Natierlech a Drogen Reweisen Act op gemeinsamen Neural Plasticism Mechanismen mat ΔFosB als Key Mediator (2013)

Dës Studie huet d'Effekter vun der sexueller Belounung op DeltaFosB an d'Effekter vun DeltaFosB op sexuell Verhalen a Belounung ënnersicht. Déi Standardmolekulare Verännerunge bekannt mat der Drogenubannung goufen als d'selwecht fonnt wéi beim Geschlecht. An anere Wierder, DeltaFosB huet sech fir sexuell Reizen entwéckelt, awer Medikamenter entféieren dëse selwechte Mechanismus. Dëst endet d'Debatte iwwer wéi Drogenofhängeger anescht si wéi Verhalenssucht, a wéi Verhalenssucht einfach Zwang sinn (wat och ëmmer dat heescht). Selwecht Circuiten, déiselwecht Mechanismen, déiselwecht cellulär Ännerungen, déiselwecht assoziéiert Verhalen - mat klengen Ënnerscheeder.


J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

FULL STUDIEN

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Departement vun Anatomie & Zellbiologie, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Department of Molecular & Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, an Departementer vun Neurobiologie an Anatomesche Wëssenschaften a Physiologie a Biophysik, Universitéit Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

mythologesch

Drogen vu Mëssbrauch induzéieren Neuroplastizitéit an der natierlech Belount Pathway, besonnesch den Nukleus accumbens (NAc), doduerch datt d'Entwécklung an d'Expression vu süchteg Verhalen verursaacht. Déi lescht Beweiser suguer datt eis natierlech Belounungen ähnlech Verännerungen am NAc verursaachen, wat suguer datt Drogen kënne Mechanismen vun der Plastizitéit aktivéieren, déi mat natierlechen Belohnunge gedeelt gëtt an datt et e unique interplay between natural and drug belieft.

An dëser Studie weisen mir, datt d'sexueller Erfahrung bei männleche Ratificatioune gefollegt gëtt a geféierlechst oder verlängert Perioden vun der Verlängerung vun der Sex Belounung huet e verstäerkte Amphetamin Beloun, wat mat sensibiliséierter konditionéierter Plaz Präferenz fir Low-Dose (0.5 mg / kg) Amphetamin bezeechent gëtt. Ausserdeem war de Begrëff, awer net de laangfristegt Ausdrock vun der verstäerkter Amphetamin Beloun, correléiert mat enger transienter Zuel vun dendritesche Spinn an der NAc. Niewebäi eng kritesch Roll fir den Transkriptionsfaktor ΔFosB bei der sexueller Erfahrung-induzéierter verstäerkter Amphetamin Belounung an d'assoziéiert Zousätz an dendritesche Spinnewaass op NAc Neuronen gouf virgeschriwwen mat viruléieregen Vektor Gent Transfer vun den dominante negativ verbindlechen Partner ΔJunD. Ausserdeem war et demonstriert datt d'sexueller Erfahrung induzéiert erweiderten Drogeproblemer, ΔFosB a Spinogenes vun der Mating induzéiert Dopamin D1-Rezeptor Aktivatioun am NAc. D'Pharmakologesch Blockade vum D1-Rezeptor, awer net D2-Rezeptor, bei der NAc während der sexueller Verhënnerung ofgeschwächt D'ΔFosB-Induktioun a verhënnert datt d'erhiefte Spinogenese an d'sensibiliséierter Amphetamin Belounung verhënnert ginn.

TOch d'Resultater weisen datt Drogen vu Mëssbrauch an natierlech Beloun Verhalensmechanismus op gemeinsamen molekularen a cellulare Mechanismen vun der Plastizitéit handelen déi Schwieregkeete fir Drogensubstanz kontrolléieren an datt dës Schwieregkeetsverhënnerung duerch ΔFosB a seng Downstream Transkriptiounsziler vermittelt ginn.


Aféierung

Natierlech Belounung Verhalens- a Medikament Belaaschtunge konvergéieren op engem gemeinsamen neural Weeër, dem mesolimbic Dopamin (DA) System, an deem den Nukleus accumbens (NAc) eng zentrale Rolle spillt (Kelley, 2004). Drogen vu Mëssbrauch induzéieren Neuroplastizitéit am mesolimbesche System, wat eng schlicht Roll bei der Transitioun vu der Drogenutzung fir Drogenubidder (Hyman et al., 2006; Kauer a Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob an Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli an Luscher, 2011). Et huet hypothetiséiert datt Drogen an natierlechen Belohnung déi selwescht Neuronen net an der Mesolimbëschem System aktivéieren an esou datt Drogen eegestänneg sinn a veränneren (Cameron an Carelli, 2012). Et ass awer ëmmer méi kloer, datt d'Natur- an Drogepräisser Belästegung de mesolimbic System un sou ähnlech a verschidde Weeër beaflossen, speziell sex Belounung, an d'Effet vun Drogen vu Mëssbrauch (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Sexuell Verhalen ass wierklech belountend (Tenk et al., 2009),

  • a sexueller Erfahrung verursacht sensibiliséierte medizinesch Verhalensbezeechnungen, dorënner d'Cross-Sensibiliséierung fir Amphetamin (Amph) -induced locomotor activity (Bradley an Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • an d'Amph belount (Pitchers et al., 2010a).
  • Hautdesdaags hunn d'sexueller Erfahrung d'neural Plastizitéit an der NAc ähnlech wéi déi duerch psychostimulante Belaaschtung induzéiert, dorënner zirka méi dendritesch Wirbeldichte (Meisel a Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • Glutamate-Reptikerhandel a verännerter Gläichgewiicht hunn de synaptesche Stär am Préfrontal-Cortex-reagéiert NAc Shell-Neuronen (Pitchers et al., 2012).
  • Endlech waren d'Perioden vun der Abstinenz vun der sexueller Erfahrung als kritesch fonnt fir d'erhielte Amph Belounung, NAc Spinogenese (Pitchers et al., 2010a), a Glutamate Rezeptorhandelen (Pitchers et al., 2012).

Dës Erklärungen behaapten, datt d'Natur an d'Drogeneeliewen Erfahrungen hunn gemeinsame Mechanismen vun der neural Plastizitéit, déi en Afloss vu Schwierigkeetsstoffer zu Substanzmëssbrauch verbrennen.

D'Zil vun der aktueller Studie war d'Zellularmechanisme mam Bestëmmung vun der sexueller Experienz induzéierter Plastizitéit ze bestëmmen, déi d'Verdeedegung vun der Medikaminn huet. Speziell huet d'Roll vun dem Transkriptionsfaktor ΔFosB untersucht, well et an den Effekter vun der Natur an der Drogenprivileg beluecht ass (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Zousätzlech gouf d'Roll vun Dopamine D1 Receptoren (D1R) fir sexueller Erfahrung induzéiert Neural Plastizitéit gefrot, well NAc ΔFosB Induktioun a erhéite Dauerschicht nach psychostimulante Verabscheidungen ausgedréckt ginn an D1R-enthaltend Neuronen (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) an ofhängeg vun der D1R Aktivatioun (Zhang et al., 2002).

Hei hu mir viral Vektormittelexpressioun vun engem dominante negativ verbonne Partner fir ΔFosB, diOlistic-Etikett, a pharmakologesch Manipulatioun benotzt fir d'Hypothese ze testen datt d'kritesch sensibiliséierende Effekter vun der sexueller Erfahrung an d'Belaaschtung vun der verstärkter Amph Beloun duerch eng D'D1R-abhängige Induktioun vu ΔFosB an der NAc an der spéiderer Erhéijung vun der NAc Spin Densitéit. Zesumme ginn d'Erkenntnisser datt Beweegung fir d'Natur an Drogen ubidden gemeinsame Mechanismen vun der neural Plastizitéit, mat ΔFosB als kritescher Mediateur.

Materialien an Methoden

Déieren.

Nodeem d'Erhéijung vun der Mammesprooch (225-250 g bei der Arrivée) a weiblech (210-220 g) Sprague Dawley Ratten (Charles River Laboratories) waren an Plexiglas Käferen an gläichzäiteg Geschlechterpaaren während all Experimenter ënnert der Temperatur an der Feuchtemolegulatioun an op engem 12 / 12 h Liicht / donkel Zyklus mat Liewensmëttel a Waasser ass frei verfügbar. Déi Frae Partner fir Matblécksitzungen goufen ovariectomiséiert an hunn subkutane Implantater mat 5% Estradiolbenzoat (Sigma-Aldrich) a Injektiounen vu 500 μg Progesteron (am 0.1 ml Sesamöl Sigma-Aldrich) 4 h virum Test gemaach. All Prozeduren goufen vun der Animal Care an Use Committees vun der University of Western Ontario an der University of Michigan genehmegt a conforme mam kanadesche Conseil op Tierkënnt a National Institutes of Health Leitlinien fir Verbreed Déieren an der Recherche.

Sexuell Verhalen.

Während de fréiere donkel Phase (tëschent 2 a 6 h nom Begrëff vun der donkeler Periode) ënner enger dëm roude Beleidegung an engem Botzkäscht (60 × 45 × 50 cm) koum et bei de Säcksitzungen. Männlech Ratekappen déi bei der XJUMX oder 4 deegleche Mataarbechter agestallt waren. Fënnef Sessiounen wäerten gewielt gi well mir hu virdru gezeechent datt dëst Paradigma laangfristeg Erleichterung vum sexuellen Verhalen bewirtschaftlecht (Pitchers et al., 2010b), Cross-Sensitization zur Amph Locomotor Aktivitéit (Pitchers et al., 2010a), a belount (Pitchers et al., 2010a). Ejaculatioun war als Endpunkt vun all Matching Sessioun gewielt ginn well mer et virdru bewisen datt et fir eis Effekter vun der sexueller Erfahrung am Amph Locomotor Sensibiliséierung essentiell ass (Pitchers et al., 2010a), wat net opgetratt war, wann Déieren zesumme mat Weibchen ouni Affichage vun der Ejakulatioun matmaachen. Sexuelle Verhalensparameter (dh Latenz an éischt Mount, Introdéierung an Ejakulatioun, Zuel vu Moundeger an Intromë) waren wéi virdrun beschriwwe (Pitchers et al., 2010b). Fir all Experimenter sinn sexuell erfuerene Gruppen fir de Sexualverhalen (Gesamtzuel vun Ejaculatiounen a Latenz fir Éjaculatioun bei all Matching Sessioun) matgestëmmt. No der fënneften Treffpunktessioun blouwen d'Männer mat selwëche Sexpartner bliwwen an däerfen net bei de Sex-Abstinenzperioden vu 1, 7 oder 28 d verbonne ginn. D'Déieren déi sexuell naive bleiwen, goufen an d'selwescht Zëmmer wéi sexuell erfuerene Männchen gehaalen. Zousätzlech gouf naïveg Kontrollen an enger sauberer Testkäschte fir eng Stonn während 5 däerfen Deeg duerno zougemaach, ouni Zougang zu enger empfänger Weib.

ΔFosB Ausdrock.

D'Déieren goufen déif an Nährstéck gemaach (Natrium pentobarbital, 390 mg / kg, IP) a perfadéiert intracardiell mat 50 ml 0.9% Salz, anschliessend 500 ml 4% Paraformaldehyd (Sigma-Aldrich) am 0.1 m Phosphat-Puffer (PB) Punkt an DR antagonisteschen Experimenten. Gehaltser goufen ausgeschloss fir 1 h bei Raumtemperatur am selwechte Fixateur ze fëllen, duerno bei 4 ° C an 20% Sucrose an 0.01% Natriumazid am 0.1 m PB gelagert. Fir den DR-Antagonisten Experimenter goufen d'Gehirne entfalen a halbéiert laanscht d'Sagittalachs. Ee Hallef war gespäichert an PB a benotzt fir DiOlistics, an deen aneren gouf fir ΔFosB veraarbecht. D'Coronal Sektiounen (35 μm) goufen mat engem eiwegméissege Mikrotom (Microm H400R) geschnidden, an enger véier parallele Serie an enger cryoprotektéierter Léisung (30% Saccharose an 30% Ethylenglykol am 0.1 m PB) gesammelt a bei -20 ° C gelagert. Freegloossende Sektioune goufen extensiv mat 0.1 m PBS, pH 7.35, tëscht Inkubation gewénkt, an all Schrëtt waren bei Raumtemperatur. Sections goufen mam 1% H ausgesat2O2 (10 min) an Inkubatiounslösung (1 h; PBS mat 0.1% BSA, Fisher; an 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). D'Sektioune goufen dann ëmsetzen am Iwwergank vum Fonkel Polyphonal-Antikörper (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnologie), déi virdru validéiert goufen (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). De Pan-FosB Antikörper gouf géint eng intern Regioun gedeelt, déi vu FosB an ΔFosB gedeelt gouf, a gouf virdru charakteriséiert fir ΔFosB Zellen zu den Zäitpunkten an dëser Etude (> 1 d nom Reiz) ze visualiséieren (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Duerno goufen Sektiounen am Biotin-konjugéierten Goat Anti-Kaninchen-IgG (1 h, 1: 500 an PBS +; Vector Laboratorien), Avidin-Biotin-Meerrettich-Peroxidase (1 h; ABC-Elite; 1: 1000 an PBS; Vector Laboratorien) , an 0.02% 3,3'-Diamantbenzidin Tetrahydrochlorid (10 min; Sigma-Aldrich) mat 0.02% Nickel-Sulfat am 0.1 m PB mat Waasserstoffperoxid (0.015%). Sections goufen op Superfrost plus Glas Rutschen (Fisher) montéiert an hunn mat Dibutylphthalat Xylol verdeelt.

D'Zuel vun ΔFosB-IR-Zellen goufen an der NAc Shell an dem Kär an der Norm vun Analysen (400 × 600 μm) gezielt wéi virdrun beschriwwen (Pitchers et al., 2010b). Zwee Sektioune goufen pro NAc-Subregioun gezielt, gemoessenen pro Déier. Am Zäitpunkt Experimenter ausgedréckt goufen d'Zuel vun ΔFosB-IR-Zellen als e Fëllelwand vun der naïve Kontrollgruppe am ugemoene Momentpunkt ausgedréckt a verglach tëscht erfuerderlech an naiv Fraen fir all Subregioun bei all eenzel Zäit ze benotze mat ongeluede t Tester mat engem Bedeitungsniveau vun p & Si besteet; 0.05. An den ΔJunD-AAV an DR Antagonist Experimenter goufen eng Zwee-Wee oder een-Wee ANOVA, respektiv Holm-Sidak Method benotzt. Zousätzlech goufen ΔFosB-IR Zellen am dorsalen Striatum gezielt (Gebitt vun der Analyse: 200 × 600 μm), direkt dorsal zum NAc an nieft der lateraler Ventrikel, an allen Déieren am DR Antagonist Experiment. One-way ANOVA an t Tester goufen benotzt fir d'Verhältnisser tëschent Gruppen ze vergläichen.

DiOlistics.

Fir den Zäitpunkt an ΔJunD virale Vektorexperiment goufen d'Ratten intracardiell mat 50 ml Salz (0.9%) perfekt perfektéiert, gefollegt vu 500 ml 2% Paraformaldehyd am 0.1 m PB. Gehirn goufe segregéiert (100 μm Koronal) mat engem Vibratom (Microm) a Sektiounen, déi am 0.1 m PB mat 0.01% Natriumazid bei 4 ° C gespeichert sinn. Beschichtungen vun Wolfram-Partikeln (1.3 μm Duerchmiesser, Bio-Rad) mat dem lipophilen Carbocyaninfär DiI (1,1'-Dioctadecyl-3,3,3'3'-Tetramethylindocarbocyanin Perchlorat; Invitrogen) wéi virdrun beschriwwe (Forlano an Woolley, 2010). DiI-beschichtete Wolfram-Partikel gi vum 160-180 psi mat dem Helios-Gene-Gun-System (Bio-Rad) duerch e Filter mat 3.0 μm Porengräi (BD Biosciences) geliwwert an hunn duerch Neuronalmembranen am 0.1 m PB diffuséiert fir 24 h wa se liicht bei 4 ° C geschützt sinn. Neischt, Scheiwen goufen am 4% Paraformaldehyd bei PB fir 3 h bei Raumtemperatur gefeelt, an PB gewascht, an an engem Rahm-verschlossenen Kammern (Bio-Rad) gelampoléiert, mat Gelatol, deen den Anti-Faasgeragent 1,4-Diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Dii-markéiertem Neuron gouf mam Bild gebraucht Zeiss LSM 510 m konfokalen Mikroskop (Carl Zeiss) an Helium / Neon 543 nm Laser. Fir all Tier, 2-5 Neuronen an all NAc-Subregioun, oder an der Shell (baséiert op Standuert an Relatioun zu Landmarken, och de laterale Ventrikel an anterior Commissure) an ΔJunD-AAV- a DR-Antagonisten Experimenten, goufe benotzt fir eng Regioun vu Interesse fir eng zweet Ordre dendritt fir d'Wirbeldéierungs Quantifizéierung. Fir all neuron gi 2-4 Dendriten analyséiert fir eng total dendritesch Längt vun 40-100 μm ze quantifizéieren. Dendritesch Segmenter goufen duerch 40 × Waasser-Tauchverdiel bei 0.25 μm Intervallen laanscht dem z-axis, an e 3D Bild gouf rekonstruéiert (Zeiss) an d'Déconvoluéierung (Autoquant X, Media Cybernetics) ënner anerem adaptiven (blinden) a theoreteschen PSF-Set wéi déi vun der Software recommandéiert. D'Dünndicht gouf quantifizéiert mat dem Filament Modul vum Imaris Software Package (Version 7.0, Bitplane). D'Zuel vun dendritesche Spinnen ass pro 10 μm ausgedréckt, sou gemittelt fir all Neuron an dann fir all Déier. D'Statistesch Differenzen goufen mam Zwee-Wee-ANOVAen an der Zäitreeler experimentéiert tëschent sexueller naiver an erfuerderter Déieren an all Zäitzeechner (Faktoren: Geschlechtserfahrung an NAc-Subregioun) an am ΔJunD Experiment (Faktoren: Geschlechtserfahrung a Viralvektor), an eng -weg ANOVA am DR Antagonist experiment. Gruppvergläicher goufe mat der Holm-Sidak-Methode gemaach mat engem Bedeitungsniveau p <0.05.

Bedingung Betriber.

D'CPP-Experiment war eegens wéi virdrun beschriwwen (Pitchers et al., 2010a), mat engem onverglachene Dräimeraartapparat (Med Associates) a onopgereent Gestioun, mat enger Eenheetenpaarungskonditiounsverfahren vu d-Amph-Sulfat (Amph Sigma-Aldrich, 0.5 mg / ml / kg sc berechtegt op Basis vun der freier Base) an der Paart Chamber an der Saline an der onpaangter Kammer während alternativ Deeg, an an der éischter Halschent vun der Liichtphase gemaach. D'Kontrolltier kritt eng Saline an zwou Chaîne.

D'CPP Scorë goufen berechne gelooss fir all Déier wéi d'Zäit (an Sekonnen) an der paarte Kammer während dem Posttest minus de Prestest. Engersäits ANOVAen an d'Holm-Sidak-Methode goufen benotzt fir Gruppen an den Zäitpunkt Experimenter ze vergläichen. Onpiraff t Test mat Bedeitung festgeluecht p & Si besteet; 0.05 gouf benotzt Naiv-Sal an Naiv Amph ze vergläichen bannent all Zäitpunkt am Zäitpunkt Experiment, a bannent all virale Vecteure Behandlung am ΔJunD Experiment. Am Zäitexperiment goufen One-Way ANOVAen an d'Holm-Sidak Method benotzt fir d'sexuell erfuerene Gruppen ze vergläichen (Exp-Sal, 7 d Exp Amph an 28 d Exp Amph), an onpaart t Test gouf benotzt fir d'2 naiv Gruppen ze vergläichen. Zwee-Wee-ANOVA an der Holm-Sidak-Methode goufen benotzt fir all Gruppen am DR Antagonist experiment ze vergläichen. Zwee net verwonnerlech t Test goufen benotzt fir Naive-Sal a Naifesch-Amph-Gruppen mat all virale Vectra-Behandlungsbedingunge (GFP oder ΔJunD) ze vergläichen, da Daten zu den ΔJunD-Gruppen variabel ze variéieren fir d'ANOVA Analyse z'erreechen. All Bedeitungniveau ginn opgesat p <0.05.

Viraler Vektorexperimenter.

D'männlech Ratten waren mat Ketamin (87 mg / ml / kg, IP) an Xylazin (13 mg / ml / kg IP) an engem stereotaxesche Apparat (Kopf Instruments) an an eng bilateral Mikroinjektioun vun rekombinante adeno assassociéierende Viralvektoren kodéiert GFP (gréng fluoreszenter Protein) oder ΔJunD (dominante negativ Bindefärter vun ΔFosB) a GFP, an den NAc (Koordinaten: AP + 1.5, ML ± 1.2 vu Bregma; DV -7.6 vu Schädel), an engem Volume vun 1.5 μl / Hemisphär iwwer 7 min mat enger Hamilton Sprëtz (Harvard Apparatus). D'DeltaJunD vermindert ΔFosB-vermittelter Transkription duerch konkurrenziell Heterodimeriséierung mat ΔFosB, a sou datt d'Bindung vun ΔFosB zu der AP-1-Region an den Promotorregiounen vun Zielzena verhënnert (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Och wann ΔJunD mat héich Affinitéit op ΔFosB bindet, ass et méiglech datt verschidde vun de beobachtete Effekter vun ΔJunD vermittelt ginn andeems aner AP-1-Proteine ​​antagoniséieren. Allerdéngs ass et, datt ΔFosB de gréissten AP-1-Protein ass, deen aus den getesteten Konditiounen expriméiert gëtt (Pitchers et al., 2010b). Zwësche 3 a 4 Wochen spéider hunn d'Déieren hir sexueller Erfahrung während 4 opgeriicht Matching Sessiounen kritt oder naïveg gebaut fir 4-Gruppen ze produzéieren: sexually naive GFP, sexuell erfuerene GFP, sexuell naive ΔJunD, a sexuell erfuerste ΔJunD. Sexualer Erfahrung war aus der 4-Sektioun enger alldeeglecher Sitzung. Déieren goufen fir CPP a DiOlistics gepréift. Verifikatioun vun Injektiounsplazen gouf wéi virdrun beschriwwen (Pitchers et al., 2010b). D'NAc Sektioune (Coronal; 100 μm) goufen immunveraarbecht gemaach fir GFP (1: 20,000; Kaninchen anti-GFP Antikörper, Invitrogen). D'Verbreedung vu Viru war primär beschränkt op den Shell-Deel vun der NAc, mat zousätzlech Verdeelung op de Kär.

D1R / D2R Antagonisten.

D'männlech Ratten goufen mat enger intraperitonealer Injektioun (0.1 ml / kg) Ketamin (87 mg / ml) an Xylazin (13 mg / ml) anämtlech an engem stereotaxesche Apparat (Kopf Instruments) plazéiert. Bilater 21-Gëfter Leitkannelen (Plastics One) goufen op d'NAc bei AP + 1.7, ML ± 1.2 vu Bregma reduzéiert; -6.4 DV vum Schädel a mat Dental Acryl geséchert, an dräi Schrauber festgesat. D'Diere goufen all Dag fir hir Habituatioun bei Infusiounsverfahren während engem 2 Week Recuperatiounsperiod gehandhabt. Fünfzehn Minutten virum Start vun all den 4 deegleche Mataarbechter mat der Presentatioun vun der empfänger Weib kritt de männlechen Ratio bilaterale Microinjektioune vum D1R-Antagonist R (+) SCH-23390-Hydrochlorid (Sigma-Aldrich), D2-Rezeptor (D2R) Antagonist S- -) Etikloprid-Hydrochlorid (Sigma-Aldrich) goufen an der sterillecher Salzsäure (0.9%; bei 10 μg bei 1 μl pro Hemisphere opgeléist an op 0.9% Salz) opgeléist oder Salz (1.0 μl pro Hemisphere) mat enger Stréimkeets vun 1.0 μl / min iwwer engem 1 min Intervall, gefollegt vu 1 min mat der Injektiouns Kanüel, déi Plaz fir d'Diffusioun vun der Drogenhënn. De Volume vun dëser Injektioun wäert sech an de Kär a Schuel bilden, well Infusiounen vun 0.5 μl beschränkt sinn op Schell oder Core Ënnerdieferungen (Laviolette et al., 2008). D'Dosager ware baséiert op fréier Studien, déi weisen datt dës oder manner Dosierungen betrëfft Drogen oder natierlecht Belaaschtverhalen (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrollzäite blousste sexuell naiv, awer hunn Intra-NAc Kochsalon viru Plaz an de leere Testkäschte kritt, während den 4 deegleche Behandlungen. Eng Woch nom Ofhand vun enger Ofsaz oder Ofsécherungssëtzung goufen Männer fir Amph CPP, an der Wirbelsäule an der ΔFosB-Analyse gepréift. D'Verwäertung vu véier Sessiounen, anstatt wéi fënnef Sessiounen wéi an den aneren Experimenten, gouf gewielt fir e exzessive Schued bei der NAc ze eliminéieren, déi duerch d'Wiederhuelung vun der Infusioun verursaacht gouf a soumat fir d'Wirbelsäulen- a ΔFosB-Analyse erlaben. D'Schied ass net evident, an Analysen vun der Wirbelsäule an ΔFosB an NAc vun den salinesch infizéiert Déieren hunn ähnlech Daten als net infuséierter Gruppen an de virdrun Experimenter ze weisen. Zwee-Wee ANOVA an Holm-Sidak-Methode mat Bedeitung p <0.05 gouf benotzt fir Sex Experienz-induzéiert Erliichterung vu sexueller Verhalen ze bestëmmen.

Resultater

Geschlecht erfuederte ΔFosB Upregulatioun ass laang dauerhaft

Als éischt hunn d'temporale Korrelatiounen tëscht Sex erfuerscht Verännerungen vun der ΔFosB-Expression, dendritesche Spinn an der NAc, an Amph-CPP, speziell no no a kuerz a länger Perioden vun Abstinenz vun der sexueller Belaaschtung (7 oder 28 d) festgeluegt. Esou weist et, datt d'sexueller Erfahrung vun den 5 deegleche Mataarbechter sitt eng Akkumulation vun ΔFosB iwwer dem mesolimbic System, besonnesch an der NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). An den leschten Studië waren d'ΔFosB Niveauen am 1 d nach sexuellem Verhalen gemooss ginn an et war net bekannt, ob d'Akkumulation vum ΔFosB nach nohalteg Perioden vu Belaaschtung Abstinenz nogehal huet. Sexuell erfuerene Mann war perfekt 1, 7, oder 28 d no der Finale vun 5 deegleche Coupelen, während deenen d'Männer zu enger Ejakulatioun komm waren. Sexuell naïveg Kontrollen goufen am selwechte Moment bestätegt no dem Final vun den 5 deegleche Behandlungen. D'Zuel vun ΔFosB-IR-Zellen an der NAc Shell an dem Kär waren deet vill méi héich wéi sexuell naive Kontrollen an all Zäitzeechen (Figebam. 1A, Schild; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Figebam. 1B: Kär 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ausser an der NAc Schuel no 28 d Abstinenz (p = 0.280). Dofir bleift ΔFosB Upregulatioun an der Abstinenz no sexueller Erfahrung fir eng Period vun mindestens 28 d.

Figure 1.     

Figure 1.     

Sexualer Erfahrung verursaacht eng direkt a persistent Erhéijung vun der Zuel vun ΔFosB-IR Zellen. Fold änneren vun der Zuel vun ΔFosB-IR Zellen an der NAc Shell (A) a Kär (B) an sexuell erfuerene (schwaarz) Déieren am Verglach mam sexuell naiver (wäisser) Kontrollen (n = 4 all Grupp). D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat granzt Kontrollen. Vertrieder vu Biller vum Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) an Exp 28 d (F). ac, Anterior Commissure. Skala Bar, 100 μm.

Geschlecht erfuerderlech Erhéijung vun dendritesche Spinnenträg ass iwwregens

Pitchers et al. (2010a) Dee virdrunner geleet mat Golgi Imprägnatiouns-Techniken, déi sexueller Experienz mam 7 d, awer net 1 d, vun der Belaaschtung Abstinenz verursacht signifikant erhéicht dendritesch Verzweigung a Zuel vun dendritesche Spinnewaass op NAc Shell an Core Neuronen (Pitchers et al., 2010a). Hei gouf d'Spinogenese bei sexuell naiv an erfarunge Männchen entweder 7 d oder 28 d nach der finaler Matching Sessioun gepréift. Déi aktuell Resultater mat engem DiOlistics-Etikettingsmechanismus bestätlechen datt d'sexueller Erfahrung no der 7-D-Sex-Abstinenzzäit d'Zuel vun dendritesche Spinnen erhéicht (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Figebam. 2A-C). Besonnesch d'Nummer vun dendritesche Wirbelen gouf signifikant vergréissert an der NAc Shell a Core (Figebam. 2A: Shell, p = 0.011; Kär, p = 0.044). Allerdéngs war dës Zuel méi dauert a passéiert a no enger längerer Geschlecht Abstinenzzäit vun 28 d an engem NAc-Subregioun (Figebam. 2B).

Figure 2.     

Figure 2.    

Sexualer Erfahrung verursaacht eng Zuel vu dendritesche Spinn an der NAc a sensibiliséierter Amph Belounung. A, B, D'Zuel vun dendritesche Spinn an der NAc Shell a Kär vum 7 d (A) oder 28 d (DB vun sexuell naiv [wäiss] a erfuerderlech [schwarz] Déieren; n = 4 oder 5). D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. #p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat granzt Kontrollen. C, Repräsentative dendritesch Segmenter vun Naït 7 d an Exp 7 d Gruppen, déi benotzt ginn fir d'Dilatatioun vun der Dilatatioun ze quantifizéieren. Skala Bar, 3 μm. DD'Quantitéit vun der Zäit an der Paarte Kammer (Amph oder Salzlinn) während dem Posttest minus de pretest (CPP Score) fir sexuell naive (weis) oder erfuerene (schwaarz) Déieren getest, entweder 7 d oder 28 d nom endgedeet oder Sëtzung: Naive-Sal (7 d nom Handling; n = 8), Naive Amph (7 d nom Handling; n = 9), Exp-Sal (kombinéiert Gruppen vun Déieren gepréift 7 d oder 28 d nom Anschluss; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d no der Passung; n = 9), an 28 d Exp Amph (28 d no der Passung; n = 11). Sal Gruppen hunn Sal verspreet mat béide Räimpler. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat sexuell erfuerene Salins Kontrollen.

Sex erfuelt-induced sensibiliséiert Amph Belounung ass laang dauerhaft

Mir hu viru kuerzem bewisen datt déi sexuell Erfahrung mat engem 7-10 d vun Abstinenz zu enger verstäerkter Amph beluecht (Pitchers et al., 2010a). Besonnesch sexuell erfuerderlech Déieren hunn eng signifikant bedingte Plaz Präferenz (CPP) fir manner Dosis vun Amph (0.5 oder 1.0 mg / kg), déi d'CPP net sexuell naive Kontrollen induzéiert huet. Déi aktuell Etude bestätegt a verännert dës virdrun Resultater duerch Demonstratioun vun enger verstäerkter Amph Belounung bei sexuell erfuerdenen Déieren nach no engem 7 d wéi och e 28 d'Geschlecht Abstinenzzäit (Figebam. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Besonnesch sexuell erfuerderlech Tiere mat der 7- oder 28-D-Abstinenzzäit huet vill méi grouss Zäit an der Amph gepaart Kammer während dem Posttest verglach mat verglach sexuell erfuerene negativ Kontrollen, déi Salzlinn an deenen zwou Kammer krut (Figebam. 2D: Exp-Sal vs 7 D Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 D Exp AMPH, p = 0.021). Bestätegt virdrun Erkenntnesser, sexually naiv Déieren hunn net méi Zäit an der Amph-Pair-Châmetrou während der Posttest verbruecht an hunn sech net am Sënn vun der sexueller naiver Salzlinn Kontrollgruppe ënnerschriwwen (Figebam. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

D'ΔFosB Aktivitéit ass kritesch fir Sexualerfahrung-induzéiert sensibel Amph Belounung

D'Resultater weisen dofir wäit datt d'sexueller Erfahrung vill laang dauernd Akkumulation vun ΔFosB an NAc Neuronen korreléiert mat verstäerkter Amph Belounung. Fir festzestellen, ob d'verstäerkte ΔFosB Aktivitéit kritesch ass fir eng erhiefte Amph Belounung, ΔJunD, e dominante negativ Bindepartner vun ΔFosB, déi ΔFosB-vermittelter Transkript ënnerdréckt (Winstanley et al., 2007), iwwer e virale Vektormiddegen Guttransfer an der NAc (Figebam. 3A,B). Resultater vun den Amph CPP Tester weisen datt d'Dämpfung vun der ΔFosB Aktivitéit andeems ΔJunD an der NAc ausgedréckt gouf verhënnert d'Effekter vun der sexueller Erfahrung an den 7 d'Geschlecht Belounung Abstinenz op der verstäerkter Amph Belounung. Sexuell erfuerdegt ΔJunD Tiere bild net eng signifikante CPP fir Amph a keng Ënnerscheeder aus sexueller naiv DeltaJunD Tiere (Figebam. 3B). Am Géigesaz, sexuell erfuerderlech GFP Kontrolltiere hu sech e CPP fir Amph gebildet, wéi e mat enger erheblech grousser CPP Score ze verzeechnen ass wéi bei sexually naiv GFP Kontrollen (Figebam. 3B, p = 0.018).

Figure 3.    

D'Attenuatiséierung vun ΔFosB Aktivitéit am NAc blockéiert sensibiliséierter AMPH Belounung an d'Zuel vu NAc-Spinn an sexuell erfuerene Déieren. A, Représentative Biller vun der GFP-Expression an dräi Déieren, déi eng Injektioun vun rekombinant Adeno-assoziéierten viral-ΔJunD geregelt hunn, déi am Nukleus accumbens geriicht sinn, illustréiert kleng (lénks), zwëschenzäiteg (mëttler) a grouss (richtege) Injektiounsplazen. ac, Anterior Commissure; LV, Lateral Ventrikel. Skala Bar, 250 μm. B, Schematesch Ofbyld vun de meeschte prominente Plazen a Musteren vu Verbreedung vu Viru. Bei allen Déieren ass GFP an der Muschel entdeckt ginn, awer duerch d'Verbreedung vum Kär war variabel. CD'Quantitéit vun der Zäit an der Amph gepaarte Kammer während dem Posttest minus de pretest (CPP Score) fir sexuell naive (schwaach) an erliewe (schwaarz) Déieren, déi entweder eng Injektioun vu GFP-Kontrollvakanz kréien (Naiv, n = 9; Exp, n = 10) oder ΔJunD Vektor (Naivitéit, n = 9; Exp, n = 9). D, Repräsentative Biller vu dendritesche Segmenter vun sexuell erfuerene GFP an ΔJunD benotzt fir d'Diphensioun ze quantifizéieren. Skala Bar, 3 μm. E, D'Zuel vun dendritesche Spinn an der NAc vu sexuell naiver (wäiss) a erfuerderen (schwaarz) Déieren, déi entweder eng Injektioun vu GFP-Kontrollvektor oder ΔJunD Vecter kréien. D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat granzt Kontrollen. #p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed zu GFP erlieft Kontrollen.

D'Dämpfungseffekter vun der ΔJunD-Oerexpression waren net d'Resultat vun enger Stéierung vum sexuellen Verhalen während der Erfuerschung vun der sexueller Erfahrung. D'Expression vun ΔJunD an der NAc huet bis elo nach gezeechent datt d'Erleichterung vun der sexueller Behuele no sexueller Erfahrung verhënnert gouf (Pitchers et al., 2010b). Dëst ass am aktuellen Experiment bestätegt. GFP Kontroll Déieren hunn kuerzer Latenzen op Mount, Intromission an Ejakulatioun uginn, a manner Festnetz a Introdissiounen während de véierten Dag vun de Matchproblemer, am Verglach mam éischten Dag vun de Matcher (Table 1). Am Géigesaz zu den DeltaJunD-Injeten ass net vill méi kuerz Latäin fir d'Montage oder d'Instrumenter oder d'niddereg Zuel vu Moundege während dem véierten Dag vun der Matière am Verglach mat der éischter. Also, ΔJunD Infusiounen an der NAc attenuéiert d'Effekter vun der sexueller Erfahrung. Et huet awer keng signifikant Differenzen an enger vun de Paiementparameter tëscht GFP Kontroll a ΔJunD-infused Gruppen während eent vun de Matching Tests, an datt d'Effekter vun ΔJunD Infusiounen op Geschlechtserfizie-induzéiert Sensibiliséierung vun Amph CPP net d'Resultat vun de Differenzen an Experienzverloschter pro se (Table 1).

Klickt dës Tabelle:     

Table 1.    

Parameter vum sexuellen Verhalen beim Erwerbung vun der sexueller Erfahrung an de Gruppen, déi NAc Infusioune vu GFP- oder ΔJunD-expriméierende virale Vektoren kréiena

ΔFosB ass kritesch fir Sexualerfahrung induzéiert Zilsetzung vun NAc Dendritesch Spin

D'ΔFosB Aktivitéit war och erfuerderlech fir d'erhéite Dréi Dichte vun NAc Neuronen nom sexueller Erfahrung an 7 d Geschlecht Belaaschtung Abstinenz (Figebam. 3C,D). Bei der Wirbelsanalyse bei der NAc vun Déieren, déi hei uewen am CPP beschriwwe ginn, huet d'ANOVA zweegelech gewierdegt Effekter vun der sexueller Erfahrung (F(1,34) = 31.768, p <0.001) a viraler Vecteure Behandlung (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), souwéi eng Interaktioun (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Besonnesch sexuell erfuerderlech GFP Kontrolltieren haten eng méi grouss Zuel vu NAc-Spinneren am Verglach mam sexuell naiver GFP Kontrollen (Figebam. 3D: p <0.001), wat eis fréier Befindung bestätegt (Pitchers et al., 2010a). Am Géigesaz, sexuell erfuerderte ΔJunD Diere sinn net wesentlech ënnerscheeden vun sexueller naiv ΔJunD-Gruppen, a waren deet vill méi verglach mat sexuell erfuerene GFP Kontrolltier (Figebam. 3D: p <0.001). Also, ΔJunD Ausdrock an der NAc blockéiert d'Effekter vu sexueller Erfahrung a belount Abstinenz op NAc Spinogenese.

D'D1R antagonistesch Blödsockel huet Erfahrung-induzéiert ΔFosB Upregulatioun

Fir festzestellen, ob D1R oder D2R Aktivatioun an der NAc bei der Passung erfuerderlech fir Sexualerfahrung induzéiert ΔFosB Upregulatioun a Sensibiliséierter Amph CPP hunn Dieren zu enger lokaler Infusioun vun engem D1R oder D2R-Antagonist (oder Salin) an den NAc 15-Min viru virun all vun 4 all Dag opgeriicht Matching Sessiounen. Wichteg ass net weder D1R noch D2R antagonistesch Infusiounen an der NAc afferent Initiatioun oder Ausdrock vu sexuellen Verhalen während enger vun de Paiementssitzungen (Figebam. 4D-F). Och, D1R oder D2R-Antagonismus hunn net erlaabt facilitative Effekter vun der sexueller Erfahrung op de Matblock, sou wéi all Gruppen d'Erhéijung vum Sexualverhalen bewisen hunn, weist mat kuerzer Ejakulatenlatenzen am Dag 4 verglach mat Dag 1 (Figebam. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p & Si besteet;

Figure 4.    

D'Dopamine-Rezeptor-Antagonisten, déi an der NAc infuzéiert goufen, hunn net sexuell Verhalen beaflosst. Coronal NAc Sektiounen (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 vu Bregma), wat Indra-NAc Injektiounsplazen fir all Déieren unzitt. Cannulas waren bilateral, si sinn oniléiert fir d'Prévisioun vun all Déieren (Naive-Sal, White, n = 7; Exp-Salin; donkel, n = 9; Exp D1R Ant, hellgrau, n = 9; Exp D2R Ant, schwaarz, n = 8). ac, Anterior Commissure; LV, Lateralklouschter; CPu, caudat-putamen. Mount Latenz (D), der Instrumenter Latenz (E), an Ejakulatiounlatenz (F) fir all sexuell erfuerene Gruppen (Saline, wei, D1R Ant, grau, D2R Ant, schwarz). Daten representéieren averstane SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed tëscht Dag 1 an Dag 4 bannent Behandlung.

Analyse vun der Zuel vun ΔFosB-IR Zellen an der NAc 7 d no der lescht NAc Infusioun an der Mataarbechter oder Handhabung huet grouss Ënnerscheeder tëscht Gruppen an NAc Shell ugewisen (F(3,29) = 18.070, p & Si besteet;F(3,29) = 10.017, p <0.001). Als éischt huet sexuell Erfahrung a Salzléisungskontrollen eng bedeitend Upregulatioun vun ΔFosB verursaacht am Verglach mat sexuell naiven Kontrollen (Figebam. 5A, Schuel p <0.001; Figebam. 5B: Kär, p & Si besteet; Antagonismus vun D0.001R, awer net D1R, huet dës Upreguléierung vun ΔFosB verhënnert oder ofgeschwächt. An der NAc Shell huet den D2R Antagonist behandelt sexuell erfuerene Männer keng Erhéijung vun ΔFosB-IR Zellen am Verglach mat sexuell naiven Kontrollen (Figebam. 5A: p = 0.110) an ΔFosB Ausdrock war vill méi niddereg wéi bei sexuell erfuerene Saline Männer (Figebam. 5A: p = 0.002). Am NAc Kär war d'D1R-Antagonismus eng deelweis Auswierkung: ΔFosB gouf signifikant erhéicht bei D1R-Antagonist behandelen Männer iwwer niewend Saline Kontrollen (Figebam. 5B: p = 0.031), awer dës Upregulatioun war vill méi niddereg wéi si mat sexuell erfuerene saline behandelt Männer (Figebam. 5B: p = 0.012). D'D2R-Antagonistbehandlung huet net beaflossen ΔFosB-Induktioun als sexuell erfuerene Männer, déi D2R-Antagonist krut, eng signifikant méi grouss Zuel vun ΔFosB-IR Zellen am Verglach mat naiv Salzlinn Kontrollen (Figebam. 5A: Shell, p <0.001; Figebam. 5B: Kär, p <0.001) an D1R antagonistbehandelt Männercher (Figebam. 5A: Shell, p <0.001; Figebam. 5B: Kär, p = 0.013), an hunn net vun ënnerschiddlech erfuerene Saline Männer ënnerscheet.

Figure 5.     

Figure 5.     

D'Blocking D1R bei der NAc schwätzt d'Zuel vun ΔFosB-IR Zellen an der NAc vun sexuell erfuerene Déieren. Fold änneren vun der Zuel vun ΔFosB-IR Zellen an der NAc Shell (A) a Kär (B) an sexuell erfuerene (schwaarz) Déieren am Verglach mat sexuell naiver (wäisser) Kontrollen (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat granzt Kontrollen. #p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat Salins an D2R Ant erfuerene Déieren. Vertrieder vu Biller vum Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), an Exp D2R Ant (F). ac, Anterior Commissure. Skala Bar, 100 μm.

Fir d'Kontroll vu potenziellen Verbreedung vun D1R- oder D2R-Antagonisten an d'Dorsal Striatum, ΔFosB-Expression gouf an engem Gebitt direkt dorsal zum NAc analyséiert an an der Noperschaft mat der lateraler Virekript analyséiert, well d'Induktioun vu ΔFosB am Dorsal Striatum duerch Psychostimulanz a Opiate vun D1R Aktivitéit (Zhang et al., 2002; Muller a Unterwald, 2005). Sexualer Erhéijung huet d'Zuel vun ΔFosB-ir Zellen am dorsalen Striatum bei saline-behandelte Männer erhéicht (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), bestätegt eise fréiere Bericht (Pitchers et al., 2010b). Ausserdeem weder D1R noch D2R antagonistesch Infusiounen an de NAc betroffener Geschlechter Experienz-induktiv ΔFosB am dorsalen Striatum (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir Zellen, Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir Zellen; p & Si besteet; 0.001 am Verglach mat Naive-Sal Kontrollen). Dës Befindunge suggeréieren datt d'Verbreedung vun antagonisteschen Infusiounen haaptsächlech op den NAc limitéiert war.

D'D1R Antagonistin an NAc blockéiert d'sensibel Amph Belounung

D'D1R Blockade bei NAc bei der Matblock huet och sexueller Erfahrung gesprëtzt induzéiert Amph Lounempfänger, gepréift 7 d no der lescht NAC Infusioun an de striktprobe (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Sexuell erfuerderte Déieren, déi Saline an der NAc bei den Matching Sessiounen kréien hunn eng vill méi grouss Zuel vun der Zäit an der Amph-Paarter Kammer verglach mat ville naïve Männer (Figebam. 6A, p = 0.025), confirméiert d'Resultater uewendrop. Am Géigesaz, sexuell erfuerene Déieren, déi am Intra-NAc D1R-Antagonist während der Paart am Intéquat kritt hunn, hu kee CPP fir Amph. Si hunn net ënnerschiddlech vun sexueller naiver Kontrollen, a verbrauchen drastinn manner Zäit an der Amph-parzellenter Kammer am Verglach zu Salzlinn (Figebam. 6A: p = 0.049) oder D2R Antagonist (Figebam. 6A: p = 0.038) infizéiert Geschlechter erfuerscht Männer. D'D2R antagonistesch Infusiounen hunn net d'Ausbezéihung vun der Amph beléift wéi sexuell erfuerene Déieren mat NAc D2R antagonistesch Infanzen bilden en signifikante Amph-CPP am Verglach zu naiv Salzlinn Kontrollen (Figebam. 6A: p = 0.040) an D1R Antagonist erfuederen Déieren (Figebam. 6A: p = 0.038), an hunn net vun ënnerschiddlech erfuerene Saline Männer ënnerscheet.

Figure 6.     

Figure 6.     

Blocking D1 Receptoren an der NAc ofschalten sensibiliséierter Amph Belounung an erhéijen dendritesche Spinnen an sexuell erfuerene Déieren. A, D'Quantitéit vun der Zäit, déi an der Amph gepaarte Kammer während dem Posttest verbruecht gouf minus de pretest (CPP Score, Sekonnen) fir sexuell naive (schwaarz, n = 6) an erliewe (schwaarz) Déieren déi Salzlinn erhéijen (n = 7), D1R Antagonist (n = 9) oder D2R Antagonist (n = 8). D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat naiv Salins Kontrollen. #p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed zu D1R Ant erfuerene Déieren. B, D'Zuel vun dendritesche Spinnw. (Pro 10 μm) fir sexuell naive (schwaarz, n = 7) an erliewe (schwaarz) Déieren déi Salzlinn erhéijen (n = 8), D1R Antagonist (n = 8) oder D2R Antagonist (n = 8). D'Donnéeë si Gruppe bedeit ± SEM. *p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed am Verglach mat naiv Salins Kontrollen. #p & Si besteet; 0.05, groussen Ënnerscheed aus erfuerene Salins Kontrollen.

D'D1R-Antagonistbehandlung blouf d'sex Erfahrung-induzéiert NAc-Spinogenese

D'Analyse vun der Dilatitude bei der NAc vun dësen selweschte Déieren weisen datt d'D1R Aktivatioun während der Mataarbecht néideg war fir erhéicht NAc Wirbeldichte no sexueller Erfahrung a 7 d'Geschlecht Belaaschtung Abstinenz (Figebam. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Speziell sexuell erfuerene Salzwaasser Kontrollen an D2R Antagonist Déieren haten eng däitlech méi grouss Zuel vu Wirbelsäulen am Verglach mat sexuell naiven Salzwaasser Kontrollen (Figebam. 6B: p <0.001) bestätegen eis virdrun Erkenntnisser (Pitchers et al., 2010a) a Befunde mat GFP-Kontroll virale Vektoren, déi et beschriwwen huet. Am Géigesaz, sexuell erfuerene D1R-Antagonistin infuzéiert Déieren differéiert net vun sexueller naiv Salzlinn infuséierter Kontrollen (Figebam. 6B). Et huet een deelweis Effekt vun der D2R-Antagonistinfusioun als D2R infused Déieren ze weisen erreecht de wesentlech méi déif Spinndichten wéi déi sexuell erfuerene Saline Kontrollen (Figebam. 6B: p = 0.02), awer wesentlech méi héich Zuelen vu Spinien am Verglach mat sexuale naive Saline Kontrollen an D1R-behandelte erfonnt Männer (p <0.001; Figebam. 6B). Dofir gouf d'D1R Blockade an der NAc während der Coup mat den Effekter vun der sexueller Erfahrung blockéiert an d'Abstinenz op der NAc Spinogenese belount.

Diskussioun

An der aktueller Studie weisen mir d'Cross-Sensibiliséierung tëscht Natur- an Drogensbezuelung, wann d'natierlech Belounung duerch eng Zäit vun der Abstinenz gekëmmert gëtt. Spezifi- lizéiert weisen mer datt déi Erfahrung mat sexuellem Verhalen, gefollegt duerch 7 oder 28 d vun Abstinenz, verursacht Amph Belounung. Dës Entdeckungen hunn Ähnlichkeiten mat der etabléierter kritescher Roll vun enger Abstinenzzäit vu Drogen vu Mëssbrauch an der Inkubatioun vun Drogenhéijungen (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Ausserdeem ass d'natierlech Beloun-induzéiert ΔFosB an der NAc kritesch fir kriteschen Sensibiliséierungs Effekter vun der natierlechen Belohnung Abstinenz op psychostimulante Belounung, potentiell iwwer Spinogenese an der NAc während enger Period vun Belaaschtung Abstinenz. Mir hunn demonstriert datt ΔFosB akkumulatioun an der NAc no sexueller Erfahrung ass laang dauerhaft a vun der NAc D1R Aktivitéit während der Paart. D'D1R-mediéiert ΔFosB-Upregulatioun an der NAc gouf als kritesch gesinn fir eng erhiefte Belountung fir Amph an erhéijen Dauere vun der NAc, obwuel dës Resultater vun der sexueller Erfahrung abhängig vu enger Zäit vun der Abstinenz vun der sexueller Belounung sinn (Pitchers et al., 2010a). Endlech weisen mer, datt d'NAc Spinogenese zu der initialer Entwécklung vu kuerzfristeg Expression vun der sensibeler Amph Belounung bäidroen, awer net kritesch ass fir weider Saach vun enger erhiefter Droge Belaaschtung, well d'erhale Spin Densitéit an NAc transient war a beobachtet no engem 7 d, awer net 28 d, Abstinenzzäit.

Et ass scho laang bekannt datt Dopamine bei der NAc während dem natierlechen Belohnungsverhalen verëffentlecht ass, wéi och de sexuellen Verhalen. Bei der Aféierung vun enger empfänger weiblech ass extrazellulär Dopamin an der NAc eropgebaut a bleiwt während der Paart (Fiorino et al., 1997). Déi aktuell Etude weist, datt d'Infusioun vun Dopaminrezeptor-Antagonisten an de NAc bei der Passung net eng Auswierkung op d'Initiatioun oder d'Performance vum sexuellen Verhalen huet, wat mat dem Begrëff konsequent ass, datt Dopamin net an de Ausdehnen vun Belohnungsverhalen pro se ass, fir Attributioun vun der Incentive vu Genere vu sexe Bezéiungen (Berridge an Robinson, 1998). Tatsächlech Viruerteeler vu sexueller Belounung verursaachen Aktivatioun vun Neuronen am mesolimbesche Dopamine Belounungssystem, dorënner d'dopaminergic Zellen am ventralen Tegmentalgebitt an hiren Ziel, d'NAc (Balfour et al., 2004). Wiederholeg sexuellt Verhalen indireft ΔFosB an der NAc, déi d'Medikamenter d'erfuerderlech Verstärkung vun der sexueller Behuelen (Pitchers et al., 2010b). Aktuell Resultater weisen datt d'mating induzéiert ΔFosB Upregulatioun tatsächlech vun der D1R Aktivatioun an der NAc bei der Passung abhängt. Dëst Resultat ass konsistent mat fréiere Studien, déi weisen datt d'repetitive psychostimulante Administratioun d'ΔFosB bei NAc-mëttelméisseg neréierspezifesch D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) an datt esou ΔFosB Upregulatioun ofhängeg vun der Aktivitéit D1R (Zhang et al., 2002). Zousätzlech kënnen sensibiliséierter Medikamentreaktiounen, déi normalerweis an engem Drogeprodukt bezeechent ginn, produzéiert ginn, ouni datt d'Arzneimittelexposition duerch d'Oerexpression vun ΔFosB bei D1R ausgedréckt Neuronen am Striatum (Kelz et al., 1999). THéi, natierlecht an Drogenprivileg zolidd ΔFosB op der NAc iwwer e D1R-abhängig Mechanismus fir d'Belaaschtung Verhalen ze sensibiliséieren.

Ausserdeem sinn d'aktuell Erkenntunge demonstriert datt ΔFosB e kriteschen Mediateur vun der Cross-Sensitization tëscht der natierlecher Belawserfahrung an der psychostimulante Beloun ass. Wéi ët war festgehalen, datt d'ΔFosB Aktivitéit an der NAc an e sensitiséierte Medikamentreaktiounen implizéiert ass, wéi d'ΔFosB-Oerexpression an der NAc-Sensitère d'Bewegung vu Locomotoren op Kokain no prioritärer oder repetitiv Verwaltung (Kelz et al., 1999) erhéngert d'Sensibilitéit géint Kokain a Morphin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) a verursaacht Selbstbeherrschung vu méi déif Kokain (Colby et al., 2003). Déi aktuell Studie weist datt d'Blockade vun der D1R- oder ΔFosB-Aktivitéit am NAc während der Zäit mat der abezogenen Sexer Experienz-induzéierter Sensibiliséierung vun der Amph Belounung ass.

Déi aktuell Etude demonstriert datt eng Abstinenzzäit vu sexueller Belaaschtung fir d'Sensibiliséierung vun der Amph Belounung an der NAc Spinogenese gefuerdert gëtt. Mir hypotheschéieren datt ΔFosB während dëser Abstinenzzäit eng Neuronalfunktioun affektéiert andeems de stromabdréierend Gen-Ausdréck geännert gëtt fir d'Spinogenese ze initiéieren an d'synaptesch Kraaft ze änneren. D'Blockéierung vun der Induktioun vu ΔFosB an der NAc bei der Passung blockéiert d'Zuel vu Spinien an der NAc, déi nom Belohnungstinn bezeechent ginn ass. Ausserdeem war d'Infusioun vun engem D1R-Antagonist an der NAc, ier all Matching-Sessioun verhënnert datt de Sex-Erlebnis-induzéiert Zousaz an ΔFosB an d'anschliessend erhielte Dicherung.

ΔFosB ass eng Transkriptiounsfaktor, déi als Transkriptiounsaktivator oder Repressor fungéiere kann fir den Ausdrock vun enger Myriad vun Zielgenen ze beaflossen, déi d'Wirbeldensity an synaptesch Kraaft an der NAc beaflossen (Nestler, 2008). Méi spezifesch, ΔFosB aktivéiert zyklisch-abhängige Kino-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), Nuklearfaktor κ B (NF-kB) (Russo et al., 2009b), an der GluA2-Ënnerbënner vum Glutamat-AMPA-Rezeptor (Vialou et al., 2010) an rEpresses Transkription vum fréie fréie Ging c-fos (Pitchers et al., 2010b) a Histon Methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). CKlinik-abhängiger Koease-5 reguléiert Cytoskeletalproteine ​​an Neuritentwécklung (Taylor et al., 2007). D'Aktivatioun vun der NF-κB vergréissert d'Zuel vun dendritesche Spinn an der NAc, während d'Inhibitioun vu NF-κB verréngert Basal dendritesch Wirbelen ass a blockéiert d'Kokain induzéiert Zuel vun Spinn (Russo et al., 2009b). D'sexuelle Belounung erhéicht ΔFosB an der NAc, déi d'NAQ Reschtdichte duerch verschidde Ziler änneren kann (dh zyklesch-abhängiger Koease-5, NF-κB), an datt déi global Konsequenz d'Droge Belounung ass sensibiliséiert, wéi d'Hypothesen vum Russo et al. (2009a) fir d'Aktiounen vu repetéiert Kokain.

Eng onerwaart Observatioun an der aktueller Studie war, datt d'Zuel vu Spinien an der NAc transient war, an no bei der sexueller Erfahrung am 28 d net méi detektéiert gouf. Dofir war d'Zuel méi déif a kierzlech mat dem Begrëff vun der verstäerkter Amph belount a kann zu der initialer Entwécklung oder kuerzfristeg Expression vun sensibiliséierter Amph Response bäidroen. D'Zuel vu Drock gouf awer net fir d'Persistenz vun enger sensibiliséierter Amph Belounung nach nohaltege Abstinenzperioden erfuerderlech. Mir hunn virdru gezeechent datt d'sexueller Erfahrung eng kuerzfristeg (7, awer net 28, Deeg no der leschter Passung) erhéicht huet vun der NMDA-Rezeptor-Ënnerunioun NR-1 an der NAc, déi opgehend mat onbestëmmten Perioden vun Belohnungsstinenz (Pitchers et al., 2012). Dës erhéicht NMDA-Rezeptor-Ausdréck ass hypothesiseiert ginn, fir virgeschloen Sex-erfuerscht Stéck Symptomer ze sinn (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), an der suggestiv vun der Méiglechkeet datt Sexualerfahrung induzéiert ass géint d'NMDA-Rezeptor Aktivitéit (Hamilton et al., 2012).

Schlussendlech weist d'aktuell Studie d'Cross-Sensibiliséierung vun Drogerie Belounung duerch eng natierlech Belounung (Geschlecht) an hir Ofhängegkeet vun enger Beloun-Abstinenzzäit. Ausserdeem gouf dës Verhalensplastikheet duerch ΔFosB iwwer D1R Aktivatioun an der NAc vermittelt. Dofir sugueren Daten datt de Verlust vun enger natierlech Belounung nom Belounung Experienz kann Individuen vulnerabel fir d'Entwécklung vun der Drogenubréckt virstellen an datt een Mediateur vun dëser erhéicht Schwächen ass ΔFosB a seng Downstream Transkriptiounsziler.

Noten

  • Gitt Oktober 16, 2012.
  • Revision kritt de Dezember 12, 2012.
  • Akzeptéiert Dezember 23, 2012.
  • Dës Aarbechte goufen vun de Kanadier Instituter fir Gesondheetsforschung (LMC), National Institut de Mental Health (EJN), an Naturwëssenschaften an Ingenieurwissenschaftsrat vu Kanada (KKP a LMC) ënnerstëtzt. Merci fir d'Catherine C. Woolley (Nordwester Universitéit) fir Hëllef mat diOlistic Etiketttechnik.

  • D'Auteuren deklaréieren net konkurréiere finanziell Interesse.

  • De Korrespondenz sollt op den Dokter Lique M. Coolen, Departement fir Physiologie a Biophysik, Universitéit vu Mississippi Medical Center, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216, geregelt ginn. [Email geschützt]

Referenze

    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) D'sexuell Verhalen an d'sexuell assoziéiert Ëmweltkissen aktivéieren d'mesolimbesche System bei männleche Ratten. Neuropsychopharmacologie 29: 718-730.

    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Wat ass d'Roll vun Dopaminn an der Belounung: hedonesch Auswierkunge, Belaaschtung oder Präzisiounssalon? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P.

    (2001) Auswierkungen vun der chronescher Expositioun zu Kokain sinn vum neuronalen Protein Cdk5 geregelt. Natur 410: 376-380.

    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Sexual Verhaltens Induktioun vu c-Fos an der Nukleus Accumbens an amphetamin-stimuléierter Locomotor Aktivitéit sinn mat der virdreger sexueller Erfahrung an weiblechen syresche Hamsteren sensibiliséiert. J Neurosci 21: 2123-2130.

    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Een stëlleger Synapse-baséiert Mechanismus fir eng Kokain-induzéiert Locomotor Sensibiliséierung. J Neurosci 31: 8163-8174.

    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kokain Abstinenz verännert Nukleus accumbens fir d'Dynamik fir Goal-directed Verhalen fir Kokain a Saccharose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Synaptesch Plastizitéit am mesolimbesche System: therapeutesch Konsequenzen op Stoffermiessbrauch. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Striatal Zell Typ-spezifesch Iwwerexpression vun ΔFosB erhéijen d'Incentive fir Kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Dynamesch Changementer am Nukleus accumbens Dopamine efflux während de Coolidge Effekt bei männleche Ratten. J Neurosci 17: 4849-4855.

    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Quantitative Analyse vu pre- a postsynaptesche Sexeifferenzen am Nukleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Mëschverpleicht Mëssbrauch: Iwwerpréiwung vun den Effekter vum Drogen op Sex Verhalen am Mënsch an Déiermodeller. Horm Behav 58: 149-162.

    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamin handelt op Subpopulatiounen vun Neuronen déi sexuell Verhalen an männleche Ratten regelen. Neurologie 166: 771-784.

    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein ISS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Aktivitéit ofhängeg Wuesstum vun neien dendritesche Spinnen ass reglementéiert vum Proteasom. Neuron 74: 1023-1030.

    1. Hiert VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB-Iwwerwaachung am Nukleus Accumbens erhéiht sexuelle Belounung bei weiblechen syresche Hamsteren. Genes Brain Behav 8: 442-449.

    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) In vivo Kokainer Experienz generéiert stéiert Symptomer. Neuron 63: 40-47.

    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neural Mechanismen vu Sucht: d'Roll vun der Belounung Léier- a Gedächtnis. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

    1. Kalivas PW

    (2009) D'Glutamate-Homöostasis-Hypothesen vu Sucht. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptesch Plastizitéit a Sucht. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

    1. Kelley AE

    (2004) Gedächtnis an Sucht: Gedeelt neuresch Schaltungen a molekulare Mechanismen. Neuron 44: 161-179.

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) D'Expression vum Transkriptionsfaktor ΔFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur 401: 272-276.

    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC
    6. Greengard P.

    (2009) Methylphenidat-induzéiert dendritesch Spinatioun an ΔFosB Expression am Nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurokreis vun der Sucht. Neuropsychopharmacologie 35: 217-238.

    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatin Remodeling ass e Schlësselmechanismus deen de Kokain induzéiert Plastizitéit am Striatum läit. Neuron 48: 303-314.

    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bëschof SF,
    4. Sonn N,
    5. Tan H

    (2008) D'Dopamine si signaliséiert duerch D1-ähnlech wéi D2-ähnlech Rezeptoren am Nukleus accumbens core versus Shell mutéiere moduléiert Nikotin Beloun-Sensibilitéit. J Neurosci 28: 8025-8033.

    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC
    6. Greengard P.

    (2006) Kokaininduzéierte dendritesch Wirbeldounung an D1- an D2 Dopaminrezeptor enthaltend mëttelméisseg Neuronen am Nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

    1. Lennette DA

    (1978) e bessert Montagemedezin fir d'Immunofluoreszenzmikroskopie. Am J Klin Pathol 69: 647-648.

    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Zentralm amygdala ERK Signalweeër ass kritesch fir Inkubatioun vu Kokainhiring. Nat Neurosci 8: 212-219.

    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Synaptesch Plastizitéit a Sucht: Léiermechanismen verschwonn. Neuropharmakologie 61: 1052-1059.

    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Wichteg Roll vun der Histone Methyltransferase G9a bei der Kokain-induzéierter Plastizitéit. Science 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M.

    (2011) Kalzium-permeablen AMPA-Rezeptoren am Nukleus sinn Accumbens Synapsen nom Verlängerung vun der Kokain-Selbstverwaltung awer net experimentéiert-verwalteten Kokain. J Neurosci 31: 5737-5743.

    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Sexualer Erfahrung an weiblech Nagetiere: Zellular Mechanismen a funktionnele Konsequenzen. Brain Res 1126: 56-65.

    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 Dopamine-Rezeptor moduléiert ΔFosB-Induktioun am Rettungsstrooss nom intermittierende Morphinverabscheelung. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

    1. Nestler EJ

    (2008) Transkriptional Mechanik vu Sucht: Rôle vun ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: Eng nohaltege Molekularschalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB am Nukleus accumbens regelt Nahrung verstäerkt instrumental Verhalen an Motivatioun. J Neurosci 26: 9196-9204.

    1. Olsen CM

    (2011) Natierlech Belawung, Neuroplastikitéit an Drogenofhängeger. Neuropharmakologie 61: 1109-1122.

    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induktioun vu ΔFosB a belountene Gehirerstrukturen no chronescher Stress. J Neurosci 24: 10594-10602.

    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Distinct Muster vun der ΔFosB Induktioun am Gehir vum Drogen vu Mëssbrauch. Synapse 62: 358-369.

    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplastizitéit am mesolimbesche System duerch indirekt Belounung a spéider Belounst Abstinenz. Biol Psychiatry 67: 872-879.

    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB am Nukleus accumbens kritesch fir d'Auswierkungen vun der sexueller Belounung ze verstäerken. Genes Brain Behav 9: 831-840.

    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Natierlech Belawserfahrung agefouert AMPA an NMDA Rezeptor Verdeelung a Funktioun am Nukleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) D'Dopamine D1-Rezeptormodulatioun am Nukleus accumbens sënnegt fräiwëllege Rieder, dee lafe vu Fuurispezialitéiten opgespléckt fir héich Distanzen ze lafe. Physiol Behav 105: 661-668.

    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotrophesch Faktoren a strukturell Plastizitéit an der Sucht. Neuropharmakologie 56 (Suppl 1): 73-82.

    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V.,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Nuklear Faktor κB-Signaling regelt neuronalen Morphologie a Kokain Belounung. J Neurosci 29: 3529-3537.

    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) D'Inhibitioun vum Cdk5 am Nukleus accumbens erhöht d'Bewegungsaktivitéit an d'Incentive-motivational Effekter vum Kokain. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Sexual Belounung bei männleche Ratificatiounen: Effekter vun der sexueller Erfahrung op konditionnéierlech Plaz Virléiften, déi mat der Ejakulatioun an der Intromiatioun verbonne sinn. Horm Behav 55: 93-97.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastizitéit am mesolimbesche Dopamine-System an der Kokain-Sucht. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V.,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB an Gehirn Belounskreesser vermëttelt d'Widerstandsfähegkeet zu Stress an antidepressiver Responsoën. Nat Neurosci 13: 745-752.

    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Den Afloss vun ΔFosB am Kärel accumbens on natural reward-related Verhalen. J Neurosci 28: 10272-10277.

    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P.,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S.

    (2002) Δ FosB regelt Rieder. J Neurosci 22: 8133-8138.

    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB-Induktioun am Orbitofrontal-Cortex mediéiert Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci 27: 10497-10507.

    1. Wolf ME

    (2010a) De Bermuda Triangle vu Kokainindustrie Neuroadaptatiounen. Trends Neurosci 33: 391-398.

    1. Wolf ME

    (2010b) Reglement vum AMPA-Rezeptorhandelen am Nukleus accumbens by Dopamin a Kokain. Neurotox Res 18: 393-409.

    1. Wolf ME

    (2012) Neurowissenschaft: Verhalensofproduiten vum Kokain inverschaach. Natur 481: 36-37.

    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Eng Médecteur-Ausstierzungsprozedur fir Drogenhëllef a Réckwee ze verhënneren. Science 336: 241-245.

    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Eng essentiel Roll fir ΔFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci 9: 205-211.

    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Den Dopamin D1-Rezeptor ass e kriteschen Mediateur fir d'Kokain-induced Genexpression. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikelen vun dësem Artikel

  • Moossnamen vun enger romanescher Form vun synaptescher Plastizitéit an Aplysien ze belounen, Erënnerung a seng Dysfunktiounen am Mammesproochel Léieren & Erënnerung, 18. September 2013, 20 (10): 580-591

DÉI VOLL STUDIE - Diskussiounssektioun:

An der aktueller Studie weisen mir d'Cross-Sensibiliséierung tëscht Natur- an Drogensbezuelung, wann d'natierlech Belounung duerch eng Zäit vun der Abstinenz gekëmmert gëtt. Besonnesch hunn mir d'Experienz mat sexuellem Verhalen, no der 7 oder 28 d vun der Abstinenz, bewisen, datt d'Amph belount huet.

Dës Entdeckungen si Ähnlechkeet mat der etabléierter kritescher Roll vun enger Abstinenzzäit vu Drogen vu Mëssbrauch bei der Inkubatioun vun Drogenhëllef (Lu et al., 2005, Thomas et al., 2008, Wolf, 2010b, 2012, Xue et al., 2012). D'FosB an der NAc ass kritesch fir d'Cross-Sensitizing Effekter vum natierlechen Belohnung Abstinenz op psychostimulante Belounung, potentiell iwwer Spinogenese an der NAc während enger Period vun Belaaschtung Abstinenz.

Mir weisen datt d'FosB Akkumulation an der NAc no sexueller Erfahrung ass laang dauerhaft a vun der NAc D1R Aktivitéit während der Equipement. D'FosB-Upregulatioun an der NAc gouf als kritesch gesinn fir eng erhiefte Belounung fir Amph a méi déif Spinndichte vun der NAc, obwuel dës Resultater vun der sexueller Erfahrung abhängig vu enger Zäit vun der Ofstëmmung vun der sexueller Belaaschtung sinn (Pitchers et al., 1a). Endlech weisen mer, datt d'NAc Spinogenese zu der initialer Entwécklung vu kuerzfristeg Expression vun der sensibeler Amph Belounung bäidroen, awer net kritesch ass fir weider Saach vun enger erhiefter Droge Belaaschtung, well d'erhale Spin Densitéit an NAc transient war a beobachtet no engem 2010 d, awer net 7 d, Abstinenzzäit.

Et ass scho laang bekannt datt Dopamine bei der NAc während dem natierlechen Belohnungsverhalen verëffentlecht ass, wéi och de sexuellen Verhalen. Bei der Aféierung vun enger empfänger weiblech ass extrazellulär Dopamin an der NAc eropgebaut a bleiwt bei der Passung erhéijen (Fiorino et al., 1997). Déi aktuell Etude weist, datt d'Infusioun vun Dopaminrezeptor-Antagonisten an de NAc bei der Passung net eng Auswierkung op d'Initiatioun oder d'Performance vum sexuellen Verhalen huet, wat mat dem Begrëff konsequent ass, datt Dopamin net an de Ausdehnen vun Belohnungsverhalen pro se ass, fir Attributioun vun der Incentive vu Genere vu sexe Bezéiungen (Berridge an Robinson, 1998). D'Cues-Prädiktiv vun der sexueller Belounung verursaacht d'Aktivatioun vun Neuronen am mesolimbesche Dopamine Belounungssystem, dorënner dopaminergic Zellen am ventralen Tegmentalgebitt an hiren Ziel, d'NAc (Balfour et al., 2004).

Repeatéiert sexuell Verhalen induzéiert FosB an der NAc, déi d'Medikamenter hunn d'Erfahrung-induzéiert Verstäerkung vum sexuellen Verhalen (Pitchers et al., 2010b). Déi aktuell Resultater weisen datt d'Matadegen induzéiert gëtt? FosB Upregulatioun ass och tatsächlech vun der D1R Aktivatioun an der NAc bei der Passung. Dëst Resultat ass konsistent mat fréiere Studien, déi weisen datt d'repetitive psychostimuléiert Administratioun sech ëmmer méi erhéicht huet? FosB bei NAc mëttelen Spinnennonimen, déi D1R expriméieren (Lee et al., 2006, Kim et al., 2009) an déi esou wéi? FosB Upregulatioun hängt vu D1R Aktivitéit (Zhang et al., 2002). Zousätzlech huet sensibiliséierter Medikamentreaktiounen, déi normalerweis an engem Drogenerlebendege beobachtet ginn, produzéiert ginn, ouni datt de Virdeel vun der Drogenentzündung duerch d'Ueberexpression vun? FosB an D1R ausgedréckt Neuronen an der Striatum ass (Kelz et al., 1999). D'FosB an der NAc erhéijen sech ëm en D1R-abhängig Mechanismus fir d'Belaaschtung Verhalen ze sensibiliséieren.

D'FosB ass e kriteschen Mediateur vun der Cross-Sensitization tëscht der natierlecher Belawserfahrung an der psychostimulante Belounung. D'FosB-Aktivitéit an der NAc ass scho virdrun an sensibiliséierter Drogenexplosiounen implizéiert, wéi? FosB-Oerexpression an der NAc-Sensitère d'Aktivatioun vun der Bewegung vu Locomotoren op Kokain un der prioritärer oder der repetitiver Verwaltung (Kelz et al., 1999) erhöht d'Sensibilitéit fir Kokain a Morphin CPP (Kelz et al., 1999, Zachariou et al., 2006), a verursaacht d'Selbstverwaltung vun ënnerschiddlechen Dosen Kokain (Colby et al., 2003). Déi aktuell Studie weist datt D'Blockade vun der D1R oder? FosB Aktivitéit an der NAc während der Zäit vun der abegraff Sexualexperience fir d'Sensibiliséierung vun der Amph. THéi, natierlecht an Drogeprämien net nëmme konvergéieren op deselwechte neural Bunn, si konvergéieren op déi selwecht molekulare Mediateur (Nestler et al., 2001, Wallace et al., 2008, Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), a wahrscheinlech an de selwechte Neuronen an der NAc (Frohmader et al., 2010b), den Impuls Salut an den "Wëllen" vun zwou Zorte vu Prestatiounen beaflossen (Berridge an Robinson, 1998).

Déi aktuell Etude demonstriert datt eng Abstinenzzäit vu sexueller Belaaschtung fir d'Sensibiliséierung vun der Amph Belounung an der NAc Spinogenese gefuerdert gëtt. Mir hypothéise dat? FosB während dëser Abstinenzzäit beaflosst den Neuronalfunktioun duerch Äderung vun der Gelenkredéierung fir d'Spinogenese ze änneren an d'synaptesch Kraaft ze änneren. Tatsächlech, Spuere vun der Induktioun vu FosB an der NAc bei der Ofsazéierung verhënnert datt d'Spendentechitéit an der NAc nach Belaaster Abstinenz entdeckt gouf. Ausserdeem, echNfusioun vun engem D1R-Antagonist an der NAc, ier all Matching Sessioun verhënnert datt de Sexualer Erfahrungszoustand erhéicht? FosB an d'spéider méi erhale Wierddichte. FosB ass eng Transkriptiounsfaktor, déi als Transkriptiounsaktivator oder Repressor fungéiere kann fir den Ausdrock vun enger Myriad vun Zielgenen ze beaflossen, déi d'Wirbeldensity an d'synaptesch Kraaft an der NAc (Nestler, 2008) beaflossen. De FosB aktivéiert zyklesch-abhängige Kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), den nuklearen Faktor? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), an der GluA2-Ënnerunitéit vum Glutamat-AMPA-Rezeptor (Vialou et al., 2010) a represséiert Transkription vum fréie fréie Ging c-fos (Pitchers et al. 2010b) an Histonmethyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclikdependent Kinase-5 reguléiert Cytoskeletalproteine ​​an Neuritentwécklung (Taylor et al., 2007). D'Aktivatioun vun NF-? B vergréissert d'Zuel vun dendritesche Spinn an der NAc, während d'Inhibitioun vu NF- B B basal dendritesch Spine verréngert a blockéiert de Kokain induzéiert Zuchspinn (Russo et al., 2009b). D'sexuelle Belounung ass also erhéicht? FosB an der NAc, wat d'NAnverdünnung iwwer verschidden Ziler ännert (dh cyclesch-abhängiger Kinase-5, NF-? B) aAn dat ass déi ganz Konsequenz ass sensibiliséierter Drogenhuel, wéi d'Hypothesen vum Russo et al. (2009a) fir d'Aktiounen vum repetéiert Kokain

Eng onerwaart Observatioun an der aktueller Studie war, datt d'Zuel vu Spinien an der NAc transient war, an no bei der sexueller Erfahrung am 28 d net méi detektéiert gouf. Dofir war d'Zuel méi déif a kierzlech mat dem Begrëff vun der verstäerkter Amph belount a kann zu der initialer Entwécklung oder kuerzfristeg Expression vun sensibiliséierter Amph Response bäidroen. Mee, echNodeem d'Spin Dicht néideg war, war net erfuerderlech fir d'Beharrung vun der sensibiliséierter Amph Belounung vun nohaltege Abstinenzperioden. Mir hunn virdru gezeechent datt d'sexueller Erfahrung eng kuerzfristeg (7, awer net 28, Deeg no der leschter Passung) erhéicht huet vun der NMDA-Rezeptor-Ënnerunioun NR-1 an der NAc, déi opgehend mat onbestëmmten Perioden vun Belohnungsstinenz (Pitchers et al., 2012). Dës erhéicht NMDA-Rezeptor-Ausdréck ass hypotheschet ginn fir Indikatiounen vu Geschlecht erfuerscht-induzéiert Stumm synapses (Huang et al., 2009, Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012) a proposéiert d'Méiglechkeet datt Sexualerfahrung induzéiert D'Spinnewuess ass ofhängeg vun der NMDA-Rezeptor Aktivitéit (Hamilton et al., 2012).

Schliissend ass d'aktuell Studie d'Crosssensibilisatioun vun Drogenhëlt duerch eng natierlech Belounung (Geschlecht) an hir Ofhängegkeet vun enger Beloun-Abstinenzzäit. Ausserdeem gouf dës Verhalensplangheet vu FosB iwwer D1R Aktivatioun an der NAc vermittelt. Dofir sugueren Daten datt de Verlust vun enger natierlech Belounung no der Belounung Experienz kann Individuen vulnerabel fir d'Entwécklung vun der Drogenabhängegkeet maachen an datt een Mediateur vun dëser erhéicht Schwächen ass FosB a seng Downstream Transkriptiounsziler.