DeltaFosB Iwwerwaachung am Nucleus Accumbens erhöht sexuelle Gnod a fräie Syriens Hamsters (2009)

COMMENTAIREN: ΔFosB ass eng chemesch noutwenneg fir Suchtwierder ze féieren. Béid Drogen a Verhalensmoossnamen korreléieren mat enger Akkumulation vun Delta FosB. Block Delta FosB an d'Sucht verhënnert. Hei ass ze weisen, datt sexueller Erfahrung D'Delta FosB erhöht a féiert op eng Sensibiliséierung vum Belounungszenter. D'Sensibiliséierung bewierkt eng méi héich Dopaminsusioun déi d'Aktivitéit oder d'Drogen méi attraktiv mécht. Am Wesens Sex ass e Suchtpräis. Dës Studie huet och genetesch Delta FosB erhéicht, wat d'liewensgeféierlech Aspekter vum Geschlecht méi héich wéi iwwer normal Normen erhéicht huet. Konnt d'Benotzung vun den Internet-Pornofilm eng Verwierrung vu Delta FosB iwwer an iwwer normaler Niveauen verursaachen? Géngt dëst Fett zur Sucht a Leisung vun neuréile Weeër féieren? Seet sinn raisonnabel.

FULL STUDIEN: ΔFosB Iwwerwaachung Am Nucleus Accumbens verbessert de sexuelle Gëlle Fra a Syrien Hamster

Genes Brain Behav. 2009 Juni; 8 (4): 442-449. Doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 a RL Meisel1

mythologesch

D'Wiederholte Aktivatioun vum mesolimbesche Dopaminsystem ergëtt eng persistent Verhaltensreaktioun mat engem Muster vun neuralem Plastizitéit am Nukleus accumbens (NAc). Well d'Akkumulation vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB e wichtege Bestanddeel vun dëser Plastizitéit ass, ass d'Fro an der Fuerschung kloer, ob ΔFosB duerch sexuelle Schwieregkeetserf un reglementéiert gëtt. Mir hunn eis gewisen, datt weiblech Syrisch Hamsteren Sexualerfahrung e puer Verhalen Verhalensbeispiele hunn, wéi eng erhiefte sexueller Effizienz mat naïve männlechen Hamster, sexuelle Belounung an eng verstäerkt Responsabilitéit fir psychomotor Stimulanzer (zB Amphetamin).

Mir hunn viru kuerzem bewisen, datt sexueller Erfahrung d'Niveauen vum ΔFosB an der NAc vun weibleche syresche Hamsteren erhéicht huet. De Fokus vun dëser Etude war d'Funktioune vun der Induktioun ze ermittelen andeems d'Bestimmung vun der konstitutiver Iwwerhinterpression vum ΔFosB Duerch Adeno assegrëden Virus (AAV) Vektoren an der NAc konnten d'Verhalensofwirkungen vun der sexueller Erfahrung ënnermaueren.

Déieren mat AAV-vermittelter Iwwerexpression vun ΔFosB an der NAc weisen Beweiser fir sexuelle Belounung an enger conditionéierter Plaz Präferenz Paradigma ënner Bedingungen, bei deenen Kontrolltieren eng Injektioun vun AAV-gréng fluoreszitt Protein (GFP) an der NAc krut. Sexuell Verhalen Tester weisen datt d'Männer mat der AAV-ΔFosB Weibchen gepaart haten, d'copulative Effizienz erhéicht wéi gemoos vun der Héicht vun de Mounde mat Intromissionen am Verglach mat Männer mat den AAV-GFP-Weibchen. Dës Resultater ënnerstëtzen eng Roll fir ΔFosB bei der Vermittlung vun natierlechen motivéierte Verhalen, an dësem Fall weiblech sexuell Verhalen a ginn nei Inhalter an de méiglecher endogend Aktiounen vun ΔFosB.

Géi op:

Aféierung

Experienz mat Drogen vu Mëssbrauch, motivéiert Behuelen, Rallléierverhalen oder instrumental Léierresultater bei der Aktivatioun vum mesolimbesche Dopaminsystem a persistent Verännerungen am Nukleus accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Wolf et al., 2004). Strukturell Changementer, besonnesch d'Bildung vu dendritesche Päifen, sinn e wichtegt Bestanddeel vun dëser Erfahrung baséiert Plastiksitéit (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson & Kolb, 2004), déi laang bleiwt no entweder d'Behuele vun der Experienz oder d'Drogenveruerrung ophunn (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Wolf et al., 2004).

De Transkriptionsfaktor ΔFosB huet molekulare Besetzer, fir datt et e gudde Kandidat mécht fir déi dauerhafte strukturelle an Verhalensmodifikatioune mat der Verhalens- oder Drogenexperte (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Hope et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, NYE et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB ass en alternativen Spleißprodukt vum fréie fréie Gen fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) an am Géigesaz zu de FosB-Protein am ville Bänk huet déi verkierzt ΔFosB ongewéinlech Stabilitéit, déi zu der Akkumulation vum Protein folgend Wiederhuelung stimuléiert (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Hope et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Obwuel de Mechanismus duerch deen d ' fosB Gene ass alternativ gespaart unbekannt, d'Truncatioun vum Protein zesumme mam Phosphorylatioun schützt de Protein virun enger rapid Proteasomal Degradatioun, déi e méi staarken Transkriptiounsniveau vergläicht, vergläicht mat méi transient-liewegen FosB-Familleschememberen (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). D'Postulatioun ass datt d'Akkumulation vum ΔFosB-Protein Muster vun der Genexpression produzéiert, déi d'Effekter vun der Erfahrung op laangfristeg Verhalens- a Zellplastikheet (McClung & Nestler, 2008).

Mir hunn weiblech sexuell Verhalen an syresche Hamsteren als e Modell vun der Erfahrung baséiert Plastizitéit am Gehir (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). E Virdeel fir mat sexueller Behand ze schaffen ass d'Fähigkeit, den Niveau vun engem Déier Experienz ze kontrolléieren andeems se entweder véier sexuell naiv Déieren, oder duerch differenzéiert Belästegung vun Déieren op verschidden Niveaue vun der sexueller Erfahrung. Mir hu virdru gefrot, datt wiederhafte sexuelle Erzéiung zu der Sensibiliséierung vum mesolimbesche Dopamine-System, analog dem Drogen vu Mëssbrauch (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Hope et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Zum Beispill, wéi d'Effekter vun Drogen, Wiederhuelung sexueller Erfahrung erhéiert dendritesche Spinn an mëttelméisseg Neuronen vum NAc (Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson & Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson & Kolb, 2004). Ausserdeem hu mer fonnt datt ΔFosB / FosB Färzen an der NAc persistent opgefaang ass no repetitiv sexueller Erfahrung (Meisel & Mullins, 2006).

Well d'sexuelle Erzéier laangfristeg Ausdrock vun de FosB-Familljememberen produzéiere kann, ass den Zweck vun dëser Uni eng Manipulatioun vum ΔFosB-Ausdrock ze manipuléieren d'Verhalensfolgen vun der Wiederholter sexueller Erfahrung. Viru viral iwwerdimensionéierter Iwwerexpression vun ΔFosB an der NAc, weiblech Syresch Hamster gepréift fir verbreet conditioned Plaz Präferenz an och erhiefte copulativ Effizienz mat naïve männlechen Hamster, zwou Endpunkter déi virdru gezeechent waren duerch repetitive sexuell Erfahrung (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). WE Bericht hei datt andeems entlyFosB an der NAc vu weiblechen Hamsteren persistent iwwerexpriméieren, déi minimal sexuell Erfarung kréien, mir fäeg sinn Verhalensverännerungen ze produzéieren ähnlech wéi déi Weibchen mat méi extensiv sexueller Erfarungen.

Géi op:

Materialien an Methoden

Experimentell Sujeten

Männlech a weiblech syresch Hamstere goufen op ongeféier 60 Deeg Alter aus Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA) geliwwert. D'Weibercher goufen eenzel an de Plastikskäfcher gehost (50.8 cm laang × 40.6 cm breet × 20.3 cm héich), während déi männlech Stimdéieren an identesch Käfeg an Zuel vun dräi oder véier gruppéiert goufen. Den Déierraum gouf op enger kontrolléierter Temperatur vu 22 ° C mat engem 14: 10 h Liicht-donkel Zäitplang (Luuchten tëscht 1: 30 an 11: 30 pm) gehalen. Iessen a Waasser ware fir d'Déieren verfügbar ad libitum.

All déi an dësem Experiment benotzt Prozedure waren am Aklang mat den National Instituter fir Gesondheet Guidelines for the Care and Use of Labor Animals a goufe vun der Purdue Animal Care and Use Committee genehmegt.

befënnt

Weiblech Hamstere goufe bilateral ovariectomized ënner Natrium pentobarbital Anästhesie (Nembutal; 8.5 mg pro 100 gm Kierpergewiicht, ip), ergänzend Narkose ginn an duerno bilateral stereotaxesch Operatioun fir d'Liwwerung vu virale Vektore gemaach. Wärend der stereotaxescher Chirurgie gouf de Kapp raséiert an d'Haut an d'Muskele ginn zréckgezunn. E klengt Lach gouf am Schädel gebuer an eng 5 μL Hamilton Sprëtz gouf vum Niveau vun der NAc aus engem 2 ° Lateralwinkel erofgesat fir d'Réaliséierung vun de lateralen zerebrale Ventrikelen ze garantéieren. D'Sprëtz gouf fir 5 min viru Injektiounen op der Plaz gehal an duerno gouf entweder adeno-assoziéierten Virus (AAV) -GFP oder AAV- ΔFosB (0.7 μL) an den NAc iwwer 7 min geliwwert, mat der Sprëtz dann op der Plaz fir eng zousätzlech 5 min. Dës Prozedur gouf fir d'kontralateral Säit vum Gehir widderholl.

Viral Vecteuren

AAV zeechent sech duerch seng Fäegkeet fir effizient Neuronen ze transfektéieren an och e spezifeschen Transgenausdrock fir laang Zäit z'erhalen (Chamberlin et al., 1998). AAV Vektore existéiere a verschiddene Serotypen baséiert op der Karakteriséierung vun hirem Kappid Protein Mantel. Dëst Experiment huet en AAV2 (Serotyp 2) aus Stratagene mat engem Titer vun iwwer 10 benotzt8/ μl ausdréckt gréng fluoreszent Protein (AAV-GFP) wéi och en AAV-Vektor deen Konstruktiounen fir béid ΔFosB an GFP (AAV-ΔFosB-GFP) haten. D'Viralvektore goufen op d'mannst 3 Wochen virum Verhalungstest an den NAc injizéiert fir d'allowFosB Iwwerexpressioun z'entwéckelen. Dës AAV-Vektore vermëttelen den transgenen Ausdrock bei Ratten a Mais déi maximal innerhalb vun 10 Deeg vun der Injektioun ginn an da bleift op dësem Niveau fir op d'mannst 6 Méint (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Wichteg infizéiert d'Vecteuren nëmmen Neuronen a produzéieren keng Toxizitéit méi grouss wéi Gefierer Infusiounen eleng. Detailer iwwer d'Produktioun an d'Benotzung vun dëse Vecteure ginn a fréiere Verëffentlechungen ugebueden (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).

Sexuell Erliefnes

All ovariektomiséiert weiblech Hamster goufe fir sexuell Erfarung eemol pro Woch priméiert andeems se zwee deeglech subkutane Injektiounen vun Östradiol Benzoat (10 μg an 0.1 ml Kottonsueleg Ueleg) ongeféier 48 Stonnen an 24 Stonnen virum Sexual Behuelen Test gefollegt vun enger subkutane Injektioun vu Progesteron (500 μg am 0.1 ml Kottengsaaft Ueleg) 4 – 6 Stonnen virum sexuellen Behuelen Test. Weibercher déi sexuell Erfahrung kruten, goufen mat enger sexueller erfuerene männlecher Hamster presentéiert fir eng 10 min Sessioun 4 – 6 hr no der Progesteron Injektioun. All männlech a weiblech goufen nëmmen eemol an der Dauer vun de sexuellen Erfarungstester gepaart.

Conditioned Place Preference

E biischter bedingt konditionéiert Plazepräferenzparadigma gouf an dësem Experiment benotzt (Tzschentke, 1998). Eis bedingt Plaz Preferenz Apparat (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) besteet aus engem wäissen an engem groe Raum (60 × 45 × 38 cm) verbonne mat engem kloere zentrale Fach (37 × 22 × 38). D'Haaptfelder goufen weider ënnerscheet vun Aspenbetten (Harlan Laboratories, IN) am groe Raum a Corncob Bettwäsch (Harlan Laboratories, IN) am wäisse Fach. Déi ovariektomiséiert weiblech Hamster goufen hormonell priméiert virum Pré-Test, sexueller Konditiounssessiounen, an de Post-Test. Beim pretest war d'Déier an der kloer zentrale Chamber geluecht a war fräi fir déi verschidde Kompartimenter fir 10 min ze reiwen fir eng initial Präferenz fir all Kompartiment ze etabléieren. Wéi all Déieren eng initial Präferenz fir déi wäiss Chamber haten, gouf d'Konditionéierung an der groer Chamber duerchgefouert. D'Hormonpriméierung gouf wärend der 2 (Groups 2 – 5) oder 5 Wochen (Group 1) vu Konditioun widderholl. Wärend Bedingung kruten d'Weibchen sexuell Erfarung mat engem männleche am groe Fach fir 10 min, mat weiblechen kopulatoresche Parameter gemooss (Lordosis latency an total Dauer vu Lordose). Eng Stonn nom sexuellen Erfarungstest gouf d'Weibchen alleng an der wäisser Chamber gesat fir 10 min. Eng Kontrollgrupp vu Weibchen déi keng sexuell Experienz kritt hunn, goufen hormonell priméiert awer alleng an all Chamber gesat fir 10 min. No der 2 oder 5 Woche vun der Bedingung kruten d'Déieren e Post-Test, an deem se erëm fräi sinn, fir d'Cambers fir 10 min ze reiwen. Onofhängeg vun der Grupp, all Post-Tester siwe Wochen post-stereotaxesch Chirurgie gemaach, an dofir goufen all Déieren mam selwechte Niveau vu virale Ausdrock geaffert. Et waren 5 Gruppe vun Déieren an dësem Experiment: Eng positiv Kontrollgrupp vun Déieren krut bilateral AAV-GFP a krut 5 wöchentlech sexuell Behuelen-Pairings mat engem männleche (Grupp 1, n = 8). Zwee negativ Kontrollgruppen kruten keng sexuell Konditioun fir 2 Wochen, a kruten entweder AAV-ΔFosB (Group 2, n = 5) oder AAV-GFP (Group 3, n = 4). Zu gudder Lescht waren et Déieren déi 2 Woche vu sexueller Verhalen Pairings mat engem männleche mat enger bilateraler Injektioun vun entweder AAV-ΔFosB (Grupp 4, n = 7) oder AAV-GFP (Grupp 5, n = 7) kritt hunn.

Naïve männlech Experiment

Vireg Fuerschung huet gewisen datt sexuell erfuere weiblech Hamstere kënnen d'kopulatory Effizienz vun Interaktioune mat hire sexuellen naiv männleche Partner verbesseren (Bradley et al., 2005b). Dësen Test gouf ongeféier eng Woch nom geplangten Plazepräferenz nom Test fir déi zwou Gruppe vun Déieren, déi 2 Woche vu sexueller Bedéngungen (Gruppen 4 an 5) kritt. Weibercher goufen hormonell priméiert fir sexuell Erfahrung wéi beschriwwen. Wärend dem 10 min Test gouf e sexuell naiv männlechen Hamster an d'Weibchen Heem Käfeg agefouert an d'Test Sessioun gouf videotapéiert fir spéider Analyse. D'Unzuel vun de Montanten an Intromissiounen (inklusiv Ejakulatioune) vum männlechen souwéi den Undeel vun de gesamt Mounts déi d'Intromission enthale sinn (Hitrate) goufen aus der Videoband festgeluecht.

Immunhistochemie

Immunostaining war op all Déieren gesuergt fir béid Virus Sprëtz Standuert an anatomical Ausmooss vun Protein Ausdrock z'iwwerpréiwen. D'Weibercher kruten eng Iwwerdosis Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) an intracardial perfuséiert mat 25 mM Phosphat gebuffene Salzlinn (PBS) fir 2 min (ongeféier 50 ml) gefollegt vu 4% paraformaldehyd an 25 mM PBS fir 20 min (ongeféier 500 ml). D'Gehirer goufe geläscht a post-fixéiert fir 2 hr an 4% paraformaldehyd an dann an eng 10% sucrose Léisung an PBS Nuecht op 4 ° C geluecht. Déieren, déi nëmmen bilateral AAV-GFP kruten, haten seriell Koronal Sektiounen (40 μm) aus gefruerenen Tissu an 25 mM PBS plus 0.1% Boverie Serum Albumin (BSA) (Wash Buffer) geschnidden, sinn dann direkt op Rutschen montéiert an ofgedeckt iwwerdeems nach naass mat 5% n-Propyl Galat a Glycerin. Déieren déi bilateral AAV-ΔFosB kruten, haten seriell Koronal Sektiounen (40 μm) aus gefruerenen Tissu ofgeschnidden, an duerno 3 Mol fir 10 min am Waschbuffer gespürt. AAV-ΔFosB Déieren goufen nëmmen fir ΔFosB Ausdrock analyséiert an dofir goufen an ΔFosB / FosB primär Antikörper incubéiert (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) a Wash Buffer plus 0.3% Triton-X 100 bei Raumtemperatur fir 24 hr an duerno op 4 ° C fir 24 hr geplënnert. Dës Konzentratioun vum primäre Antikörper gouf gewielt well se nëmme minimal endogene ΔFosB / FosB staining produzéiert. No der Inkubatioun am primären Antikörper goufen d'Sektiounen 3 Mol fir 10 min am Waschbuffer gespürt, an dann an biotinyléiert-sekundär Antikörper fir 45 min bei Raumtemperatur (1: 200, Vector, Burlingame, CA) incubated. D'Sektiounen goufen dunn 3 Mol fir 10 min am Waschbuffer gewascht ier se an streptavidin Alexa Fluor 594 konjugéiert (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR) incubéiert goufen. No dëser Inkubatioun goufen d'Sektioune 3 Mol fir 10 min am Waschbuffer gewascht, duerno op Rutschen an opgedeckt wann se nach mat 5% n-propylgalat a Glycerin naass waren.

Mikroskopesch Analyse

Rutschen goufe vun engem Leica DM4000B Liichtmikroskop mat Liichtstäerkt gekoppelt an eng Leica DFC500 Digital Kamera gekoppelt. Digital Biller vu béide riets a lénks Injektiounsplaze vun all Sektioun goufen seriell analyséiert duerch Fluoreszenzmikroskopie fir d'Injektiounsplacementer am NAc ze lokaliséieren. D'Sektioune vun all Déier goufen analyséiert fir d'rostral bis caudal Verbreedung vu viralen Ausdrock ze fannen an och d'anatomesch Lokatioun vum gréissten Duerchmiesser vum Ausdrock. Weider, bannent dëse Sektioune goufen d'Zuele vu FosB faarwegten Zellen an ImageJ aus gerett digital Biller gezielt. Well eist Zil einfach ongeféier Zellzuelen ze kréien, goufen stereologesch Methoden net benotzt.

Géi op:

Resultater

Zäitkurs vu viral mediéierten Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc vu weiblechen syresche Hamsteren

Eng separat Grupp vun Déieren goufen ufanks benotzt fir en Zäitcours vu viral-mediéierten iatedFosB Iwwerausdrock am weiblechen Hamster ze fannen. Analyse vun ΔFosB Ausdrock am 3 (n = 5), 6 (n = 6), an 9 (n = 2) Woch Zäitpunkten hunn opgedeckt datt 3 Wochen no stereotaxescher Chirurgie e Niveau vun ΔFosB Iwwerausdrock produzéieren déi duerch 6 an 9 gehale goufen Wochen no stereotaxescher Chirurgie. Viral Ausdrock war meeschtens nuklear, awer gouf och am Zytoplasma fonnt an och d'Dendriten vun e puer iwwerexpriméierende Zellen. Vun den dräizéng Déieren, déi den Zäitcoursexperiment enthalen, haten véier Déieren rostral NAc-Kär virale Injektiounen, eng vun deenen sech an d'Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) verbreet. Déi reschtlech néng Déieren hu caudal Injektiounsplacementer, siwe am caudale Kär, an zwee an der caudale Schuel vun der NAc. Nëmme eent vun de kaudalen Shell-Injektiounen huet caudally an d'BNST gekräizt, während sechs vun den Injektiounen am caudale Kär caudally an d'BNST gekräizt hunn. Déi duerchschnëttlech gréissten Duerchmiesser vu virale Expression fir all Zäitpunkt goufen 0.9 mm, 1.2 mm, an 1.0 mm fir 3, 6, a 9 Wochen fonnt, respektiv. Dës Duerchschnëttsduerchmiesser goufen eng Varianzanalyse ënnerworf a goufen net wesentlech anescht fonnt. Dofir hunn an de folgende Verhalensexperimenter Verhalungstestung ugefaang ronderëm 3 Wochen post stereotaxesch Chirurgie, an Déieren goufen ronderëm 9 Wochen post stereotaxesch Chirurgie geaffert fir ze garantéieren datt viral Ausdrock op e konsequentem Niveau gehale gouf.

Immunohistologesch Analyse vun AAV-ΔFosB an AAV-GFP virale Injektiounen

Gehir Sektioune vun all Déier, dat an de Verhalensexperimenter benotzt gouf, goufen seriell an engem koronale Plang analyséiert fir d'anatomesch Lokalisatioun vun der viraler Injektioun. Eng total vun 12 Déieren goufen fir hir bilateralt ΔFosB Ausdrock duerch Zellzuel, an Injektiounsplaz analyséiert, wat festgeluecht gouf mat de verbleiwen Nadelbunnen. Och wann d'Injektiounsplacementer an enger koronaler Sektioun analyséiert goufen (Figure 1), Proteinausdrock verlängert an enger rostral-caudaler Ellips aus der Injektiounsplaz, an och an eng dorsal-ventral Ellipse aus der Injektiounsplaz verbreet. Vun de fënnef Déieren, déi aus der Grupp 2 analyséiert goufen, waren 70.5% vun den Iwwerexperziounszellen am NAc (Median = 16,864 Zellen, nidderegen Quartil = 7,551 Zellen, iewescht Quartil = 20,002 Zellen, Interquartilbereich = 12,451). Déi siwe Déieren, déi aus der Grupp 4 analyséiert goufen, hunn 65.6% viral Iwwerexpressioun an der NAc gewisen (Median = 9,972 Zellen, ënneschten Quartil = 5,683 Zellen, iewescht Quartil = 11,213 Zellen, Interquartil Range = 5530.). Dës Zellzuelen stellen viral Iwwerexpressioun anstatt endogene Färbung wéinst der geziilter Verdünnung vum primäre Antikörper.

Figure 1    

Proteinausdréck Niveauen mediated vun AAV-GFP oder AAV-ΔFosB 12 wks Post-Injektioun. Uewen. GFP Iwwerausdrock war meeschtens nuklear awer ass och fonnt fir den Zytoplasma an Dendriten vun Zellen ze verbreeden. Hënner. ΔFosB Protein Ausdrock mimikéiert ...

Vun den 24 bilateralen Injektiounsplazen, waren zwielef am rostrale Kär vum NAc, vu sechs vun deenen hat viral Ausdrock, déi caudal an der BNST verbreet hunn. Déi reschtlech zwielef Injektiounsplazen waren am caudal NAc. Eng vun den zwielef Injektiounen war an der caudaler Schuel a verbreet caudal an der BNST. Déi lescht eelef Injektiounsplaze waren all am caudale Kär vum NAc, vun deenen aacht caudal an der BNST verbreet goufen. All Injektiounen goufe ronderëm d'anterieur Kommissär zentréiert ausser déi eng Injektioun an der caudaler Schuel vun der NAc déi liicht méi medial war wéi déi anteriär Kommissur (Figure 2). All Déieren hunn ugemiesse Iwwerexpressioun vu GFP oder ΔFosB gewisen a goufen dofir an spéider Verhalensanalyse benotzt. Keen Déieren goufen aus der Studie ausgeschloss wéinst enger schlechter anatomescher Injektiounsplacementer. Weider, well all Injektiounen op den akkumuläre Kär gezielt waren an nëmmen eng Injektioun d'Schuel enthalen war keng statistesch Analyse op d'Injektiounsplazen gemaach.

Figure 2    

Anatomesch Lokaliséierung vu virale Injektiounsplacementer vun experimentellen Déieren. Circles representéieren AAV-GFP Placement a Quadrater representéieren AAV-ΔFosB Placement. a. AAV-GFP Injektiounsplacementer fir Déieren mat 5 wks sexueller Bedingung (Grupp 1). ...

AAV Vektorgoorexpressioun vun ΔFosB am NAc vu weiblechen syresche Hamster resultéiert an enger verstäerkter sexueller Belounung

Fir ze bewäerten ob d'Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc en Effekt op der sexueller Belounung huet, hu mir dat bedingt Plazepräferenzparadigma benotzt. An dësem Test hunn d'Déieren entweder 0, 2 oder 5 Wochen vun der sexueller Bedingung gemaach. Wärend der sexueller Bedéngungen goufen d'Lordoselatenz an d'Dauer fir all weiblech Hamster opgeholl. Weder lordosis latency (Group 1: 553 sec ± 7 sec, Group 4: 552 sec ± 7 sec, Group 5: 561 sec ± 7 sec,) nor lordosis Duration (Group 1: 485 sec ± 15 sec, Group 4: 522 sec ± 10 sec, Group 5: 522 sec ± 12 sec) wärend der sexueller Konditioun ënnerschiddlech tëscht Gruppen uechter Tester ënnerscheet onofhängeg vun der viraler Injektioun. Dofir huet weder d'Iwwerausdrock vu GFP nach ΔFosB en Effekt op dat empfindlecht Verhalen vun de Weibchen.

All Grupp aus der konditionéierter Plazepreferenzprozedur gouf individuell mat engem widderholl Mooss-T-Test tëscht der Quantitéit vun der Zäit am Konditiounsraum (groe Fach) während dem Pre-Test an dem Post-Test analyséiert. D'statistesch Analyse gouf net tëscht Gruppen verlängert. Virdrun Fuerschung huet gewisen datt fënnef konditionéierend sexuell Erfarunge genuch si fir wesentlech Ännerungen an der Plazepräferenz z'entdeckenMeisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Tatsächlech ass déi positiv Kontrollgrupp, déi aus weiblechen Déieren besteet, déi GFP am NAc iwwerexpriméieren, déi fënnef konditionnéierend sexuell Erfarunge kritt hunn, wiesentlech méi Zäit verbruecht wärend dem Posttest an der groer Chamber gepaart mat der sexueller Erfarung am Verglach mam Leeschtung vun der Pre-Konditioun, t (8 ) = −3.13, P& Si besteet; 0.05. Wéi virausgesot hunn Déieren, déi keng konditionéierend sexuell Erfarunge kruten, net wesentlech geännert d'Zäit an enger Kammer onofhängeg vun der viraler Injektioun. Weibchen, déi GFP iwwerdrocken, déi sexuell sexuell Erfarunge kruten, hunn keng Konditiounsplaz bewisen, wärend Weibercher, déi zwou konditionéierend sexuell Erfahrunge mat Iwwerexpression vun ΔFosB kruten, wesentlech méi Zäit an der Chamber verbonne mat sexueller Erfahrung wärend dësem Posttest verbruecht hunn, t (2) = -7, P <2.48 (Figure 3).

Figure 3    

Konditioune Plaz Präferenz no viraler Injektioun. Dës Grafik weist d'mëttelméisseg (± SEM) Zuel vu Sekonnen wärend dem Précoonditionéierungstest (Pre) an dem Postkonditionéierungstest (Post) datt all Grupp vun Hamsteren am groe Raum verbruecht huet. ...

AAV Vektore Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc vu weiblechen syresche Hamster verbessert hir copulatory Effizienz mat naive Männercher

Eng Woch nom geplangten Plazepräferenz nom Test, Weibercher mat 2 Woche vu sexuellen Konditiounstester (Gruppen 4 a 5) goufe mat engem naive männleche sexuellen Behuelen Test ënnerworf. An dësem Test hunn AAV-ΔFosB Weibchen mat 2 viru sexueller Erfarungstester hir copulatory Effizienz méi verbessert wéi d'AAV-GFP Weibercher mat 2 viru sexueller Erfarungen (Figure 4). D'Schlagquote (den Undeel vun de Gesamtmontagen déi d'Intromission abegraff hunn) vu sexuell naive Männer, déi mat den AAV-ΔFosB Weibercher gepaart goufen, war wesentlech méi héich wéi d'Hitrate vun naive Männer, déi mat AAV-GFP Weibercher gepaart goufen, t (14) = 4.089 p <0.005.

Figure 4    

Kopulativ Effizienz vun naive männlechen Hamster Partner. Dës Grafik weist de mëttleren (± SEM) Trefferquote (den Undeel vun de gesamt Mounts déi Intromission abegraff) vun den naive männlechen Hamsteren déi entweder mat AAV-GFP Weibchen gepaart goufen ...
Géi op:

Diskussioun

Virdrun Experimenter, déi AAV-Vecteure fir Iwwerausdrock vun ΔFosB benotzt hunn, goufen an entweder Rat- oder Mausmodell Systemer gehaal (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Mir hu d'Viral Ausdrock Musteren am Hamster Gehir duerch immunohistochemical staining validéiert. Dës Analyse huet effektiv Ausdrock vun ΔFosB bewisen, déi sou séier wéi 3 Wochen no der intrakranialer Injektioun opgetaucht sinn a bleift fir 9 Wochen an eiser Zäitanalyseanalyse an bis zu 12 Wochen an de Verhalensexperimenter.

An eisem Modell vu sexueller Erfahrung, widderholl kopulatory Interaktiounen vum männleche féiert zu enger Sensibiliséierung vun der Dopamin Verëffentlechung am NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997) déi verstäerkt Konsequenzen an engem bedingte Plazpräferenzparadig huetm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Dës Dopamin Sensibiliséierung, souwéi d'Fäegkeet vu weiblechen Hamster fir erfollegräich Intrission duerch de montéierende Mann ze regléieren als Resultat vu wiederhuelende sexuellen Treffen, weist eng assoziativ Äntwert (Bradley et al., 2005b). Mir hunn gewisen datt dëst verstäerkt sexuellt Verhalen duerch Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc ka verbessert ginn am Kontext vun der subthreshold sexueller Erfarung, analog zu der Erweiderung vun der instrumentaler Reaktioune op Kokain, Morphin, oder Liewensmëttelkonsum nom ähnlechen Iwwerexpressioun vun ofFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Dës Erweiderung vun de sexuellen Interaktioune mat der männlecher folgender sexueller Erfarung gouf duerch d'Acquisitioun vun enger bedingter Plazpräferenz gespigelt. Echt ass raisonabel fir ΔFosB als transkriptionell Nexus ze betruechten, déi béid laangfristeg Verännerunge vum Verhalen mediéieren an déi ënnerierdesch neuronal Plastizitéit als Konsequenz vun der Aktivatioun vun den Downstream Ziler vun ΔFosB.

Virausgesat datt d'Héicht vun ΔFosB dës Effekter produzéiert, sollten déi Basismechanismen berücksichtegt ginn. Et gi ganz wéineg identifizéiert molekulär Konsequenzen, déi aus der Akkumulation vun ΔFosB resultéieren. Microarray Studien vu Mais iwwerexpresséieren ΔFosB gezeechent Erhéigunge vun der Serine / Threonin Zyklin-ofhängeg Kinase-5 (Cdk5), nuklear Faktor kappa B (NF-BB), GluR2 Ënnerdeelung vum Glutamat Rezeptor, an Dynorphin (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Et ass net kloer wéi dës molekulär Evenementer d'Plastizitéit an dendritesch Wirbelsailung kënne beaflossen, och wann d'Cdk5 d'Roll an der Erhéijung vun der dendritescher Wirbelsäischheet bekannt huet (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003), a GluR2 Subunits oder NF-κB goufen an synaptesch agebonne (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). An zukünfteg Studien plangen mir eis op dës an aner potenziell downstream transkriptiouns Ziler vun ΔFosB ze konzentréieren fir ze bestëmmen wéi hir Aktivitéit schwankt mat der Akkumulation vun ΔFosB no widderholl sexuellem Verhalen.

Et gëtt eng riseg Literatur déi verschidden Rollen postuléiert déi d'Schuel a Kär vum NAc a motivéiert Verhalen spillen (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Virdru Fuerschung an eisem Laboratoire huet konsequent zellular Effekter vu sexueller Experienz op de Kär vun den Accumbens (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), d'Basis fir eis Zielung vum NAc Kär an dëser Etude ze bilden. Eis Analyse vum anatomeschen Ausmooss vun ΔFosB Iwwerexpressioun huet ugewisen datt obwuel d'Injektiounen wierklech op de caudale Kär vum NAc gezielt goufen, huet ΔFosB Ausdrock dacks caudal an d'rostral BNST verbreet. Obwuel de caudal NAc a rostral BNST sécher anatomesch ënnerschiddlech Käre sinn, si se net onbedéngt funktionell ënnerscheet well béid Regiounen vill vun de mechanisteschen Elementer moduléieren fir motivational Prozesser (z. B. Koob et al., 2004). An eiser Mikrodialysstudien vu weiblechen Hamsteren (Kohlert et al., 1997), hu mir eng Onméiglechkeet gemierkt fir rostral BNST Sonde Placementer vun deenen an der caudal NAc ze ënnerscheeden wat d'Basisdopaminniveauen ugeet, Dopaminreaktiounen op sexuell Interaktioune mat Männercher, oder Mustere vun dopaminergescher afferenter Innervatioun. Anstatt d'Verbreedung vun der Infektioun an der BNST als methodologesch problematesch ze gesinn, ënnerstëtzen dës Resultater d'Iddi vun engem funktionnelle Kontinuum tëscht der NAc an BNST.

Och wa mir gewisen hunn, datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB bei weiblechen Hamster ass genuch eng geplangte Plaz Preferenz fir sexuell z'äntwerten ze produzéieren an copulatory Interaktiounen mat Männercher ze verbesseren, bleift et onbekannt ob ΔFosB Ausdrock och néideg sinn fir dës behuelen Konsequenze vu sexueller ErfahrungAn. Rezent Studien hunn en AAV-ΔJunD Virus benotzt, wat ΔFosB mediéiert Transkriptioun ofleeft andeems kompetitiv heterodimeriséiere mat ΔFosB ier d'AP-1 Regioun op Genen bindend ass (Winstanley et al., 2007). Mat der AAV-ΔJunD zu knockdown ΔFosB mediated Transkriptiouns, hoffe mir festzestellen ob ΔFosB noutwendeg ass fir d'Verhalensplastizitéit, déi mir no der sexueller Verhalenserfahrung observéiert hunn, wat d'Resultater vun der Studie hei ergänzen. Wann d'Akkumulatioun vun ΔFosB a seng spéider Aktivéierung vun downstream Ziler souwuel Verhalens- a cellulär Plastizitéit verursaacht, da sollt de knockdown vun ΔFosB dës Effekter ofschafen.

Géi op:

Arbeschterlidder

Mir soen Amanda Mullins, Melissa McCurley, an Chelsea Baker Merci fir hir Hëllef mat Behuelen Testen, Konditioun, an Tissuveraarbechtung. Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun NIH Stipendien DA13680 (RLM) an MH51399 (EJN).

Géi op:

Referenze

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Distinct Rollen fir Spinophilin an Neurabin an dopamin-mediéierten Plastizitéit. Neurologie. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induktioun vum Nuklearfaktor-Kapital am Nukleus accumbens by chronescher Kokaininverwaltung. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. D'Roll vun Dopamin am Kär accumbens a Striatum wärend dem sexuellen Verhalen an der weiblecher Rat. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induktioun vun DeltaFosB an der periaqueductal groer duerch Stress fördert aktiv coping Äntwerte. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Roll vum Cdk5 bei Neuronal Signalisatioun, Plastizitéit, an Drogemëssbrauch. Neurosignaler. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Ännerungen am Genausdrock bannent de Käre accumbens a Striatum no der sexueller Erfahrung. Genes Brain Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine-Läsionen an weibchen Hamster (Mesocricetus auratus) d'sensibiliséiert Auswierkunge vun der sexueller Erfahrung op copulatesch Interaktiounen mat Männer. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Sexual Verhaltens Induktioun vu c-Fos an der Nukleus Accumbens an amphetamine-stimuléiert Bewegungsautomotor gëtt vu virdrun sexueller Erfahrung an weiblechen syresche Hamsteren sensibiliséiert. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Sexuell Experienz verännert D1 Rezeptor-mediéiert zyklescher AMP Produktioun am Kär accumbens vu weiblechen syresche Hamsteren. Synapse. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos an DeltaFosB Ausdrock ginn an ënnerschiddleche Subregiounen vun der Nukleus accumbens Schuel bei Kokain-sensibiliséierter Rat verännert. Neurologie. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Widdersprochlech Verännerungen an der Dopamin-Reaktiounsfäegkeet am Kär accumbens Schuel a Kär an an der dorsaler Kaudat-Putamen bei Ratten sensibiliséiert fir Morphin. Neurologie. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome-abhängeg oder onverständlech Mechanismen fir FosB-Destabiliséierung: Identifikatioun vun FosB-Degron-Domänen a Konsequenzen fir DeltaFosB Stabilitéit. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Rekombinant adeno-assoziéierten Virusvektor: benotzt fir transgene Ausdrock an anterograde Tract Tracing an der CNS. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronesch Fos-ähnlech Antigene: Stabile Varianten vun DeltaFosB, déi am Gehir vum chroneschen Behandlungen induzéiert ginn. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. D'Regulatioun vun Delta FosB a FosB-ähnlechen Proteinen duerch elektrokonvulsiv Befërderung a Kokainbehandlungen. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Synaptesch Rollen vu Cdk5: Implikatioune bei méi héije kognitiven Funktiounen an neurodegenerative Krankheeten. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal Zell Typ-spezifesch Iwwereraxpression vun DeltaFosB erhéijen d'Incentive fir Kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologien an Ënnerscheeder an der Handlung vu Mëssbrauch Drogen an e konventionnelle Verstärker (Iessen) op Dopamintransmission: en interpretativen Kader vum Mechanismus vun der Drogenofhängegkeet. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Chronesch Verännerungen an der dopaminergescher Neurotransmissioun produzéiere eng persistent Héicht vum DeltaFosB-ähnlecht Protein (en) a béid Nager a Primstreatum. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Héichten vun der FosB am Kär accumbens wärend gezwongener Kokain Abstinenz korreléiere mat divergenten Ännerungen an der Belounungsfunktioun. Neurologie. 2007;147: 583-591. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Hoffnung B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglement vum direkten Genexpressioun an AP-1 verbindlech am Rassement Nukleus accumbens duerch chronesch Kokain. Proc Natl Acad Sci US 1992;89: 5764-5768. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun engem langfristeg AP-1 Komplex aus geännerten Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir vum chroneschen Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ausdréck vum Transkriptionsfaktor DeltaFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Sexuell Erfarung sensibiliséiert paringfërmegt Nukleus accumbens Dopaminreaktiounen vu weiblechen syresche Hamsteren. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissiv Stimulatioun vum männlechen erhöht extrazellulär Dopamin Fräiloossung vu fluoro-gold identifizéierter Neuronen am Mëttelbreed vu weiblechen Hamster. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiologesch Mechanismen am Iwwergank vum Drogekonsum op Drogenofhängegkeet. Neurologie an Biobehavioraler Rezensiounen. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin Remodeling ass e Schlësselmechanismus deen de Kokain induzéiert Plastizitéit am Striatum läit. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokain-induzéierter dendritescher Wirbelsäule Bildung an D1 an D2 Dopamin Rezeptor-enthale mëttel spiny Neuronen an nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US 2006;103: 3399-3404. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. De Standuert vu persistent amphetamin-induzéierte Verännerungen an der Dicht vun dendritesche Wirbels op mëttleresch sténkend Neuronen am Kär accumbens a caudate-putamen. Neuropsychopharmacologie. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglement vun der Genexpression an der Kokainbelaaschtung vum CREB a DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticitéit mediéiert duerch verännert Genausdrock. Neuropsychopharmacologie. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: en molekulare Schalter fir eng laang Adaptatioun am Gehir. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. D'Methamphetamine-induzéiert Sensibiliséierung ënnerscheet d'pCREB a DeltaFosB ëm d'limbesch Period vun de Mammamäerder. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Eng Mikrodialysstudie vu ventrale striatal Dopamin wärend sexuellem Verhalen bei weiblechen syresche Hamsteren. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Viraussiichtlech Präferenz an weiblech Hamster folgend aggressiv oder sexuell Encounteren. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamin Rezeptor Antagonisten attenuéieren bedingt Plazepräferenz nom sexuellen Verhalen bei weiblech syresche Hamsteren. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Sexuell Experienz bei weiblech Nager: Zellular Mechanismen a funktionell Konsequenzen. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Vergréissert extrazellulär Dopamin am nucleus accumbens a Striatum vun der weiblecher Rat während paced copulatory Behuelen. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternativ Splicing vu FosB Transkripter Resultater a differentiell ausgedréckt mRNAs déi funktionnéieren antagonistesch Proteinen. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Eng natierlech trëfft Form vun FosB, déi Fus / Jun Transkriptiounsaktivitéit hemmt. Zell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Molekulare Basis vu laangfristeg Plastizitéit déi der Sucht sinn. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun DeltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokain-induzéiert Prolifératioun vun dendritesche Wirbelen an den Nukleus accumbens ass ofhängeg vun der Aktivitéit vu cyclin-ofhängegen Kinase-5. Neurologie. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologesch Studien iwwer d'Reguléierung vun chronescher FOS-bezogenen Antigen-Induktioun vum Kokain am Striatum an dem Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) System: Neurobiologie. 1. Anatomie a Konnektivitéit. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB am Nukleus accumbens reguléiert Nahrungsverstärkt Instrumental Verhalen a Motivatioun. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Induzibel, Gehirregregenspezifesch Ausdrock vun engem dominante negativ Mutante vum c-Jun bei transgenen Mäusen d'Sensibilitéit fir Kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinct Muster vun DeltaFosB Induktioun am Gehir vum Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Sexuell Aktivitéit erhéicht dopamin Transmissioun am nucleus accumbens a striatum vu weibleche Ratten. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amphetamine produzéiert sensibiliséierter Erhéigung vun der Lokomotioun an extrazellularer Dopamin léiwer an der Nukleus accumbens Shell vu Ratten, déi widderholl Kokain verwaltet ginn. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. E Schaltkreestemodell vum Ausdrock vun der Verhalenssensibilisatioun fir Amphetamin-ähnlech Psychostimulanz. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Widderholl Kokain verännert de Mechanismus, mat deem Amphetamin Dopamin entlooss. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. De mesolimbesche Dopamin System: de leschte gemeinsame Wee fir de Verstäerkungseffekt vun Drogen vu Mëssbrauch? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain Selbstverwaltung verännert d'Morphologie vun Dendriten a dendritesche Spinnen am Nukleus accumbens and neocortex. Synapse. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Persistent strukturell Modifikatiounen an nucleus accumbens a prefrontale Cortex Neuronen produzéiert duerch fréier Erfarung mat Amphetamin. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Verännerungen an der Morphologie vun Dendriten an dendritesche Wirbels am Nukleus accumbens a prefrontale Cortex no widderholl Behandlung mat Amphetamin oder Kokain. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphin ännert d'Struktur vun Neuronen am Käre accumbens an Neocortex vu Ratten. Synapse. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturell Plastizitéit, déi mat der Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch ass. Neuropharmakologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Mierendlech Belounung mat der konditionéierter Plaz Präferenz Paradigma: eng komplett iwwerpréift Drogeneeffect, de leschte Fortschrëtt an nei Froe. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Reguléierung vun DeltaFosB Transkriptiouns Aktivitéit duerch Ser27 Phosphorylatioun. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglement vun DeltaFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • De Walace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Den Afloss vun DeltaFosB am Nukleus accumbens op natierlechen Belohnungsverhalen. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB regelt d'Rieder. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • De Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. D'DeltaFosB Induktioun am Orbitofrontal Cortis vermëttelt Toleranz fir Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sonn X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotor-Stimulanzer an neuronaler Plastizitéit. Neuropharmakologie. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Eng wichteg Roll fir DeltaFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]