Kokain ass op de Wäertklinik vu Ratten: méiglech Beweiser fir Resilience to Addiction (2010)

PLoS One. 2010; 5 (7): e11592.
Verëffentlecht online 2010 Jul 28. doi:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantin,# ¤a D'Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# D'Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillac, an De Serge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto, Editeur

Auteur Informatiounen ► Artikelen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

Géi op:

mythologesch

Hannergrond

De relativen Wäert vu Kokain ze bewäerten a wéi et sech mam chroneschen Drogekonsum verännert stellt e laangjähreg Zil an der Suchtfuerschung vir. Iwwerraschend, rezent Experimenter bei Ratten - bei wäitem déi dacks meescht benotzten Déierenmodell an dësem Feld - suggeréieren datt de Wäert vu Kokain méi niddreg ass wéi virdru geduecht.

Methodologie / Haaptfroen

Hei berichten mir eng Serie vu Wahlexperimenter déi d'relativ Positioun vu Kokain op der Wäertleeder vu Ratten besser definéieren (dh Präferenzrangebestellung vu verschiddene Belounungen). Ratten kruten erlaabt entweder Kokain ze huelen oder Drénkwaasser geséchert mat Saccharin - eng Nondrug Alternativ déi net biologesch wesentlech ass. Duerch systematesch d'Käschte an d'Konzentratioun vu séiss Waasser ze variéieren, hu mir festgestallt datt Kokain niddreg ass op der Wäertleeder vun der grousser Majoritéit vu Ratten, no bei den niddregsten Konzentratioune vu séiss Waasser. Zousätzlech huet eng Retrospektiv Analyse vun all Experiment an de vergaangene 5 Joer gewisen datt egal wéi schwéier Vergaangenheet Kokain benotzt gouf déi meescht Ratten einfach Kokain Notzung opginn zu Gonschte vun der Nondrug Alternativ. Nëmmen eng Minoritéit, manner wéi 15% um héchsten Niveau vu vergaangene Kokainverbrauch, huet weider Kokain geholl, och wann Dir hongereg war an en natierlechen Zocker offréiert, deen hir Bedierfnes fir Kalorien entlaaschten kéint.

Konklusiounen / Bedeitung

Dëst Muster vun de Resultater (Kokain Abstinenz bei de meeschte Ratten; Kokainpräferenz a wéinegen Ratten) kartéiert gutt op d'Epidemiologie vu mënschlecher Kokain Sucht a seet datt nëmmen eng Minoritéit vu Ratten widderstänneg fir Kokain Sucht wärend déi grouss Majoritéit wärend trotz extensivem Medikament elastesch wier benotzen. D'Widderstandsfäegkeet géint Drogenofhängeger ass scho laang am Mënsch verdächtegt awer konnt net fest etabléiert ginn, meeschtens well et schwéier ass fir retrospektive fir Differenzen an Drogenofhängeger Belaaschtung an / oder Disponibilitéit bei mënschlechen Drogekonsumenten ze kontrolléieren. Dës Konklusioun huet wichteg Implikatioune fir preklinesch Fuerschung iwwer d'Neurobiologie vu Kokain Sucht a fir zukünfteg Medikamenter Entwécklung.

Géi op:

Aféierung

Den direkten Belounungswäert vu Kokain, besonnesch wann et séier am Gehir nom Fëmmen oder intravenös Injektioun geliwwert gëtt, gëtt vill méi héich geduecht wéi dee vun de meescht natierlechen oder gesellschaftlech geschätzte Belounungen - en Ënnerscheed dat bäidroe géif fir säi Suchtpotential ze erklären. [1]-[5]An. Dës Viraussetzung baséiert gréisstendeels op retrospektiv Selbstberichter vun aktuellen oder ex-Kokain Sucht oder op Beweiser vun experimentellen Déieren, déi Zougang zu Kokain Selbstverwaltung kréien, ouni Verhalensalternativ verfügbar. Et schéngt och corroboréiert ze sinn, awer méi indirekt, duerch neurobiologesch Fuerschung, déi weist datt Kokain e Stroum vu Dopamin provozéiert am ventrale Striatum, deen anormal héich ass an déi net zu widderhuelte Medikamentbelaaschtung bewunnt, am Verglach zu deem, deen duerch Nondrug Belounungen opgeruff gëtt. [3], [5], [6]An. Wéi och ëmmer, de relativen Wäert vu Kokain an aktuellen oder ex-Kokainmëssbraucher ze schätzen - déi zu enger net-representativer Minoritéit gehéieren - ass ufälleg fir eng Selektiounsbiheet an ass also méiglecherweis zu Iwwerschätzungen, wann se mat der Majoritéit vun aneren, net ausgewielte Populatiounen generaliséiert ginn. Et besteet keen Zweiwel datt Kokain an e puer vulnéisen Individuen ganz belount ka ginn [7]-[10]; ob dëst an der grousser Majoritéit vun aneren net ausgewielten Eenzelen stëmmt bleift ze demonstréieren [11]-[13]An. Ähnlech, obwuel et keen Zweiwel ass datt déi meescht experimentell Déieren einfach selwer Kokain administréieren wann keng aner wertvoll Wiel verfügbar sinn, dës Beweiser u sech selwer liwwert keng Informatioun iwwer säi relativen Wäert am Verglach zum deem vun aneren Nondrug-Belounungen. Als fait, zënter dem Seminalwierk vum Pickens an Thompson am 1968 [14], relativ wéineg Fuerschung gouf an experimentellen Déieren gemaach fir de relativen Wäert vu Kokain (also am Verglach zu Nondrug Belounung) ze quantitéit [15], [16].

Rezent Fuerschung bei (net ausgewielten) Ratten - bei wäitem déi meescht dacks benotzt Déiermodell an der experimenteller Suchtfuerschung [17] - huet gewisen datt de relativen Wäert vu Kokain iwwerraschend méi schwaach ass wéi virdru geduecht [18]-[21]An. Zum Beispill mat Hëllef vun enger zouverléisseger Verhalenswirtschaftlecher Approche gouf viru Kuerzem bei hongereg Ratten aus ënnerschiddleche Stämme geschat datt de Belounungswäert vu Liewensmëttel gréisstendeels méi ass wéi de Belounungswäert vun der intravenöser Kokain [18], [19], en Ënnerscheed, dee bestoe war, och no laangfristeg Selbstverwaltung vu Kokain [20]An. Bedenkt datt Liewensmëttel essentiell sinn fir Iwwerliewe, Wuesstum a Reproduktioun, kann dëst Resultat net iwwerraschend sinn. Vläicht méi iwwerraschend hu mir festgestallt, datt wann eng géigesäiteg exklusiv Wiel ugebuede gëtt, déi meescht net verdrängt Ratten einfach d'Kokain benotzen opginn fir Waasser ze drénke mat engem net-kaloresche Séisser (dh Saccharin) [21] - en anert biologesch inessentiell belountend Verhalen. Dës Observatioun ass allgemeng konsequent mat der fréierer Fuerschung, déi weist datt den Zougang zu enger alternativer net-Drogen Belounung oder Aktivitéit Kokain Selbstverwaltung a béid Ratten, Affen a Mënschen ka reduzéieren. [22]-[27]An. Präferenz fir séiss Waasser war net ze verdréchnen oder drénken Verhalen per se a war trotz maximal Kokain Stimulatioun a Beweiser fir eng robust Kokain Sensibiliséierung beobachtet [21] - eng gutt dokumentéiert Verhalensverännerung assoziéiert mat persistent Verännerungen am Gehirglutamat an Dopamin Synapsen [28]An. Nach méi iwwerraschend bleiwen déi meescht Ratten séier vu Kokain benotzt zugonschte vun der Nondrug Alternativ no enger längerer Period vu Kokain Selbstverwaltung [21]An. Vireg Fuerschung huet gewisen datt no verlängerten Zougang zu der Kokain Selbstverwaltung, Ratten méi wahrscheinlech de Konsum vu Kokain eskaléieren. [29], méi haart ze schaffen [30] a méi Risiko ze huelen fir Kokain ze sichen an / oder ze kréien [31]An. Zousätzlech ass d'Fäegkeet vu Kokain zréckzekommen Kokain no Ausstierwen - e Verhalensphenomen dat wesentlech iwwer déi lescht 10 Joer studéiert gouf als e Modell vu Réckfall oder Verlaangen [32]-[34] - gëtt och erhéicht no enger laanger Period vu Kokain Selbstverwaltung [35]-[38]An. Kloer, all dës Verhalensverännerungen an anerer [39] betruecht eng konsequent Erhéijung vun der Verstäerkung an / oder Ureizwert vu Kokain nom verlängerten Drogekonsum; trotzdem, egal wéi grouss dës Erhéijung vum Drogewäert ass, et ass anscheinend net genuch fir d'Präferenz fir d'Nondrug Alternativ ze iwwerschreiden an d'Kokainpräferenz bei Ratten ze promoten.

Als Ganzt weisen dës Beobachtungen datt d'Kokainverbrauch en iwwerraschend nidderegen relative Wäert an der grousser Majoritéit vu Ratten huet. D'Zil vun der aktueller Serie vun Experimenter war d'Zouverlässegkeet an d'Generalitéit vun dëser Konklusioun ze testen an d'Positioun vun Kokain op der Wäertleeder vu Ratten ze definéieren (dh Präferenzrangebestellung vu verschiddene Belounungen) [40], [41]An. Mir hunn als éischt probéiert d'Resultater aus der Wielprozedur ze vergläichen mat deene vun enger anerer Belounungsmessungsmethod - de progressive Verhältnis (PR) Zäitplang [42]An. De PR-Zäitplang ass déi meescht benotzt Method fir de Belounungswäert vu béid Drogen an Nondrug Belounungen an experimentellen Déieren ze moossen [43], [44]An. Am PR-Zäitplang ass de maximale Betrag vun der Aarbecht déi Ratten akzeptéiere fir ze maachen fir Zougang zu enger bestëmmter Belounung (dh de Breakpoint) ze kréien, déngt als Index vu sengem Wäert. Intuitiv hätt een erwaart datt Ratten méi funktionnéiere fir Zougang zu hirer preferéierter Belounung (dh. Séiss Waasser) ze kréien. Dann, mat der Wielprozedur, hu mir probéiert d'Gréisst vum Ënnerscheed am Belounungswäert tëscht Kokain a séiss Waasser präzis ze quantifizéieren. Fir dëst Enn z'erreechen, hu mir de Punkt vun der Indifferenz (oder subjektiver Gläichheet) tëscht der 2 Belounung gemooss andeems d'Käschte an d'Konzentratioun vu séiss Waasser ugepasst goufen [45], [46]An. Mir hunn och de bedingten Ureizwäert vun all Belounungsaart geschätzt andeems Dir Rat bei der Ausstierwe testen [47]An. Schlussendlech hu mir eng Retrospektiv Analyse vun all Wielexperimenter gemaach am Laboratoire an de leschte 5 Joeren fir den Afloss vun der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt op Präferenz ze bewäerten. Insgesamt hu mir festgestallt datt egal wéi schwéier Vergaangenheet vu Kokain Selbstverwaltung war, déi meescht Ratten schätzen Kokain schlecht a liicht ofzehalen vu Kokain benotzt wann d'Méiglechkeet bidden eng aner Wiel ze maachen. Nëmme eng Minoritéit vu Ratten, manner wéi 15% am héchsten Grad vun der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt, bevorzugt Kokain iwwer déi alternativ Nondrug Belounung, och wann Dir hongereg sidd an en natierlechen Zocker offréiert (dh d'Sacrose), déi hir Bedierfnes fir Kalorien entlaaschten kënnen. D'Persistenz vu Kokainpräferenz vis-à-vis vu héije Stänn suggeréiert staark e Staat vu Sucht.

Géi op:

Resultater

Zwanzeg-néng Ratten aus 2 onofhängege Kohorten goufen als éischt op alternativen alldeegleche Sessiounen trainéiert fir Press ze droen fir selbstverwaltend entweder Waasser geséchert mat Saccharin (0.2%) oder intravenös Kokain (0.25 mg) ënner engem fixen Verhältnis 1 (FR) Zäitplang (dh. an, eng Äntwert ergëtt eng Belounung) (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). No der Acquisitioun an der Stabiliséierung vun der FR Leeschtung si se alternativ ënner engem progressive Verhältnis 3 (PR) Zäitplang getest (dh. D'Äntwertverlaf gëtt bannent der Sessioun an engem konstante Schrëtt vum 3 no all successive Belounung erhéicht) vun entweder séiss Waasser oder Kokain selwer. Administratioun fir de Breakpoint vun all Belounungsaart ze moossen (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). Endlech, no der Stabiliséierung vun der PR-Leeschtung, sinn déiselwecht Ratten am Diskret-Trials Wahlprozedur getest fir eenzel Virléiften ze bewäerten (kuckt Figure 1 an Materialien an Methoden). Am FR-Zäitplang hunn déi meescht Ratten déi maximal verfügbar Zuel vu Beloununge selwer verwalt déi op 30 pro 3-h Sessioun limitéiert war. Am PR-Zäitplang äntwerten Ratten méi staark fir Kokain wéi fir séiss Waasser [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figure 2A]. Als Resultat hunn si méi Kokaindosen verdéngt wéi séiss Belounungen [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figure 2B] an de Breakpoint vu Kokain war zwee Mol méi héich wéi de Breakpoint vu séiss Waasser [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figure 2C]. Op den éischte Bléck suggeréiert dës Resultater datt Kokain e méi héije Wäert huet am Verglach mat der alternativer Nondrug Belounung. Wéi awer erlaabt, géigesäiteg-exklusiv tëscht den zwee Belounungen ze wielen, hunn déi selwecht Ratten déi méi schwéier fir Kokain geschafft hunn wéi fir séiss Waasser am PR-Zäitplang kloer déi lescht iwwer déi fréier [vum Dag 1 bis 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Figure 3A]. D'Präferenz fir séiss Waasser war evident op den éischten Dag vun der Wiel an duerno erhéicht [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].

Figure 1

Figure 1

Diagramm vum Design vum éischten Experiment.

Figure 2

Figure 2

Differenziell PR reagéiert op Kokain a Saccharin.

Figure 3

Figure 3

Verglach tëscht Belounung Bewäertungsprozeduren.

Fir den Urspronk vun dëser scheinbar Kontradiktioun tëscht Belounungsbeurteilungsprozeduren nach weider ze erfuerschen, berechne mir fir all eenzel den Ënnerscheed an de Brochpunkten tëscht Waasser geséchert mat Saccharin a Kokain, genannt duerno de PR Partitur. Positiv PR-Partituren bezeechnen datt Ratten méi fir séiss Waasser geschafft hunn wéi fir Kokain an negativ PR-Scores hunn de Géigendeel uginn. Mir hunn dann individuell PR-Partituren mat eenzelne Präferenz-Partituren gepotst, wéi gemooss ënner der Diskret-Trials Wiel Prozedur (kuckt Data Analyse an Materialien an Methoden), an kritt eng Grafik mat 2 Indifferenzlinnen, déi am 0 zentréiert sinn, an domat 4 Quadranten definéieren (Figure 3B). Partituren ënner der horizontaler Gläichgéigend Linn weisen eenzel Ratten, déi Kokain am léifsten iwwer séiss Waasser léiwer (dat heescht 5 aus engem Total vun 29; 17.2%); Partituren op der lénker Säit vun der vertikaler Linn weisen Ratten déi méi fir Kokain funktionnéieren wéi fir séiss Waasser (dh 65.5%). Kloer, d'Majoritéit vun den eenzelne Leit (65.5%; oppen Kreeser) ware verhalensstänneg u Belounungsbeurteilungsprozeduren: si hunn méi (oder ongeféier gläich) fir Kokain geschafft wéi fir séiss Waasser am PR-Zäitplang, awer léiwer déi lescht iwwer déi fréier wärend der Wiel. Nëmmen eng Minoritéit vun Individuen (34.5%; zougemaach Kreesser) ware behuelen congruent. Dës qualitativ Analyse gouf duerch eng linear Regressiounsanalyse bestätegt, déi weist datt PR Partituren e ganz aarm, awer wesentlech, Prediktor vu Präferenz Scores waren [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].

D'Géigesäitegkeet an de Resultater tëscht dem PR-Zäitplang an der Wielprozedur suggeréiert datt dës zwou Belounungssätzungsprozeduren net déi selwecht Saach moossen. Vireg Fuerschung suggeréiert datt d'Äntwert op Kokain ënner dem PR Zäitplang net nëmmen de Wäert vun Kokain géif reflektéieren, awer och den direkten stimulant Effekt vu Kokainakkumulation op Aarbechtausgab oder Effortproduktioun [48]-[50]An. Dëse leschten, wertonofhängegen Effekt soll zu enger systematescher Iwwerschätzung vum richtege Wäert vu Kokain am PR-Zäitplang féieren. Bemierkung datt d'Kokainakkumulation an der Wielprozedur verhënnert gëtt duerch Versuch mat 10-min Intervalle ze raumen (kuckt Materialien an Methoden). Zéng Minutten ass d'Zäit déi et fir d'Dissipéierung vum stimulanteschen Effekt vun der geplangter Dosis Kokain hëlt [21]An. Fir dës Hypothese ze testen, goufen 23 zousätzlech Ratten aus 2 getrennten Kohorten identesch trainéiert wéi am viregte Experiment beschriwwe ginn, ausser datt de PR Zäitplang wéi follegt geännert gouf: eng fix Verzögerung vun 10 min gouf no all successive Belounung bäigefüügt. Wärend all Verzögerung no der Belounung gouf de verfügbare Heber zréckgezunn fir Ausstierwen ze vermeiden. Füügtung vun enger Post-Belounung Verzögerung huet déif erofgeholl fir Kokain z'äntwerten, awer net fir Waasser geséchert mat Saccharin, am Verglach zum viregte Experiment ouni Verspéidung [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figure 4A]. Als Resultat ass de Breakpoint vu Kokain erofgaang zu engem Niveau vergläichbar mam Breakpoint vu séiss Waasser dat konstant blouf [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figure 4B]. Dëst Resultat proposéiert elo datt déi zwee Beloununge vum selwechte Wäert wären. Wéi och ëmmer, wann déiselwecht Ratten entweder Kokain oder séiss Waasser gewielt hunn, hunn se eng direkt a staark Präferenz fir séiss Waasser ausgedréckt [vum Dag 1 bis 6, Präferenzepräisser ware bedeitend iwwer d'Indifferenzlinn; t(22)> 4.42, P<0.01]. Insgesamt verroden déi éischt zwee Experimenter onerwaart datt d'Wielprozedur méi empfindlech an zouverléisseg ass fir de relative Wäert vu Kokain ze beurteele wéi de PR-Zäitplang, dee leschte selektiv zu Gonschte vu Kokain ass.

Figure 4

Figure 4

Effekter vun der Post-Belounung Retard op PR reagéiert op Kokain.

Fir definitiv ausgeschloss den Duerchernee Effekt vu Kokainansammlung op der Bewäertung vu sengem relativen Wäert z'ënnerscheeden, Ënnerscheed an Äntwert op Kokain a Waasser geséchert mat Saccharin gouf während Ausstierwen an enger separater Grupp vu Ratten gemooss (n = 12). Dës Ratten hu virdrun iwwer eng Period vu 6 Méint 59 alternéierend deeglech FR Sessions vu Kokain a Sacharin Selbstverwaltung kritt, gefollegt vun 40 ofwiesselnd deeglech PR Sessions vu Kokain a Sacharin Selbstverwaltung déi schlussendlech vun 52 Wiel Sessions gefollegt goufen. Als Resultat hu se 1296.7 ± 54.4 intravenös Dosen Kokain selbstverwaltet entspriechend 324.2 ± 13.6 mg Kokain (wat ongeféier entsprécht 926 mg / kg). Wärend Ausstierwen Tester hate Ratten e gläichzäitegen Zougang fir 45 min zum Hiewel verbonne mat Kokain an zum Hiewel verbonne mat Waasser séiss mat Sacharin awer reagéiert op engem Hiewel hat keng programméiert Konsequenz. Also, beim Ausstierwen ass z'äntwerten motivéiert vum bedingten Ureizwäert, deen all Hiewel virdru vu senger assoziéierter Belounung kritt huet. Konsequent mat hire Pre-Ausstierwen Präferenz Scores [10.4 ± 5.2% Kokain Wiel, t(11) = −7.60, P<0.01], awer net hir Pre-Ausstierwen PR Scores [Breakpoint of Cocaine: 65.0 ± 7.8; Brochpunkt vu séissem Waasser: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], Ratten hunn méi gär op den Hiewel mat séissem Waasser geäntwert wéi um Kokainhiewel [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figure 5A), besonnesch bannent den éischten 3 min, wou den Ënnerscheed am Geäntwert op déi zwee Heber déi héchst war [Time X Type of Reward: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figure 5B]. Dëse Resultat beweist datt wann den direkte stimulant Effekt vu Kokain ausgeschloss ass, Ratten funktionnéieren méi séiss Waasser ze kréien wéi Kokain.

Figure 5

Figure 5

Konkurrent Verschwannen vun der Äntwert op Kokain a Saccharin.

Zesummen mat der fréierer Fuerschung [21], déi uewe genannte Serie vun Experimenter beandrockt staark datt fir déi meescht Ratten de Belounungswäert vun der intravenöser Kokain méi schwaach ass wéi de Wäert vum Waasser mat Sacharin geschweest. Déi folgend Serie vun Experimenter war gezielt fir d'Gréisst vun dësem Ënnerscheed am Belounungswäert präzis ze quantifizéieren mat enger Käschte-Effekt Analyse, déi der Wielprozedur ugepasst war (kuckt Materialien an Methoden). An dësen Experimenter goufe Ratten als éischt trainéiert fir selwer Kokain oder Saccharin op alternativen Deeg ënner engem FR1 Zäitplang vun der Verstäerkung wéi hei uewen beschriwwen ze trainéieren. Duerno goufe se an der diskreter Trials Wielprozedur getest während wéineg 6 opfolgend Deeg bis Stabiliséierung vu séiss Präferenz (keen erop oder erofgaangend Trend iwwer 3 opfolgend Deeg). Am éischten Experiment, wat 11 Ratten involvéiert huet, no der Stabiliséierung vun der Präferenz, ass d'Zuel vun den Äntwerte erfuerderlech fir séiss Waasser (oder Käschte) ze kréien graduell vun 1 op 16 Mol eropgaang wéi fir Kokain (fixéiert op 2 Äntwerte pro Belounung) bis d'Verrécklung vun Präferenz an domat Identifikatioun vum Gläichspill. De Punkt vun der Indifferenz (oder och heiansdo de Punkt vun der subjektiver Gläichheet genannt) entsprécht dem relativen Käschte bei deem Ratten entweder d'selwecht belounen wielen (kuckt Materialien an Methoden). Indifferenzpunkte bidden e kontinuéierleche gemeinsame Metrik fir d'Wäerter vu Belounungen ze ënnerscheeden an ënnerschiddlech Aart wéi intravenös Kokain mat séiss Waasser. Zum Beispill, wann de Punkt vun der Indifferenz tëscht Kokain a Saccharin dem X gläich ass, da kann een dovun ausgoen datt de Wäert vu Kokain d'selwecht ass wéi de Wäert vu séiss Waasser wann d'Käschte fir dee Leschten X Mol méi héich ass wéi dee vu Kokain. Wéi erwaart, wann d'Käschte vum Waasser mat Séissarin geschwuess eropgaange sinn, hunn Ratten hir Virléiften op Kokain verännert [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figure 6A]. Zu den héchste Käschte (dh 16 Mol dat fir Kokain) hu quasi all Ratten hir Präferenz op Kokain verännert (dat heescht 10 aus engem Total vun 11 net Medikamenter preferéierend Ratten). Notiz datt d'Zuel vun de fäerdegen Auswiel Studien net vun de Käschte vum Saccharin beaflosst gouf [F(4, 44) = 1.6, NS; Figure 6B]; dëst weist datt d'Verréckelung vun der Präferenz net vun engem generaliséierten Dekrement an der Leeschtung beaflosst gouf. Ähnlech Resultater goufen kritt wann d'relativ Käschte vu séiss Waasser op eng bannent Sessiouns Manéier erhéicht goufen [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Figure 6A, B], suggeréiert datt Ratten hir Effort-baséiert Entscheedung iwwer eng séier, probe-vun-Prozess Reevaluéierung vun den verfügbaren Optiounen gemaach hunn. Wichteg, souwuel tëscht der wéi och innerhalb der Sessiounsbestëmmung, gouf de Punkt vun der Ongläichheet erreecht wann d'Effort fir séiss Waasser gefrot huet 7.8 (bannent der Sessiounsbestëmmung, R2 = 0.98, P<0.01) op 8.5 (tëscht Sessiounsbestëmmung, R2 = 0.99, P<0.01) Mol dat fir Kokain, wéi geschätzt duerch Krommefitting vu Prozentsazdaten mat enger normaler Sigmoidfunktioun (kuckt Materialien an Methoden). Dës grouss Relativ Käschte suggeréieren datt de Wäert vu Kokain vill méi niddreg ass wéi de Wäert vum Waasser mat Sacharin geschweest. Endlech, fir de relativen Wäert vu Kokain weider ze quantifizéieren, gouf de Punkt vun der Indifferenz (oder subjektiver Gläichheet) tëscht Kokain a Saccharin bannent der Sessioun gemooss als eng Funktioun vun der Konzentratioun vu Saccharin (0.0016 – 0.2%) an enger zousätzlech Grupp (n = 10) vu Ratten. Wéi erwaart gouf d'Käschten-Effektkurve fir Saccharin-Präferenz no riets verluecht mat ëmmer méi Konzentratioune vu Saccharin [Saccharin Konzentratioun: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figure 7A]. Als Resultat ass de Punkt vun der Indifferenz (all R2 ware méi grouss wéi 0.96, P<0.01) tëscht Kokain a Sacharin ass linear eropgaang bis zu 8.3 mat der Konzentratioun vu Sacharin [R2 = 0.988, P<0.01; Figure 7B]. Vun besonneschen Interessi war de Punkt vun der Indifferenz bei 1 bei der nidderegster Saccharin Konzentratioun (dh 0.0016%), wat suggeréiert datt am Duerchschnëtt de Wäert vun der intravenöser Kokain de Wäert vun dëser gerénger Konzentratioun an der Majoritéit Ratten war.

Figure 6

Figure 6

Estimatioun vum relativen Wäert vu Kokain.

Figure 7

Figure 7

Estimatioun vum relativen Wäert vu Kokain als Funktioun vun der Saccharin Konzentratioun.

Och wann déi grouss Majoritéit vu Ratten séiss Waasser léiwer iwwer intravenös Kokain hunn, hu mir konsequent iwwer Experimenter d'Existenz vun enger klenger Minoritéit u Kokain-bevorzugte Ratten detektéiert (dh Kokainwahlen> 50% vun ofgeschlossene Prozesser). Fir d'Frequenz vun de Kokain-bevorzugte Ratten ze schätzen, hu mir eng Retrospektiv Analyse vun all Wielexperimenter gemaach, déi am leschte 5 Joer am Labo gemaach goufen, inklusiv déi meescht vun de Ratten aus der aktueller Serie vun Experimenter. Dës Analyse weist datt nëmmen 16 Ratten aus insgesamt 184 (dh 8.7%) léiwer intravenös Kokain iwwer Waasser mat Sacharin séissen hunn. Fir den Impakt vu vergaangene Kokainnotzung op d'Frequenz vu Kokain-bevorzugte Ratten ze beurteilen, gouf de Gesamtbetrag u selbstverwalteten Kokain virum Wielentest fir all Eenzelpersoun berechent. Dëse Betrag reicht vun 0 op 486.8 mg (oder ongeféier 1388 mg / kg) a gouf a 5 gläiche Intervalle gedeelt (dh vu 75 mg all, ausser fir de leschten oppenen Intervall), an doduerch 5 erhéijen Niveauen vun der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt (Figure 8A). D'Frequenz vu Kokain-preferéierenden Individuen erhéicht liicht awer net bedeitend mat der Gravitéit vu vergaangene Kokainverbrauch [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] a blouf ënner 15% (Figure 8B). Ähnlech, obwuel d'Präferenz fir séiss Waasser liicht erofgaang ass mat der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt, gouf et kloer keng Verréckelung vun der Preferenz, och mat der héchster Gravitéitsgrad [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figure 8C]. Also egal wéi schwéier d'Vergaangenheet vu Kokain selwer ass, bleift Präferenz fir Kokain bei Ratten selten an aussergewéinlech.

Figure 8

Figure 8

Effekter vun der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt op Kokainwahl.

Wichteg ass, datt Kokainpräferenz bei Kokain-preferéierende Ratten net zum kléngem Mangel un Interesse fir oder Aversioun géint Waasser geséchert mat Saccharin entzunn ass, well während der Saccharin Probe Versuch, hunn dës Ratten sou vill gedronk wéi d'Majoritéit vun anere Ratten (0.28 ± 0.02 versus 0.31 ± 0.01 ml pro 20-s Zougang). Am Géigesaz, wärend d'Kokainentestingsversuch, hunn d'Kokain-preferéierende Ratten vill méi séier wéi d'Majoritéit vun anere Ratten reagéiert fir selwer Kokain ze administréieren [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], wat eng méi grouss Aviditéit fir de Medikament suggeréiert. Dës relativ Aviditéit fir Kokain bei Kokain-bevorzugte Ratten war net wéinst enger erhéiter Sensibilitéit fir d'psychomotoresch Effekter vun intravenöser Kokain [Grupp: F(1, 182) = 1.09, Grupp x Zäit: F(9, 1638) = 1.72; Figure 9], wéi gemooss no der éischter Kokainmonstéierung am Duerchschnëtt iwwer de leschten 3 stabile Testingsessiounen. Endlech, fir besser d'Stäerkt vu Kokainpräferenz ze bestëmmen, eng Ënnergrupp vu Kokain-léiwer Ratten (n = 3) mat enger Geschicht vu FR1 Training (24 alternéierend deeglech Sessions vu Kokain a Sacharin Selbstverwaltung) a Choixprüfung (36 deeglech Sessions) war chronesch Liewensmëttelbeschränkt (dh 85% vun hirem Fräie Liewensmëttel Kierpergewiicht) an erlaabt ze wielen tëscht Kokain a Sacharin (0.2%) an dann tëscht Kokain a Saccharose (10%) - en natierleche kaloreschem Zocker. D'Zil fir Saccharin duerch Saccharose a Liewensmëttelbeschränkte Ratten z'ersetzen war de Wäert an de Stéck vu séissem Waasser ze erhéijen andeems seng physiologesch Notzung erhéicht gouf (dh d'Erliichterung vum kaloresche Besoin). Konsequent mat fréiere Fuerschung [51], hu mir an enger Pilotstudie gewisen datt d'Liewensmëttelbegrenzte Ratten gréisstendeels léiwer a méi haart schaffen fir Sukrose ze kréien (5 – 20%) wéi déi héchst Konzentratioun vu Saccharin getest (0.2%) (Eric Augier a Serge Ahmed, net publizéiert Donnéeën). Ausserdeem, an enger paralleller Ënnergrupp vu Liewensmëttelbeschränkt, net-medikamenter léiwer Ratten (n = 8, déiselwecht Kohort a Verhalensgeschicht wéi déi 3 Kokain-léiwer Ratten, déi hei uewe beschriwwe goufen), huet Saccharose béid no ënnen an no riets d'Käschte-Effektkurve fir séiss Präferenz iwwer Kokain verlagert [Typ vu Séisser: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figure 10A]. Als Resultat ass de Punkt vun der Indifferenz tëscht den zwee Beloununge vun ongeféier 5.5 op 10.6 eropgaang, wat suggeréiert datt d'Sackrose plus d'Noutwennegkeet vun Kalorien de Wäert vu séiss Waasser bal verduebelt huet am Verglach zum Kokain. Am Géigesaz, bei Kokain-preferéierende Ratten, huet d'Sacrose net wesentlech d'Präferenz fir Kokain geännert trotz der Bedierfnes fir Kalorien [Aart Séisser: F(1, 2) = 15.43; Figure 10B].

Figure 9

Figure 9

Kokain-induzéiert Lokomotioun als Funktioun vun der individueller Präferenz.

Figure 10

Figure 10

Effekter vu Liewensmëttelbeschränkung op Kokainpräferenz.

Géi op:

Diskussioun

Verschidde wichteg Features vun der aktueller Serie vun Experimenter musse explizit am Ufank erkläert ginn fir spéider Duercherneen an / oder falsch Interpretatioun ze vermeiden. Als éischt, ausser dem leschte Experiment mat Sackarose, waren Ratten weder Liewensmëttel nach waasserverdriwwen duerch Experimentell Tester, sou datt d'Präferenz fir séiss Waasser - déi alternativ Nondrug Belounung - iwwer Kokain, déi hei gemellt ginn ass net zum Honger oder Duuschter zeechnen. Zweetens, an der heiteger Etude goufen Ratten als éischt trainéiert fir selwer Kokain a séiss Waasser op e puer alternativ Deeg ze testen ier se an der Wielprozedur getest goufen. Dës Ufanksausbildung huet däitlech gewisen datt Ratten einfach selwer intravenös Kokain administréieren, wa keng aner Wiel verfügbar ass - sou wéi et an der fréierer Fuerschung bewise gëtt [29], [31], [47], [52]An. Drëttens, an der Diskretiounsstudie Wielprozedur, goufe Ratten erlaabt entweder Kokain oder Waasser geséchert mat Saccharin ze wielen (dh Wiel war géigesäiteg exklusiv oder entweder / oder). Als Resultat, d'Auswiel vun enger Belounung huet d'Alternativ Belounung ausgeschloss, an doduerch datt eenzel Ratten hir Präferenz ausdrécken. An anere Wierder, d'Auswiel vun enger Belounung war entspriechend zu engem Verzicht op déi alternativ Belounung. Wat d'Méiglechkeetskäschten ugeet, entspriechen d'Käschte fir eng Belounung ze wielen entsprécht dem Verloscht vun der Méiglechkeet déi aner Belounung ze kréien. Véiert, d'Zuel vun de Wahl Studien gouf op nëmmen 8 pro Dag limitéiert fir de eventuellen Duerchernee Effekt vun der differentieller Belounungssatéierung bei der Bewäertung vum Belounungswäert ze vermeiden [53]An. Wéi och ëmmer, an enger Pilotstudie hu mir festgestallt datt d'Zuel vun den deegleche Wieleversuchunge bis 40 net vill bedeitend Auswierkungen op séiss Präferenz huet (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin a Serge Ahmed, net publizéiert Resultater). Fënneftens, goufen Trials vun op d'mannst 10 min verdeelt fir den direkten anorexigenen Effekt vu Kokainansammlung op ingestive Verhalen ze reduzéieren - en Effekt dee selbstverständlech bi Wahl zu Gonschte vu Kokain wier, wéi an aner Fuerschung virgeschloen. [54]. Wéi och ëmmer, wéi hei gewisen, war dës Precautioun iwwerflësseg well déi meescht Ratten spontan wielen net weider Kokain ze huelen. Bedenkt datt de Prozessabstand u sech net d'Ursaach ass fir de relativen Mangel u Ratten un Kokain. Wa keng aner Wiel verfügbar ass, ginn d'Ratten selwer Kokain mat gezwongenen Inter-Dosis-Intervalle vun 10 min oder souguer méi laang verwalten [21], [55]An. Endlech ass d'Eenheetsdosis Kokain getest an der Serie vun hei uewe beschriwwenen Experimenter (dh 0.25 mg pro Infusioun) eng mëttelméisseg bis héich Dosis déi extensiv an der fréierer Fuerschung bei Ratten benotzt gouf [29], [38], [56]An. Tatsächlech, wéi an enger viregter Studie gewisen, hunn déi meescht Ratten Waasser léiwer mat Saccharin bevorzugt, och wann d'Eenheetsdosis Kokain 6-fach eropgebaut gouf, vun 0.25 bis zur subkonvulsive Dosis vun 1.5 mg [21]An. Wichteg ass de Mangel un Effekter vu Kokaindosen op séiss Präferenz gouf och gesi no verlängerten Drogekonsum a Eskalatioun vun der Intake, wat suggeréiert datt de maximale Wäert vu Kokain manner ass wéi de Wäert vu séiss Waasser [21]An. Dës Befindunge erkläre firwat de Rescht vun dëser Diskussioun op de relativen Wäert vu Kokain onofhängeg vun senger Dosis konzentréiert ass.

Insgesamt a berücksichtegt vun der uewe genannter Informatioun, weist déi aktuell Etude datt egal wéi schwéier Vergaangenheet vu Kokain Selbstverwaltung war, déi grouss Majoritéit vun Ratten einfach a bal komplett opginn Kokain Notzung fir eng aner belount Aktivitéit ze engagéieren déi biologesch inessentiell ass (dh drénken Waasser geséchert mat engem net kaloresche Séisser ass net essentiell fir Wuesstum, Iwwerliewe an / oder Reproduktioun). Nëmmen eng kleng Minoritéit vu Ratten, manner wéi 15% am héchsten Grad vun der Gravitéit vum vergaangene Kokain benotzt, weider Kokain ze huelen trotz der Méiglechkeet eng aner Wiel ze maachen. Wichteg sinn dës puer Ratten weiderhin Kokain ze bevorzugen, och wann Dir hongereg sidd an en natierlechen Zocker offréiert (dat heescht, sucrose), déi hir Bedierfnes fir Kalorien entlaaschten kënnen, e Verhalen dat un d'Drogenofhängegkeet erënnert (dat heescht weider Drogenverbrauch op Käschte vun aner wichtegen Aktivitéiten oder Beruffer). Am Géigesaz, seet d'rapid, selwer initiéiert Enthalung aus Kokain Benotzung an der grousser Majoritéit vu Ratten staark datt de Wäert vun intravenösen Kokain méi schwaach ass wéi virdru geduecht. Fir dës Interpretatioun z'ënnerstëtzen, huet eng systematesch Käschte-Effekt Analyse an dëse Ratten gewisen datt Kokain niddereg ass op hirem Wäertleeder, no bei der niddregster Konzentratioun vu séiss Waasser. Dës hedonesch Positioun kann an enger eenzeger Grafik visualiséiert ginn, déi d'Verdeelung vun den Indifferenzpunkten entsprécht, entspriechend déi verschidden Alternativen zu Kokain getest an der aktueller Serie vun Experimenter (Figure 11). Den niddrege Wäert vu Kokain erkläert firwat de bedingten Ureizwäert vum Hiewel verbonne mat Kokain, wéi gemooss beim Ausstierwen, bleift relativ niddereg, trotz méi wéi 1000 wiederholte Kokain Selbstverwaltung vun dësem Hiewel. De schwaache relativen Wäert vun intravenösen Kokain kann och erkläre firwat an enger viregter Studie eng 6-fach Erhéijung vun der Kokaindosis (vu 0.25 op maximal 1.5 mg) anscheinend net genuch war fir d'Präferenz op Kokain ze veränneren, och nom verlängerten Zougang zu Kokain selbstverwaltung [21]An. Schlussendlech kann et och bäidroen fir ze erklären firwat d'Kokainepräferenz ze studéieren, et ass oft noutwendeg fir d'Käschte vun der alternativer Belounung ze erhéijen [57], [58]An. Zum Beispill, an e puer rezent Studien zu Apen, d'Käschte fir Kokain (dh. FR10) ware vill méi niddereg wéi d'Käschte fir d'Liewensmëttel (dh. FR100), wouduerch Kokainpräferenz favoriséiert huet [57], [58]An. Wéi hei gewisen, wann d'Käschte fir séiss Waasser vill méi héich si wéi d'Käschte vu Kokain, hunn d'Raat och Kokain léiwer.

Figure 11

Figure 11

Positioun vu Kokain op der Wäertleeder vu Ratten.

Dëst Muster vun de Resultater (dh, Kokain Abstinenz bei de meeschte Ratten, Kokainpräferenz a wéinegen Ratten) kéint als Beweiser fir d'Widderstandsfäegkeet a Schwachstabilitéit fir Kokain Sucht interpretéiert ginn. [16]An. Speziell kéint et virschloen datt nëmmen eng Minoritéit vun Ratten fir dës Stéierung bei enger grousser Majoritéit vu elastesche widderstänneg wier, dat ass, Individuen déi net konstitutiv Sucht entwéckele kënnen, och no extensivem Drogekonsum. An Standard experimentell Astellunge mat keng aner Wiel wéi Drogenverbrauch, elastesch Ratten huelen Kokain nëmmen als Standard vun aneren Optiounen. Hiert Verhalen wier "just eng erwaart Reaktioun" op eng anormal Situatioun (dh. Mangel un Wiel oder Méiglechkeet) a géif net onbedéngt eng ënnerierdesch Sucht-verbonne Dysfunktioun reflektéieren. [16]An. D'Interpretatioun a punkto Widderstandsfäegkeet a Schwachstelle vu Suchtkaarte gutt mat deem wat mir iwwer d'Epidemiologie vun der Drogenofhängegkeet am Allgemengen a vun der Kokain Sucht am Besonnesch wëssen. Als éischt, ënner der allgemenger Bevëlkerung am Alter vun 15 – 54 Joer, ongeféier 12 – 16% vun deenen, déi jeemools probéiert hunn Kokain weider ze entwéckelen Kokain Sucht. [59], [60]An. Zweetens, ënner de kierzlech ubruechte Kokain Benotzer, nëmmen eng Minoritéit (rangéiert vun 4 bis 16% ofhängeg vum laténgten Klassemodell ausgewielt) ginn zu Kokain bannent 24 Méint no der Initiatioun vu Kokain benotzt. [61]An. Insgesamt weisen dës epidemiologesch Befunde datt déi grouss Majoritéit vu mënschleche Kokain Benotzer net schlussendlech dem Drogen ofhängeg ginn, eng Konklusioun déi anscheinend konsequent ass mat dem Muster vu Kokainwahl hei bei Ratten observéiert. Et ass wichteg awer ze bemierken datt d'Interpretatioun vun dëse Befindungen am Sënn vun der Widderstandsfäegkeet géint Kokain Sucht delikat ass a wäit aus kloer am Moment. Et ass méiglech datt déi meescht mënschlech Kokain Benotzer keng Sucht entwéckelen, net well se elastesch sinn, wéi hei hypothiséiert, awer nëmmen well se Kokain net genuch extensiv benotzt hunn (z. B. wéinst net-propitiösen Astellungen). Ideal, fir tëscht dësen zwou Méiglechkeeten ze entscheeden, muss ee fir d'éischt selektiv tëscht Leit identifizéieren déi jeemools Kokain probéiert hunn déi se extensiv benotzt hunn an duerno schätzen wéi vill vun hinnen elastesch géint Kokain Sucht sinn (dh huet keng Sucht trotz extensiv Kokain benotzt) An.

Vläicht déi nootste konnt et zu dësem epidemiologeschen Ideal ginn ass et an enger elo aler, awer trotzdem valabel, epidemiologescher Ëmfro vun Heroin Benotzer vum Lee Robins a Mataarbechter [62], [63]An. Dës Ëmfro huet gemellt datt déi grouss Majoritéit vu Vietnam Veteranen (ongeféier 90%) déi Heroin op enger chronescher Basis a Vietnam benotzt hunn, och bis zum Punkt fir kierperlech ofhängeg ze ginn, liicht an dauerhaft Heroinverbrauch beim Retour vum Krich [62]. Nëmmen eng Minoritéit vun Eenzelen (dh ongeféier 10%) huet nom Krich weider Heroin benotzt. Fir Zaldoten wärend dem Vietnamkrich war et wéineg Méiglechkeet an den Heroin benotzt war e bëllegen, liicht verfügbare Wee fir "Liewen am Déngscht erdrobar", "erfreelech" ze maachen an och wuel mam Krichsstress eens ze ginn [62]An. Als Resultat hunn d'Zaldote méiglecherweis Heroin am Standard vu aner belount oder Outletaktivitéite benotzt, an net well se d'Kraaft verluer hunn, fir d'Drogen ze kontrolléieren. Dës Interpretatioun erkläert firwat trotz chronescher a schwéierer Herinogebrauch a Beweiser vu kierperlecher Ofhängegkeet, sou vill Veteranen (dh 90%) gestoppt Heroinverbrauch beim Retour Heem. Also, trotz chronescher, schwéierer Heroinverbrauch, sinn déi meescht Zaldote resistent géint Heroin Sucht bliwwen. Wéi uewen diskutéiert, gëtt et de Moment keng gläichwäerteg Beweiser fir Widderstandsfäegkeet géint Kokain Sucht no chronescher, schwéierer Kokainverbrauch bei Mënschen. Wéi och ëmmer, et sinn e puer méiglech Beweiser fir Widderstandsfäegkeet géint Sucht-ähnlecht Verhalen op chronesch dopaminerg Medikamenter bei Parkinson Krankheet [64], [65]An. Fir den irreversiblen Verloscht vu Mëttbrain-Dopamin-Neuronen duerch Neurodegeneratioun ze kompenséieren, kréien d'Parkinson Patienten chronesch Dopamin Ersatztherapien, dorënner d'Dopamin Virgänger Levodopa an direkt Dopamin Agonisten. Am Laf vun dëser chronescher Behandlung entwéckelen e puer vun dëse Patiente schliisslech exzessiv dopaminerg Medikamenter Benotzung, trotz schwéieren motoreschen an net-motoreschen Nebenwirkungen [64]An. Dëst Syndrom gëtt dacks dopamin Dysreguléierungsyndrom genannt an ass amgaang hypothetiséiert datt et ähnlech ass zu engem Zoustand vun der Drogensucht. [65]An. Et gëtt am Moment geschat datt dëst Syndrom nëmmen an enger klenger Minoritéit vu Patienten optriede chronesch mat Dopamin Ersatztherapien (dh manner wéi 10%) erscheint, sou suggeréiert datt déi verbleiwend Majoritéit méiglecherweis mat dësem Syndrom widderstänneg wier trotz Joeren vun dopaminergescher Medikamenter benotzt An.

D'Hypothese datt bei Ratten, wéi bei Mënschen, nëmmen eng Minoritéit vu Kokainebraucher zu Kokain Sucht géif ginn, och no extensiven Drogekonsum, gouf virdru vun anere Fuerscher mat enger anerer Approche erreecht [66], [67]An. Och wann innovativ an interessant ass, d'Validitéit vun dëser Approche soll awer trotzdem mat Vorsicht gekuckt ginn. Et war op enger kreesfërmeger statistescher Method baséiert, déi a priori limitéiert a arbiträr op manner wéi 33% déi maximal méiglech Frequenz vu Ratten mat engem Sucht-ähnlecht Verhalen. Speziell gouf en Individuum betruecht e spezifescht Sucht-ähnlecht Kritär ze presentéieren (zB, en erhéngte Breakpoint fir Kokain an der Standard PR Prozedur) wann säi Score fir dëse Critère iwwer dem 66 warth percentile vun der Verdeelung. Natierlech ass sou eng Frequenz-ofhängeg Method vun der Identifikatioun virausgesat datt am Ufank datt Sucht-ähnlech Verhalen nëmmen eng Minoritéit vu Ratten beaflosse kann, mat enger virgedriwwener maximaler Frequenz vun 33%. Aner Frequenz-ofhängeg Kritären hinzufügen, konnt dës Frequenz nëmmen nach weider erofsetzen am Verhältnis zum Grad vun der Korrelatioun tëscht de gewielte Kritären. Also, wann et applizéiert gëtt, kann dës Method nëmme wéineg Rat mat engem Zousatzähnleche Verhalen identifizéieren. D'Tatsaach datt et net duerch Design kann en anere Resultat erlaben, freet Bedenken iwwer seng Validitéit beim objektiv Moosse vun der Frequenz vu Ratten déi elastesch oder geféierlech fir Sucht-ähnlech Verhalen sinn. Am Géigesaz, setzt d'Wielbaséiert Method vun der Selektioun hei virgeschloen net arbiträr an am Viraus eng Limit fir déi maximal méiglech Frequenz vu Kokain-léiwer Rat. Prinzipiell konnt dës Frequenz 100% erreechen. D'Tatsaach datt déi observéiert Maximal Frequenz vill méi déif war (dh ∼15%) konnt objektiv beweisen, anstatt virauszegesinn, datt Kokain Sucht nëmmen eng Minoritéit vun Eenzelen ënner engem Mier vu elastesche beaflosst. Also, aus enger methodologescher Sicht, d'Wielprozedur, déi hei beschriwwe gëtt, kann als zouverléissege Schëld fir Kokain Sucht déngen: et géif d'Majoritéit vun elastesche Wuerzelen ausschwätzen an nëmmen e puer Ratten behalen, déi potenziell Sucht vu Kokain sinn. [16]An. Fir Ënnerstëtzung vun der Validitéit vun dëser Wielbaséierter Method fir Selektioun ze maachen, huet eng kierzlech Laborstudie bei Mënschen gewisen datt wann e Choix tëscht Kokain a Suen kritt, Kokain Benotzer mat enger DSM-baséiert Diagnos vun der Ofhängegkeet Kokain méi dacks wiele wéi net-Sucht laang -term Kokain Benotzer, egal wéi vill verfügbar Suen [68].

Déi heiteg Resultater hunn e puer potenziell Implikatioune fir zukünfteg Fuerschung an Déiermodeller vun der Drogenubannung. Als éischt huet d'vireg Fuerschung iwwer d'Neurobiologie vun der Drogenofhängeger net ënner Déieren mat extensivem Kokain ënnerscheet, déi Minoritéit benotzt, déi vulnérabel fir Sucht ass vun der Majoritéit déi elastesch ass [16]An. Als Resultat sinn Gehirverännerungen verbonne mat extensivem Kokain benotzt schwéier ze interpretéieren an hir Bedeitung fir d'Neurobiologie vu Kokain Sucht ass onsécher. Tatsächlech, zënter elastesch Déieren schéngen eng grouss Majoritéit ze vertrieden, ass et méiglech datt vill vun dëse Gehirverännerungen net neurobiologesch Korrelater vu Sucht representéieren, awer éischter aner, vläicht normal, neuroplastesch Upassungen un déi nei, salient an eenzegaarteg Erfarung vu wiederholte Kokain benotzt An. Ee Wee fir dëst wichtegt Thema an der zukünfteger neurobiologescher Fuerschung ze klären wier de System vun der Minoritéit vu vulnérache Ratten mat der elastescher Majoritéit systematesch ze vergläichen an ze kontrastéieren. Esou Vergläicher kéinten tatsächlech ongeklärten Abléck an déi neurobiologesch Dysfunktiounen bréngen, déi virgesi sinn, fir Kokain Sucht ze ënnersträichen. Zweetens, eng aner verbonne Implikatioun vun den heitege Befunde ass hir Relevanz fir preklinesch Modeller vu Kokain Selbstverwaltung fir d'Entwécklung vu Medikamenter fir Kokain Sucht ze behandelen. Trotz villen Hoffnungen a Verspriechen, huet d'Experimentell Fuerschung iwwer Déiermodeller vun der Drogenofhängeger bis elo nëmmen e bescheidenen translationellen Impakt. Dës Fuerschung identifizéiert vill potenziell pharmakologesch Ziler awer keng effektiv Behandlung fir Kokain Sucht [69]An. Sou ass méi kloer néideg fir d'prediktiv Validitéit vu preklineschen Selbstverwaltungsmodeller an der Medikamenterentwécklung fir Sucht ze verbesseren. An dësem Kontext, Duerchmusterung Medikamenter fir hir Fäegkeet fir Kokainwahl an der klenger Ënnergrupp vun Ratten ze reduzéieren, déi Kokain virzéien, kënne besser hir therapeutesch Effizienz bei Kokain-Sucht Mënschen virstellen.

Eent vun den ursprénglechen Ziler vun der aktueller Etude war de schwaache Wäert vu Kokain ze bestätegen, wéi an der Diskretiounsversuch Auswielprozedur geschätzt gëtt, mat Hëllef vum klassesche PR-Zäitplang. Paradoxerweis hu mir festgestallt, datt och wann déi meescht Ratten gréisstendeels séiss Waasser iwwer intravenös Kokain léiwer hunn, awer trotzdem méi haart schaffen fir dat Lescht ze kréien wéi déi fréier. Iwwerflächlech erënnert dësen Resultat un dat dokumentéiert „Präferenzreversal“ Phänomen an der wirtschaftlecher Entscheedungsfuerschung bei Mënschen (dh. Sujete léiwer déi wirtschaftlech Optioun, déi se manner an onofhängeger Bewäertung bewäert hunn) [70]An. Zousätzlech Ënnersich weisen awer datt dës scheinbar Paradox d'Resultater vun enger selektiver Bias am PR-Zäitplang vu Kokain Selbstverwaltung huet. Am Géigesaz zum Brochpunkt vu séiss Waasser dat hänkt nëmmen vum Wäert vun dëser Belounung of, hänkt de Breakpoint vu Kokain op zwee onofhängeg Effekter of: de Belounungswäert vun der geplangter Dosis Kokain an den direkten stimulant Effekt vu Kokainakkumulation op Aarbechtausgab oder Effortproduktioun [48], [50]An. Wann dee letzten, wertonofhängegen Effekt vu Kokain miniméiert gëtt andeems Kokainansammlung mat forcéierte Raumversuch reduzéiert gëtt, gëtt de Brochpunkt vu Kokain wesentlech erofgaang, e Fonnt dee konsequent mat der fréierer Fuerschung vun den Affen ass. [49], [71]An. Wichteg, den Zougank zum séissem Waasser huet keen ähnlechen Impakt. Also, de Brochpunkt vu Kokain, wéi gemooss am Standard PR Zäitplang, liwwert eng partesch Iwwerschätzung vum Wäert vu Kokain, deen deelweis déi anscheinend Diskrepanz mat der Wielprozedur erkläert. Et ass méiglech datt mat méi ofgespaarten PR-Studien (dh méi wéi 10 min) de Breakpoint vu Kokain ënner dem Séisswaasser konnt erofgoen - eng Prognose déi weider Fuerschung berechtegt. Dës selektiv Bias erkläert méiglecherweis och firwat de Breakpoint vu Kokain allgemeng vill méi héich ass wéi dee vun aneren, net stimulant Drogen (zB, Heroin; Nikotin) déi awer gläich oder souguer méi Suchtfaktor wéi Kokain bei Mënschen sinn. [72]-[74]. Also, déi haiteg Serie vun Experimenter weist onerwaart datt de Standard PR-Zäitplang selektiv zugonschte vu Kokain ass a sou manner gëeegent ass wéi d'Wielprozedur fir säi relative Wäert ze bewäerten. Trotzdem ass et wäert ze ernimmen hei datt och wann déi aktuell Studie d'Wichtegkeet vun de stimuléierende Properties vun der Kokain an de ganz héije Kokain Breakpoints weist, déi normalerweis am Standard PR-Zäitplang erreecht ginn, d'Mënschen éischter d'Kokain an engem ähnleche Binge Muster selwer verwalten, mat relativ kuerzen Intervallen. tëscht successive Dosen. Also, vläicht ass et am meeschten valabel, fir verschidde Fuerschungsfroen, e kuerzen Inter-Dosis-Intervall vun der Selbstverwaltung bei Ratten ze studéieren, och wann de resultéierende Brochpunkt béid Verstäerkung a stimuléierend Effekter reflektéiert.

Schlussendlech, trotz vill Virdeeler, huet d'Wielbaséierter Method fir d'Identifikatioun vun Individuen, déi vulnéis oder elastesch sinn fir Drogenofhängeger, och e puer potenziell Aschränkungen. Vläicht déi wichtegst Begrenzung ass datt e Manktem un Drogepräferenz eleng net ëmmer genuch Beweiser ass fir d'Kokain Sucht auszeschléissen. Zum Beispill, am Fall vun der Polysubstanz Sucht, Präferenz fir eng Substanz ausgeschloss net d'Sucht fir déi aner Substanz. Et weist just datt déi eng Sucht méi staark ass wéi déi aner. An der heiteger Etude, wann Ratten souwuel séiss Waasser wéi Kokain Sucht waren, da géif séiss Präferenz nëmmen uginn datt Sucht zu séiss Waasser méi staark ass wéi Kokain Sucht. Wéi och ëmmer, et gëtt wuesse Beweiser fir Liewensmëttel an Zocker Sucht bei béid Déieren wéi och am Mënsch [75]-[78], Co-Sucht u séiss Waasser a Kokain ass onwahrscheinlech d'Muster vun der Kokainwahl z'erklären, déi hei gemellt gëtt. A enger fréierer Etude hunn Ratten mat extensivem Kokain benotzt hir Präferenz op séiss Waasser bannent nëmmen zwee Deeg verännert an nodeems se manner wéi 5 ml séiss Waasser gedronk hunn [21]An. Et schéngt ganz onwahrscheinlech datt déi meescht Rat kënne mat séiss Waasser sou séier Sucht ginn an no engem sou niddrege Konsumniveau. Ausserdeem seet déi rezent Schätzung bei Mënschen datt d'Liewensmëttel Sucht, wéi Kokain Sucht, nëmmen eng Minoritéit vu Leit beaflosst [76]An. Schlussendlech a méi allgemeng, muss een an der Interpretatioun vun den aktuellen Befunde berücksichtegen datt d'Preferenz eleng och net genuch Beweiser ass fir e Staat vu Sucht ze soen. Wat och zielt ass d'Méiglechkeet Käschten oder negativ Konsequenzen verbonne mat enger Präferenz. Zum Beispill, wann een bewisen huet, datt weiblech Ratten systematesch hir Welpen iwwer Kokain léiwer maachen, da géif een dës Präferenz als Reflexioun vun der Sucht net richteg bezeechnen. Maternale Präferenz fir Welpen ass en normaalt, erwaarde Verhalen bei weibleche Ratten an d'verbonne Verzicht vu Kokainverbrauch ass keng grouss Käschte. Am Géigesaz awer, wa wéineg weiblech Ratten Kokain am Nodeel fir d'Wuel an / oder d'Iwwerliewe vun hire Poppen virzéien, da wier ee gegrënnt an esou eng Preferenz als méiglech Beweiser fir Sucht-ähnlecht Verhalen ze interpretéieren [79]-[81]An. Tatsächlech, an dësem Fall, sinn d'Geleeënheetskäschte relativ schwéier well et zu enger Reduktioun vun der biologescher Fitness féiert. An der aktueller Etude war d'Präferenz fir Kokain mat reduzéierter Wuelbefannen verbonnen, well et bestänneg war och wann d'Raten hongereg waren an en natierlechen Zocker offréiert hunn (also Sukrose), déi hir Bedierfnes fir Kalorien entlaaschten kënnen. D'Persistenz vu Kokainpräferenz vis-à-vis vu héije Stänn suggeréiert staark e Staat vu Sucht.

Géi op:

Materialien an Methoden

Etikettestellung

All Experimenter goufen am Aklang mat institutionellen an internationalem Standarden fir Fleeg a Benotzung vun Labo Dieren duerchgefouert [UK Déieren (Wëssenschaftlech Prozeduren) Act, 1986; an assoziéiert Richtlinnen; den Europäesche Gemeinschaftsrot Richtlinn (86 / 609 / EWG, 24 November 1986) an déi franséisch Direktiven iwwer d'Benotzung vun Labo Déieren (décret 87 – 848, 19 Oktober 1987)]. All Experimenter si vum Komitee vun der Veterinär Servicer Gironde genehmegt ginn, Ofkommesnummer B-33-063-5, 13 Juni 2006.

Themen

Naiv, jonk Erwuessene (2 Méint an en halleft al am Ufank vun den Experimenter), männlech, Wistar Ratten (n  = 83, Charles River, Frankräich) huet déi aktuell Studie ofgeschloss. Ratten goufen a Gruppen vun zwee oder dräi ënnerbruecht a goufen an engem Liicht- (12-h ëmgedréint Liicht-Däischteren Zyklus) an engem temperaturkontrolléierte Vivarium (22 ° C) gehalen. All Verhalensprüfung ass während der donkeler Phase vum Liicht-Däischteren Zyklus geschitt. Iessen a Waasser ware fräi verfügbar an den Heemkäfeger, ausser wann et drënner spezifizéiert gëtt. Liewensmëttel bestoung aus Standard Rat Chow A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Frankräich) déi 60% vu Kuelenhydrater (gréisstendeels Maisstärk), 16% Proteine, 12% Waasser, 5% Mineralstoffer, 3% vun Fett a 4% Zellulos. Keen syntheteschen oder raffinéierten Zocker gouf derbäi.

Apparat

Zwielef identesch Operantekammeren (30 × 40 × 36 cm) goufen fir all Verhalensausbildung a Test benotzt (Imétronic, Frankräich). All Chambers ware wäit ewech vum Kolonikraum an engem dimmleche Raum. Si goufen individuell an Holzwierfel ugeschloss mat engem wäisse Geräischer wéi (45 ± 6 dB) fir Schalldämpfung an en Auspuffventil fir Ventilatioun. All Kammer hat en Edelstol-Gitterbuedem, deen d'Offallsammlung an engem eraushuelbare Schacht mat Mais sawdust erlaabt. All Chamber gouf aus zwee opaken Operantplacke op der rietser a lénks Säit, an zwee kloer Plexiglas Maueren op der hënneschter an der viischter Säit (déi viischt Säit entsprécht dem Entrée / Ausgang vun der Chamber). All Operant Panel enthält en automatesch zrécktriede Hiewel, montéiert op der Midline an 7 cm iwwer dem Raster. Déi lénks Operantpaneel gouf och mat engem entzuchbaren, zylinderfërmegen Drénkerspëtz, 9.5 cm lénks vun der Hebel an 6 cm iwwer dem Gitter ausgestatt. E Lickometer-Circuit huet d'Iwwerwaachung an Opname vu Lecken erlaabt. Eng wäiss Liichtdiode (1.2 cm OD) gouf 8.51cm iwwer all Hiewel montéiert (vum Zentrum vun der Diode). All Kammer gouf och mat zwou Sprëtzpompelen ausserhalb, op der Uewen vum Teil ausgestatt. Eng Sprëtzpompel gouf vum lénksen Hiewel kontrolléiert a geliwwert Waasser geséchert mat Saccharin-Léisung an de Drénkespuer duerch e silastesche Réier (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Déi aner Pompel gouf vum richtege Hiewel kontrolléiert an huet Medikamentléisung duerch eng Tygon-Réier geliwwert (Cole Parmer) ugeschloss iwwer eng eenzegkanal Flëssegkeetsswivel (Lomir biomedizinesch Inc., Quebec, Kanada) an eng Kanounekonnector (Plastics One, Roanoke, VA ) op der Réck vum Déier. Den Tygon-Tubing gouf geschützt vun engem Edelstahl-Fréijoër (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankräich) déi am Zentrum vun der Chamber aus dem Schwenkebindverbindung suspendéiert gouf. Vertikale Beweegunge vum Déier goufe kompenséiert mat engem counterbalancing Gewiicht-Pulley Apparat.

befënnt

Anästheséiert Ratten [Chloralhydrat (500 mg / kg, ip, JT Baker, Holland) oder eng Mëschung aus Xylazin (15 mg / kg, ip, Merial, Frankräich) a Ketamin (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Frankräich )] goufe chirurgesch mat silastesche Kathetere virbereet (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) an der rietser jugularer Vene déi d'Haut an der Mëtt vum Réck ongeféier 2 cm ënner de Scapulae erausgaange war. No der Chirurgie goufen d'Katheter all Dag mat 0.15 ml vun enger steriler Antibiotikaléisung mat hepariniséierter Salzlinn (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankräich) an Ampicillin (Panpharma, Frankräich) gespullt. Wann e Katheter Leckage verdächtegt gouf, gouf d'Patenz vum Katheter duerch eng intravenös Verwaltung vun Etomidat gepréift (1 mg / kg, Braun Medical, Frankräich), e kierzlech net-barbiturateschen Narkosem. Behuelen Testen huet 7 – 10 Deeg no der Chirurgie ugefaang.

Fix-Verhältnis Zäitplang

Operator- a Medikamenter naïve Ratten goufen ënner engem fixen Verhältnis 1 (FR1) Zäitplang vun Saccharin a Kokain Selbstverwaltung trainéiert op alternéierend deeglech Sessiounen, sechs Deeg an der Woch. Op Saccharin-Sessions gouf de Heber mat dem Saccharin verlängert fir den Ufank vun der Sessioun ze markéieren an d'Sakcharin Disponibilitéit ze signaliséieren; deem aneren Hiewel zréckgezunn. Ee Hiewel dréckt op de verlängerten Hiewel gouf belount vun engem 20-s Zougang zu Waasser gesweetert mat 0.2% Natrium Saccharin geliwwert an der angrenzendem Drénkbecher an initiéiert eng concomitant 20-s Auslafzäit signaliséiert duerch d'Liichtung vun der Cue-Liicht iwwer dem Hiewel. Wärend der Zäit-out Period, reagéiert hat keng geplangte Konsequenzen. Déi éischt 3 s vun all 20-s Zougang zu séiss Waasser, gouf d'Drénkbecher automatesch mat séiss Waasser gefëllt; während den nächsten 17 s, zousätzlech Volumen vu séiss Waasser goufen op Nofro kritt duerch fräiwëlleg Licking (ongeféier 0.02 ml pro 10 Licks). Notéiert datt 20 s vum Zougang zu séiss Waasser e kuerzen Zougang ass. Wann Dir gratis Zougang zu séiss Waasser kritt, kënnen Ratten bal kontinuéierlech wärend 20 – 30 Minutte drénken ier d'Sattlechkeet erreecht (Magalie Lenoir a Serge Ahmed, net publizéiert Observatioun). Op Kokain-Sessions gouf de Heber mat Kokain verbonne verlängert fir den Ufank vun der Sessioun ze markéieren an d'Kokain ze gesinn; den Hebel mat Saccharin assoziéiert blouf zréckgezunn. Ee Heber dréckt op de verlängerten Hiewel gouf belount duerch eng intravenös Dosis 0.25 mg Kokain an engem Volumen 0.15 ml geliwwert iwwer 4 s an huet eng ageleit 20-Zäit Auslafzäit signaliséiert vun der Luucht vun der Cue-Luucht iwwer dem Hiewel An. Wärend der Zäit-out Period, reagéiert hat keng geplangte Konsequenzen. D'Dosis Kokain gouf vill a fréier Fuerschung iwwer Kokain Selbstverwaltung benotzt, och eis eegen Fuerschung. Sessioune sinn opgehalen nodeems d'Ratten e Maximum vu 30 Saccharin oder Kokain belount haten oder 3 h ass eriwwer.

Progressive-Verhältnis Zäitplang

Nom Training am FR-Zäitplang goufen Ratten ënner engem linearem progressive Verhältnis (PR) Zäitplang vu Saccharin oder Kokain Selbstverwaltung getest op alternativen deegleche Sessiounen, sechs Deeg an der Woch. All experimentell Konditioune ware sëlwecht wéi déi, déi am FR Zäitplang benotzt goufen, ausser datt d'Äntwertfuerderung oder d'Käschte bannent der Sessioun duerch e konstante Inkrement vun 3 erhéicht ginn no all séiss oder Kokain-Belounung (dh 1, 4, 7, 10 ...). PR Sessiounen goufen ofgeschloss nodeems 30 min eriwwer war ouni eng Belounung oder 4 h war eriwwer. No der Stabiliséierung vun der Leeschtung si PR Sessioune bannent 3 h fir déi meescht Ratten (also iwwer 90%) opgehalen. De Briechpunkt gouf definéiert als déi lescht ofgeschloss Äntwertfuerderung an entsprécht der Gesamtzuel vun de Belounungen, déi wärend der PR Sessioun verdéngt goufen.

Diskrete Prozesser Wielprozess

Ratten dierften sech wärend e puer ugemellt deeglech Sessiounen tëscht dem Hiewel verbonne mat Kokain (Hiewel C) an dem Hiewel verbonne mat Waasser geséchert mat Saccharin (Hiewel S) op enger diskreter Trials Wielprozedur wiele goen. All deeglech Wiel Sessioun huet aus 12 diskret Studien bestanen, verdeelt vun 10 min, an opgedeelt an zwou successive Phasen, Echantillon (4 Studien) a Wiel (8 Studien). Wärend Probe gouf all Prozess mat der Presentatioun vun engem eenzegen Hiewel an dëser alternativer Uerdnung ugefaang: C - S - C - S. Lever C gouf als éischt presentéiert, fir eventuell medikamenter-induzéiert Goût Aversiounskonditioun oder negativ affektive Kontrast Effekter ze vermeiden. Wann Ratten bannent 5 min op dem verfügbare Heber geäntwert hunn, gi se mat der entspriechender Belounung belount (dh. 0.25 mg Kokain, déi intravenös geliwwert gouf oder 20-s Zougang zu Waasser geséchert mat 0.2% Saccharin, wéi uewe beschriwwen). D'Belounungsliwwerung gouf signaliséiert duerch Réckzuch vum Hiewel an eng 40-s Luucht vun der Cue-Luucht iwwer dësen Hiewel. Wann Ratten net a 5 min äntweren, huet de Hiewel zréckgezunn a kee Cue-Liicht oder Belounung geliwwert. Also, während der Probezuelung, goufe Ratten erlaabt all Belounung separat ze evaluéieren ier se hire Choix gemaach hunn. Beim Choix huet all Prozess ugefaang mat der selwechter Presentatioun vu béide Heften S a C. D'Rotter hu missten eng vun deenen zwou Hebelen auswielen. Wärend der Wiel gouf d'Belounungsliwwerung signaliséiert duerch Réckzuch vu béide Hebelen an eng 40-S Luucht vun der Cue-Luucht iwwer de gewielten Hiewel. Wa Ratten net op entweder Hiewel bannent 5 min äntweren, béid Heber zréckgezunn a kee Cue-Liicht oder Belounung geliwwert. D'Äntwertfuerderung vun all Belounung gouf op 2 konsekutiv Äntwerte gesat fir eventuell zoufälleg Wiel ze vermeiden. Eng Äntwert op den alternativen Hiewel ier d'Zefriddenheet vun der Äntwertfuerderung zréckgesat ass. Äntwert resetting ass awer ganz seelen geschitt.

Quantitative Bewäertung vum relativen Wäert vu Kokain: Bestëmmung tëscht Sessioun

No Stabiliséierung vu Virléiften (dh keng Erhéijung oder Ofsenkung vun Trends iwwer 3 opfolgend Deeg), ass d'Zuel vun den Äntwerte oder Käschte néideg fir Waasser mat Séissarin geschnidden ze kréien - déi léifste Belounung - gouf lues a lues tëscht Sessiounen vum 1 bis 16 Mol erhéicht wéi fir Kokain déi konstant bliwwen (dat heescht, 2 Äntwerte pro Belounung). D'Zil war eng Verréckelung vun der Präferenz fir de Punkt vun der Indifferenz (oder subjektiver Gläichheet) tëscht den 2 Belounungen ze moossen. All Niveau vum Käschte gouf fir op d'mannst 5 noeneen agestallte Sessiounen getest a bis eng Stabiliséierung vun der gewielter Leeschtung. De Punkt indifferenz tëscht den 2 Belounungen gouf geschat andeems de (Gruppemëttel) Käschte-Effektkurve mat enger normaler (also, dräi-Parameter) Sigmoid Funktioun (mannst-Quadrat net-linear Regressiounen, Sigmaplot 2002, Versioun 8.02) gepasst gouf. Fir Curve Fitting goufen Daten ausgedréckt a Prozentsaz vu Kokainwahle mat dem maximalen Satz op 100%. Grafesch entsprécht den Indifferenzpunkt de relativen Käschte vun der Alternativ op där déi geplangte Kurve d'Indifferenzlinn vun 50% iwwerschreift.

Kwantitativ Bewäertung vum relativen Wäert vu Kokain: Bestëmmung bannent der Sitzung

No der Stabiliséierung vun der Präferenz sinn d'relativ Käschte vu séiss Waasser - déi bevorzugte Belounung - lues a lues bannent enger Sessiouns Manéier all 4 Wielstudien erhéicht. An der éischter bannent Sitzung Käschte-Effekt Analyse, déi an deemselwechte Ratten no der Tësche-Sessiounsanalyse gehaal gouf, waren et insgesamt 16 diskret Wielstudien, entspriechend zu 4 Niveauen vu Käschte fir séiss Waasser: 1, 4, 8 a 16 Mol d'Käschte vun Kokain an dëser Bestellung. An all pafolgende bannent-Sessioun Käschte-Effekt Analysen, huet all deeglech Sessioun aus 4 Probeverfaassungsversuch besteet, sou wéi an der Standard Prozedur, gefollegt vu 20 diskret Wielstudien, entspriechend zu 5 Niveauen vun de relativen Käschte: 1, 2, 4, 8 an 16 mol d'Käschte fir Kokain an dëser Uerdnung. Soss experimentell Konditioune ware sëlwecht wéi déi an der Standardwahlprozedur. Fir all getest Variabel (zB Saccharin Konzentratioun), goufe Ratten fir op d'mannst 5 opfolgend Sessiounen getest a bis d'Stabiliséierung vun der bannent Sitzung Käschte-Effektkurve. De Punkt vun der Ongläichheet tëscht Kokain a séiss Waasser gouf geschnidden mat der Bunnpassung wéi uewe beschriwwen.

Retrospektiv Analyse vun der Frequenz vu Kokain-léiwer Individuen

An de leschte 5 Joer sinn insgesamt 184 Ratten déi zu 13 onofhängege Kohorten gehéieren, getest an der Wielprozedur uewe beschriwwen während op d'mannst 5 konsekutiv deeglech Sessiounen bis Verhalensstabiliséierung (dh. 3 konsekutiv Sessiounen mat méi wéi 50% vun de fäerdegen Auswielstudien [ range: 58 to 100%; Median: 100] an ouni Ofsenkung oder Erhéijung vun Trends am Präferenz Score; kuckt och, Data Analyse). Daten vun e puer vun dëse Ratten goufen soss publizéiert [21], awer net ënner dëser Form (dh Frequenzen) an net als Funktioun vu vergaangene Kokain benotzt. Dës Ratten haten eng breet Varietéit vun der Geschicht vu Kokain Selbstverwaltung virum Choix Test, rangéiert vu keng fréierer Belaaschtung fir verlängert Belaaschtung fir Kokain Selbstverwaltung. Als Resultat huet de Betrag vu selbstverwaltte Kokain vu 0 bis 486 mg (oder ongeféier 1388 mg / kg) rangéiert an definéiert 5 Niveauen vun der Gravitéit: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n  = 13). Duerno hu mir d'Frequenz vu Kokain-bevorzugte Ratten geschätzt andeems mir fir all Grad vun der Gravitéit d'Zuel vun Individuen mat engem Präferenzscor ënner 0 zielen (dh Kokainwahlen> 50% vun de Prozesser iwwer 3 stabile Sessions; kuck Data Analyse).

Drogen

Kokainhydrochlorid (Coopération Pharmaceutique Française, Frankräich) gouf opgeléist an 500-ml sterile Poschen vun 0.9% NaCl a bei Raumtemperatur gehalen (21 ± 2 ° C). Drogen Dosen goufen als Gewiicht vum Salz ausgedréckt. Sodium Saccharin (Sigma-Aldrich, Frankräich) oder Sackarose (Sigma-Aldrich, Frankräich) gouf am Kachwaasser bei Raumtemperatur (21 ± 2 ° C) opgeléist. Séiss Léisunge goufen all Dag erneiert.

Datenanalyse

Den Indifferenzniveau tëscht Waasser séiss mat Saccharin (oder Saccharose) a Kokain war bequem normaliséiert op 0 an der diskreter Prozesser Wiel Prozedur. Scores iwwer 0 hunn e Präferenz fir d'Nondrug Alternativ uginn (dh d'Auswiel vun dëser Belounung> 50% vun de fäerdegen Auswielprüfungen) wärend Partituren ënner 0 eng Präferenz fir Kokain uginn (dh d'Auswiel vun dëser Belounung> 50% vun de fäerdege Wielprouwen). Am PR-Zäitplang entspriechen Partituren dem Ënnerscheed a Breakpoints tëscht der Nondrug-Alternativ a Kokain. Leit mat engem PR Score tëscht -3 an +3 (dh entspriechend engem Ënnerscheed vun enger Schrëttgréisst am PR3 Zäitplang) goufen als gläich fir béid Aarte vu Belounung ugesinn. Statistesch Analysë goufe mat Statistica, Versioun 7.1 (Statsoft, Inc France) gemaach.

Géi op:

Arbeschterlidder

Mir soen dem Anne Fayoux an dem Stephane Lelgouach Merci fir d'Déiereschutz, de Pierre Gonzalez fir technesch Assistenz, d'Marie-Hélène Bruyères fir administrativ Ënnerstëtzung, de Christian Darrack fir seng Hëllef mat der Datenextraktioun an den Alain Labarriere fir Hëllefshëllef. Mir soen och den Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem a Kevin Freeman fir hir Kommentaren zu engem fréiere Entworf a Prs. De Bernard Bioulac an de Michel Le Moal fir allgemeng Ënnerstëtzung. Schlussendlech soen mir deenen zwee anonyme Kritiker Merci fir hir duerchduechten a konstruktiv Kommentarer.

Géi op:

Noten

Concours Interessen: D'Autoren hu deklaréiert datt keng konkret Interessen existéieren.

Finanzéierung: Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Subventioune vum Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), der Université Victor-Segalen Bordeaux 2, dem Conseil Régional d'Aquitaine, der National Research Agency (ANR), der Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) an d'Missioun Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). D'Funders hate keng Roll beim Studie Design, Datenerfaassung an Analyse, Entscheedung ze publizéieren, oder Virbereedung vum Manuskript.

Géi op:

Referenze

1. Dackis CA, Gold MS. Nei Konzepter an der Kokain Sucht: d'Dopamin-Entladungshypothese. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]

2. Gawin FH. Kokain Sucht: Psychologie an Neurophysiologie. Wëssenschaft. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]

3. Réischtert AD. Sucht als computational Prozess verschwonnen. Wëssenschaft. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]

4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Wëssenschaftlech Amerikanerin. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]

5. Volkow ND, Wise RA. Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]

6. Di Chiara G. Drogenofhängeger als dopamin-ofhängeg assoziativem Léierprobleem. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13 – 30. [PubMed]

7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Verännerlechkeet an subjektiv Äntwerten op Kokain: initial Erfarunge vu Studente. Sucht Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]

8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Verstäerkungen aus der éischter Drogenerfarung kënne spéider Drogengewunnechten an / oder Sucht viraussoen: Resultater mat Kaffi, Zigaretten, Alkohol, Barbituraten, kleng a gréisser Berouegungsmëttel, Stimulanten, Marihuana, Halluzinogenen, Heroin, Opiater a Kokain. Drogen Alkohol Ofhängeg. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]

9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektiv Äntwerte fir initial Erfarung mat Kokain: eng Erfuerschung vun der Ureiz-Sensibiliséierungstheorie vum Drogemëssbrauch. Sucht. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]

10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuell Differenzen an der subjektiver Äntwert op gefëmmt Kokain bei Mënschen. Am J Drogen Alkohol Mëssbrauch. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]

11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. D'wanderen an wëllen vun Drogen an Net-Medikament Belounungen bei aktive Kokain Benotzer: de STRAP-R Questionnaire. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257 – 266. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Prognose vu Verstäerkung vun Äntwerte op Psychostimulanten bei Mënschen duerch Gehir Dopamin D2 Rezeptor Niveauen. Am J Psychiatrie. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]

13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Gehir DA D2 Receptoren viraussiichtlech Verstäerkungseffekter vu Stimulanzer bei Mënschen: Replikatiounsstudie. Synapse. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]

14. Pickens R, Thompson T. Kokain-verstäerkt Verhalen bei Ratten: Auswierkunge vun enger Verstäerkungsgréisst a fixer Verhältnisgréisst. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]

15. Ahmed SH. Ungleichgewicht tëscht Drogen an Net-Medikament Belounung Disponibilitéit: e grousse Risiko Faktor fir Sucht. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]

16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev an Press; 2010. Validatiounskris an Déierenmodeller vun der Drogenofhängeger: Beim net-stéierenden Drogekonsum Richtung Drogenofhängeger. [PubMed]

17. Wochen JR. Experimentell Morphin Sucht: Method fir automatesch intravenös Injektiounen an ongebilten Ratten. Wëssenschaft. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]

18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. D'Demande fir Iessen a Kokain a Fischer a Lewis Ratten. Behënnert Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]

19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Essentielle Wäert vu Kokain a Liewensmëttel bei Ratten: Tester vum exponentielle Modell vun der Nofro. Psychopharmakologie (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]

20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. D'Demande no Kokain a Liewensmëttel iwwer Zäit. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Déi héich Intensitéit iwwerschoss d'Kokain Belounung. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

22. Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv Kokain Selbstverwaltung bei Ratten: Auswierkunge vun Nondrug Alternativ Verstäerker op der Acquisitioun. Psychopharmakologie (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]

23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. E konkurrent verfügbare Nondrug-Verstärker verhënnert d'Acquisitioun oder reduzéiert den Ënnerhalt vu Kokain-verstäerkt Verhalen. Psychopharmakologie (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]

24. Haney M. Selbstverwaltung vu Kokain, Cannabis an Heroin am mënschleche Laboratoire: Virdeeler a Fallen. Addict Biol. 2009; 14: 9 – 21. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

25. Nader MA, Woolverton WL. Effekter vun der Erhéijung vun der Gréisst vun engem alternativen Verstärker op der Medikamenter Wiel an enger Diskret-Trials Wiel Prozedur. Psychopharmakologie (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]

26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Afloss vun engem alternativen Verstärker op mënschlech Kokain Selbstverwaltung. Life Sci. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]

27. Spealman RD. Behuelen erhale gëtt duerch Terminéierung vun engem Zäitplang vu selwer verwaltege Kokain. Wëssenschaft. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]

28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Verännerungen an der dopaminergescher a glutamatergescher Iwwerdroung bei der Induktioun an Ausdrock vun de Verhale Sensibiliséierung: eng kritesch Iwwerpréiwung vu preklinesche Studien. Psychopharmakologie (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]

29. Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdriwwe Drogeproblemer: Ännerung am Héonesche Punkt. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]

30. Paterson NE, Markou A. Vergréissert Motivatioun fir selbstverwaltte Kokain no eskaléiert Kokainentzündung. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]

31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogensucht gëtt compulsiv no der Verlängerung vum Kokain-Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]

32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Richtung e Modell vun der Drogensécherheet: eng Bewäertung vun der Validitéit vun der Reinstatement Prozedur. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

33. Kalivas PW. Déi glutamate Homeostasis Hypothese vu Sucht. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]

34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie vu Réckfall op Heroin a Kokain Sich: eng Iwwerpréiwung. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]

35. Kippin TE, Fuchs RA, Kuckt RE. Bäiträg vu längerer kontingenter an net kontinentéierter Kokain Expositioun fir verstäerkte Erhuelung vu Kokain bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]

36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Verlängert Zougang zu Kokain Selbstverwaltung verbessert Drogen-priméiert Reinstatement awer net Verhalensensibiliséierung. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]

37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter vum erweiderten Zougang zu héijen versus nidderegen Kokaindosen op Selbstverwaltung, Kokain-induzéierter Erhuelung a GehirnmRNA Niveauen an Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]

38. Ahmed SH, Cador M. Dissoziatioun vu psychomotoresche Sensibiliséierung vum compulsive Kokainverbrauch. Neuropsychopharmakologie. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]

39. Ahmed SH. Eskalatioun vum Drogekonsum. In: Olmstead MC, Editeur. Neuromethoden: Déieren Modeller vun der Drogenofhängeger. Humana Press, Inc. Vol an Press; 2009.

40. Hollard V, Davison MC. Präferenz fir qualitativ verschidde Verstärker. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

41. Miller HL. Matchbaséiert Hedonic Skaléieren an der Dauf. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

42. Hodos W. Progressive Verhältnis als Mooss fir Belounungsstäerkt. Wëssenschaft. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progressive Verhältnis Schemaen an Drogenofhängeger Selbstverwaltungsstudien an Ratten: eng Method fir eng Verstäerkung vun der Wierksamkeet ze evaluéieren. J Neurosci Methoden. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]

44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progressiv-Verhältnis Zäitpläng vun der Medikament Liwwerung an der Analyse vun der Drogenofhängeger Selbstverwaltung: eng Bewäertung. Psychopharmakologie (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]

45. Russ BE, Cohen YE. D'Rhesus Affen 'Bewäertung vu Vokalisatiounen wärend enger fräier Wiel Task. PLoS Een. 2009; 4: e7834. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

46. Mazur JE. Wiel. In: Iverson IH, Lattal KA, Redaktoren. Techniken am Verhalens- an Neuralwëssenschaften: Experimentell Analyse vum Verhalen, Deel 1. Amsterdam: Elsevier Science Publisher BV; 1991. pp. 219 – 250.

47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubatioun vu Kokainverlaangen nom Réckzuch. Natur. 2001; 412: 141 – 142. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

48. Brown G, Stephens DN. Effekter vu Kokain op d'Äntwert op Ethanol oder Sukrose ënner engem progressive Verhältnisplang. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]

49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Effekt vun der Time-out Dauer op der Verstäerkungsstäerkt vu Kokain, bewäert ënner engem progressive Verhältnis Zäitplang bei Rhesus Affen. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. De progressive Verhältnis Zäitplang als Modell fir d'psychomotoresch Stimulanzaktivitéit vun Drogen an der Rat ze studéieren. Psychopharmakologie (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]

51. Sclafani A. Positiv Kontrollen vum Instrumenter. Appetit. 2001; 36: 79-83. [PubMed]

52. Carroll ME, Lac ST. Acquisitioun vun IV Amphetamin a Kokain Selbstverwaltung bei Ratten als Funktioun vun der Dosis. Psychopharmakologie (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]

53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Reduktioun vun Heroinintake bei Baboons duerch eng wirtschaftlech Zwang. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]

54. Aigner TG, Balster RL. Wiel Verhalen bei Rhesus Affen: Kokain versus Iessen. Wëssenschaft. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]

55. Fitch TE, Roberts DC. D'Effekter vun der Dosis an den Zougangsbeschränkungen op d'Periodizitéit vu Kokain Selbstverwaltung an der Rat. Drogen Alkohol Ofhängeg. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]

56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologesche Beweis fir hedonesch Allostasis ass mat der Équilatioun vun de Kokain verbonne ginn. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]

57. Negus SS. Schnell Bewäertung vu Wiel tëscht Kokain a Liewensmëttel bei Rhesus-Affen: Effekter vun Ëmweltsmanipulatiounen a Behandlung mat d-Amphetamin a Flupenthixol. Neuropsychopharmakologie. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]

58. Negus SS. Effekter vun der Strof op d'Wiel tëscht Kokain a Liewensmëttel bei Rhesus Affen. Psychopharmakologie (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]

59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Vergläichend Epidemiologie vun der Ofhängegkeet vun Tubak, Alkohol, kontrolléiert Substanzen, an Inhalanten: Basis Befunde vun der Nationaler Komorbiditéit Survey. Experimentell a klinesch Psychopharmakologie. 1994; 2: 224 – 268.

60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Bewäertung vu Kokain an aner Drogenofhängegkeet an der allgemenger Bevëlkerung: „gated“ versus „ongerecht“ Approche. Drogen Alkohol Ofhängeg. 2008; 93: 227 – 232. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

61. Reboussin BA, Anthony JC. Gëtt et epidemiologesch Beweiser fir d'Iddi z'ënnerstëtzen datt e Kokain Ofhängegkeet Syndrom séier nom Ufank vu Kokain benotzt gëtt? Neuropsychopharmakologie. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

62. Robins LN. De sechste Thomas James Okey Memorial Lecture. Vietnam Veteranen 'séiere Erhuelung vun Heroin Sucht: e Flou oder normal Erwaardung? Sucht. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]

63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Drogekonsuméierung vun der US Arméi erfuerscht Männer a Vietnam: e Verfollegung bei hirer Heemrees. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]

64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Chronesch dopaminergesch Stimulatioun bei der Parkinson Krankheet: vu Dyskinesie bis Impuls Kontrollstéierungen. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]

65. Evans AH, Lees AJ. Dopamine Dysregulatiounsyndrom bei Parkinson Krankheet. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]

66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]

67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Héich Impulsivitéit prognostéiert de Wiessel op compulsive Kokain-huelen. Wëssenschaft. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Kokain Mëssbrauch versus Kokain Ofhängegkeet: Kokain Selbstverwaltung an farmakodynamesch Äntwert am mënschleche Labo. Drogen Alkohol Ofhängeg. 2010; 106: 28 – 37. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Steemetzer BJ. Entwécklung vun Pharmacotherapien fir Drogenofhängeger: eng Rosetta Steen Approche. Nat Rev Drogen Discov. 2009; 8: 500 – 515. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

70. Tversky A, Kahneman D. De Frame vun Entscheedungen an der Psychologie vun der Wiel. Wëssenschaft. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]

71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Stäerkung vun enger neier Dopamintransporter Ligand: pharmakodynamesch an farmakokinetesch Mechanismen. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]

72. Vum Anthony JC. Epidemiologie vun der Drogenofhängegkeet. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, Redaktoren. Neuropsychopharmakologie: déi fënneft Generatioun vum Fortschrëtt. Philadelphia: Lippincott Williams a Wilkins; 2002. pp. 1557 – 1573.

73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Prävalenz vun DSM / ICD-definéiert Nikotin-Ofhängegkeet. Drogen Alkohol Ofhängeg. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]

74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Entwécklung vun enger rationaler Skala fir de Schued vun Drogen vu méiglechem Mëssbrauch ze bewäerten. Lancet. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]

75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a Neurochemieeffekter vun intermittierend, exzessiver Zockerlaangst. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Preliminär Validatioun vun der Yale Food Addiction Skala. Appetit. 2009; 52: 430-436. [PubMed]

77. Rogers PJ, Smit HJ. Food craving a Liewensmëttel “Sucht”: eng kritesch Bewäertung vun de Beweiser aus enger biopsychosozialer Perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]

78. Pelchat ML. Liewensmëttel Sucht bei Mënschen. J Nutr. 2009; 139: 620 – 622. [PubMed]

79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Verglach vun zwee positiven Verstäerkungsstimuli: Welpen a Kokain während der Postpartum Period. Behënnert Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]

80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Präferenze fir Kokain- oder Popp-assoziéiert Chambers differenzéieren anescht behuelen identesch postpartum Mutterrotter. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Incentive Salience vu Kokain an der Postpartum Period vun der weiblecher Rat. Psychopharmakologie (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC gratis Artikel] [PubMed]