KOMMENTAREN: Studie weist datt neuroplastesch a Verhalensverännerungen am Belounungskrees aus der sexueller Aktivitéit entstinn. Dës enthalen de Wuesstum vun Neuronzweige a méi staark Reaktioun op Drogen. Wéi gewinnt hunn natierlech Verstäerker an Drogen ähnlech Auswierkungen op d'Gehir.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatrie. 2010 1. méi; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dezember 16.
Institut fir Anatomie a Zellbiologie, Schoulschoul Medizin a Dentistry, Universitéit vu Western Ontario, London, Ontario, Kanada.
mythologesch
HÄRMINN: Natierlech Belounung an Drogen vu Mëssbrauch konvergéieren am mesolimbesche System, wou Drogen vu Mëssbrauch neuronal Verännerungen induzéiere. Hei hu mir Plastizitéit an dësem System getest no der natierlecher Belounung an dem spéideren Impakt op Drogenreaktiounen.
METHODEN: Effekter vun der sexueller Erfahrung bei männleche Ratten op Verhalenssensibiliséierung a bedingte Plazpräferenz verbonne mat d-Amphetamin (AMPH) a Golgi-impregnéiert Dendriten a Wirbelen vun Nukleus accumbens (NAc) Zellen goufen bestëmmt. Ausserdeem gouf den Impakt vun der Abstinenz vu sexueller Verhalen bei erfuerene Männercher op dës Parameter getest.
RESULTATER: Als éischt huet widderholl sexuell Verhalen eng sensibiliséiert Lokomotorreaktioun induzéiert zu AMPH Verglach mat sexuell naiv Kontroll Sujeten observéiert 1, 7, an 28 Deeg no der leschter mating Sëtzung. Zweetens, sexuell erfuerene Déieren hunn eng bedingt Plazpräferenz fir méi niddereg Dosis AMPH geformt wéi sexuell naiv Männercher, wat weist op de verstäerkte Belounungswäert vun AMPH. Schlussendlech huet d'Golgi-Cox Analyse eng erhéicht Zuel vun Dendriten a Wirbelen am NAc Kär a Shell mat sexueller Erfahrung bewisen. Déi lescht zwou Ännerunge waren ofhängeg vun enger Abstinenzzäit vu 7-10 Deeg.
CONCLUSIONS: Sexuell Erfahrung induzéiert funktionell a morphologesch Verännerungen am mesolimbesche System ähnlech wéi widderholl Belaaschtung vu Psychostimulanten. Ausserdeem war d'Abstinenz vu sexueller Verhalen no widderholl Mating essentiell fir eng erhéicht Belounung fir Drogen an dendritesch Arbore vun NAc Neuronen, wat suggeréiert datt de Verloscht vun der sexueller Belounung och zur Neuroplastizitéit vum mesolimbesche System bäidroe kann. Dës Resultater suggeréieren datt e puer Ännerungen am mesolimbesche System üblech sinn fir natierlech an Drogenbelounung a kënnen eng Roll bei der allgemenger Verstäerkung spillen.
Copyright 2010 Society vun Biologescher Psychiatrie. Verëffentlecht vun Elsevier Inc. All Rechter reservéiert.
dem Wieler
De mesolimbesche Dopamin (DA) System, besteet aus dopaminergeschen Neuronen am ventrale tegmentale Beräich (VTA) mat Projektiounen op den Nukleus accumbens (NAc) a medial prefrontal Cortex (mPFC), spillt eng kritesch Roll an de motivéierend a belounend Aspekter vum Verhalen, inklusiv Agressioun (1), fidderen (2-7), drénken (8), paréieren (9-11) a sozial Verbindung (12-13). Drogen vu Mëssbrauch konvergéieren op de mesolimbesche DA System (14-15). Ausserdeem, widderholl Drogenverwaltung kann neuronal Verännerungen an dëse Weeër induzéieren, déi am Géigendeel eng putativ Roll spillen fir d'Sensibilitéit fir d'Droge Réckwee ze erhéijen, oder am Iwwergank vum Drogenverbrauch zu Drogenofhängeger (16-18). D'Verhalenseffekter vun repeated Drogenofhängeger Administratioun ëmfaasst eng sensibiliséiert lokomotor Äntwert op psychostimulants an opiates (19-21), eng verstäerkt bedingt Drogenbelounung (22-24), and erhéicht operant Äntwerte fir Hiweiser verbonne mat der viregter Drogenaufnahme (25). Ausserdeem resultéiert widderholl Medikamentverwaltung a laang dauerhafte Verännerungen an der dendritescher Morphologie an der Wirbelsituatioun am ganzen mesolimbesche Circuit (16, 26-31), an induzéiert Genausdrock Ännerungen (32-35). Endlech, widderholl Drogenverwaltung verännert synaptesch Stäerkt bei excitatoreschen an hemmende Synapsen op Midbrain Dopamin Neuronen (36-41), an Neuronen am NAc (42-44). Et ass de Moment net kloer ob ähnlech Ännerungen am mesolimbesche System mat widderholl Belaaschtung un natierleche Belounungen optrieden. Bestëmmen ob sou Verännerungen iwwerlappt mat oder eenzegaarteg sinn fir Drogen vu Mëssbrauch kann zu engem bessere Verständnis vun den celluläre Mechanismen féieren, déi d'Ënnerscheeder tëscht normaler Belounungsverstäerkung versus compulsive Sich no enger bestëmmter Belounung ënnersträichen.
Ënnerstëtzt d'Hypothese datt aner Reizen wéi Drogen neuronal Verännerungen am mesolimbesche System verursaache kënnen, sinn Erkenntnisser datt stresseg Reizen Dopaminsystemer aktivéieren (45-47), a verursaache psychomotoresch stimulant Sensibiliséierung (21, 48-50) a Réckfall an Selbstverwaltungsmodeller (51-54). Wéi och ëmmer, wéineg Studien hunn ënnersicht ob natierlecht belount Verhalen och funktionell Ännerungen am DA System produzéiere kënnen (6, 55-56). Dofir gouf d'Hypothese getest datt männlech sexuell Erfarung neuronal Verännerungen am mesolimbesche DA System verursaacht iwwer Analyse vun Effekter vun der sexueller Erfahrung op Lokomotor Sensibiliséierung, bedingte Plazpräferenz, an Dendrit Morphologie vun NAc Neuronen. Ausserdeem hu mir hypothetiséiert datt eng Abstinenzperiod vum sexuellen Verhalen (sexuell Belounung) kritesch ass fir den Ufank vun dësen Verännerungen, baséiert op rezenten Observatioune datt d'Abstinenz vun Drogen eng Schlësselroll spillt an der Entwécklung vun der neuraler Plastizitéit verbonne mat widderholl Drogenexpositioun (40, 57-59).
METHODS
Déieren
Erwuessene männlech Sprague Dawley Ratten (210-250 Gramm) goufen aus Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) oder Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) kritt an an Plexiglas Käfeg mat Tunnelröhren gehal. Männercher goufen am selwechte Geschlecht Pairen uechter d'Experimenter gehal (Experimenter 2-5), ausser fir Experiment 1 an deem Männercher um Ufank vun der Etude eenzel ënnerbruecht goufen. Den Temperaturgeregelte Kolonieraum gouf op 12/12 Stonnen hell donkel Zyklus mat Iessen a Waasser verfügbar ad libitum ausser während Verhalenstest. Stimulusweibchen (210-220 Gramm) fir Verhalensverhalenssitzungen goufen bilateral ovariektomiséiert a kruten en subkutane Implantat mat 5% Estradiolbenzoat an 95% Cholesterin. Sexuell Receptivitéit gouf induzéiert duerch Administratioun vu 500μg Progesteron an 0.1 ml Sesamöl ongeféier 4 Stonnen virum Test. All Prozedure goufen vun den Animal Care and Use Committees vun der University of Cincinnati an der University of Western Ontario guttgeheescht, a konform mat NIH an CCAC Richtlinnen mat Wirbeldéieren an der Fuerschung.
Drogenbehandlung
D-Amphetamine (AMPH) sulfate (Sigma, St. Louis, MO) war an steril 0.9% Salins (SAL) opgeléist. D'Déieren kruten AMPH Dosen rangéiert vun 0.5-5.0 mg / kg Kierpergewiicht, berechent baséiert op der fräier Basis, an engem Volume vun 1 ml / kg Kierpergewiicht. Kontroll Déieren kritt SAL. All Injektiounen goufen subkutan an der éischter Halschent vun der Liichtphase gegeben (2-6 Stonnen no der Luucht), direkt virum Placement an de Verhalensapparat.
Locomotor Aktivitéit Testen
D'Lokomotoraktivitéit gouf gemooss mat personaliséierten entworfene Lokomotoraktivitéitskammer (LACs), modelléiert op Kammern entworf vu Segal a Kuczenski (60). D'Lokomotoraktivitéit gouf gemooss mat engem 16 × 16 Photobeam-Array (San Diego Instruments, San Diego, CA) an ausgedréckt als Crossovers pro Minute (en). E Crossover gouf opgeholl all Kéier wann d'Déier eng vun den "aktiven Zonen" vun der Chamber erakoum, déi als schatteg Gebidder an Figure 1A (61).
Sexuell Verhalenstest
An all Experimenter goufen sexuell naiv männlech Ratten zoufälleg a Gruppen opgedeelt, déi entweder sexuell Erfarung gewonnen hunn oder naiv bliwwen sinn. Fir d'Erfahrung, goufen all Mating Tester während der éischter Halschent vun der donkel Phase (3-8 Stonnen no Luuchten ugefaangen) ënner däischter rout Luucht duerchgefouert. Déieren, déi sexuell naiv bliwwen sinn, goufen an de selwechte Raim wéi sexuell erfuerene Männercher gehandhabt an ënnerbruecht, dofir ausgesat un ähnlechen Niveaue vu Stéierungen, Ëmfeld Neiegkeet a wäit weiblech Geroch wéi erfuerene Déieren. Fir all Experimenter goufen Gruppe vu sexuell erfuerene Männercher fir sexuell Erfahrung ugepasst (baséiert op Zuelen vun Ejakulatiounen, a Latenzë fir Ejakulatioun an Intromissioun wärend der leschter Paréierungssitzung).
Experiment 1
D'Experimenter 1 an 2 hunn verschidde Paradigme benotzt fir d'Effekter vun intermittierender Mating an Ëmfeld ze testen. Am Experiment 1 kruten Déieren an de sexuell erfuerene Gruppen 5 intermittierend Paréierungssessiounen, déi 3-4 Deeg ausernee sinn, wärend se an hiren Heemkäfeg mat engem empfänger Weibchen fir 3 kopulatoresch Serien (inklusiv Ejakulatioun) oder 60 Minutten, wat och ëmmer als éischt koum. Déieren, déi méi wéi fënnef kumulative copulatory Serie ofgeschloss hunn, goufen als sexuell erfuerene ugesinn. Sexuell naiv Déieren hu keng weiblech Partner kritt. Eng Woch no der leschter Paréierungssitzung goufen sexuell erfuerene an naiv Déieren a Gruppen ënnerdeelt, déi AMPH (0.5 mg / kg) oder SAL fir insgesamt véier Gruppen kréien (Naiv Amphetamin: NA; Erlieft Amphetamin: EA; Naiv Saline: NS; an Erlieft Saline: ES; n = 6 all).
Experiment 2
Dëst Experiment ënnerscheet sech vum Experiment 1 op dräi Manéieren: 1. Déieren, déi während hannereneen Deeg mat enger Ejakulatioun getraff goufen; 2. Déieren mateneen am selwechte Käfeg wéi an deem se AMPH kruten (an den LACs); 3. Lokomotoraktivitéit no AMPH gouf op dräi verschidden Zäiten no der sexueller Erfahrung analyséiert. Déi sexuell erfuerene Déiere kruten 7 konsekutiv deeglech Matingssessiounen an de LACs a Lokomotoraktivitéit gouf während de 15 Minutten tëscht der Plazéierung an LACs an der Aféierung vu Weibchen opgeholl. Déi sexuell naiv Déiere goufen an de LACs fir siwen opfolgend Sessiounen gesat ouni mateneen. Den Dag no der leschter Koppel Sessioun (Dag 8 vum Experiment), goufen Déieren an den LACs direkt no der Injektioun vun AMPH (0.5 mg / kg) oder SAL (Naiv Amphetamin: NA; Erlieft Amphetamin: EA; Naiv Saline: NS; an erfuerene Saline: ES; n = 8-9 all) a Lokomotoraktivitéit gouf opgeholl. D'Déiere goufen an de LACs getest nach eng Woch no der leschter Paréierungssitzung (Dag 14). Déieren, déi AMPH am Dag 8 kruten, kruten SAL am Dag 14, an Déieren, déi SAL am Dag 8 kruten AMPH am Dag 14. D'Halschent vun den naiven an erfuerene Déieren goufen een Dag méi spéit fir d'RNA Extraktioun geaffert (Daten net an dësem Bericht abegraff) . Ee Mount no der leschter Koppelssitzung (Dag 35), déi verbleiwen Hälschent vun den Déieren (Naïve, n = 8; Erlieft, n = 9) krut AMPH a Lokomotoraktivitéit gouf opgeholl.
Datenanalyse
Lokomotoresch Aktivitéit
D'Donnéeën goufen an 3-Minute Poubellen fir 90 Minutten no AMPH oder SAL Injektioun gesammelt. D'Resultater ginn als Moyenne ± SEM fir all Grupp ugewisen an analyséiert mat zwee-Wee ANOVA (Experiment 1, Experiment 2 Deeg 8-14: Faktoren: sexuell Erfahrung, Drogenbehandlung), oder One-way ANOVA (Experiment 2 Dag 35 an Aktivitéit virum Paringssessiounen; Faktor: sexuell Erfahrung). Post-hoc Vergläicher goufe mat Fisher LSD Tester gemaach mat Bedeitung op p-Wäert <0.05 festgeluecht.
Conditionnéiert Plaz Preferenz (CPP) Testen
Apparat
CPP gouf an engem Dräi-Kompartiment-Apparat (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA) gemaach, deen aus zwee gréisseren, baussenzege Kammeren (28 × 22 × 21cm) bestoung, z'ënnerscheeden duerch visuellen a taktile Cues, getrennt vun engem klengen zentrale zentrale. Fach (13 × 12 × 21 cm). Den Apparat war mat Fotostrahlen ausgestatt fir automatiséiert Analyse vun der Verfolgung an der Miessung vun der Lokomotoraktivitéit.
Konditioun an Testen
CPP Konditioun an Tester gouf während der éischter Halschent vun der Liichtjoer Period duerchgefouert. E Pre-Test gouf duerchgefouert fir all Déier seng initial Preferenz ze bestëmmen. Keng bedeitend Differenzen goufen tëscht den Zäiten an der Chamber festgestallt. Den nächsten Dag goufen déi männlech Ratten entweder an der AMPH-gepaart Chamber oder an der SAL-gepaart Chamber fir 30 Minutten agespaart. Ratten kruten de Géigendeel Behandlung den nächsten Dag op eng ausgeglach Manéier. E Posttest, dee prozedural identesch mam Pretest war, gouf um leschten Dag gemaach.
Experiment 3
Déieren an de sexuell erfuerene Gruppen kruten 5 konsekutiv deeglech Koppelsessiounen an Testkäfeg. Den 1. Dag gouf zum éischten Paringsdag zougewisen. Kontroll Männercher blouf sexuell naiv, awer goufen an e proppert Testkäfeg fir 1 Stonn all Dag fir 5 Deeg hannereneen gesat. D'Déiere goufen a Gruppen opgedeelt, déi verschidden Dosis AMPH (mg/kg; sc) kréien (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 oder N5.0, n = 7-8 all; Erfahrung: E0, E0.5 , E1.0, E2.5 oder E5.0, n = 6–9 jeweils). Pretest geschitt am Dag 14, Konditiounsversuche op Deeg 15 an 16, an Posttest am Dag 17. Dëse Zäitplang erlaabt 10 Deeg Abstinenz vu sexueller Verhalen virun der Konditioun.
Experiment 4
Sexuell erfuerene Männercher hunn sexuell Erfahrung duerch 5 Deeg hannereneen vun der Mating identesch mam Experiment 3 gewonnen. De Schlësselunterscheed mam Experiment 4 war datt d'CPP-Test geschitt ass während Déieren sexuell Erfarung gewonnen hunn, also war et keng Period vun Abstinenz vum sexuellen Verhalen. Amplaz hunn d'Konditionéierungsversuche ugefaang no den éischten 3 Paartsessiounen. D'Déiere goufen a Gruppen opgedeelt, déi verschidden Dosis AMPH (mg/kg; sc) kréien (Naiv: N0.5, N1.0, N2.5 oder N5.0, n = 6-8 all; Erfahrung: E0, E0.5 , E1.0, E2.5 oder E5.0, n = 7–11 jeweils).
Datenanalyse
CPP Scores goufen fir all Imal berechent wéi d'Zäit (sec) an der gepaarter Chamber wärend dem Posttest minus de Pretest. Grupp heescht berechent a Verglach mat der SAL-behandelt Grupp (E0) benotzt unpaired t-Tester. Fir all Experimenter gouf d'Bedeitung bei engem p-Wäert <0.05 gesat.
Golgi Experiment
Experiment 5
Männercher an de sexuell erfuerene Gruppen goufen an engem Testkäfeg mat engem empfängleche Weibchen plazéiert an erlaabt bis eng Ejakulatioun oder 60 Minutten ze paréieren, wat och ëmmer als éischt geschitt ass, während 7 Deeg hannereneen. Kontroll Männercher bloufen sexuell naiv, awer goufen aus hirem Heemkäfeg geholl an an de propperen Testkäfeg fir 30 Minutten all Dag fir siwen Deeg hannereneen gesat. Gruppe vun erfuerene oder naiven Déieren goufen entweder enges Daags geaffert (N1; n = 5; E1; n = 7) oder 7 Deeg (N7, E7; n = 5 jeweils) no der leschter Paréierungssitzung oder der Belaaschtung vum Testkäfeg. Sexuell erfuerene Gruppen ënnerscheede sech net an der Erfahrung.
Tissue Veraarbechtung
Een Dag oder eng Woch no der leschter Paréierungssitzung oder der Belaaschtung vum Testkäfeg, goufen d'Déieren eng Iwwerdosis Natriumpentobarbital (ip) kritt a goufen mat 500 ml Salins perfuséiert. D'Gehir goufe fir Golgi-Cox-Faarwen veraarbecht mat enger Method adaptéiert vu Pugh a Rossi (62). Fir weider Detailer kuckt Zousaz 1 ergänzen.
Datenanalyse
Camera Lucida Zeechnungen goufen aus 5-7 Neuronen am caudal NAc Kär a Shell Ënnerregiounen an all Déier gemaach. Zellen goufen ausgewielt, fir déi d'ganz oder d'Majoritéit vun den dendritesche Branchen siichtbar waren an einfach vun den Nopeschzellen z'ënnerscheeden. Dendritesch Branchen goufen duerch Zentrifugalbestellung quantifizéiert (63) an Duerchschnëtt pro Déier goufen berechent. Dendritesch Wirbelen goufen op enger 40 μm Längt vun zwee zweeter Uerdnung Dendriten pro Zell (4-7 Zellen pro Déier) quantifizéiert. Grupp Moyenne goufen mat engem zwee-Wee ANOVA verglach (Faktoren: Sex Erfahrung an Abstinenz Period) a Fisher LSD Tester fir hoc Analyse.
RESULTATER
Experiment 1
D'Zil vum Experiment 1 war ze bestëmmen ob sexuell Erfahrung d'Lokomotorreaktioun op AMPH bei männleche Ratten beaflosst. D'Lokomotoraktivitéit während enger 90-Minute Period gouf a sexuell erfuerene an naive Ratten gemooss no der Behandlung mat 0.5 mg / kg AMPH oder SAL. Resultater vum Experiment 1 sinn illustréiert an Figure 1. Béid Geschlechterfahrung (F1,22=15.88; p=0.0006) an Drogenbehandlung (F1,22=45.00; p<0.0001) hat bedeitend Auswierkungen op d'Lokomotoraktivitéit an eng zwee-Wee Interaktioun tëscht sexueller Erfahrung an Drogenbehandlung gouf observéiert (F1,1,22=14.27; p=0.0010). Speziell, béid naiv an erfuerene Déieren hunn eng wesentlech erhéicht Lokomotorreaktioun op AMPH am Verglach mat de passenden SAL Kontrollen gewisen. Ausserdeem hunn sexuell erfuerene Ratten eng erhéicht Lokomotorreaktioun op AMPH am Verglach mat naiven Déieren gewisen. Sexuell erfuerene an naiv Ratten ënnerscheede sech net an hiren Äntwerten op SAL.
Analyse vun de Lokomotorreaktiounen op AMPH a méi klengen Zäitintervaller vun 30 Minutten an 3 Minutten sinn illustréiert an Figure 1, Panelen CF. Sexuell erfuerene Männercher weisen eng verstäerkte Lokomotorreaktioun op AMPH am Verglach mat naiv Ratten während der 90-Minuten Testperiod. Ausserdeem hunn sexuell erfuerene Ratten eng verstäerkte Lokomotorreaktioun op AMPH am Verglach zu hiren SAL Kontrollen während der 90-Minute Testperiod gewisen, wärend naiv Déieren nëmmen eng wesentlech méi héich Lokomotorreaktioun während de leschten 30-Minuten Intervall weisen (Figure 1; p-Wäerter sinn an der Figur Legend opgezielt).
Experiment 2
D'Zil vum Experiment 2 war ze testen ob d'sexuell Erfarung zu der Lokomotor Sensibiliséierung bei Déieren resultéiert, déi sech während opfolgend Deeg gepaart hunn, an an deemselwechten Ëmfeld wéi an deem se op AMPH ausgesat sinn. D'Belaaschtung un d'sex-gepaart Ëmfeld verursaacht eng erhéicht Lokomotoraktivitéit während de 15 Minutte virun all Paarungssitzung (Figur S1 am Supplement 1), déi geléiert Associatioun tëscht sexuellem Verhalen an Ëmfeld illustréiert. Zousätzlech huet d'Experiment 2 d'temporär Muster vun der Lokomotor Sensibiliséierung op AMPH bei sexuell erfuerene männleche Ratten ënnersicht. D'Lokomotorreaktioun op AMPH oder SAL gouf een Dag (Dag 8), eng Woch (Dag 14) an ee Mount (Dag 35) no der leschter Matarsession gemooss. Wéi am Experiment 1 hunn sexuell erfuerene Ratten eng méi grouss Lokomotorreaktioun op AMPH am Verglach mat naiven Déieren gewisen. Ausserdeem war dësen Effekt evident op allen dräi Testdeeg. Figure 2 illustréiert d'Lokomotoraktivitéit während de leschten 60 Minutte vun den Tester, während deenen déi robust Differenzen observéiert goufen, an Daten fir déi éischt 30 Minutte ginn an Figur S2 (Supplement 1). Naiv an erfuerene Déieren ënnerscheede sech net an hirer Äntwert op SAL op eng vun den Testdeeg, a Ratten, déi AMPH kruten, weisen eng erhéicht Lokomotoraktivitéit am Verglach mat hiren SAL Kontrollen (Figure 2; p-Wäerter sinn an der Figur Legend opgezielt).
Experiment 3
Experiment 3 ënnersicht den Effekt sexuell Erfahrung op bedingt AMPH Belounung. AMPH CPP gouf getest a sexuell naiv an erfuerene Männercher 10 Deeg no der leschter Paréierungssitzung. Sexuell erfuerene Déieren weisen eng verstäerkt bedingt AMPH Belounung. Speziell, sexuell erfuerene Männercher bilden eng staark Präferenz fir d'AMPH-gepaart Chamber mat de méi nidderegen Dosen vun 0.5 an 1.0 mg / kg awer net mat de méi héije Dosen 2.5 oder 5.0 mg / kg. Am Géigesaz, sexuell naiv Männercher bilden nëmmen eng staark Präferenz fir d'AMPH-gepaart Chamber mat de méi héije Dosen, 2.5 a 5.0 mg / kg, an net déi ënnescht Dosen (Figure 3A; p-Wäerter sinn an der Figur Legend opgezielt).
Experiment 4
Experiment 3 huet bewisen datt sexuell Erfahrung gefollegt vun enger Period vun Abstinenz zu enger verstäerkter bedingter AMPH Belounung gefouert huet. Experiment 4 ënnersicht ob den Effekt vun der sexueller Erfahrung op bedingte AMPH Belounung vun dëser Period vun Abstinenz ofhängeg war. D'Resultater weisen datt sexuell erfuerene Déieren net e verstäerkten bedingte Belounungswäert vun AMPH weisen. Sexuell erfuerene an naiv Déieren hunn eng staark Präferenz fir d'AMPH-gepaart Chamber mat de méi héije Dosen vun 2.5 a 5.0 mg / kg gewisen. Wéi och ëmmer, weder sexuell erfuerene oder naiv Männercher hunn e verstäerkte CPP Score mat de méi nidderegen Dosen vun 0.5 an 1.0 mg / kg Dosis gewisen. Déi niddregst Dosis vun 0.5 mg / kg huet souguer eng Aversiounsreaktioun verursaacht, awer dëst erreecht Bedeitung nëmmen an de sexuell erfuerene Déieren fir d'AMPH-gepaart Chamber (Figure 3B; p-Wäerter sinn an der Figur Legend opgezielt).
Experiment 5
Den Zweck vum Experiment 5 war fir morphologesch Verännerungen am mesolimbesche System z'ënnersichen, speziell den NAc, no sexueller Erfahrung. Morphologesch Ännerunge ware evident eng Woch (Figur 4H, J an L; p-Wäerter sinn an der Figur Legend opgezielt), awer net een Dag (Figur 4G, I an K), no der leschter Koppelssitzung. Besonnesch bedeitend Erhéijunge vun den Zuelen vun Dendriten (individuell fir erhéicht dendritesch Verzweigung) goufen am NAc Kär a Shell festgestallt (Figur 4H an J). Zousätzlech goufen d'Zuel vun dendritesche Wirbelen wesentlech erhéicht souwuel an der Schuel wéi och am Kärregiounen, eng Woch, awer net een Dag, no Sexerfahrung (Abb. 4L).
Diskussioun
Dës Studie weist datt d'sexuell Erfahrung an d'Post-Erfahrung Abstinenz vum sexuelle Verhalen funktionell a morphologesch Verännerungen am mesolimbesche System vu männleche Ratten induzéieren. Funktionell Ännerungen waren evident a Form vun enger sensibiliséierter Lokomotorreaktioun an enger verstäerkter bedingter Belounung mat AMPH no sexueller Erfahrung.
Déi sensibiliséiert Lokomotorreaktioun gouf sou fréi wéi 1 Dag beobachtet a bis zu 28 Deeg no der leschter Paréierungssitzung gehal.. Am Géigesaz, war déi verstäerkte bedingt AMPH Belounung nëmme evident no enger Abstinenzperiod vu sexueller Verhalen. Morphologesch Verännerungen a béide Kär- a Shell-Ënnerregiounen vun NAc goufen 7 Deeg observéiert, awer net 1 Dag, no der leschter Paréierungssitzung bei sexuell erfuerene Déieren. Zesumme beweisen dës Donnéeën datt d'sexuell Erfarung Plastizitéit am mesolimbesche System induzéiert an datt eng Abstinenzzäit vum Paring kritesch ass fir d'Entwécklung vun e puer, awer net all mesolimbesche System Ännerungen.
Et ass gutt unerkannt datt natierlech belountend Verhalen an Drogen vu Mëssbrauch bannent déiselwecht neurale Weeër handelen (64). Tatsächlech sinn Drogen vu Mëssbrauch bewisen datt se den Ausdrock vu belountend Verhalen beaflossen (65-67), dorënner männlech Rat sexuell Verhalen (67-70). D'Verännerungen am sexuellen Verhalen an der Motivatioun, déi duerch widderholl Drogenverwaltung verursaacht ginn, sinn ofhängeg vun engem Réckzuchs- oder Abstinenzzäit vum Medikament, souwéi der Ëmwelt an där d'Droge presentéiert gouf. Déi aktuell Etude huet gewisen datt d'Belaaschtung vum sexuellen Verhalen d'Reaktiounsfäegkeet op Drogen vu Mëssbrauch verännert. Et gouf festgestallt datt sexuell erfuerene männlech Ratten op d'Lokomotoreffekter vun AMPH sensibiliséiert sinn, an datt dëst Phänomen laang dauerhaft ass an onofhängeg vun enger Abstinenzzäit vum Paring. Ausserdeem war déi sensibiliséiert Lokomotorreaktioun onofhängeg vum Paarungsplang oder Paartëmfeld a gouf observéiert no entweder konsekutiv oder intermittéierend Paréierungssessiounen, déi an deemselwechten oder aneren Ëmfeld wéi Drogenbelaaschtung geschitt sinn. SStudien a weiblech Hamster hunn gewisen datt sexuell erfuerene weiblech Hamster e méi séieren Ufank vun der AMPH-induzéierter Lokomotorreaktioun weisen Verglach mat sexuell naiv Kontrollen (71). Wéi och ëmmer, Nager weisen sexuell dimorphesch Reaktiounen op Psychostimulanten (72-73). Also erweideren déi aktuell Studien d'Erkenntnisser bei weiblech Hamster a weisen bei männleche Ratten, de schnelle Start an d'laang Dauer vun de verstäerkte Lokomotorreaktiounen op Psychostimulanten nom sexuelle Verhalen.
Et ass net kloer aus den aktuellen Studien wéi eng Elementer vum sexuellen Verhalen zu der AMPH Lokomotor Sensibiliséierung bäidroen an ob sozial Interaktioune genuch sinn. Déieren am Experiment 2, déi d'Critèrë fir d'sexuell Erfarung net erreecht hunn (gewise Mounts an Intromissiounen, awer net op 5 Ejakulatioune während de Paréierungssitzungen kopéiert hunn) hunn keng sensibiliséiert Äntwert gewisen (Figur S3 am Supplement 1). Dofir gouf en zousätzlechen Experiment gemaach wärend Männercher un enger empfänger Weibchen ouni kierperlech Interaktioun ausgesat waren, oder Mounts an Intromissiounen ugewisen hunn, weder vun deenen zu sensibiliséierte Lokomotorreaktiounen op AMPH gefouert huet (Figur S4 am Supplement 1). Also, sozial Interaktiounen schéngen net zu den Effekter vun der sexueller Erfahrung op AMPH Sensibiliséierung bäizedroen, mee éischter Kopulatioun abegraff Ejakulatioun schéngt essentiell fir dës Form vu Plastizitéit.
Zousätzlech zu enger sensibiliséierter Verhalensreaktioun verbessert d'sexuell Erfahrung den bedingte Belounungswäert vun AMPH, awer nëmmen no Abstinenz vu sexueller Belounung. Virdrun Aarbecht mat CPP huet gewisen datt widderholl Belaaschtunge vu Psychostimulanten oder Opiaten Drogen-induzéiert Belounungseffekter am Aklang mat der Drogen-induzéierter Lokomotor Sensibiliséierung erhéijen (22-24). Widderholl Administratioun fir 5 Deeg vun entweder Kokain (10 mg / kg), d-Amphetamin (0.5 mg / kg) oder Morphin (5 mg / kg) sensibiliséieren déi belount Effekter vun Kokain wann getest 3 Deeg no der Stopp vun der Drogenofhängeger Pre-Behandlung . De sensibiliséierte Effekt gouf ugewisen andeems eng bedingte Präferenz mat manner Konditiounsstudien (vun 3 bis 2) a mat méi nidderegen Drogendosen am Verglach mat SAL virbehandelt Kontrolldéieren observéiert gouf. Déi sensibiliséiert bedingt Belounung verursaacht duerch widderholl Kokain gouf 7 Deeg fonnt, awer net 14 Deeg, no der leschter Virbehandlung vu Kokain (23). Eng ähnlech Studie mat 5 Deeg Morphin (5.0 mg / kg) weist eng verstäerkt bedingt Belounungsreaktioun op Morphin wann d'Konditionéierung 3, 10 oder 21 Deeg no der Pre-Behandlung ugefaang huet. Dës verstäerkte Äntwert war fehlt 1 Dag no der Morphin Virbehandlung (24). SDës Erkenntnisser suggeréieren datt eng Period vum Medikamententzuch vun op d'mannst 3 Deeg erfuerderlech ass fir déi sensibiliséiert oder cross-sensibiliséiert bedingt Belounung fir béid Psychostimulanten an Opiat.s. SExuell Erfahrung, wéi widderholl Drogenverwaltung, kann ähnlech Neuroadaptatiounen am mesolimbesche System instilléieren, verantwortlech fir dës sensibiliséiert Drogenreaktiounsfäegkeet eemol d'Belounung ewechgeholl gouf. Et ass de Moment onkloer ob Belounungsabstinenz mat Stress assoziéiert ass an domat als psychologesche Stressor handelt, deen zu den observéierten Ännerungen bäidréit.
Kloer ass et en Zesummespill tëscht den Effekter vun der natierlecher an der Drogenbelounung. Belounung Kräiz-Sensibiliséierung suggeréiert datt déi laang dauerhaft Effekter vu sexuellem Verhalen an Drogen duerch allgemeng cellulär oder molekulare Mechanismen vermëttelt ginn. Dofir gëtt et hypothetiséiert datt d'Sexverhalen-induzéiert Verännerungen d'Verstäerkungskomponente vum sexuelle Verhalen reguléieren an dofir kritesch kënne sinn fir eng positiv Verstäerkung vu belountend Verhalen am Allgemengen. Hower, eng spéider Abstinenz vu sexueller Belounung kann e Staat vu verstäerkter Belounungssich induzéieren, oder Schwachstelle fir d'Effekter vun süchteg Substanzen ähnlech wéi d'Effekter vun der Abstinenz eng 'Inkubatioun vun Drogenverlaangen' (25, 33, 74). Am Allgemengen verursaacht sexuell Verhalen bei männlechen Nager net compulsive Sich no Sex, gewisen mat Kopulatiouns-Malaise assoziativen Konditiounsexperimenter (75), obwuel den Afloss vun der Abstinenz net getest gouf.
Dendritesch Morphologie gouf an Déift an de Beräicher vum Léieren a Gedächtnis ënnersicht (76-77) an Sucht (59, 78-79), an ass bekannt als beaflosst vun der Ëmwelt (80) an hormonell Faktoren (81-82). Zënter datt d'synaptesch Input haaptsächlech op Dendriten oder dendritesche Wirbelen sinn, si si dat wahrscheinlechst Zil vun der Erfahrung-induzéierter Neuroplastizitéit (26, 83). Natierlech Schwankungen oder Administratioun vu Gonadalen Hormone goufen fonnt fir dendritesch Verännerungen bannent e puer Stonnen ze verursaachen (84-87). Aoch, Stéierunge vum System, sou Stress (88) oder chronesch Kokain (79), verursaache dendritesch Verännerungen, déi bannent 24 Stonnen erkannt ginn.
Hei sinn d'Ännerunge vun der dendritescher Morphologie vu mëttleren spiny Neuronen souwuel am NAc Kär a Schuel net bannent 24 Stonnen observéiert ginn, an amplaz eng Period vun Abstinenz no sexueller Erfahrung erfuerderlech. Déi strukturell Verännerungen, déi duerch sexuell Erfahrung a spéider Abstinenz induzéiert sinn, gläichen déi, déi no widderholl Belaaschtung vu Psychostimulanten gesi ginn. (16-17, 26, 30). Am Géigesaz resultéiert d'DA Ausarmung am NAc zu enger reduzéierter Unzuel vun Dendriten a Komplexitéit an der Schuel (18, 89). Dofir kënnen sexueller Erfahrung-induzéiert Verännerunge vun endogener DA Handlung am NAc ofhängeg sinn. Wéi och ëmmer, mating-induzéierte morphologesche Verännerungen waren nëmmen evident 7 Deeg no der leschter Paréierungssitzung a fälle mat der verstäerkter bedingter AMPH Belounung bei sexuell erfuerene Déieren zesummen. Dës Donnéeë suggeréieren datt dës Erhéijunge vun der dendritescher Arboriséierung a Wirbelsäule net erfuerderlech sinn fir den Ausdrock vu kuerzfristeg Lokomotor Sensibiliséierung op AMPH, yet kann eng Roll am Ënnerhalt a laangfristeg Ausdrock vun der Sensibiliséierung spillen. Virdrun Studien vun widderholl Drogenofhängeger Administratioun hunn och eng Trennung tëscht laangfristeg Sensibiliséierung a morphologesch Verännerungen am NAc bemierkt (89-94). Et bleift onkloer wat d'funktionell Relevanz vun de morphologesche Verännerungen ass, awer et kann eng Roll bei laangfristeg Ännerungen an der Funktioun an der Genausdrock spillen.
Zesummegefaasst weisen d'Daten, déi hei presentéiert ginn, datt sexuell Verhalen - en natierleche belountende Stimulus - laang dauerhaft Neuroadaptatiounen am mesolimbesche System induzéieren kann. Eis Erkenntnisser suggeréieren datt Verhalensplastizitéit, besonnesch eng sensibiliséiert Lokomotorreaktioun, en direkt a laangfristeg Resultat vun der sexueller Erfahrung ass. Ausserdeem kann eng Abstinenzperiod Neuroadaptatiounen erlaben kritesch fir observéiert morphologesch Verännerungen am NAc a spéider verstäerkt bedingt Medikamentbelounung. Dës Verhalens- an neural Plastizitéit follegt en ähnlechen, awer net identesche Profil wéi bei Drogensensibiliséierter Déieren gesi ginn. Dës Donnéeë si besonnesch interessant well mir weisen datt eng Abstinenz vun der natierlecher Belounung e vulnérabele Staat zur Drogenverwaltung induzéiert. Verstoen wéi souwuel natierlech Verhalen an Drogen vu Mëssbrauch dës Systemer aktivéieren, déi Neuroadaptatiounen verursaachen, kënnen eis e bessert Verständnis vu Verstäerkung a Belounung am Allgemengen ubidden, a weider Abléck an d'Mechanismen vun der Drogenofhängeger ubidden.
Arbeschterlidder
Dr Richtand huet Subventiounsfinanzéierung vum NIH an dem Department of Veterans Affairs Medical Research Service kritt. Dr Richtand bericht als Beroder fir Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb a Gerson Lehrman Group; op de Spriecherbüro vu Bristol Meyer's Squibb a Schering-Plough Corporation; Grand Rounds Presentatiounen zu: Sanford School of Medicine vun der University of South Dakota an Scius, LLC; an huet Subventioun Ënnerstëtzung kritt vun: Janssen Pharmaceutics Research Foundation an Astra Zeneca Pharmaceuticals (nëmmen Studie Medikament). All aner Autoren mellen keng biomedizinesch finanziell Interessen oder potenziell Interessekonflikter, ausser fir déi folgend Stipendië fir dës Fuerschung z'ënnerstëtzen: National Institutes of Health (R01 DA014591), Canadian Institutes of Health Research (RN 014705), an National Sciences and Engineering Research Council vu Kanada (NSERC) Discovery Grant (341710) un Dr Lique Coolen, a PGS-M Stipendium vum NSERC (360696) un Kyle Pitchers. Mir soen der Madame Maureen 1 Fitzgerald Merci fir hir Hëllef mat Golgi Veraarbechtung an Dr Christine Tenk fir Hëllef mat Ergänzungsexperiment 1.
Noten
Verzichterklärung vum Verlag: Dëst ass eng PDF-Datei vun engem net verworfene Manuskript deen fir d'Publikatioun akzeptéiert gouf. Als Service fir eis Cliente këmmeren mir dës fréie Versioun vum Manuskript. De Manuskript wäert d'Kopieveraarbechtung, d'Setzgarantie an d'Iwwerpréiwung vum entstinnende Beweis ënnerwerfen, ier se an der Final citat Form publizéiert gëtt. Maacht weg datt während dem Produktiounsfehler eventuell Décisiounen entdeckt kënne ginn, déi d'Inhalter beaflosse kënnen, an all gesetzlech Verännerungen, déi op d'Zäitschrëft gelidden sinn.
Referenze
;
