg normal gewiesselt, awer d'Fuerscher bestätegen nëmmen Deeg 1, 7, an 30.

D'Krumpfung vun den Zellkierper an der Heroin Sucht resultéiert am ënneschten Dopamin am Kär accumbens - oder wat mir nennen Desensibiliséierung. D'Fuerscher hunn de Ratten Morphin verwalt fir hir Äntwert ze beuerteelen (nom Sex), awer näischt geschitt. Normalerweis hunn d'Ratten d'Morphin vill gär, awer hei goufen se temporär desensibiliséiert. Kuerz gesot, d'Belounungscircuit vun de post-ejakulatoresche Ratten war net reagéiert op den nidderegen Niveau vum Heroin. D'Fuerscher hunn ugeholl datt méi héich Dosen noutwenneg wieren fir eng "normal" Rattenreaktioun auszeschaffen.

Fir ze summéieren - Sex (temporär) mécht genau déiselwecht Saach an der VTA wéi och Sucht zu Heroin: Schrumpfung vun den Dopamin produzéiert Nerve Zellkierper. Dëst féiert zu enger niddereger Dopamin am Belounungszentrum, a manner Reaktiounsfäegkeet fir Narcotiker - an et dauert op d'mannst 7 Deeg fir Rattenhiren erëmzefannen.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, COPPENS CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

mythologesch

Natierlecht Belounung an Drogen vu Mëssbrauch konvergéieren op de mesolimbic Weeër an aktivéieren de gemeinsame Mechanismus vun der neural Plastizitéit am Nukleus accumbens. Chronesch Belaaschtung vu Opiater induzéiert d'Plastizitéit an dopaminergesche Neuronen vum ventralen Tegmentalgebitt (VTA), wat d'Morphin Beloun Toleranz regelt.

Hei testen d'Hypothesen, datt d'matteindustrieller Verëffentlechung vun endogenen Opioiden am VTA verursaacht morphologesch Verännerungen vun de VTA-Dopaminzellen bei männleche Ratten, déi de laangfristeg Ausdrock vun der experiment induzéierter Verstäerkung vum sexuellen Verhalen regelen.

Als éischt hunn d'sexueller Erfahrung d'VTA Dopamine soma Gréisst 1 a 7 Deeg verréngert, awer net 30 Deeg no der leschte Matchungssaison. Dëse Effekt gouf mat Naloxon blockéiert virun all Matching Sessioun; Dofir war d'Plastizitéit vum VTA Dopamine zousätzlech vun der Aktioun vun endogenen Opioiden.

D'VTA Plastizitéit ass och verännert mat verännerter Opiate Belounung, wéi sexuell erfuerene Männer huet keng konditionnéiert Plaz Präferenz fir 0.5 mg / kg Morphin.

Als nächstes gouf et festgestallt datt d'endogene Opioidaktioun déi sexuell Belounung an d'Erënnerung bei männleche Ratten mat Naloxon vermëttelt ginn, an zwar mat systemateschen oder intra-VTA. Naloxon huet d'initial Erënnerung indirekt Erleichterung vum sexuellen Verhalen iwwer wiederholte Paartungssitzungen verhënnert oder gekräizegt Plaz Präferenzen fir d'Matbléck. Allerdéngs huet d'Naloxonbehandlung d'laangwiereg Expression vun der Erfahrung induzéiert Facilitation vu Sexualverhalen a neuresch Aktivatioun an mesolimbesche Gebidder, déi indirekt bedingungsbedingte konditiounsbedréit induzéiert sinn.

Zesumme kënnen dës Donnéeë bewähren datt endogene Opioiden bei der Épuratioun indirekt Plastizitéit an VTA Dopamin-Neuronen induzéieren déi kritesch sinn fir d'Morphium Belounung a laangfristeg Erënnerung fir d'natierlecht Belount Verhalen.

 

Aféierung

Natierlech Belohnung Verhalensweisen sinn duerch de mesocorticolimbic system (Meisel a Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Drogen vu Mëssbrauch bewirken neier Ännerungen an dësem System, wat sech dréit zur Entwécklungs- an Ausdrockung vun Drogenmëssbrauch (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Mir hu virdru festgestallt dass dës Experienz mat natierlechen Belohnungsverhalen, dh sexueller Erfahrung an männleche Ratten, och d'neural Plastizitéit am Nukleus accumbens (NAc) verursaacht, dorënner verstäerkte dendritesch Päifen (Pitchers et al., 2010a) an deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Am Turnéier ass dës sexuell induzéiert Plastizitéit kritesch fir d'Effekter vun der sexueller Erfahrung op de spéidende Coup, deen als Erleichterung vun der Initiatioun an der Leeschtung vum sexuellen Verhalen manifestéiert ass (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Ausserdeem huet d'Sexualerfahrung d'Responsabilitéit op psychostimulante agesat, dorënner Sensibiliséierung vu Bewegungsaktivitéit an enger erhiefter Belounung (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

D'NAc ass een Downstream Ziel vun den dopaminergesche Neuronen am ventralen Tegmentalgebitt (VTA). VTA Dopaminnobleur gi während der Pabeier aktivéiert an der Expositioun vu konditionéierte Signaturen vu prophylaktescher Belaaschtung (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), duerch endogen opioid Peptid (EOP) -bindende bei μ opioid Rezeptoren (MORs; Matthews an Däitsch, 1984; Johnson an Norden, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). D'Expositioun vu kondiséierte Cues-Prädiktiven vu Sexualverhalen ass d'Verëffentlechung vun EOP a VTA Dopamine-Zell Aktivatioun, wat d'sexuelle Motivatioun erliichtert (Mitchell a Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth an van Ree, 1996) a Dopaminnemaart an der NAc (Fiorino et al., 1997).

Wiederhuelte Expositioun fir exogene Opiate bewirkt morphologesch Verännerungen am VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison a Nestler, 2012), reduzéiert Soma Gréisst vum VTA Dopamin-Neuronen (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), d'Verréngerung vun Neurofilament Proteinen (Beitner-Johnson et al., 1992), verstärkt d'Excitabilitéit vun Dopaminzellen, a reduzéiert axoplasmatesche Transport an Dopaminproduktioun op NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Dës VTA Dopamin Neuron verännert d'Morin Belounung Toleranz an si passéiert wéi se an engem Mount vun Drogen Abstinenz (Russo et al., 2007). Et ass bis elo net kloer, ob Plastizitéit an de VTA Dopamin-Neuronen eegent ass fir d'Aktiounen vun Opiaten oder wann se och produzéiert ginn duerch d'Verëffentlechung vum EOP bei natierlechen Lounend Verhalen.

Hei testen mir d'Hypothese datt d'Naturbelieft d'Erfarung verursaacht Neuroplastie wéi déi vun Opiate verursaacht an doduerch, datt opiéiert op engem Plastiksmechanismus konvergéiere wat kritesch ass fir d'Belounung vun der Belounung an d'Belaaschtung. Mir testen ob d'sexueller Erfahrung bei männlechen Ratten d'Soma-Gréisst vum VTA-Dopamin-Neuronen iwwer e Prozess hänkt vun der EOP-Aktioun an de VTA. Ausserdeem fuerdere mer, ob EOP induzéiert Verännerungen zu VTA Dopamin-Neuronen mat der Verstäerkung vun engem natierlecht belaaschtend Verhalen an der Attributioun vun der Incentive-Salzegkeet zu Signaler verbonne ginn, déi mat der natierlecht Belount ass, während d'Cross-Toleranz zu der Morphin Belohnung verursaacht.

Materialien an Methoden

Déieren

Adult männlech Sprague-Dawley-Ratten (200-225 g) goufen vum Charles River kritt an an zwéi kierperlech Luuchtzëmmeren op engem 12 h hell / donkel Zyklus an all Experimenten (Luucht vum 10: 00 AM ausser de Morphinoleranzexperiment , Luucht vum 5: 00 PM). Liewensmëttel a Waasser waren disponibel ad libitum ausser während Verhaltensprüfung. Stimulus Weibchen waren ovariectomiseiert an implantéiert subkutan bei 5% 17-β-Estradiolbenzoat SILASTIC Kapselen (1.98 mm Innendurchmesser, 0.5 cm Längt, Dow-Corning). Injections vu Progesteron (subcutane, 500 μg am 0.1 ml Sesamöl) goufen 3-6 h prior virgewielt, fir sexuell Rezeptiver ze induzéieren. All Prozeduren goufen vun der University of Western Ontario an der University of Michigan Animal Care Committees genehmegt an hunn dem Canadian Council on Animal Care an den nationalen Institutiounen vun den Gesondheetsrichtlinien konstituéiert fir Verbreed Déieren an der Fuerschung.

D'Zäit vu VTA Dopamine soma Gréisst ännert

Daag gespaart Sitzungen.

Fir d'Zäitverännerung vun der Verännerung vum Dopamin Neuron Soma Gréisst an de VTA ze studéieren, hunn sexuell erfuerene a naiv Mammespiller bei 1, 7 oder 31 d ëmgewandelt (n = 5-8 pro Grupp) no der leschter Woch vum Coup (erfuerder) oder Handhabung (naïv). Sexuell erfuerene Gruppen goufe mat der sexueller Verhalenssituatioun während der definéierter Mataarbecht ugesinn, an och total Zuel u Blendungen iwwert déi fënnef Sessiounen (duerchschnëttlech 5 fir all Grupp), an net an irgendegem Parameter vum sexuellen Verhalen ënnerscheeden.

Mataarbechter.

Sexuell naive Männer goufen nom zwou experimentell Konditiounen zugewuess: Sexuell naive oder sexuell erfuerderlech. Sexuell erfuerene Déieren konnten sech fënnef Zäiten op ongeweeglech Deeg mat empfännege Weibchen an rechteckegen Testkäften (60 × 45 × 50 cm) verpassen, bis e Display vun Ejakulatioun oder bis zu 1 h (wat jeewe war éischt). Cages goufe gréng mat 70% Ethanol-Léisung gereinegt a frësche Bettwäsch ass tëschent Pëtrolsessionsplang. Sexuell Verhalen war während der donklecher Phase (2-6 h no der Ufro vu donkel). Nëmmen Déieren, déi sech op mannst véier vun de fënnef Paiff-Sitzungen ejizéiert goufen, sinn sexuell erfuerderlech an experimentéiert ginn. All Matcher Sessions goufen observéiert a sexuell Verhalen war opgeholl ginn. D'Zuel vun den Héichten (M) Instrumenter (IMs), d'Latenz vun der Montage (ML, d'Zäit vun der Einféierung vun der weiblech op d'éischt), d'Instrumenter Latenz (IL; d'Zäit vun der Aféierung vun der weibleer an der éischter Intromission) an d'Ejakulat Latenz (EL; Zäit vun der éischter Intromission fir d'Ejakulatioun) goufen opgeholl (Agmo, 1997). D'Naivitéit ass an engem klenge Testkäppchen fir 1 h gläichzäiteg mat sexuell erfuerene Männer mat der selweschter Zëmmer, sou datt se exzentreschen Fraen an ähnlech Stéierunge vun der Stéierung an der Ëmwelt ëmweltlech erfuerderlech waren.

Immunofluoreszenzmarkéierung.

D'Déiere goufen ënner Nierfhëllef vu Nitrospentobarbital (270 mg / kg, IP) gepackt an intracardiel perfekt mat 50 ml 0.9% Salz, anschliessend 500 ml 4% Paraformaldehyd am 0.1 m Natriumphosphat-Puffer (PB). Brains goufen aus dem selben Fixatiounsgefälle fir 1 h bei Raumtemperatur (RT) ofgeschnidden an duerno an 20% Sucrose an 0.01% Natriumazid bei 0.1 m PB gelagert fir op 4 ° C ze lageren. D'Coronal Sektioune goufen am 35 μm op e Gefriesselmotom (H400R, Microm) geschnidden an goufen an véier parallele Baueren an der Kryoprotectanter Léisung (30% Sucrose, 30% Ethylenglycol am 0.1 m PB) gesammelt an duerno bei 20 ° C gelagert. All Inkubatiounen goufen bei RT mat ménger Agitation an exzellenter Raps mat 0.1 m PBS, pH 7.35, tëscht Inkubations. Sections goufen mam 1% H ausgesat2O2 fir 10 min fir endogen Peroxidasen ze zerstéieren, duerno blockéiert fir 1 h an Inkubationslösung (PBS +: PBS, déi 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich) a 0.1% Rinderserumalbumin hunn (Jackson Immuno Research Laboratories). Niewent Stécker goufen iwwer RT an engem Maus Tyrosinhydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). No der Primärantikkriibsubuetatioun goufen Deel vun de Computeren vu AlexaFluor 555-konjugéierten Zieh Anti-Maus Antikörper (1: 100; Invitrogen, Eugene, ODER) fir 30 min. Schlussendlech goufen Ofschnëtter mat 0.1 m PB gewaschen, op Superfrost Plus Glasglepene geluecht, getrocknegt a gelästeg mat Gelvanol enthüllt, deen den Anti-Faasveragent 1,4-Diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Datenanalyse: Neuron Soma Gréisst.

D'Biller vun TH-immunoreaktiven (IR) Neuronen an de VTA goufen bei 40 × Vergréisserung op dräi Rustral op Kaudala stinn (Balfour et al., 2004). Et waren nach keng Differenzen tëscht Zellen op verschiddene Niveauen. D'Soma Gréisst vun den TH-IR Neuronen gouf mam ImageJ (National Institutes of Health) analyséiert. D'Moyenne Fläsch, de Perimeter a d'Ronnlechkeet goufen gemooss wéi et vum beschriwwe gëtt Sklair-Tavron et al. (1996). Duerchschnëtt 25 Zellen pro Déieren (kombinéiert all 3 VTA Niveau) gouf analyséiert an nëmmen Zellen mat engem kloer kloer sichtbare Kär. Fir all Tier, hunn déi mëttler Flächen, Perimeter a Ronnheet berechent. Fir statistesch Analyse war eng zwee-Wee ANOVA benotzt [Faktore: sexueller Erfahrung (Geschlecht erfuet oder Geschlecht naiv) an Zäit (1, 7 oder 31 d)] gefollegt vun hoc Vergläicht mat der Holm-Sidak-Methode mat engem Bedeitungsniveau vun 0.05.

VTA non-Dopamin ännert

Biweekly Mataarbechter.

Fir ze testen, ob d'sexueller Erfahrung während deegleche Coup sessions fir Verfallsdatum vun der TH-IR Neuron Soma-Gréisst néideg ass, ginn d'VTA Dopaminsneurone vun Déieren, déi sech während fënnef sechs matweidend Sitzungen kombinéiert haten, analyséiert. Besonnesch Sessiounen sinn wéi et hei beschriwwe gëtt, awer iwwert eng Period vu 2.5 Wochen. Gehaltser goufen 7 d no der leschter Passung oder dem Handling gesammelt.

Immunoperoxidase-Markéierung.

Zousätzlech gouf et gepréift, ob mat sensibele Verfärbungstechniken mat Immunoperoxidase- a Chromogen-Detektioun och d'Visualiséierung vu TH-IR Soma-Gréisst ännert. D'Perfusioun an d'Gewëssveraarbechtung huet wéi et beschriwwen ass. No der Behandlung mat 1% H2O2 an PBS +, Sektioune goufen iwwer RT an engem Maus polyklonalen Tyrosinhydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). No der Primärantikkriibskonkubatioun goufen Deelabschnitte mat Biotin-konjugéierten Goat Anti-Kaninchen-IgG (1 h, 1: 500 an PBS +; Vector Laboratorien), Avidin-Biotin- Meerrénger Peroxidase (1 h, ABC-Elite; 1: 1 000 bei PBS ; 3,3'-Diaminobenzidin-Tetrahydrochlorid (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) mat Nickelsulfat am 0.02% an 0.1 m PB verstäerkt duerch Waasserstoffperoxid (0.015%). Sections goufen grëndlech an 0.1 m PB gewascht, fir d'Reaktioun ze korrigéieren an op codéiert Superfrost plus Glas Rutschen (Fisher) mat 0.3% Gelatine an ddH2O. No der Dehydratioun goufen all Dias mat DPX Mountant (Dibutylphthalat Xylol, Sigma-Aldrich) bedeckt.

Datenanalyse: Neuron Soma Gréisst.

TH-IR Zellen goufe fir d'Géigend, Perimeter a Circularitéit analyséiert wéi uewen beschriwwen. Zousätzlech goufen TH-IR Zellen an substantia nigra (SN), an déiselwecht Sektioune fir d'Analyse vun VTA TH-IR Zellen, analyséiert. Endlech, no der Analys vu VTA an SN TH-IR Zellen, goufen Sektioune mat Cresyl violett an net-TH-IR Zellen mat den selwechte Methoden analyséiert wéi uewen beschriwwen. Differenzen tëscht naiv an erfuerene Gruppen goufe mat Hëllef vun zwee-tailed Student's verglach t Tester mat engem Bedeitungsniveau vun 0.05.

Effet vum Naloxon op Erfahrung-induzéierter Dopamine-Soma-Reduktioun

Fir festzestellen, ob d'Mors eng Roll bei der sexueller Erfaassung induzéiert Verännerungen an der Dopamin Neuron Soma sinn, goufen MOR während dem sexuellen Verhalen blockéiert. D'Halschent vun den Déieren gewonnen sexuelle Erfahrung, während déi aner Hälschent hu behandelt, awer sexuell naive bleiwen. Sexuell erfuerene Déieren konnten op 5-Dag duerno opgestallt ginn. An den sexuell erfuerene Nivelgruppen goufen d'Déieren net mam nonselective MOR antagonistesche Naloxon behandelt (10 mg / kg, sc Sigma-Aldrich, opgeléist an 0.9% Salz) oder Salzlinn 30 min virun der Einféierung vun der weiblecher (erfuerder) oder virum Handling (naiv); fir datt et véier Experimentaler gëtt: Sexuell naive Saline (Naive Sal), sexuell naive Naloxon (Naive NLX), sexuell erfuerene Saline (Exp Sal), an sexuell erfuerene Naloxon (Exp NLX; n = 5-8 pro Grupp). D'Naloxone Behandlung huet net statistesch signifikativ Effekter op irgendwelchen Parameter vum sexuellen Verhalen, op irgend engem vun den 5 d, an naloxon- an salzitt behandelte Gruppen waren identesch bei der sexueller Erfahrung. All Déieren goufen duerch intracardielle Perfusioun 7 d geschlof. Sektioun, Immunhistochemie, an Datenanalyse (Zwee-Wee ANOVA, Faktoren: Geschlechterfahrung an Drogenbehandlung) fir Dopamine soma Gréisst goufen wéi et hei beschriwwe gëtt.

Morphinides konditiounsplang Preferenz

Experimentaler Design.

virdrun, Russo et al. (2007) huet chronesch Morphin induléiert Toleranz u Mofinatioun belount. Zanter sexueller Erfahrung a chronescher Morphin verursaachen ähnlech Verloschter an der Soma-Gréisst vun Dopamin-Neuronen am VTA, ass d'funktionell Relevanz vun den sex induzéierten morphologesche Verännerunge vun der Morphin Belohnung getest. Sexuell erfuerene a naïve Déiere sinn an sechs verschidden Experimentalgruppen gedeelt (n = 9-13 pro Grupp) baséiert op sexueller Behorf (sexuell naive oder erfuerderlech) an Morphium Dosis (0.5, 5.0, 10.0 mg / kg, IP) an op Morphin induzéiert bedingten Plaz Präferenz (CPP) getest.

Morphin-CPP.

Conditionéierung ass 1 d no der leschter Passe matgedeelt, a Gruppen goufen mat der sexueller Leeschtung während der leschter Couche gesat. De gebrauchten CPP Paradigma bestoung aus enger pretest, Konditiounsdag a Posttest, a Apparatur baséiert op Tenk et al. (2009). Kuerz bestoung de CPP Apparat (MED Associates) aus dräi verschidde Kummeren. Zwëschen all Sessioun gouf den Apparat grëndlech mat 70% Ethanol Léisung gereinegt fir bleiwend Olfaktoresch Signaler ze minimiséieren. Fir individuell Virléiften ze bestëmmen, gouf e Virprouf gemaach, wärend Déiere gratis Zougang zum ganzen Apparat fir 15 min kruten. Als Grupp hunn Déieren net bedeitend Präferenz fir eng spezifesch Kammer ze weisen, awer all eenzel Déier hat eng kleng initial Präferenz. Ratten, déi e wesentleche Präferenz fir eng vun de Kammeren (> 200 s Ënnerscheed tëscht Zäit an all de Kummeren; <5% vun Déieren) wärend dem Viraussiicht gewisen hunn, goufen aus der Studie ausgeschloss. Wärend der Konditioun gouf Medikament mat entweder ufanks bevorzugter oder net bevorzugter Kammer mat engem onparteiesche Paradigma gepaart (Tzschentke, 2007) an Déieren waren op d'Kammeren fir 30 min. D'Déieren goufen mat Saline (IP) am Mueren (9: 00 AM zu 12: 00 PM) injizéiert a sech an d'Salzkierper gepackt. An der Nuecht (1: 00-4: 00 PM) goufen Déieren mat Morphin (IP, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg oder 10.0 mg / kg, Morphinulfat opgeléist an 0.9% Saline, Johnson Matthey) an der Morphin-Paire Kammer. D'Diere goufen zwee Konditiounsdauer ausgesat. Den nächsten Dag (3 d nom leschten Dag vun der Coup matbruecht) gouf e Post-Test, prévisuell mat der Prätest identiséiert. Fir statistesch Analyse goufen d'Zäit an der Morphinperiodist Kamera beim Posttest verbruecht mat der Zäit, déi an der Salzkierper gepackt gouf während dem Posttest fir sexuell naive oder erfuerene Männchen an all Doséierung mat engem gepaarten t Test. p & Si besteet; 0.05 war statistesch relevant als. Zousätzlech Kontrollgruppe vu sexuell naiven an erfahrenen Déieren kruten Salin a béid gepaarte an onpaarte Kummeren als negativ Kontrollen. Keng Differenzen an der Zäit verbruecht tëscht de Kammerer goufen fir eng Grupp detektéiert.

Effet vum systemesche Naloxon op Erfahrung déi induzéiert Gesiichterung vum sexuellen Verhalen

Experimentaler Design.

Sexualer Erzéiung erreecht d'Erleichterung vum sexuellen Verhalen, dee fir zumindest 1 Mount behalen gëtt (Pitchers et al., 2012). Fir ze analyséieren den Effekt vun der Blockéierung vu MOR op Erfahrung déi indirekt Erleichung vum sexuellen Verhalen hunn sexuell erfuerene Déieren entweder Naloxon oder Salzlinn virun den fënnef Stécker ofgestëmmt sinn (n = 12 jiddereen) wéi virdrun beschriwwen. Eng Woch no der leschte Matchungssaison gouf eng definitiv Prostituéiert Test gemaach, wou all d'Déieren erlaabt waren mat engem Ejakulatiounspakt oder bis zu 1 h. Keen Naloxon oder Salzer Behandlungen gouf verworf fir virum Match am leschten Test Dag. D'Parameter vun der Konfirmatioun hu vergläicht, ob d'Naloxon entweder sex Sexualer Erlaabnis vun der Matleedung (Dag 1 vs Dag 5) oder Wartung vun dëser Erweiderung (Dag 5 vs Test) benotzt huet mat engem Zwee-Wee ANOVA [Faktore: Behandlung (Salina versus Naloxon ) an Dag (Dag 1, Dag 5, oder Test)] an Holm-Sidak-Methode hoc ze vergläichen. Fir all statistesch Tester, p & Si besteet; 0.05 war als statistesch relevant ze ginn.

Zousätzlech Kontroll Experimenter

Systemic-Naloxon am Test Dag.

Fir ze weisen, datt den geännerten sexuellen Verhalen op den endgültigen Testproblemer war net wéinst der Ofwuelung vum Naloxon verantwortlech war, hunn mir entweder Naloxon oder Salzléisung am endgülteg Testprobleet fir Déieren veréiert, déi mat Naloxon gepackt hunn, während se sexuell Erfahrung hunn. Speziell hunn all Déieren d'Naloxoninjektioun (10 mg / kg, sc) 30 min virum Äerzgléck mat enger Ejakulatioun während 5-Dag noeneen. Am Test Dag 7 d spéit krut ongeféier d'Halschent vun den Dieren eng Injektioun vu Naloxon (10 mg / kg, n = 7) oder Salzléisung (n = 6) 30 min virun der Aféierung vun enger empfänger Weib. Sexuell Verhalen war beobachtet a gouf opgeholl. D'Parameter vun der Konfirmatioun hu vergläicht, ob d'Naloxon entweder sex Sexualer Erlaabnis vun der Matleedung (Dag 1 vs Dag 5) oder Ënnerhalt vun dësem Facilitatioun (Dag 5 vs Test) huet mat engem Zwee-Wee ANOVA [Faktore: Behandlung (Salina versus Naloxon) ) an Dag (Dag 1, Dag 5, oder Test)] an Holm-Sidak-Methode hoc ze vergläichen. Fir all statistesch Tester, p & Si besteet; 5% war als statistesch relevant ze ginn.

Effet vum Naloxon op kuerzfristeg Expression vu facilitéierten sexuellen Verhalen.

D'Effekter vum Naloxon (10 mg / kg, sc) Behandele bei der Passung gouf an der spéiderer sexueller Verhalensprüfung während engem verëffentlechten Testprobleemt getest, dat nëmmen nach 1 d no der leschter Passung (Salzlinn, n = 5; Naloxon, n = 4).

Systemal-Naloxon-Vorbehandlung.

Fir festzestellen, ob et d'Wiederbehandlung vum Naloxon alleng bedéngt d'Behënnerung vum sexuellen Verhalen 7 d nom lescht Behandlung behandelen sexuell naiv Haustiere fënnef Dageléng Naloxon (10 mg / kg, sc) oder Salineinjektiounen op konsekutiv Deeg virum e passende Test 7 d nom endgülteg Naloxon oder Sprëtzen. An dësem leschten Test Dag hunn Déieren net Injektioun kritt. Sexuell Verhalen war beobachtet a gouf wéi virdrun beschriwwen. D'Parameter mat der Konformitéit hu matenee verbonne mat Gruppen unzeginn t Tester. Fir all statistesch Tester, p & Si besteet; 5% war als statistesch relevant ze ginn.

Systemic naloxon a Geschlecht Belounung.

Eng Méiglechkeet fir naloxone dämpfende Effekter op der Affichage vum Ënnerhalt vun erliichtert sexueller Verhalen ass datt Naloxone déi belountend Effekter vu sexueller Verhalen blockéiert. Fir dës Méiglechkeet ze testen, gouf de CPP Paradigma fir sexuell Verhalen direkt no Naloxon oder Salzinsprëtzung bei Männercher ouni prealabel sexueller Erfahrung gemaach. CPP Prozedur war ähnlech wéi uewe beschriwwen fir Morphin-CPP, virgesi Preestest, Konditiounsdeeg, a Post-Test.

D'Sexualverhalen war gepackt mat der éischter net virgeschoss Chamber. A Ganzen Ausgesinn huet all Déier eng Injektioun vu Naloxon (n = 12) oder Salzléisung (n = 11) 30 min, ier Dir Zougang zu enger empfänger Weib kritt. D'Duerchschnëttsdauer vu Coup sëtzt vum ~13 min. Eng Manéier no der Ejakulatioun, ass d'Déier bei der gepacktter Kammer fir 30 min plazéiert. Um anere Konditiounsdag kritt d'Déieren eng Injektioun vu Naloxon oder Salzlinn (egal wéi se virdrunner matgeholl hunn) a si goufen an der onpaangter Kammer fir 30 min geluecht. Als nächstes gouf e Posttest gemaach, identesch mat dem Prätest. Fir d'Kammerpräferenz ze bestëmmen d'Zäit, déi an der Paus war am Prestest an de Posttest verbruecht ginn ass. Fir statistesch Analyse, gepairt t Tester ware benotzt fir Präferenz an Ënnerscheed zu Notiz ze vergläichen, an d'Zäit an der Paarmkamera während der pretest a post-Test fir ze bestëmmen, ob eng signifikéiert CPP fir sexuell Verhalen gebildet gouf. p & Si besteet; 0.05 war bedeitendst als.

Effet vun Intra-VTA-Naloxon op Erfahrung-induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen

Experimentaler Design.

Fir festzestellen, ob d'EOP-Handlung spezifesch am VTA war, war responsabel fir d'Effekter vun der sexueller Erfahrung - induzéierter Verännerungen op sexueller Behuelen, hunn d'lokal Infusioun vum Naloxon oder Salzlinn an d'VTA viru 5 fënnef Daily Matching Sessiounen getest. Verjénglecht Paradigma war ähnlech mam systemesche Naloxon Experiment. Sexuell erléissege Déiere konnten bei 5 Dagestatiounen nach eng Ejakulatioun oder bis zu 1 h verbonne ginn. Fünfzehnt Minutten virun der Presentatioun vun der empfänger Weib kritt de männleche Ratschléi bilaterale Infusiounen vu Naloxon (10 μg / μl pro Hemisphere; 0.5 μl Volumen, opgeléist an 0.9% Salz) oder Salin (0.5 μl pro Hemisphere). Bilaterielle Mikroinjektiounen goufen an enger Stréimkeetsstëmmung vun 0.5 μl / min iwwer e Minus intervall 1 verfolgt mat engem zousätzlech 1 min mat der Injektiounskanüelle, déi fir d'Diffusion gebaut gouf. D'Injektiounskanule gouf dann duerch d'Dummy Kanüil a Staubkapsel ersat. Eng Woch nom Enn vun der Coupe (Test Dag) hunn all Déieren nach eng Kéier ejakuléiert ouni keng Infusioun vu Naloxon oder Salzlinn. Figure 3A skizzéiert den experimentellen Design. D'Datenanalyse gouf wéi an de systemischen Naloxonexperimente gemaach.

Kanülen.

D'männlech Ratten goufen mat enger intraperitonealer Injektioun (0.1 ml / kg) Ketamin (0.87 mg / ml) an Xylazin (0.13 mg / ml) anestéiert an an engem stereotaxesche Apparat (Kopf Instruments) plazéiert. D'bilaterale 21-Maachverhalle Kanannen (Plastics One) goufen duerch kleng kleng Bohrlöcher am Schädel an de Gehir an d'VTA bei -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML vu Bregma an -7.8 mm DV aus der Spëtzt vum Schädel gemooss Paxinos a Watson (2013). Cannulas goufen mat Dental Acryl geséchert, déi sech an dräi Schrauber festgemaach hunn an den Schädel opgestallt hunn. D'Diere goufen e 2-Wochen-Recoverie-Period kritt an all Dag fir d'Habituatioun fir Handling an Injektiounsmethoden déi während Verhaltensprüfung agesat goufen.

Kanüleblutungsprüfung.

D'Placement vun de Kanannen gouf iwwer TH-Immunostängen unerkannt fir d'Bestätegung ze bestätegen, déi genee richteg zielt. Nëmmen Déieren mat korrekt Placements goufen an Analysen ugebueden (endgülteg Gruppengréissten: erfuerene Salzlinn n = 8; Erfahrung Naloxon n = 6). Dräi zousätzlech Déieren, déi intra-VTA-Naloxoninjektiounen unzefroen hunn ausserhalb vum VTA geregelt goufen zu enger "vermissten" Injektiounsgruppe gruppéiert. D'vermësste Grupp gouf separat analyséiert an als anatomesch Kontrollen an Mann-Whitney gedeelt U Test gouf benotzt fir de Verhalen am leschten Test Dag ze vergläichen mat Naloxon a salin behandelt erfuere Männer.

Mating ass associated contextual Cue-induzéiert pERK-Ausdrock

Experimentaler Design.

D'Belaaschtung vum Käfeg, bei deem d'Männer mat erfuerderlech Erfahrung erliewt goufen zu der MOR aktivéiert an der VTA an der neurologescher Aktivitéit am VTA an NAc (Balfour et al., 2004). Dofir ass d'Begrëff Ëmfeld als bedingte Cue Prädiktioun vun der sexueller Belounung. Déi aktuell Studie huet gefrot ob d'Mor Aktivatioun während der sexueller Erfahrung fir d'spéider conditionnéiert cue-induced neuresch Aktivatioun néideg ass. Naloxon oder Salz ass systemesch (IP) 30 min virun der Placement an der Coupe Arena an der Einféierung vun enger empfänmer Weib fir Bewaffnung (erfuerderte) oder virun der Kontrollmanipulatioun, déi aus Plazéierung am Handlingskäschte bestanen huet ouni Präsentatioun vun der weiblecher (neutral Ëmfeld; naïv). Soumat goufen véier experimentell Gruppen geschaf: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, an Exp ExpX. Eng Woch nom Ofsaz ofzemaachen, goufen d'Halschent vun den Déieren an all Grupp op de Päck ugemellt (Exp. Männer: Sex ass associated conditioned cues) oder de Käfeg (naïveg Männer: nonsalient / neutral cues), während déi aner Hälschent net ausgesat war keng Signaler an amplaz et bleiwt an der Heckskäschte (fir permanente pERK-Expression bestimmen). Dëst experimentell Paradigma huet 8 Gruppen produzéiert: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-Nee Kee, Naive NLX + Queue, Exp Sal-Nee Kee, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-Nee Kee, Exp NLX + Cue (n = 4 alleng ausser Naive NLX-Nee Kee, n = 3). Déieren goufen 10-15 min duerch Koexpert. Gepost. D'Kontrolltier goufen aus hirem Heemegkeete entfernt a parfüméiert parfüméiert.

Immunhistochemie.

D'Sektioun an d'Immunhistochemie goufe wéi et hei beschriwwe gëtt. Hei benotzt mir e Kanister polyklonalen Antikörper géint p42 a p44 MAP Kinasen ERK1 an ERK2 (pERK; 1: 4 000; Zell Signaliséierung Technologie). De primären Antikörper gouf extensiv an der Literatur charakteriséiert (Roux a Blenis, 2004; Murphy a Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Ausserdeem huet den Auslaascht vum primären Antikörper all Immunoreaktivitéit verhënnert an déi Western Blot Analyse vum Rassehellgewebe huet zwou Bands bei den adäquat molekulare Gewichte bewisen.

Datenanalyse.

PERK-immunoreaktive (-IR) Zellen goufen an enger Rei vu Gehirerregiounen gezielt mat enger Kamera lucida Zeechekréi mat engem Leica DMRD Mikroskop: NAc [Kär (C) a Shell (S); 400 × 600 μm; meditativen Préfrontal Cortex; mPFC; anterior cingulate area (ACA); Prelimbësch Cortax (PL); infralimbesche Cortex (IL); 600 × 800 μm), Kaudat-Putamen (CP; 800 × 800 μm), an basolateral Amygdal (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Zwee Sektioune goufen pro Hirnregioun gezielt an d'Zuel vun Zellen an den Standardflächen vun Analysen goufen dann als Zuel vun Zellen pro mm berechent2. Déi zwou Zuelen waren pro Tier fir d'Berechnung vu Grupp bedeit. Grupp duerchschnëttlech sexuell erfuerderlech oder naiv Gruppen ass vergläicht mat Zwee-Wee-ANOVA [Faktore: Drogenbehandlung (NLX oder Sal) a Cue (Cue oder no Cue) hoc De Verglach mat den Holm-Sidak oder Mann-Whitney-Summertest ass gefeelt wou se mat enger Signifikanzniveau steet p & Si besteet; An der NAc Schuel vu sexuell erfahrenen Déieren war et e staarken Trend a Richtung Bedeitung vun de Faktoren an doduerch goufe parverbindlech Vergläicher gemaach fir nëmme Salz (Sal-No Cue) a Saline Cue (Sal + Cue) Gruppen ze vergläichen.

Biller.

Digitale Biller goufen duerch eng CCD Kamera (Macrofire, Optronics) festgehal Leica Mikroskop (DM5000B) mat fixen Kamerainstellungen. Biller ginn an d'Adobe Photoshop 9.0 Software importéiert. D'Biller goufen net an all Aart geännert, ausser fir d'Gläichheet an Kontrast ze maachen.

Resultater

Sex-Erfahrung-induzéiert Verännerungen an VTA Dopaminsellen

Sexualer Erfahrung huet zu enger Verloschter vun der VTA Dopamine Soma Gréisst (Figebam. 1A-C). Sexuelle Erliefnis erreechbar reduzéiert Fläsch a Perimeter vun der Soma vu VTA TH-IR Zellen (Fläche: F(1,31) = 23.068, p <0.001; Perimeter, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Et war och e wesentlechen wesentlechen Effekt vun der Zäit (Regioun: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; Perimeter, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) a eng bedeitend Interaktioun tëscht Erfahrung a Zäit (Area: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; Perimeter, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Verglach mat engem verglachene Verglach, datt Gebitt a Perimeter vun TH-IR Zellen de leschten Dag vum sexuellen Verhalen an sexuell erfuerene Déieren am Verglach mat sexuere naiver Kontrollen erofgeholl goufen 1 a 7 d [Figebam. 1B, Géigend: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, Duerchmiesser: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. Den Effekt vum sexuellen Verhalen huet sech verschwonnen, wa gefollegt vun der Periode vun der Belounungsabstinenz wéi d'Soma-Gréisst vun TH-IR Neuronen zréck op d'Basislinie 31 d no der leschter Kopplungssëtzung (Figebam. 1B, Géigend: p = 0.798; C, Duerchmiesser: p = 0.785). Sexualer Erfahrungen hunn indirekt Verännerungen net an der Korrespondenz an irgendeng vun den Zäitpunkten erkannt (Figebam. 1D). D'VTA-Dopamine-Soma-Reduktioun war net ofhängeg vun den deegleche Coupelen, well d'Zäitproblemer während fënnef zweetwechte passende Sessiounen och eng reduzéiert VTA-Dopamin-Soma-Gréisst produzéiert hunn (Figebam. 2A,B, E-H, Géigend: p = 0.004; Perimeter: p <0.001). Am Géigesaz dozou huet Sexsexperienz keng TH-IR Soma Gréisst an der substantia nigra beaflosst (Figebam. 2C, I-J, Géigend: p = 0.13; Perimeter: p = 0.16) an och net verännert Soma Gréisst an de Noutwénkel VTA non-TH-IR Neuronen (Figebam. 2D, E-H, Géigend: p = 0.46; Perimeter: p = 0.45).

Figure 1. 

Endogenous opioidbedingte Soma-Gréisst Ännerungen vun de VTA Dopamin-Neuronen. A, Repräsentative Biller vu VTA Dopaminn'eeler vu sexuell naiv an erfuere Déieren, déi d'Reduktioun vun der Sommetgréisst 7 d no der finaler Matching-Sessioun ze weisen. Skala Bar, 5 μm. Quantitative Donnéeën déi sexuell Erfahrung (Exp, schwaarze Barren) verursaacht hunn e wesentlechen Reduktioun am Beräich (B;; a μm2) an dem Perimeter (C;; an μm) vu VTA Dopamine Zellen, 1 d (Naiv, Exp; n = 6) a 7 d (Naivitéit, n = 5; Exp, n = 6), awer net 31 d (naiv, n = 6; Exp, n = 8) no endgültig Matsteelung, verglach mat sexuell naiver Kontrollen (naiv, wäiss Bars). D'Fläche gouf zu 84% bei erfuerderte Männelen reduzéiert am Verglach mat naïve Kontrollen am 1 oder 7 d. Perimeter gouf zu 91.6 a 90% an erfuere Gruppen reduzéiert reduzéiert am Verglach mam Contrôle bei 1 an 7 d resp. Et gouf keen Effekt op d'Ronn (D). Dës Dopaminezellplastikheet an der Géigend (E) an dem Perimeter (F) gouf verhënnert vu Naloxon (NLX, n = 8), awer net Salin (Sal, n = 7) Behandlung während der Coup mat der 7 d no der finaler Matching-Sessioun am Verglach mam sexuell naiver Kontrollen (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Daten bedeiten bedeit ± SEM; * weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach mat sexueller naiver Kontroll vun deemselwechten Dag (B, C) oder verglach mat salin behandelt sexuell naive Kontrollen an naloxon-behandelt sexuell erfuerene Männer (E, F).

Figure 2. 

Sexualer Erfahrung huet d'Soma-Gréisst an substantia nigra Dopaminnemuronen oder VTA-Nondopamin-Neuronen net verringert. VTA TH-IR Neuron Soma (A;; a μm2) an dem Perimeter (B;; an μm) an sexuell naiv (wäiss) an erliewe (schwaarz) Déieren, déi Erfahrung erlaben duerch zweemol ze fëllen anstatt an annerhallef Deeg. Substantia nigra TH-IR Soma (C) an VTA net-TH-IR Somagebitt (D) am Sexuell naiv (wäiss) an erfuere (schwaarz) Déieren. Daten bedeiten bedeit ± SEM; * weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach mam sexuell naïve Kontrollen. Repräsentative Biller, déi TH-IR (Braun) Neuronen a VTA vu sexuell naïv sinn (E) an erfuerderlech (F) Männer. G, H, E méi héije Vergréisserung vum Neuron, dee vum Pfeil uginn E an F respektéiert. Nissl-gefier vun Neuronen ginn an dësem Biller blo gemaach. Repräsentative Biller déi den TH-IR Neuronen an SN vun sexuell naïv sinn (I) an erfuerderlech (J) Männer. Stiichter: E-J, 20 μm.

Sex-Erfahrung-induzéiert Zomma-Reduktioun vu VTA Dopamin-Neuronen ass ofhängeg vun der Opioidrezeptor Aktivatioun

D'Reduktioun vum VTA Dopamin Neuron Soma Gréisst, déi duerch sexuelle Verännerung verursaacht gouf blockéiert vum nonselective MOR antagonistesche Naloxon, deen viru all Matching-Sessioun verwalt. Naloxone Behandlung virun Stéckssitzungen huet e wesentlechen Effekt op der Géigend (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) an trendy Richtung e wichtege Effekt op dem Duerchmiesser (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Eng bedeitend Interaktioun tëscht Erfahrung an Naloxon Behandlung gouf fonnt fir Gebitt (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) a Perimeter (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Verglach mat e puer Beispiller ze weisen datt d'sexueller Erfahrung an saline behandelte Déieren dramatesch reduzéiert Fläsch a Perimeter vu VTA Dopamin-Neuronen 7 d no der leschter Passage par rapport zu saline-behandelt sexuell naive Männer (Figebam. 1E, Géigend: p = 0.018; F, Duerchmiesser: p = 0.007). Am Géigesaz, sexuell erfuerene Naloxon behandelte Déieren ënnerscheed net vun Naloxon behandelte naiv Männer (Figebam. 1E, Géigend: p = 0.483; F, Duerchmiesser: p = 0.330). Zousätzlech gouf d'Soma Gréisst vun erfuerene Salzstären verglach mat vill erfuerene Naloxon-Déieren (Figebam. 1E, Géigend: p = 0.002; F, Duerchmiesser: p = 0.002). Dëse Effekt vum Naloxon war spezifesch fir d'sexueller Erfahrung, well d'Naloxone behandelen alleng net TH-IR Zelle Soma Gréisst an sexually naiv Naloxon-behandelte Männer am Verglach zu salinbehandelten Kontrollen (Figebam. 1E,F). Ausserdeem war dësen Effekt vum Naloxon op der Erfahrung-induzéierter Soma-Reduktioun net duerch Effekter vum Naloxon am sexuellen Verhalen, well de Matching Verhalen net wesentlech ënnerscheeden tëscht naloxon- an salinesch behandelt Männer, ausser datt méi laang Zäit fir d'Équipement no der Ejakulatioun ze initiéieren (Post-Ejakulationsintervall) bei naloxon-behandelt Männer am éischten an de fënneften Treffpunkt (p = 0.03 a p = 0.004 bzw. respektiv). Béid Saline- an Naloxon-behandelte Männer hu sech bei Ejakulatioun während all de fënnef Paiffversammlungen kopéiert.

Sexueller Erfahrung-indirekte Morphin Belounentoleranz

D'Effekter vun der sexueller Erfahrung op der VTA Dopamine soma Gréisst duerch d'Aktioun vun der EOP an der VTA sinn ähnlech mat denen, déi fir exogene Opiate gemellt ginn sinn (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Duerfir gouf et gepréift, ob d'natierlich belount-induzéiert VTA Dopaminzellplastizitéit d'Belounung fir de opiate Morphin beaflosst. An der sexueller Erfahrung huet d'Morphin Belohnung Toleranz, ähnlech wéi d'Effekter chronesch Opiat (Russo et al., 2007). Sexuell erfuerene Männer hu keen CPP fir 0.5 mg / kg Morphin Dosis entwéckelt; Well Sexualnivee mëttlerweil eng CPP fir dës Dosis bilden, wéi et mat enger vergaanger Zäit laang an der Morphin-Paarter Kammer verbrénge gëtt, verglach mat der Salzkierperpaart während dem Posttest (Figebam. 3; p = 0.039). Déi zwou sexuell naive a erfuere Gruppen hunn eng signifikant grouss Zuel vun Zäit an der Morphin-Paarter Kammer verglénst mat der Salzkierperpaart mat méi héije Morphin Dosen: 5.0 mg / kg (Figebam. 3;; Naïve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) a 10.0 mg / kg (Figebam. 3;; Naïve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Figure 3. 

D'Effekter vun der sexueller Erfahrung op der Morphin Belounung. D'Zëmmeren, déi an der Saline- (Sal) oder morphinverpaarte Kanner (Mor, 0.5, 5 oder 10 mg / kg Kierpergewiicht) während dem Posttest am Sexuell naiv verbrauchen (Naive, n = 10-13) oder erfuerderen (Exp, n = 9-13) Männer. D'Daten ginn als Mëttelen uginn; * wat signifikant Ënnerscheed am Verglach mat der Sal-Paire Kammer an den selwechten Déieren. NS, net relevant.

Geschlecht Experienz-induzéiert Erleichterung vum Paartverhalen ass ofhängeg vun der Opioidrezeptor Aktivatioun

D'Resultater weisen esou wäit datt d'EOP an der VTA am XNAUM ageschriwen deux Kuerzfilm suergen d'Plastizitéit vun den VTA Dopamin-Neuronen, déi ähnlech wéi d'Effekter vum chronesche Morphin oder Heroin Selbstverwaltung (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Mir hypothetiséieren datt d'Reduktioun vum VTA Dopamine Soma-Gréisst fir d'Belounung léiert a speziell fir Sexualerfahrung induzéiert Erleichterung vum Sexualverhalen an Motivatioun a Performance. Dës Hypothese gouf getest duerch Blockéier MOR duerch Naloxon bei der Coup mat der Auswierkung vun den Effekter op d'Erleichterung vun der sexueller Behorf, déi vun der sexueller Erfahrung während de fënnef deegleche Mataarbechter induzéiert gouf. Daten ginn agefouert Figure 4 fir déi éischt a fënnef Coupte sessiouns nëmmen, wéi déi sinn d'Donnéeën, déi am beschten Erfahrungen induzéiert Erleichterung vum Paart Verhalen illustréieren. Doriwwer eraus ginn d'laangfristeg Effekter vun der Naloxonbehandlung während der Paarte Sitzungen iwwer d'Erweiderung vun der Experienz induzéiert Erleichterung vum Paartverhalung, während enger finaler Matchprüf 1 Woch duerno. Figure 4A weist den experimentellen Design. Et war e wesentlechen Effekt vun der Présentatioun op all Parameteren vum Geschlechtverhalen (Latenz Latenz: F(2,55) = 11.286, p <0.001; intromission latency: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ejakulatioun Latenz: F(2,55) = 10.368, p <0.001) an Naloxonbehandlung op Latenzen fir ze montéieren (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) an d'Instrumenter (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Verglach mat e puer Beispiller ze weisen datt d'Naloxonbehandlung d'sexuell Verhalen op der éischter Sessiounssitzung betrëfft, well Naloxonertes vill méi laang Latenzen op déi éischt Montage (p = 0.002) an d'Instrumenter (p = 0.002) am Verglach mat den Saline Kontrollen am éischten Dag vun der Matter. Dës Naloxon-Effekter am éischte Geschlechtverhalen war ofgeschnidden vun der sexueller Erfahrung an net während engem vun de spéideren Coupelen (Table 1). Nodeems d'Naloxonveruerdeelung virun all vu fënnef Paiffversammlungen net iergendeng éischt Erleichterung vum sexuellen Verhalen mat sexueller Erfahrung verhënnert huet. Duerch d'verstäerkt Auswierkunge vun der sexueller Erfahrung bestëmmen d'saline-behandelte Männer d'Verloschter vun der Latenz op Mount (Figebam. 4B; p = 0.032) Instrumenter (Figebam. 4C; p = 0.033) an Ejakulatioun (Figebam. 4D; p <0.001) wärend der fënnefter Passungssitzung am Verglach mat der éischter Kopplungssessioun, déi d'Facilitatioun vum sexuellen Verhalen uginn. Ähnlech hunn naloxonbehandelt Männer däitlech méi kuerz Latenzen ugewisen fir ze montéieren (Figebam. 4B; p <0.001), Intromission (Figebam. 4C; p <0.001), an Ejakulatioun (Figebam. 4D; p = 0.017) op der Fënnefter am Verglach mam éischten Dag. Ausserdeem hunn d'Naloxone-behandelte Männer sech net vun de Saline Kontrollen an enger vun de Latenzzeechen während der fënneften Treffe sitt.

Figure 4. 

Endogene Opioiden spille eng kritesch Roll an der Erfahrung-induzéierter Ofdreiwung vum sexuellen Verhalen. A, Experimentaler Design. B-D, Sexual Verhalen Parameter fir Männer mat Salzlinn behandelt (Sal, wei Stärekéip, n = 11) oder Naloxon (NLX; schwaarze Barren, n = 12) mat systemescher Administratioun. Déi gezeechten Daten sinn Latenz am Mount (B;; Sekonnen), Intromission (C;; Sekonnen), an Ejakulatioun (D;; Sekonnen) an Deeg 1 a 5 vu fënnef opeinanderfolgenden Deeg vum Coup. Ausserdeem ginn d'Donnéeën no dem fënnefst Paartentest presentéiert, den 7 d. Daten ginn als Mëttel uginn; + weist ënnerschiddlech Differenz tëschent Deeg 1 a 5 an der Behandlung; * weist e signifikanten Ënnerscheed tëscht Test an Dag 5 an der Behandlung; # Gitt signifikante Ënnerscheed tëscht Naloxon a Salzlokaler am Dag.

Table 1. 

Naloxon Veruerdeelung virun enger Zäit méi verstännegen Latenzen fir op Mount an d'Instrumenter eréischt am éischten Dag vun der Mataarbecht

Am Géigesaz, d'Naloxonbehandlung bei der sexueller Erliefnessituatioun huet d'Erhalung vun der Erfahrung induzéierter Ofsécherung vum sexuellen Verhalen op den endgülteg Testproblemer gestéiert. Den Testdeeg gouf 7 d no der finaler Matching Sessioun an der Verôerung vun enger Naloxoninjektioun geleet. Saline-behandelte Kontroller ginn d'Erwaardung vun der Erënnerung indirekt Erleichterung vum sexuellen Verhalen. Spezifesch goufen Latenzzeeche fir d'Montage, d'Instrumenter an d'Ejakulatioun net ënnerschiddlech tëscht der fënneften Treffe sessions an dem endgülteg Testdag (Figebam. 4B-D). Well d'Naloxone-behandelte Männer e wesentleche Steigerungszäitaarbecht hunn (Figebam. 4B; p = 0.033), Instrumenter (Figebam. 4C; p = 0.036) an Ejakulatioun (Figebam. 4D; p = 0.049) am Test Test am Verglach mat der fënnef Mataarbechter. Och bei der Teststrooss sinn Naloxon-Dieren méi wéi langer manner salpert behënnert Männelen fonnt ginn, wéi vu méi laang Latenzen op Mount montéiert (Figebam. 4B; p = 0.017) an d'Instrumenter (Figebam. 4C; p = 0.043). Dofir huet d'Naloxonbehandlung d'Wartung blockéiert, awer net déi éischt Erënnerung vun der Erfahrung-induzéierter Ofsécherung vum sexuellen Verhalen. Dës Erklärungen bezeechent een eng kritesch Roll fir EOP-induzéiert VTA Dopamin Neuron Plastizitéit op laangfristeg Ausdrock vun der Verstäerkung vum natierlechen Belohnungsverhalen.

Verschidde zusätzlech Kontroll Experimenter gemaach gi fir ze bestëmmen datt d'Effekter vun der Opioidreptorblockade op Verléiere vun der laangfristeger Verstäerkung vum sexuellen Verhalen onofhängeg vum Feeler vun der Naloxonverabreichung op den endgülteg Testproblemer (Figebam. 5A,B), waren spezifesch op Verloscht vu laangfristeg, awer net kuerzfristeg Ënnerhalt vu Passwierderkomfort (Figebam. 5E,F), waren net vun der alldeeglech Exposition zum Naloxon eleng (Figebam. 5C,D), an net vun enger Verlousung vu sexueller Belounung an naloxone-behandelt Männer (Figebam. 5G,H). Fir d'éischt ze weisen, datt geännert sexuell Verhalen op den definitiven Testproblemer net wéinst der Ofwuelung vum Naloxon war, entweder Naloxon oder Salz ass am letzbuergene Testprobleet an Déieren verwéckelt ginn, déi mat Naloxon gepackt hunn, während se sexueller Erfahrung erlieft hunn (Figebam. 5A). Et war e wesentlechen Effekt vum Passagéier op Latenzen fir opzeginn (Figebam. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) an d'Instrumenter (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Et war keen Haaptakt vu Passagéier op Latenz fir Ejakulatioun (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Wéi virdrun et scho beschriwwen huet, huet d'Naloxonbehandlung während der Paarteung net beaflosst fir d'Erweiderung vum sexuellen Verhalen während der initial fënnef sexueller Erliewenssitzungen ze beaflossen. Déi zwou Gruppen (Saline- a Naloxon-behandelte Gruppen, déi vun der Behandlung festgesat goufen an der Ofstreckungsprüfung, béides krut den Naloxon bei der Paus) weisen dem 5 am Dag 1 sexuell Verhalen ze weisen a kierzlech méi kuerz Latäin fir déi éischt op (Figebam. 5B;; Saline: p = 0.033; Naloxon: p = 0.014) an d'Instrumenter (Table 2;; Saline: p = 0.034; Naloxon: p = 0.026). Déieren, déi entweder Naloxon oder Salzléis op den endgülteg Testproblemer krut kréien, haten méi Latpläng am Montage (Figebam. 5B;; Saline: p = 0.018; Naloxon: p = 0.029) an d'Instrumenter (Table 2;; Saline: p = 0.019; Naloxon: p = 0.020) am Verglach mam fënnef Dag vun der erfuerderlech Erfahrung. Dofir war d'Administratioun vum Naloxon oder der Salzkassin am Test Dag direkt virum Pabeier beaflosst net den Effekt vun der Naloxonbehandlung während der sexueller Experiencedessioun an d'Dämpfung vun der laangfristeg Erleichterung vum sexuellen Verhalen war identesch mat dem an Déieren, déi keng Injektioun fonnt hunn Schlussprobag festgehalen (Figebam. 4).

Figure 5. 

Endogene Opioiden sinn wichteg an der laangfristeg Aussoe vun der Erfahrung-induzéierter Ofsécherung vum sexuellen Verhalen. A, Experimentalentemperatur fir Experiment un der Auswierkung vun NLX Behandlung am Test Dag. B, Mount Latenz am Deeg 1 a 5 vu fënnef Dag no der Zäit mat Paiemen- a Schlussproblemer (Test) no Saline (Grey) oder Naloxon (schwaarz) Injektioun. Daten representéieren averstane SEM. * wat bedeitend signifikant Ënnerscheed tëscht Dag 1 an Dag 5 an der Behandlung. # weist e signifikanten Ënnerscheed tëscht Test a Day 5 an der Behandlung. CExperimental Ausféierung fir Experiment fir den Effet vun der Naloxon-Pre-Behandlung alleng ouni sexuelle Schwieregkeetserfolleg ze bewäerten. D, Mount Latenz am definitiven Testproblemer, 7 Deeg nom 5 Deeg vun entweder Saline oder Naloxon-Injektioun bei der Verëffentlechung vum Paiement. Daten representéieren averstane SEM. EExperimentaler Design fir Experiment ze testen, ob d'Naloxonbehandlung d'kuerzfristeg Display vun erliichtert sexuell Verhalen an sexuell erfuerene Déieren betrëfft. F, Mount Latenz am Dag 1 an Dag 5 vu fënnef Dag op der Paus an der verëffentlechter Testproblemer, 1 Dag fir Dag 5 an der Präsenz vun Salzlake (Grey) oder Naloxon (schwaarz) Injektioun. Daten representéieren averstane SEM. * wat bedeitend signifikant Ënnerscheed tëscht Dag 1 an Dag 5 an der Behandlung. GExperimentaler Design fir Experiment ze testen ob d'Naloxonbehandlung d'belounend Effekter vum sexuellen Verhalen blockéiert huet. HD'Zäit ass an der Paarung an der Paart (bei Sekonne) während der pretest (schwaarz) an der Posttest (Schwaarz) fir Déieren, déi entweder Naloxon oder Salzkartin erhéijen ier se matenee verbonne sinn. Daten bedeiten bedeit ± SEM; * weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach mam pretest.

Table 2. 

Déi gezeechten Daten sinn Latenzen fir d'Instrumenter an d'Ejakulatioun (Sekonnen) aus Kontroll Experimenter déi festgeluecht sinn datt d'Effekter vun der MOR Blockade op Verléiere vun der laangfristeger Verstäerkung vum sexuellen Verhalen unabhängig vum Mangel un Naloxon-Verwaltung op dem finale Matchprobag

Fir festzestellen, ob et Naloxon behandele war, wann se sexueller Erfahrung gepackt huet an net Naloxon pro se gepaackt gouf, wat Verursaachung vum sexuellen Verhalen 7 d nom lescht Behandlung behandelt huet sexuell naiv Tieren entweder fënnef Deeg pro Injektioun vun Naloxon oder Salzzotinjektiounen un engem finale Matchprotokoll 7 d duerno (Figebam. 5C). Kee signifikante Differenzen sinn fonnt fir all Matchingparameter tëscht Salz a Naloxon-prépréiert Gruppen (Figebam. 5D;; Mount Latenz; Intromiséierung Latenz: Salin 139.7 ± 40.3 vs Naloxon 121.83 ± 42.55; Ejakulat Latenz: Salin 887.9 ± 70.0 vs Naloxon 1050.8 ± 327.31). Dës Resultater weisen datt Naloxon eleng net genuch ass fir de spéidere sexuelle Verhalen ze änneren, ähnlech wéi de Mangel u Effekte vun Naloxon eleng op VTA Dopamin Neuron Plastizitéit.

Mir hypothéise datt dës Naloxonbehandlung bei der Acquisitioun vun der sexueller Erfahrung d'Langzäitexpriméiere vun der sexueller Erfahrung indirekt Erleichterung vum sexuellen Verhalen opgefaang. Fir dëst weider ze testen, sinn d'Auswierkungen vun der Naloxonbehandlung bei der Equipe bestallt ginn op de spéideren sexuellen Verhalen während enger finaler Matstrengung, déi nëmmen nach 1 d koum no der leschter Passung (experimentell designt; Figebam. 5E). Et war e wesentlechen Haaptakt vun enger Zäitfoto op Mount (Figebam. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) an intromission latencies (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Et war kee wesentlechen Haapteffekt vum Dag op Ejakulatiouns latency (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Ähnlech wéi virdrun et huet all Männer (trotz der Saline oder Naloxon-Behandlungen) d'Erleichung vum sexuellen Verhalen während der fënnef sexuellem Experiencedesessiounen ze weisen, déi duerch signifikant kuerzer Latenz am Mount (Figebam. 5F;; Saline: p = 0.002; Naloxon: p = 0.018) an d'Instrumenter (Table 2;; Saline: p = 0.006; Naloxon: p = 0.009) am Dag 5 am Verglach mam Dag 1. Ähnlech wéi e facilitéierte sexuelle Verhalen war am Testagent iwwer dem Dag 1 demonstréiert ginn duerch de vill méi kuerz Latäin fir opzeginn (Figebam. 5F;; Saline: p = 0.001; Naloxon: p = 0.020) an d'Instrumenter (Table 2;; Saline: p = 0.004; Naloxon: p = 0.009). Méi wichteg ass d'Naloxonbehandlung bei der Coup mat der sexueller Verhalensbehandlung keng sexuell Erfaassung un d'Sexualverhënnerung bei der sexueller Erfahrung 1 d getest, onofhängeg vun der Naloxonbehandlung op dësem finalen Testproblemer.

Schlussendlech hu mir d'Méiglechkeet getest datt naloxone's ofgeschwächt Effekter op de laangfristegen Ausdrock vun erliichtertem sexuellen Verhalen ass wéinst engem Blockéierende Effekt vum Naloxon op déi belountend Eegeschafte vu sexueller Verhalen. Wéi och ëmmer, Naloxon direkt virum Paring verwalt huet net d'Bildung vu CPP fir Paring geännert (Figebam. 5G), wat suggeréiert datt d'Naloxonbehandlung keng sexuell Belounung huet. Béid Saline- a Naloxone-behandelt Gruppen hunn eng signifikante CPP fir de sexuellen Verhalensform geformt, wéi vun de signifikant vergréissert Zäit, déi an der sexaarm gekierter Kammer verbraet gouf (Figebam. 5H;; Saline: p = 0.038; Naloxon: p = 0.002) während dem Posttest am Verglach mam Pretest. Dofir gëtt Naloxon net bemierkbar fir d'Ënnerhalt vu sexuellem Verhalen ze blockéieren andeems se d'Belounung mat der sexueller Behorf verbrennt.

D'Erhéijung vum sexuellen Verhalen ass ofhängeg vun der EOP-Aktioun am VTA

Fir ze bestätegen, datt d'EOP speziell am VTA wierkt fir eng laangfristeg Ermëttlung vum sexuellen Verhalen ze induzéieren, ass den experimentellen Entworf, deen an Figure 3A gouf mat intra-VTA Naloxon Infusiounen anstatt systemesch Injektiounen repetéiert. Resultater waren identesch mat der systemescher Verwaltung, déi et beschriwwen huet. Et war e wesentlechen Effekt vum Passagéier op all Parameteren vum Geschlechtverhalen (Figebam. 6A, Latenz Latenz: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, Intromiséierung Latenz: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, Ejakulat Latenz: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) an Intra-VTA-Naloxonbehandlung op Latenzen fir opzeginn (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) an d'Instrumenter (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA Naloxon huet d'Erstereelung induzéiert Gesiichter vum sexuellen Verhalen während dem 5 d vun der Passung net verhënneren, well d'Naloxone-behandelte Männer demonstéiert Latenzzeenen an der Montage weisen (Figebam. 6A; p = 0.001), Instrumenter (Figebam. 6B; p <0.001), an Ejakulatioun (Figebam. 6C; p = 0.001) am Dag 5 am Verglach mam Dag 1. Naloxone-behandelte Männer hu sech net vun de saline-behënnerte Männer am fënneften Dag vu Passage an irgendeng vun de Latenz uginn. Intra-VTA-Naloxonbehandlung, wéi systemesch Verwaltung, verursacht signifikant vergréissert Montage (Figebam. 6A; p <0.001) an intromission latencies (Figebam. 6B; p <0.001) op den éischte Paartdag am Verglach mat Salzléisungsmännercher, déi wärend de spéidere Paarte Sessions net observéiert goufen (wärend Naloxon- a Salzbehandelt Männer net ënnerschiddlech waren). Eng onerwaart Observatioun war datt an dësem Experiment salzeg behandelt Männercher keng statistesch signifikant Erliichterung vu Montage- oder Intromisatiouns-Latenzen gewisen hunn (wéi et an allen uewe beschriwwe Experimenter gewise gouf), an nëmmen Ejakulatiouns-Latenz gouf um fënneften Dag verkierzt am Verglach mam éischten Dag (Salzwaasser: p = 0.001).

Figure 6. 

Endogene Opioiden am VTA Mediateur Erfahrung-induzéiert Erleichterung vum sexuellen Verhalen an hir laangfristeg Inhalatioun. Sexuelle Verhalensparameter fir Männer mat Salzlinn (Sal, wei Barren, n = 8) oder NLX (schwaarze Barren, n = 6) mat Intra-VTA-Verwaltung. Déi gezeechten Daten sinn Latenz am Mount (A), Intromission (B) an Ejakulung (C) op Deeg 1 an 5 vu fënnef opeinander kommenden Deeg opzemaachen. Ausserdeem ginn d'Donnéeën fir den endgedeelt Testprobleum, 7 d'Dag 5 an der Verëffentlechung vun der Saline oder Naloxoninjektioun ze gesinn. Daten bedeiten bedeit ± SEM; + weist ënnerschiddlech Differenz tëschent Deeg 1 a 5 an der Behandlung; * weist e signifikanten Ënnerscheed tëscht Test an Dag 5 an der Behandlung; # Gitt signifikante Ënnerscheed tëscht Naloxon a Sal Gruppen am Dag. Schematic Zeechnunge vu Koronal VTA Sektiounen (H, -4.60, I, -5.00, J, -5.25 aus Bregma) wat Indra-VTA-Injektiounsplazen fir all Déieren am Experiment 5 (Salz, wei, Naloxon, schwaarz, vermësst, groar) Verwenden Templat Zeechnunge vum Swanson Brain Landkaarten (Swanson, 2004). Cannulas waren bilateral, awer Sprëtzenplaze sinn onilateral fir d'Présentatioun ze fannen. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medial Lemniscus; SN, substantia nigra.

Intra-VTA-Naxolon-Behandlung blockéiert d'Erhale vun erliichtert sexuell Verhalen, déi an sexuell erfuerene Männchen observéiert ginn, ähnlech wéi d'Auswierkunge vum systemesche Naloxon. Besonnesch am nodeem Test final ass Naloxone-behandelte Männer méi laang Latenz (Figebam. 6A; p = 0.011), Instrumenter (Figebam. 6B; p = 0.010) an Ejakulatioun (Figebam. 6C; p = 0.015) am Verglach mat hirer fënnef Mataarbechterplaz a verglach mat de saline behandelte Männer am leschten Testdag (Figebam. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Am Contrôle sinn d'salin behandelte Déieren net ënnerschiddlech an Latenzen fir op Mount an d'Instrumenter tëscht dem endgülteg Test Dag an Dag 5 mat der Passung. Dës Effekter waren speziell fir d'Liwwerung vum Naloxon zum VTA, wéi Männer mat Kanouneplantagen an der Géigend awer net gezielt de VTA (Figebam. 6D; n = 3) déi laangfristeg Erleichterung vun der sexueller Verhalensbehandlung ähnlech wéi saline behandelte Kontrollen (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 a signifikant verschidden am Verglach mat intra-VTA-Naloxon-Déieren am endgülteg Testproblemer ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

D'EOP-Aktioun gëtt fir sexuell assoziéiert bedriwwene null-induzéiert neuresch Aktivatioun

Op Grond vun den Erklärungen esou wäit, hu mir hypothetiséiert datt d'EOP-Aktivatioun an der VTA bei der erfuerderlech Erfahrung an der anschliessender VTA-Dopamine-Soma-Reduktioun kritesch sinn fir d'Attributioun vun der Incentive-Salzegkeet fir matgerecht belount assoziéiert Stimuli a konsequent d'Ënnerhalt vu facilitéiert vum sexuellen Verhalen. Fir dës Hypothesen ze kontrolléieren, goufen d'Auswierkungen vun der Blockéierung opioid Rezeptoren während der erfuerderlech Erfahrung op Neuraktivitéit induzéiert duerch déi spéider Exposition zu bedingten kontextuellen Signaturen vu sexueller Belounung (Geschlecht ass associated contextual). Sexuell naiv Tiere goufen och aus ëmweltpolitesche Signaturen ausgesat, awer dës waren net mat der virdrunner mat der Erfahrung vun der Matière verbonnen, dofir waren neutral Zeilen. Schlussendlech sinn basesch PERK-Niveauen an sexuell erfuerschte a naïve Kontrollgruppen festgeluegt ginn, déi an den Heurekäschten blieken an net ouni Cues (-No Cue) ausgesetzt waren. Bestätegt an Ausbau vun virdrun Erkenntnisser (Balfour et al., 2004), Belaaschtung vu kontextuellen Signaler a Verbindung mat virdrun Geschlecht Belounung bedeitend de pERK Ausdruck bei sexuell erfuerene Männer an der NAc (Figebam. 7) an mPFC (Figebam. 8A-C), huet awer keng neuronale Aktivatioun an der BLA verursaacht (Figebam. 8D) oder CPu (Daten net gezeechent). Et waren Haapten Effekter vum Koexpusioun am NAc Kern (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038) a PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041) an Naloxonbehandlung am Nuk kéiers (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002) a PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Et ass eng bedeitend Interaktioun am NAc Kern (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), an IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Fir d'éischt, mat der mating-associated Cue exposure erhéicht de pERK bei saline behandelt sexuell erfuerene Déieren (Exp Sal ​​+ Cue) vergläicht mat Kontrollen déi net ausgesi waren, an de Sequestroun (Exp Sal-No Cue) am NAc-Kär (Figebam. 7A; p <0.001), an mPFC Ënnerregiounen ACA (Figebam. 8A; p = 0.001), PL (Figebam. 8B; p = 0.003), an IL (Figebam. 8C; p = 0.029). Am Contrôle sinn d'sexuell naiver Déieren an der salinegemach behandelte Belaaschtung mat den kontextuellen Signaturen, déi net mat der sexueller Belofschaft verbonnen waren, keng PERK an irgendwelchen vun de Gehirngebidder (Naive Sal + Cue am Verglach mat naiv Sal-No Cue; Figuren. 7, 8), dat weist datt d'Induktioun vu pERK spezifesch ass fir d'Beliichtung vun der sexueller Erfahrung assoziéiert Zeilen. Ausserdeem huet och sexuelle Erzéiung alleguerten net baséiert pERK Ausdrock an engem vun de Gehirregregiounen geännert, well keng Ënnerscheeder tëscht Gruppen, déi aus den Heiserkäschten geholl hunn, egal ob se sexuell naive sinn oder net erliewt waren, a behandelt mat Saline oder Naloxon.

Figure 7. 

Endogene Opioidaktioun ass néideg fir neuresch Aktivatioun vun NAc, déi duerch sexuell assoziéiert bedriwwene Bleiwen induzéiert ginn. Zuel vun pERK-IR Zellen pro mm2 am Nukleus accumbens core (A) a Shell (B) bei sexueller naiver (wäisser) an erfuerderen (Exp, schwarz) Déieren, déi bei systematesch NLX oder Saline (Sal) bei der Sitzung ofgezunn hunn (Exp Männer) oder Ofsegungen (naïve Männer). D'Gruppen goufen entweder op kontextuell Moossnamen (Cue) ausgesat, déi matenee matenee verbonne goufen an de Männer a neutralen Zeilen an naiv Tieren, oder aus den Heckekäschten (No Cue, déi duerch de Mank vum Cue-Label genannt ginn) geholl ginn. Daten ginn als Mëttel uginn; * weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach zu Salzzueler net virgezunnen no Koexpertéiert Kontrollen (Naive Sal-No Queue an Exp Sal-No Kee); # weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach zu Sal-behandelt Cue-Experten Exp Grupp (Exp Sal ​​+ Cue). Repräsentative Biller vun pERK-IR Zellen pro mm2 am NAc Kär vu sexuell erfuerene Männer mat Sal (C, D) oder NLX (E, F) déi entweder aus dem Hauskäschte geholl goufen (Keen Cue, C, E), oder ausgesat mat de matgeréckten kontextuellen Signaler (Cue; D, F). N = 4 all Grupp ausser Naive NLX (Keen Kuch), n = 3. ac, Anterior Commissure. Skala Bar, 100 μm.

Figure 8. 

D'Auswierkungen vun Naloxon op mat strécke Cue-induzéiert PERK-Expression an aneren VTA-Zielregiounen. Zuel vun pERK-IR Zellen pro mm2 an sexuet naiv (wäiss) an erfuerene (Exp, schwaarz) Déieren, déi bei systemateschen NLX oder Saline bei der Paus maachen haten, an déi kontextuell Bussen (Cue) oder Hauskäschten (keng Nuets) an der ACA exponéiert (A), PL (B), IL (C) a BLA (D). D'Daten sinn ongeféier ± SEM; * weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach zu Salzzueler net virgezunnen no Koexpertéiert Kontrollen (Naive Sal-No Queue an Exp Sal-No Kee); # weist e signifikanten Ënnerscheed am Verglach zu Sal-behandelten cue-sexuell naiver Kontrollen (Naive Sal + Cue).

Ënnert Ënnerstëtzung vun der Hypothesen, Naloxonbehandlung bei der sexueller Erfahrung huet d'pERK-Induktioun duerch déi sexuell assoziéiert bedriwwene Gebitt signifikant attenuéiert. PERK-Ausdréck an dësen naloxone-behandelte cuexiléiert erfuerene Männer (Exp NLX + Cue) ënnerscheeden sech net vun der Basisbevëlkerung pERK ausdrécklech an irgendeng vun den sexually naïve oder erfahrten Kontrollgruppen, déi aus den Heiserkäften ausgoen (Naive Sal-No Cue oder Naive NLX- Keen Kues). Ausserdeem war d'pERK-Expression an den naloxone-behandelte cuex exponéiert erfuerene Männchen (Exp NLX + Cue) deutlich manner am Verglach zu den salinbehandelten cuex exponéierten erfuerschte Déieren (Exp Sal ​​+ Cue) am NAc core (Figebam. 7A; p = 0.002) a mPFC subregiounen (Figebam. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

An der NAc Shell hunn déi zweetausche ANOVA Analyse keng statistesch signifikant Auswierkunge vun der Faktor Zockel Beliichtung an Naloxon behandelt. Allerdéngs hat e paarenzäiteg Vergläich ze weisen datt de Koexpositiounsintensiven pERK an der salin behandelt sexually experimentéierter Gruppe (Exp SAL + Cue) verglach mam verglach mat der no cue exposed exposed Saline Kontrollgruppe (Figebam. 7B;; Naiv SAL-No Cue: p = 0.0163).

Diskussioun

Déi aktuell Etude demonstriert datt den EOP am VTA am sexuellen Verhalen, e natierlecht Belohnungsverhalen, eng rigoréis, awer iwwerschreidend Reduktioun an der Soma Gréisst vun de VTA Dopaminsellen verursaacht. D'Reduktioun vun der Soma Gréisst gouf net an de VTA-Non-Dopamin-Neuronen observéiert, an och net bei Dopamine-Neuronen an der noer substantia Nigra, wat viru Schluss war dës Verännerung spezifesch fir VTA Dopaminsellen. Dës VTA Dopamine Plastizitéit ass ähnlech wéi déi duerch chronesch Opiater Beliichtung induzéiert (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) a verwiesselt Toleranz wéi exogenous Opiate (Morphin) Belounung. Mir hunn demonstriert datt d'Plastizitéit vum VTA Dopamin kritesch ass fir déi laangfristeg (Maintenance), awer net kuerzfristeg (Verännerung), Verstäerkung vu sexueller Verhalens- a Belounung assoziéiert neurologesch Aktivitéit (pERK) an VTA-Zielregiounen: NAc a mPFC. Dës Entdeckungen sinn indikativ fir eng Roll fir VTA Dopamine Plastizitéit an der laangfristeg Ausdrock vun der Incentive Liicht vu natierlechen Belohnung Predictive Zeechen oder Belounung Erënnerung.

Et ass gutt dokumentéiert datt d'sexuelle Erzéiungsergebnisse fir d'Erhéijung vun der spéiderer sexueller Verhalensregelen, ënner anerem séier an der Initiatioun vu Matter an méi Steigerung (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Dës Erweiderung oder Verstäerkung vum sexuellen Verhalen gëtt fir mindestens 28 d no der Pensioun behalen (Pitchers et al., 2012). Ausserdeem hat et fonnt ginn datt Sex Verhalen a bedingte Cues Prädiktiven vu Sex Belounung zu MOR Internaliséierung am VTA bewirken an d'neuronale Aktivatioun während dem mesolimbic System induzéieren, och am VTA (Dopamin- a Nondopamin-Neuronen), NAc, PFC a BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Et ass gutt etabléiert VTA Dopamin-Neuronen spillt eng kritesch Roll am Léierprozess a Attributioun vun der Incentive vu gudde Präis-Associatiounen (Berridge an Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) a si kritesch fir d'Belounungsprognosioun (Schultz, 2010). Déi aktuell Erkenntnisser erweideren iwwer ons aktuell Wëssen, andeems bewisen datt d'belount-induced VTA-Neuroplastikitéit kritesch ass fir dës Funktiounen an ass ofhängeg vun der MOR Aktivatioun vun der EOP am VTA. Et ass bis elo onbekannt wat de EOP de Mor Ligand ass, deen am VTA am männleche sexuellen Verhalen handelt. Obwuel als β Endorphin a Enkephalin un der Incentive Motivatioun fir Liewensmëttelverstärker implizéiert ginn (Hayward et al., 2002), dat bleift nach fir männlech sexuell Verhalen agesat ginn. Mir hu virdru festgestallt datt β-Endorphin-Neuronen net während der Paart aktivéiert ginn, och do ginn et an der POMC mRNA; An deem Fall, wat virgeschloen ass, datt β Endorphin net de kriteschen EOP wärend sinn am VTA bei der Passung (Davis et al., 2007). Dës VTA Dopamine Plastizitéit war essentiell fir neurologesch Aktivitéit am mPFC, NAc an VTA no der Beliichtung vun der sexueller Belounung, déi d'Ëmweltschlësselen virgoen. Ausserdeem war d'VTA Dopamine Plastizitéit kritesch fir den laangfristeg Ausdrock vun der erhéierten Initiatioun an der Leeschtung vun de sexuellen Verhalen. D'VTA-Neuroplastie verursaacht vu sexueller Erfahrung net erfuerderung fir hedonesch Reaktioun als Geschlecht Belounung (definéiert vu CPP) an eng kuerzfristeg Ermëttlung vun der sexueller Motivatioun an der Leeschtung (während der sexueller Erfahrung oder der 1 d spéider) blouf intakt trotz der MOR-Blockade bei der Passung (Mehrara an Baum, 1990). Anstatt datt d'Daten virschloen, datt d'VTA-Dopamin-Neuroplastizitéit d'länger Frist ubelaangt (7 d nom leschte Sexualerfahrung; Pitchers et al., 2012) Ausdrock vun "Wëllen" vun der Geschlecht Belounung a erhieft motivéiert Äntwerten op déi passend Aussoen (Miller a Baum, 1987; Berridge an Robinson, 1998).

Sexuell erfuerderte Dieren bewisen d'Cross-Toleranz zur Morphin Belounung, ähnlech wéi d'Effekter vum Réi, woubäi an d'Mais, en anere natierlecht Lounend Verhalen, en Effekt, deen mat Naloxon behandelt gëtt (Lett et al., 2001, 2002) a festgeluecht hänkt vu VTA Dopaminzellplastikheet (aktuell Erkenntnisser) abegraff. Ähnlech wéi déi natierlecht Beliichtung, d'Wiederhuelung vun der Opiate Morin oder Heroin bréngt e transiente Reduktioun vun der VTA Dopamin soma Gréisst (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Ausserdeem, opiater Belaaschtung mat kuerze Récktrëttszäit bewäert d'Belounentoleranz, wéi implizéiert vun méi héich Dosen Medikamenter, déi Belounossverbännen bilden (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), a veruersaacht Déieren, d'Drogeproblemer ze entwéckelen (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). D'EOP an Opiaten handelen op gemeinsamen neurogenen Substraten, d'Belounentoleranz während de fréien Réckgang ze induzéieren, wat e kompenséieregen homöostateschen Mechanismus reflektéiere kéint fir Stimulatioun duerch repetitive Exposition (Koob a Le Moal, 2005). Am Géigendeel, während laangfristeg opiatresch Drogeneinstinn, gëtt Toleranz op eng Sensibilitéit un d'Louneigenschaften zum Drogen (Harris an Aston Jones, 2003; Aston Jones a Harris, 2004; Harris an Gewirtz, 2004). Interessanterweis gëtt sexueller Experienz an duerno vun enger Sex-Abstinenzzäit vu 7-28 d festgestallt datt d'Cross-Sensibiliséierung fir psychostimulante Beloun (Pitchers et al., 2010a), wat abhängt vu bewäertend DeltaFosB-Expressioun an Dopaminrezeptor 1 Aktivatioun an der NAc (Pitchers et al., 2013). D'sexuale Belounung erreeche gläichzäiteg opsiate Belounentoleranz an psychostimulante Beliichtung Sensibiliséierung, obwuel eng méi laang Sex-Abstinenzzäit op der Morphin Beloun Toleranz nach gepréift ginn. Mir stelle fest, datt dës contraidéiert Effekter op Arznei Belounung duerch verschidde Formen vun neurale Plastikitéit an de verschiddene Gebidder vum mesolimbesche System vermittelt ginn: D'Akt EPA a d'Dopamine Plastizitéit vermittelen d'Opiate Belaasert Toleranz (aktuell Studie), während NAc DeltaFosB Expression kontrolléiert psychostimuléiert Sensibiliséierung (Pitchers et al., 2013). Béid vun dësen Evenementer kënne zu Eskalatioune vun Drogenhënn bäidroen (Ahmed a Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Déi molekulare Mechanismen, déi d'EOP beaflosse fir d'VTA Dopamin-Neuronen am natierleche Belounungsverhalen, sinn onbekannt. Den IRS2-Akt-mTORC2-Wee ass e groussen Mediateur vu verréngert Soma-Gréisst an de VTA, déi duerch repetéiert Morphin verursaacht ginn (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). D'Wiederholte Morphininveruerdnung indirekt Verännerungen vun der Gréisst vun Dopamin-Neuronen am VTA kann verhënnert ginn duerch intra-VTA Infusiounen vum Gehirn vun den neurotrophen Faktoren (BDNF; Sklair-Tavron an Nestler, 1995). BDNF aktivéiert dëse Bunn duerch TrkB Signal (Russo et al., 2007), e Rezeptor Kinase mat héich Affinitéit fir BDNF a Deel vun der IRS2-Akt Path (Seroogie a Gall, 1993; Numan a Seroogie, 1999), an ausgedréckt op Dopamin an GABA Neuronen am VTA. D'Downregulatioun vun de verschiddene Komponente vum IRS2-Akt Path duerch virale Vektorgunform vun der Gëftermimik respektéiert d'Auswierkunge vun der chronescher Opiatexpositioun. Ausserdeem kënne d'Auswierkunge vun Opiatexpositioune gerett ginn andeems dës Signaliséierungsweeër restauréiert gëtt (Russo et al., 2007) an d'Oerexpression vun enger Komponente vu mTORC2 verhënnert datt d'Morphinindustrie-VTA-Dopamin-Soma-Reduktioun (Mazei-Robison et al., 2011). Duerfir weist d'Viruerter Aarbecht déi Effekter chronesch Opiate vun der VTA Dopamine soma Gréisst ze erkennen, datt d'Morphinindustrie-Downregulatioun vum IRS2-Akt-mTOR-Weewee genuch ausréichend ass fir dësen Effekt (Mazei-Robison a Nestler, 2012). Dofir ass et verlaangen ze spekuléieren, datt d'Effekter vun der sexueller Erfahrung op der VTA Dopaminneuroplastitéit ähnlech duerch BDNF a dem IRS2-Akt-mTORC2-Wee passéiert ginn.

Schliisslech huet d'aktuell Studie demonstriert datt d'VTA-Neuroplastikitéit duerch Erfahrung mat natierlecht belountend Verhalen, virun allem duerch repetitéiert männlech sexuell Verhalen, verursaacht gëtt. Besonnesch d'EOP aget an der VTA fir d'Dopamine soma Gréisst ze reduzéieren, wat hypotheschéirt ass mat enger erhéiter neurologischer Excitabilitéit an manner Dopamine-Ausgaass, wat zu engem hypodopaminerge System agéiert gëtt, a verännert Mesolimbäresystem funktionéiert als Reaktioun op Signaturen, déi préiftiv vun sexueller Belounung sinn. Ausserdeem ass d'VTA-Neuroplastikitéit kritesch fir d'Motivatioun vun der Incentive an d'Erënnerung un d'Erënnerung, awer net fir de hedonesch Auswierkunge vum sexuellen Verhalen. Schlussendlech huet d'VTA Neuroplastie verursacht duerch natierlecht Belaaschtungsverhalen no enger kuerzer Zäit Belaaschtung Abstinenz Oniater Belaaschtung a kann dofir d'Schwäche fir d'Entwécklung vun der Drogenubildung beaflossen.

Noten

  • Kaaft Januar 12, 2014.
  • Revisioun kritt mam 17, 2014.
  • Akzeptéiert Mee 20, 2014.

  • Dës Recherche gouf duerch Stipendie vum kanadesche Institut fir Gesondheet Research zu LMC an Naturwëssenschaften an Ingenieurwëssenschaft fir KKP ënnerstëtzt

  • D'Auteuren deklaréieren net konkurréiere finanziell Interesse.

  • D'Korrespondenz sollt op Dr Lique M. Coolen, University of Mississippi Medical Center, Dépôt de Physiologie a Biophysik, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505, geregelt ginn. [Email geschützt]

Referenze

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Männlech Rat sexuellt Verhalen. Brain Res Brain Res Protoc 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Iwwergang vu moderne bis iwwerdrohend Drogeproblemer: Ännerung am Héonesche Punkt. Science 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Längt méi laang am Setpunkt fir d'Kokain-Selbstverwaltung no beim Équilatioun vu Ratten. Psychopharmacologie 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Persistent Erhéijung vun der Motivatioun fir Heroin an Ratten mat enger Geschicht vun der Drogen-Équilatioun ze huelen. Neuropsychopharmacologie 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A.

    (2002) Neurobiologesche Beweiser fir hedonesch Allostasis ass mat der Équilatioun vun de Kokain verbonne ginn. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Eskalation vun der Kokain-Selbstverwaltung hänkt net vun enger verännerter Kokain-induzéierter Nukleus accumbens Dopaminsniveau. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston Jones Jones,
    2. Harris GC

    (2004) Brain-Substrate fir méi Drogen ënner enger laangwiereger Ofginn. Neuropharmakologie 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) D'sexuell Verhalen an d'sexuell assoziéiert Ëmweltkissen aktivéieren d'mesolimbesche System bei männleche Ratten. Neuropsychopharmacologie 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) Potential Ënnerstëtzung vu Efferente vun der medezinescher Préfrontal Cortex un neuresch Aktivatioun nom sexuelle Verhalen an der männlech Rass. Neurologie 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Neurofilament Proteinen an d'mesolimbësch Dopamine System: gemeinsame Regulatioun duerch chronesch Morphin a chronesch Kokain an der Ventral Tegmental. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat ass d'Roll vun Dopaminn an der Belounung: hedonesch Auswierkunge, Belaaschtung oder Präzisiounssalon? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Ofdreiwende Komponente vun der Belounung: "geschenkt", "wëllt" a léieren. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P.,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M

    (2012) Geschlecht, Drogen a Rock 'n' Roll: Hypotheséiere gemeinsamer Mesolimbesch Aktivatioun als Funktioun vun Genen Polymorphismus. J psychoaktiven Drogen 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Periphere elektresch Stimulatioun ëmgedréit d'Reduktioun vun der Zellgréisst a verstäerkt BDNF-Niveau am ventralen Tegmentalgebitt an chroneschen Morphin behandelte Ratten. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) Aktivatioun vun POMC-Neuronen am Allgemenge Erënnerung awer net sexuell Verhalen an männleche Ratten. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamesch Changementer am Nukleus accumbens Dopamine efflux während de Coolidge Effekt bei männleche Ratten. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I.,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Eng selektive Rôle fir Dopamin am Reiz virzebereeden. Natur 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Mëschverpleicht Mëssbrauch: Iwwerpréiwung vun den Effekter vum Drogen op Sex Verhalen am Mënsch an Déiermodeller. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamin handelt op Subpopulatiounen vun Neuronen déi sexuell Verhalen an männleche Ratten regelen. Neurologie 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Héviéis Erreechen beim Récktrëtt vum akute Morphin: e Modell vu Opiate Récktrëtt an Angscht. Psychopharmacologie 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Verännerlech Motivatioun a Léierpersonaliséierung opiate Récktrëtt: Beweiser fir länger Dysreguléierung vu Belounung veraarbecht. Neuropsychopharmacologie 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Low MJ

    (2002) Selektiv Belountungs Defizit an de Mais ouni Beta-Endorphin an Enkephalin. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Natierlech Sucht: e Verhalens- a Circuit Modell baséiert op Zockerkleeder an Ratten. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neural Mechanismen vu Sucht: d'Roll vun der Belounung Léier- a Gedächtnis. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) Receptorblockade an der ventraler Tegmenthalterregioun vergréissert extrazellulär Niveauen vun Dopamin am Nukleus Accumbens vu Rat. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Kontrolle vun dendritescher Arboriséierung vum Phosphoinositid-3'-Kinase-Akt-Säuger-Target vum Rapamycin-Wee. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. Nord RA

    (1992) Opioiden oppen Dopaminnneuronen duerch Hyperpolarisatioun vun lokalen Interneuronen. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Regulatioun vun der Somatodendritescher Dopamin-Verëffentlechung am ventralen Tegmentalgebitt duerch Opioiden a GABA: eng In-vivo-Mikrodialyse-Studie. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) D'Plastiksitéit vun der Belounung neurocircuitry an der "donkel Säit" vun der Drogenubannung. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) e bessert Montagemedezin fir d'Immunofluoreszenzmikroskopie. Am J Klin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxon huet d'bedingte Plaz Präferenz induzéiert duerch Rieder, deen an Ratternläifegen ausgezeechent gëtt. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G.

    (2002) Viru Geriicht mat Rieserfahrt produzéiert d'Cross-Toleranz op déi belounend Effet vum Morphin. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Däitschland

    (1984) Elektrophysiologesch Beweiser fir d'Erregung vun der Ventral Tegmentalzuel Rettung Dopamin-Neuronen vum Morphin. Neurologie 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V.,
    8. Kim S.,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Roll fir mTOR-Signalisatioun an Neuronal Aktivitéit bei morphininduierten Adaptatiounen am ventralen Tegmentalgebitt Dopamin-Neuronen. Neuron 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Opiate-induced molekulare a zelluläre Plastizitéit vum ventralen Tegmentalgebitt a Locus-Coeruleus Catecholamin-Neuronen. Cold Spring Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxon stéiert den Ausdrock awer net d'Akommen duerch männlech Ratten vun enger bedingten Plaz Präferenz-Reaktioun fir eng eeschréis Fra. Psychopharmacologie 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Sexualer Erfahrung an weiblech Nagetiere: Zellular Mechanismen a funktionnele Konsequenzen. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxon verhënnert d'Paart an d'Conditionnel Präsenz fir e schrëftlech Fra an de männleche Ratten virun der Kastriicht. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Erweiderung vun der sexueller Verhalen an der männlech Ratsch, déi mat intra-VTA Injektiounen vu Opiater ass. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J.

    (2006) MAPK Signal Spezifitéit: déi richteg Plaz op der richtiger Zäit. Trends Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Transkriptiouns Mechanismen vun der Drogenabhängegkeet. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) De Rettungshues an stereotaxeschen Koordinaten (Akademesch, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplastizitéit am mesolimbesche System duerch indirekt Belounung a spéider Belounst Abstinenz. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB am Nukleus Accumbens ass kritesch fir d'Effekter vun der sexueller Belounung ze verstäerken. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Natierlech Belawserfahrung agefouert AMPA an NMDA Rezeptor Verdeelung a Funktioun am Nukleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2013) Natierlech an Drogenprivileg sinn op gemeinsamen neurale Plastiksstechmechanismus mat DeltaFosB als Schlësselmediateur. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J.

    (2004) ERK a p38 MAPK-aktivéiert Protein-Kinase: eng Famill vun Protein-Kinasen mat diverse biologesche Funktiounen. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Aisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) De Wee vun der IRS2-Akt am Mëttelbunn Dopamin-Neuronen reguléiert Verhalens- a Zell-Reaktiounen op Opéates. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Verschidde Funktiounen vun Dopamin-Neuronen. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Expression vun Neurotrophinen duerch Mëttelbunn dopaminergesch Neuronen. Expand Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Motivational Eegeschafte vu Opioiden: Beweis datt d'Aktivatioun vun Delta-Rezeptoren Medikamente verstäerkt. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Oppositiounsmoossnamen vum Morphin an den Neurotrophinen, NT-3, NT-4 a BDNF, op Locus Coeruleus Neuronen am Vitro. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Chronic Morphin induzéiert de sichtbare Ännerungen an der Morphologie vu mesolimbeschen Dopamine-Neuronen. Proc Natl Acad Sci USA 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Morphinenzentzündung-induzéiert Abnormalitéiten an der VTA: konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Brain Kaarten: Struktur vum Rassehiest (Akademesch, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Sexual Belounung bei männleche Ratificatiounen: Effekter vun der sexueller Erfahrung op konditionnéierlech Plaz Virléiften, déi mat der Ejakulatioun an der Intromiatioun verbonne sinn. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Mierendlech Belounung vun der konditionéierter Plaz Präferenz (CPP) Paradigma: Aktualiséierung vun der leschter Dekad. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Sexual Motivatioun: Engagement vu endogenen Opioiden an der Ventral Tegmenthalber. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Reglement vum männlechen sexuellen Verhalen: Engagement vu Gehier Opioiden a Dopamine. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Chronesch Opioid Belichtung bréngt erhöhte Heroin fir d'Selbstverwaltung an de Ratten. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Jonk KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) D'Neurobiologie vum Paarverband: Insele vun engem sozial monogamesche Naget. Front Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •