D'Influenz vun ΔFosB am Nucleus Accumbens on Natural Reward Related Behaviour (2008)

KOMMENTAREN: Delta FosB ass eng primär Molekülle vu Sucht. Et klëmmt, oder accumuléiert, wärend engem Suchtprozess, süchteg Suchtverhalen a Neibedreiwe vum Gehir. Et klëmmt ob d'Sucht chemesch oder Verhalensweis ass. Dës Studie weist datt et sech während der sexueller Aktivitéit an dem Konsum vun Zocker accumuléiert. Fuerscher hunn och festgestallt datt sexuell Aktivitéit de Konsum vun Zocker erhéicht huet. Delta FosB kann an enger Sucht involvéiert sinn déi eng aner Sucht verstäerken. D'Fro ass - wéi beaflosst "iwwer Konsum" vu Porno Delta FosB? Well et Dopamin ass, dat an DeltaFosB schéisst, hänkt alles vun Ärem Gehir of.


Vollstudium: D'Influenz vum ΔFosB am Nucleus Accumbens op Natierlech Verhalen Verhalensverhalen

J Neurosci. 2008 8. Oktober; 28 (41): 10272-10277. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Autor Notizen

Déi aktuell Adress vum DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

TL Carle-Florence seng aktuell Adress: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

DL haiteg Adress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Déi aktuell Adress vum TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Déi aktuell Adress vum EJ Nestler: Departement Neurowissenschaft, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

mythologesch

Den Transkriptionsfaktor DeltaFosB (ΔFosB), deen am Nukleus accumbens (NAc) duerch chronesch Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gouf, ass gewise ginn, fir sensibiliséiert Äntwerten op dës Drogen z'ermëttelen. Awer manner ass bekannt wéi eng Roll fir ΔFosB bei der Regulatioun vun de Responsen op natierlecht Bicher. Hei beweise mer datt zwee staark Kraaft Verhalen, Sacchrose drénken a sexuell Verhalen, erhéijen Niveauen vun ΔFosB an der NAc. Mir benotzen dann viral vermittelten Génivtransfer fir ze studéieren wéi sou ΔFosB Induktioun Verhalensreaktiounen op dës natierlecht Beliichtung beaflosst. Mir weisen datt d'Oehrexpressioun vun ΔFosB an der NAc d'Sucrose-Ansammlung vergréissert an Aspekter vum sexuellen Verhalen fördert. Zousätzlech weisen mer datt Déieren mat der fréier Sexualerfahrung, déi erhéicht ΔFosB-Niveauen, weisen och eng Erhéijung vum Saccharoseverbrauch. Dës Aarbecht schlägt vir, datt ΔFosB net nëmmen an der NAc duerch Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt, awer och duerch natierlech Lounentreffen. Zousätzlech weisen eis Erkenntnes datt chronesch Belaaschtung fir Reizen, déi ΔFosB an der NAc induzéieren, den Konsum vun anere natierlechen Belohnungen erhéigen.

Schlësselwieder: Behuele, Nucleus Accumbens, Obesitéit, Gnod, Sex, Sucrose, Transkriptiounsfaktor

Aféierung

ΔFosB, e Fos-Famill-Transkriptiounsfaktor, ass en Truncatprodukt vun der fosB der Gent (Nakabeppu an Nathans, 1991). Et gëtt exempléiert op relativ niddereg Niveauen am Verglach mat aneren Fos-Famillproteine ​​als Reaktioun op akut Reizen, mee accumuléiert op héije Level am Gehir of no chronesch Stimulatioun wéinst senger eegestänneg Stabilitéit (kuckt Nestler, 2008). Dës Akkumulatioun fënnt op regionaler spezifescher Manéier als Reaktioun op vill Téin vu chronesche Stimulatioun, ënner anerem chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, Epilepsie, Antidepressiva, antipsychotesch Drogen, neuronale Läsionen a verschidde Stresssorten (fir d'Iwwerpréiwung, kuckt Cenci, 2002; Nestler, 2008).

D'funktionnele Konsequenzen vun der ΔFosB Induktioun sinn am beschten verständlech fir Drogen vu Mëssbrauch, déi d'Protein am meeschten prominent am Nukleus accumbens (NAc) induzéieren, eng Reaktioun déi all praktesch all Typ vun Drogen vu Mëssbrauch gemaach huet (cf. McDaid et al., 2006; Muller a Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). D'NAc ass Deel vun der Ventral Striatum an ass e wichtegt neural Substrat fir d'Lounendéngte vu missbraucht Drogen. Dem entspriechend Beweis weist datt d'ΔFosB-Induktioun an dëser Regioun erhéicht d'Sensibilitéit vum Déier fir d'belountend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch ze vergréisseren an och d'Motivatioun ze erhéijen fir se ze kréien. Dofir gëtt d'Oerexpression vun ΔFosB an der NAc bewunnt fir Plazpréparenzen op Kokain oder op Morphin ze kafen oder fir Kakain selwer z'entwéckelen, bei manner Drogendosen a verbessert Hebel fir Kokain an e progressive Verhältnisser Paradigma (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Zousätzlech zu senger Roll bei der Mediateurbiller Belaaschtung ass d'NAc an d'Reguléierung vun de Responsen op natierlecht Belohnungen implizéiert gewiescht, an déi nei Aarbecht hat eng Relatioun tëscht natierlechen Belohnungen an ΔFosB och gemaach. De Volontär Radlauf huet ze gesinn datt ΔFosB Niveauen an der NAc erhéicht ginn, an d'Oerexpression vun ΔFosB an dësem Gehirnregioun bewirtschaftegt e stetig Erhéijung vu Laafen, déi während e puer Wochen am Contrôle vun Déieren, deenen hir Lafplaatze méi wéi 2 Wochen gedauert (Werme et al., 2002). Ähnlech wéi eng héich Fett Diät induzéiert ΔFosB an der NAc (Teegarden a Bale, 2007), während ΔFosB-Iwwerwaachung an dëser Regioun instrumental reagéiert op Liewensmëttelbeliewen (Olausson et al., 2006). Zousätzlech ass de fosB Gin ass mateneelung (Brown et al., 1996). Allerdéngs gëtt et keng Informatioun iwwer d'Bezéiung tëscht ΔFosB a Sexualverhalen, eent vun de gréissten natierlechen Belohnungen. Ausserdeem, manner kloer ass ëmmer d'Moossnamen vun ΔFosB a méi compulsive, och "addictive" Modeller vun natierlechen Belohnungsverhalen. Zum Beispill hunn e puer Rapport e süchtegt Aspekt an Sucroseaugen Paradäis bewisen (Avena et al., 2008).

Fir eis Kenntnisser vun der ΔFosB Aktioun an natierlechen Belofschaft Verhalen auszetauschen, hu mir d'Induktioun vu ΔFosB an der NAc an der Saccharosefleesch an der sexueller Behuelenmodeller un investigéiert. Mir hunn och festgestallt, wéi d'Oerexpression vum ΔFosB an der NAc Verhalensreaktiounen op dës natierlecht Beliichtung ännert, a wann d'Expositioun vun enger natierlechen Belohnung aner natierlech Léier Verhalen verbessert.

Materialien an Methoden

All Déierendossierunge goufen vum Institutionelle Tierkeets- a Verwaltungscomité vum UT Southwestern Medical Center genehmegt.

Sexuell Verhalen

Sexuell erfuerene männlech Sprague-Dawley Ratten (Charles River, Houston, TX) goufen duerch Genehmegkeete mam Koppel mat Weichsgefäll erliewt bis zu Ejakulatioun, ongeféier 1-2 Mol pro Woch fir 8-10 Wochen fir insgesamt 14 Sessions. Sexuell Verhalen gouf bezeechent wéi beschriwen (Barrot et al., 2005). Kontroll Männer ginn duerch Beliichtung vun der selwechter Arena an Bettdeeler, fir déi selwecht Zäit, wéi erfuerderlech Männer. Ween d'Fraen ni mat dësen Kontrollzäiten agefouert hunn. An engem getrennten Experiment gouf eng weider Experimentioun ugereegt: Männer goufen zu enger hormonbehandelte Weibchen agefouert, déi bis elo nach net eischten. Dës Männer hu versicht Festnetz a Instrumenter ze maachen, awer well d'Weiberien net empfänteg waren, gouf d'sexuelle Verhalensweis net an der Grupp erreecht. Eighteen Stonnen no der lescht Sessioun haten d'Déieren perfektéiert oder decapitéiert an d'Gehirne fir d'Gewëssveraarbechtung geholl ginn. Fir eng aner Grupp vu Déieren, ongeféier 5 Deeg no der 14th Sessioun, Saccharose-Präferenz gouf getest wéi hei ënnendrënner beschriwwen. Kuckt Zousaz Methoden fir weider Detailer.

Zucker Konsum

Am éischten Experiment (Figure 1a), Ratten kruten onbegrenzten Zougang zu zwee Flaschen Waasser fir 2 Deeg, gefollegt vun enger Flasche je vun Waasser a Saccharose fir 2 Deeg bei all ëmmer zousätzlech Saccharosekonzentratioune (0.125 bis 50%). Eng 6-Deegperiod vun zwou Fläschen Waasser ass nëmme gefollegt, duerno zwee Deeg vun enger Fläsch Waasser an eng Flasche vu 0.125% Sucrose. Am zweeten Experiment (Figure 1b-c, Figure 2), Ratten kruten onbegrenzten Zougank op eng Fläsch mat all Waasser an 10% Saccharose fir 10 Deeg. D'Kontrolltieren erhéigen zwee Flaschen aus Waasser. Déieren goufen perfad gemaach oder séier decapitéiert an d'Gehirer fir d'Gewierveraarbechtung gesammelt.

Figure 1  

Zwee Flaschen Saccharose-Wiel Paradäis weisen e séier zousätzlech Sucrose-Konsum
Figure 2  

Sucrose Konsum a Sexual Verhalen d'Erhéijung ΔFosB an der NAc

Zwee Fläsch-Entscheedungstest

Eng Paradigmas vun der zweet Flasche Wiel gouf wéi virdrun beschriwwen (Barrot et al., 2002). Virun der Operatioun ze kontrolléieren fir eventuell eenzel Differenzen, goufen d'Déieren während dem éischten 30-Min vun der donkeler Phas während enger Zwee-Flasche-Wielprozedur tëscht Waasser an 1% Sucrose gepréift. Dräi Wochen no vir viral vermittelten Geleneschdréier (vgl. Uewe genannt) a virum irgendeen zousätzlech Verhalensprüfung goufen d'Déieren, déi nëmmen Waasser ginn, gepréift fir eng zweet Fläsch-Glaach-Prozedur tëschent Waasser an der 30% Saccharose-Léisung.

Sexuell erfuerderlech an kontrolléiert Déieren hunn net eng Pre-Test Prozedur virum sexuellen Verhalen. Fënnef Deeg no der 14st Sessioun vum sexuellen (oder Kontroll) Verhalens goufen d'Dieren zu engem Zwee-Flasche-Wiel Test tëschent Waasser an eng 1% Sucrose Léisung während dem éischten 30-Min vun hirem donkel-Liichtzyklus. Déi getrennt Gruppen vun sexuell erfuerene Tierkontrollen goufen fir d'Messung vun ΔFosB nach sexuell Verhalen agesat fir d'Effekter vum sexuellen Verhalen op Saccharose-Präferenz ze studéieren.

Western Blotting

D'NAc-Dissectiounen déi duerch Punk-Dissektioun gewonnen hunn, goufen duerch Western Blotting analyséiert wéi virdrun beschriwwen (Perrotti et al., 2004), mat engem Kaninchen polyklonalen Anti-FosB Antikörper (vgl Perrotti et al., 2004 fir d'Antikörper-Charakteriséierung) a en monoclonalen Antikörper bis Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), deen als Kontrollprotein di war. D'ΔFosB Proteinniveauen goufen normal an GAPDH normaliséiert, an experimentell a Kontrollbeispiele verglach. Kuckt Zousaz Methoden fir weider Detailer.

Immunhistochemie

Déieren waren perfadéiert an Hirngewirken hu behënnert mat publizéiert Immunhistochemie Methoden (Perrotti et al., 2005). Zënter der leschter Belaaschtung vu gudde Stimuli ass 18-24 Stonnen un d'Analyse erfaasst ginn, hu mir all FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit fonnt, déi mat engem Pan-FosB-Antikörper (SC-48, Santa Cruz Biotechnologie, Santa Cruz, CA, USA) entdeckt gouf fir ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Kuckt Zousaz Methoden fir weider Detailer.

Viral-Mediated Gene Transfer

Surgery gouf op männlech Sprague-Dawley Ratten gemaach. Adeno-assoziéiert Viru (AAV) -Vektoren goufen bilateraléiert, 1.5 μl pro Säit, an d'NAc wéi virdrun beschriwwen (Barrot et al., 2005). D'korrekt Placement gouf no Experimenter op 40 μm Cresyl-Violetfarbene Sektiounen iwwerpréift. D'Vektoren beinhalt et eng Kontroll déi ausschliisslech gréng fluoreszitt Protein (GFP) oder AAV expriméiert Wildtyp ΔFosB a GFP (AAV-ΔFosB) ass (Zachariou et al., 2006). Opgrond vun der Zäit vun der transgener Expression innerhalb der NAc, goufen d'Déieren nach Verhalen 3-4 Wochen nach Injektioun vun AAV-Vektoren getest, wann de transgene Expression maximal ass (Zachariou et al., 2006). Kuckt Zousaz Methoden fir weider Detailer.

Statistesch Analyse

Bedeitung gouf gemooss mat Zwee-Faktor repetéiert Mooss ANOVAs souwéi Student's T Tester, déi korrigéiert goufen wou bemierkt fir verschidde Vergläicher. Date ginn als Mëttel ± SEM ausgedréckt. Statistesch Bedeitung war definéiert als * p & Si besteet; 0.05.

Resultater

Chronesch Belaaschtung fir Sacrose induzéiert erhieflech Sucroseaustrauens- a Sensibiliséierung wéi Verhalen

Mir hunn eng zweet Fläschengelueden Paradigma gemaach, wou d'Konzentratioun vu Saccharose all zweet Deeg no 2 Deeg vu zwou Fläsche Waasser Waasser verdoppelt gouf. D'Sucrosekonzentratioun huet bei 0.125% ugefaangen an ass eropgebaut op 50%. Déieren hunn net eng Saccharose Präferenz bis 0.25% Sucrose ze weisen, an duerno méi Saccharose wéi Waasser bei all héijer Konzentraktioun. Vun der 0.25- Konzentratioun konzentréieren d'Déieren nach ëmmer méi Suen aus Sucrose bis zu engem maximalen Sucrosevolumen bei 5 a 10% erreecht gouf. Bei 20% an méi héich, hunn se ugefaangen fir hiren Sucrosevolumen ze reduzéieren fir konstante Niveauen vu totalen Saccharoseverbrauch ze behaalen (Figure 1a an Inset). No dësem Paradigma hunn d'Déieren 6 Deeg mat zwee Flaschen Waasser gefrot, a waren dann mat zwou Wahlen eng 0.125% Sucrose-Flasche oder Waasser presentéiert ginn. D'Déieren hunn méi grouss Sucrose wéi Waasser bei dëser Konzentratioun, an hunn eng signifikéiert Saccharose-Präferenz am Verglach mat de Mangel vun Preferenzen beobachtet op déi initial Ufro exposéiert zu dëser Saccharosekonzentration am Dag 1.

Well déi maximal Belaaschtung vun der Konzentratioun bei enger Konzentratioun vu 10% erreecht gouf, gouf naiv Tieren e Choix tëscht enger Flasche Waasser an eng Flasche vu 10% Saccharose fir 10 Deeg verglach a verglach mat enger Kontrollgruppe nëmmen zwee Fläschen Waasser. Sacrose Diere gebaut fir méi héichte Niveaue vu Sugroseaugen an Dag 10 (Figure 1b). Si hunn och nach méi Succès gewonnen, nodeems d'Sucrose Exposé am Verglach mam Kontrolltier ass, mat der Differenz vum Gewiicht ze erhéijen iwwer Zäit (Figure 1c).

Sucrose dréit erhéicht ΔFosB Niveauen am NAc

Mir analyséieren dës Déieren am 10% Sucrose Paradigma fir Niveauen vun ΔFosB an der NAc duerch Verwende vu Western Blotting (Figure 2a) an Immunhistochemie (Figure 2b). Béid Methoden hunn d'Induktioun vum ΔFosB-Protein an dëser Gehirregregioun u Saccharose erueweegt wéi d'Kontrolltier. Well d'gesamte ΔFosB-Proteinsequenz an der voller Länge FosB enthale sinn, erkennen Antikörper, déi benotzt ginn fir FosB-ähnlech Immunoreaktivitéit ze erkennen, erkennen tëschent Proteinen (Perrotti et al., 2004, 2005). Awer Western Blotting huet bewisen datt nëmmen ΔFosB staark duerch Sucrose-Drénke induzéiert gouf. Dëst weist datt den Ënnerscheed vun de Signal vun der Immunhistochemie bezeechent gëtt ΔFosB. De Wuesstem beobachtet Figure 2b gouf am Nukkären an der Muschel fonnt, awer net dorsal Striatum (net gezeechent).

Sexuell Verhalen erhöht ΔFosB Niveauen am NAc

Mir hunn no nächster d'Effekter vum chroneschen sexuellen Verhalen un der Induktioun vun ΔFosB an der NA ermëtteltc. Sexuell erfuerene männlech Ratten hunn ouni limitéiertem Zougank mat enger empfänger Weibleie bis zu Ejakulatioun fir 14-Sessiounen iwwert eng 8-10 Wochzäitzäit erlaabt. Wichteg waren d'Kontrolltiere net Hauskäschten Kontrollen, mä hunn awer vun enger ähnlecher Behandlung iwwer Testfahrten generéiert an d'Expositioun vum Open Field Arena an Bettwäsch erstallt, bei deenen d'Kopulatioun fir déi selwescht Zuel vun Zäit ass, awer ouni Beliichtung zu enger empfänger Weib, Oflafsektioun a handling Effekter. Mir hunn de westleche Blotting fonnt, datt eis sexueller Erfahrung staark Niveauen vun ΔFosB am Verglach zu der Kontrollgruppe erhéicht huet (Figure 2a), ouni erkennbar Niveauen vu FosB am full-length beobachtet. Duerch dës Donnéeën huet d'Immunhistochemie eng Erhéijung vun ΔFosB an de Core a Shell vun der NAc (Figure 2c), awer net dorsal Striatum (net gezeechent).

Fir datt d'Erhéijung vun ΔFosB beobachtet gouf an den sexuell erfuerene Déieren net wéinst sozialem Interaktioun oder e puer aneren net mat matenee relentéierter Stimulatioun waren, hu mir net mat matzebréngen Männer, déi Hormon behandelt Weibchen ausgesat waren, awer net erlaabt ze copuléieren. Dës Männer weisen keen Ënnerscheed an den ΔFosB Niveauen ze vergläichen am Verglach mat engem getrennten Satz vun Olfektiounskärs Kontrolltieren (Figur 2a), wat sugueréiert datt d'Induktioun ΔFosB als Reaktioun op d'sexuell Verhalen opgeholl gëtt an net sozial oder net mat matzemaache sinn.

Iwwerdréisse vun ΔFosB an der NAc erhéicht Sucroseaugenossenschaft

Mat engem viral vermittelten Iwwerdekretesystem, wat et erméiglecht de stabile Ausdrock vun ΔFosB iwwer puer Wochen (Zachariou et al., 2006) (Figure 3a), hu mir den Afloss vun méi héigen Niveauen vun ΔFosB untersuchen, speziell op der NAc, op Alkohol Trinkverhalen (Figure 3b). Mir hunn als éischt verséchert datt et keng Differenzen am Baseline Sucrose Verhalen virum Operatioun mat engem Saccharose-Intake-Pre-Test waren (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / Grupp, p> 0.80 ). Dräi Wochen no der Operatioun, wann den ΔFosB Ausdrock fir ~ 10 Deeg stabil war, goufen d'Déieren e Post-Chirurgie-Saccharose-Test gegeben. D'AAV-ΔFosB Grupp huet wesentlech méi Saccharose gedronk wéi d'AAV-GFP Kontrollgrupp (Figure 3b). Et war keen Ënnerscheed an der Unzuel vu Waasseraufnahme tëscht den zwou Gruppen (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / Grupp, p> 0.15), wat suggeréiert datt den Effekt vun ΔFosB ass spezifesch fir Saccharose.

Figure 3  

D'Iwwerausdréckung vun ΔFosB an der NAc regelt Aspekt vun der natierlech Belounung Verhalen

D'Iwwerausdréck vun ΔFosB an der NAc beaflosse sektesch Verhalen

Als nächst hu mer gefrot, ob ΔFosB-Iwwerwaachung an der NAc regéiert d'sexuell Verhalen vun naiv an erfuere Déieren. Obwuel mer keng Ënnerscheeder an Parameter vum sexuellen Verhalen fonnt hunn, déi tëscht AAV-ΔFosB a -GFP behandelt hunn erfahrener Déieren (kuckt Zousaz Tabelle S1), D'Oerexpression vun ΔFosB an naïve Dieren vill manner verréngert d'Unzuel vun den Instrumenter déi fir ejakuléieren fir den éischten Sexualerfahrung erreechen (Figure 3c). Et war och e Trend fir e Verloscht am Postejikelungsintervall fir d'ΔFosB-Grupp no ​​der éischter sexueller Erfahrung (Figure 3c). Am Géigesaz, hu keng Ënnerscheeder bei Latenz fir Observatiounen, Intromëstelen oder Ejakulatioun an entweder déi naiv oder erfierst Déieren (kuckt Zousaz Tabelle S1). Aneschtes gouf et keen Ënnerscheed fir d'Intromissiounsverhältnisser (Zuel vun Intromisiounen / [Zuel vun Intromisiounen + Zuel vu Mounts)), obwuel dat wéinst der grousser Variabilitéit an der Unzuel vun Maschinnen an all Grupp sinn.

Sexuelle Erhéijung wäert d'Saccharose-Konsum vergréisseren

Well mir eng Steigerung vun ΔFosB-Nénger an der NAc fonnt hunn, nodeem Sucrose sech drénkt a sexuell Erfahrung huet, a ΔFosB-Iwwerwaachung beaflosse Verhalensreaktiounen op béid belount, war et interessant ze gesinn, ob d'Prioritéit Belaaschtung fir eng vun de Belounungspunkte signifikant behaapten Verhalensreaktiounen op déi aner. Viru sexueller Experienz si naiv Tieren zoufälleg zoustänneg ze kontrolléieren oder Sexualitéit. D'Diere sinn duerno op sexueller Erliewnisser oder Kontrollbedéngungen ausgesat wéi virdrun, iwwer 8-10 Wochen. Fënnef Deeg no der leschter Sessiounssitzung goufen Déieren an engem 30-min zwee Flasche Wiel Paradäis tëscht enger Flasche Waasser an ee vun Sucrose ausgesat. Mir hunn fonnt datt d'sexuell erfuerene Déieren staark erofgeholl hunn wéi d'Kontrolls (Figure 3b). Keen Ënnerscheed tëschent sexuell erfuerderlech a kontrolléiert Déieren gouf mat Waasser erfaasst (Kontroll: 1.21 ± 0.142 ml; Sex erfuerscht: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), wat virgitt datt de Effekt spezifesch ass fir Saccharose.

Diskussioun

Dës Etude bréckert eng fréier Lück vun der Literatur, fir d'Roll vun ΔFosB an d'Natural Belaaschtung Verhalen iwwer Geschlecht a Saccharose z'entwéckelen. Mir hunn fir d'éischt festgestallt, ob ΔFosB an der NAc accumuléiert, e kriteschen Gehirn Belounregioun, nom chronesch Belaaschtung vun natierlechen Belohnungen. Eng wichteg Funktioun vun dëser Aarbecht huet d'Déieren eng Auswiel an hirem Behuelen, par Analogie zu Droge-Selbstadministratiounsparadigmen. Dëst war fir sécher ze sinn, datt iergendeen Effekt op ΔFosB-Niveauen op e Fräiberoe vun der Beloun ass. De Saccharose Modell (Figure 1) weist Aspekter vum Sucht-ähnlechen Verhalensverglach vis-à-vis vu aner Sucrose-Ansaitmodelle: eng Auswiel tëscht Belounung a Kontroll, eng ëmgeleet U-förmige Dosis-Reaktiounskurve, eng sensibiliséierter Reaktioun nom Récktrëtt an exzessive Aufléisung. TSäin Model ass och e verstäerkten Gewiicht, deen net an aner Modeller gesi gëtt wéi d'Täteg intermittéiert Zocker Modell (Avena et al., 2008).

Eis Daten hunn fir d'éischte Kéier datt zwee Haaptaarte vun natierlechen Belawten, Sucrose a Geschlecht, erhéijen ΔFosB Niveauen an der NAc. Dës Erhéijunge goufen vun Western Blotting an Immunhistochemie observéiert; Déi zwee Methode versécheren datt den beobachtete Proteinprodukt tatsächlech ΔFosB a net voll F5F, e weideren Produkt vun der fosB Gattung. D'selektiv Induktioun vum ΔFosB duerch Sucrose a Sex ass ähnlech wéi d'selektive Induktioun vu ΔFosB an der NAc no enger chronescher Verwaltung vu bal all Typ vun Drogen vu Mëssbrauch (cf. Aféierung). Et ass awer d'Observatioun, datt de Grad vun der ΔFosB-Induktioun am NAc hei bezeechent ginn ass op d'Natierlech Beloun ass méi kleng wéi d'Drogenproblemer: D'Sucrose-Drénke an de sexuelle Verhalensproduktioun huet d'Erhéijung vum ΔFosB-Niveau vun 40-60% Am Géigesaz zu der villfälteg Induktioun mam ville Drogen vu Mëssbrauch gesinn (Perrotti et al., 2008).

Déi zweet Objektiv vun dëser Etude war d'funktionell Konsequenz vun der ΔFosB-Induktioun an der NAc on natierlechen Belohnungsverhalen. Vill vun eiser fréierer Aarbecht iwwer den Afloss ΔFosB op Arznei Belounung huet mat induzibare bitransgenen Mais benotzt, wou ΔFosB Ausdrock fir den NAc a dorsalen Striatum zielt. Dës ΔFosB iwwerbäermend Mäusen weisen erhéicht Verhalensreaktiounen op Kokain a Opiate wéi och erhéicht Radlauf an instrumental fir Liewensmëttel reagéieren (cf. Aféierung). An dëser Studie hunn mir e viru kuerzem entwéckelt viral vermittelten Gëfterverkéierssystem ze stabiliséierend ΔFosB a gezielt Hirnregioun vu männleche Ratten (Zachariou et al., 2006). Mir hunn hei fonnt datt d'ΔFosB-Iwwerwaachung méi Sucroseaufléch vergréissert huet wéi am Contrôle vun Déieren, ouni Ënnerscheeder an der Waasseranwielung vun deenen zwou Gruppen.

Mir hunn och festgestallt, wéi ΔFosB sexuell Verhalen beaflosst. Mir hunn demonstriert datt ΔFosB-Oerexpression an der NAc d'Zuel vun Intromisiounen fir ejakulatioun bei sexuell naivt Tiere verringert. Dëst huet net mat aneren Ënnerscheeder am naiven Sexualverhalen entsprach, och d'Verännerungen an der Montéierung, der Intromissioun oder den Ejakulat Latenzen. Zousätzlech huet d'ΔFosB-Oerexpression keng Aspekt vum sexuellen Verhalen an sexuell erfuerene Déieren. D'Fähegkeet vun enger Manipulatioun am NAc fir sexuell Verhalen ze beaflossen ass net iwwerrascht mat de wuesse Beweiser datt dës Gehirer Belounregioun regéiert sexuelle Verhalenr (Balfour et al., 2004; Hull an Dominguez, 2007). D'ΔFosB-induzéiert Zuel vun der Zuel vun den Instrumenter kann e verstäerkt sexuelle Verhalen reflektéieren, an datt naiv Tieren mat ΔFosB-Oerexpression an der NAc méi wéi erfuerene Tiere behuelen. Zum Beispill, bei Tester vu repetitive sexuele Erfahrung, Dieren brauchen manner Intromë wéi Ejakulatioun (Lumley an Hull, 1999). Zousätzlech huet de Trend fir e Verloscht am Postojakulatiounsintervall (PEI) mat ΔFosB-Oerexpression reflektéiert Verhalen déi a méi sexuell motivéiert, erfuerene Männer (Kippin a van der Kooy, 2003). TAwer dës Fuere fannt Dir ΔFosB Oerexpression an naiv Tieren kënnen e Sexualverhalen agefouert ginn, sou naiv Tieren méi erfuerderlech oder sexuell motivéiert Déieren. Elo hunn mer e wesentlechen Effekt vun der ΔFosB-Iwwerwaachung op erfuerene sexuell Verhalen beobachtet. Méi komplex Verhaltensstudien iwwer sexuell Verhalen (z. B. bedingte Plaz Präferenz) kënne besser Auswierkungen vun ΔFosB ënnerscheeden.

Letztendlech hu mir festgestallt, wéi éier d'Belaaschtung vun enger natierlecher Belounung Verhalensreaktiounen op eng aner beaflosst. Speziell, Mir hunn de Effet vun der sexueller Erfahrung op der Sucroseaue festgestallt. Obwuel d'Kontroll a sexuell erfuerderlech Déieren eng staark Preferenz fir Saccharose hunn, déi sexuell erfuerene Déieren drënner vill Saccharose, ouni Changement vum Waasserverbrauch. Dëst ass eng interessant Tatsaach, am datt et virun der Expositioun vun enger Beloun de belounende Wäert vun engem anere belaaschtender Stimulatioun erhéijen kann, wéi et erwuess wier ob et eng deelweis gemeinsam molekulare Basis (z. B. ΔFosB) vun der Belounempfindlechkeet. Ähnlech wéi dës Studie hunn weiblech Hamster déi viru sexueller Verhéier exponéiert waren, erhéicht d'Sensibilitéit géint d'Verhalensofwirkung vum Kokain (Bradley an Meisel, 2001). Dës Entdeckungen ënnerstëtzen d'Begierde vun der Plastiksitéit am Gehirer fir d'Belaaschtung vun der Gehir, datt dee Wäert vun der aktueller Belount d'lescht Belounung beliicht ass.

An der Summervakanz, ass déi Aarbecht déi et hei gëtt, weist Beweise fir datt, ausser Drogen vu Mëssbrauch, natierlecht Belaaschtung ΔFosB Niveauen an der NAc induzéieren. Och d'Ueberexpression vun ΔFosB an dësem Gehirregregioun regelt d'Verhalensreaktiounen vun den Dieren op natierlechen Belohnungen, wéi virdrun fir Drogenmolerei beluecht war. Dës Entdeckunge suguer soen datt ΔFosB eng méi allgemeng Roll bei der Regulatioun vun de Belounungsmechanismen spillt, a kann hëllefen, d'Cross-Sensitization vis-à-vis vu ville Medikamenten an natierlechen Belohnungen ze vermëttelen. Och d'Resultater bréngen d'Méiglechkeet datt d'ΔFosB-Induktioun an der NAc net nëmmen Schlëssel Aspekter vun der Drogenubidder vermëttelen, mee och Aspekter vun sog. Natierlechen Ënnerdücsen mat zwéigen Konsum vun natierlechen Belohnungen.

Ergänzungsmaterial

Ergänzungsmaterial

Table S1

Dankbarkeet

Dës Aarbechte goufen duerch Stipendie vum Nationalen Institut fir Mentalitéit an Institut National fir Drogenmëssbrauch a vum National Allianz fir Research an Schizophrenia an Depressioun ënnerstëtzt.

Referenze

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a Neurochemieeffekter vun intermittierend, exzessiver Zockerlaangst. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuell Verhalen a sexuell assoziéiert Ëmweltzou'en aktivéieren d'mesolimbesche System bei männleche Ratten. Neuropsychopharmacologie. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Stuerm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. D'Aktivitéit CREB am Nukleus Accumbens Shell kontrolléiert d'Opreegung vu Verhalen op emotional Reizen. Proc Natl Acad Sci US 2002;99: 11435-11440. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Reglement vun Angscht an Initiatioun vum sexuellen Verhalen vu CREB am Nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US 2005;102: 8357-8362. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Sexual Verhaltens Induktioun vu c-Fos an der Nukleus Accumbens an amphetamine-stimuléiert Bewegungsautomotor gëtt vu virdrun sexueller Erfahrung an weiblechen syresche Hamsteren sensibiliséiert. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Braun JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. E Feeler beim Entstoen vun de Mais ouni de fréie fréie Gén fosB. Zell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Transkriptiounsfaktoren involvéiert an der Pathogenese vu L-DOPA-Induzéierter Dyskinesie an engem Ratmodell vu Parkinson Krankheet. Aminosäuren. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal Zell Typ-spezifesch Iwwereraxpression vun DeltaFosB erhéijen d'Incentive fir Kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Sexuell Verhalen an männleche Nager. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ausdréck vum Transkriptionsfaktor DeltaFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. Excitotoxic Läsionen vum tegmentalen pedunculopontine nucleus beaflosse sech an enger naiver männlecher Ratekréi a blockéieren d'belaaschtend Auswierkunge vun der Kopulatioun bei erfahrten männleche Ratten. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. Effekter vun engem D1 Antagonist an der sexueller Erfahrung op der Copulatioun-induzéierter Fos-ähnlecher Immunoreaktivitéit am medialen Preoptikkerne. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. D'Methamphetamine-induzéiert Sensibiliséierung ënnerscheet d'pCREB a DeltaFosB ëm d'limbesch Period vun de Mammamäerder. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 Dopamine-Rezeptor moduléiert d'DeltaFosB-Induktioun am RettungsStriatum no der intermittierender Morphinverabreichung. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Eng natierlech trëfft Form vun FosB, déi Fus / Jun Transkriptiounsaktivitéit hemmt. Zell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 Press.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB am Nukleus accumbens reguléiert Nahrungsverstärkt Instrumental Verhalen a Motivatioun. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumuléiert an enger GABAergic Zellbevölkerung am héije Schwanz vum ventralen Tegmentalgebitt no psychostimuléiert Behandlung. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vum DeltaFosB a belountene Gehirerstrukturen no chronescher Stress. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinct Muster vun DeltaFosB Induktioun am Gehir vum Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Effekter vum Stress op Nahrungsergänzung a Saache sinn ofhängeg vun Zougank an Stressempfindlechkeet. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB regelt Rieder. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Eng wichteg Roll fir DeltaFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]