Sucht: Eng Krankheet vu Léieren a Gedächtnis (2005)

D'Addiction gëtt trotzdeem negativ Konsequenzen als compulsive Droge benotzt. D'Ziler vun der süchteg Persoun ginn verfloss fir ze kréien, ze benotzen an zréck ze ginn aus Drogen, obwuel et net an der Rollesprooch, der Krankheet, dem Risiko vun der Inkarnatioun, an aner Problemer sinn. Eng wichteg Charakteristik vun der Sucht ass hir héiflech Persistenz (1, 2). Obwuel e puer Leit onofhängeg benotze mat Tubak, Alkohol oder illegalen Drogen op hir eegen ophalen, fir eng grouss Zuel vu Leit, déi verwonnede sinn duerch déi genetesch a nongenetesch Faktoren (3-5), Sucht bewährt sech e recalcitrant, chronesch a relapséierend Conditioun (2). Den zentrale Problem bei der Behandlung vun der Sucht ass datt och nach länger Zäit vun Drogendaner, well nom leschten Entstroosssymptom zréckgefouert gëtt, bleift d'Risiko vum Réckwee, oft vun Drogenëmsozialen ausginn, bleift ganz héich (6, 7). Gitt dat net de Fall, kann d'Behandlung einfach aus Verriecherung süchteg Leit aus engem schützenden Ëmfeld besteet, bis d'Entzündung d'Symptomer bequem hannert hinnen waren, fir datt se e bëssi Virwarnung iwwer déi zukünfteg Verhalen ausbezuelt a gemaach hunn.

Gedrénks Gedächtnisser ginn dacks Gedanken iwwer d'Bedingunge wéi Gedächtnisverloscht, awer wat, wann de Brain ze vill oder ze héich potenziell pathologesch Associatiounen ze notéieren? Während der leschter Dekad gëtt d'Fortschrëtung fir d'Roll vun Dopamin am Beloun-léierenden Léieren z'ënnerstëtzen (8) hu sech e zwingend Fall gemaach fir e "pathologesche Léier" -Modus vu Sucht, deen konsequent mat laangjähregen Observatioune iwwer d'Behuele vun Sucht Leit ass (6). Dëse Wierk, zesumme mat méi jéngste Rechnungsanalyse vun Dopaminsaktioun (9, 10), huet Mechanismen virgeluecht, wouduerch Drogen a drug-associated Stimuli d'motivativ Kraaft erreechen. Zur selweschter Zäit hunn Cellulose a molekulare Ermëttlungen Entäuschungen tëschent den Aktiounen vun süchteg Medikamenter a normale Formen vum Léieren a Gedächtnis entdeckt (11-14), mat der Oppositioun, datt eis aktuell Wëssen iwwer d'Erënnerung codéiert (15) a wéi et him bestinn (15, 16) ass net wäit vum kompletten Sämtlech Mammesproochesystem. Hei soen ech datt dës Sucht eng Pathologesch Usurpatioun vun den neural Mechanismen vum Léieren a Gedächtnis stellt, déi ënner normalen Ëmstänn doheem sinn, fir d'Iwwerliewensbevölkerung ze verwierklechen, déi d'Belaaschtung vun de Belohnungen an d'Ausléiser ze formuléieren, déi se virstellen (11, 17-20).

E Hijacking vun Neural Systemer Verhältnisser mat der Opmierksamkeet vun Reweneren

Individuell an Spezies Iwwerliewe fuerderen datt Organismen néideg Ressourcen fannen a kréien (z. B. Iessen an Ënnerdaach) a Méiglechkeete fir sech ze trennen trotz Käschten a Risiken. Sou iwwerliewensrelevant natierlech Ziler handelen als "Belounungen", dh si gi mat der Erwaardung verfollegt datt hire Konsum (oder d'Vollendung) gewënschte Resultater produzéiere wäert (dh "d'Saache besser maachen"). Behuelen mat belounenden Ziler tendéiere staark zu enger Konklusioun a wuessen iwwer d'Zäit (dh si si positiv verstäerkt) (21). Intern Motivatiounssituatiounen wéi Hunger, Durst, Sexualer Erhéigung, erhéijen de Incentive-Wert vun zielbedingtem Zeechen an d'Zil Objeten selwer a verstäerken och d'Vergnügung vum Konsum (zB d'Liewensmëttel probéieren besser wann een hongereg ass) (22). Externe Zeilen bezuelt fir Prämissen (Incentive Reizen), wéi zum Beispill den Aacht oder Geroch vu Liewensmëttelen oder den Geroch vun enger eeschter Fra, kënnen motivativ Zustände initiéieren oder verstäerken, wat d'Wahrscheinlechkeet erhéicht datt komplexe a oft schwiereg Verhaltenssequenzen, wéi zum Beispill Fiedele oder Jagd fir Iesse wäert zu enger erfollegräicher Conclusioun komm sinn, och an der Hierscht. D'Verhalensfolgen, déi an de Wënsch Präsenz verëffentlecht ginn (zB Sequenzen, déi an der Juegd oder Forage involvéiert sinn) ginn iwwerléissege gelooss. Als Resultat kënnen komplex Aktionssequenzen kënnen reaktiv an effizient gemaach ginn, wéi e Sportler léiert Routine un der Plaz datt si automatesch sinn, awer ëmmer nach genuch duer fir vill Onfallsfähegkeet ze reagéieren. Virbereedend Virdeeler, automatiséierter Verhalensreproduiten kënnen och vu cues Predictive vun der Belaaschtung aktivéiert ginn (19, 23).

Suchtprédit entstinn Muster vum Veräins erënnert un déi déi vun natierlechen Belohnungen erofgesat ginn, obwuel d'Muster vum Verhalensverhalen mat Drogen ënnerscheede sinn duerch hir Kraaft, fir bal all aner Ziler ze liwweren. Wéi an natierlechen Belohnungen, Drogen sinn an der Oppositioun vu positiven Resultater gesicht (awer trotz der schiedlech Realitéit), awer als Individuen falen méi Sucht ze ginn, Drogeversécherung nout sou eng Kraaft, datt et Elteren motivéiere kënnen, Kanner ze vernoléissen, virdru Gesetzer, , an Leit mat schmerzhafte Alkohol- oder Tubaks-Krankheeten fir ze drénken an ze fëmmen (24). Mat repetitive Medikamentempfleegt kommen homoostatesch Approchen déi d'Ofhängegkeet produzéieren, wat am Fall vun Alkohol an Opioiden kann zu entkräftege Récktrëtt Syndromen mat Drogegehale beweegen. Réckgewiicht, besonnesch déi affektive Komponent, kann als en motivatoresche Staat ugesinn ginn (25) a kann also analog zum Hunger oder Durst sinn. Obwuel d'Vermeitung oder d'Kündigung vu Entzugssymptom de Incentive fir Drogen erhéijen (26), Ofhängegkeet a Récktrëtt explizéiert net Sucht (7, 19). An Déiermodeller, d'Wiederbestëmmung vun der Droge-Selbstveruerdeelung nom Drogeplaz gëtt méi potentiell motivéiert duerch Reexpektioun vum Medikament wéi duerch d'Entzündung (27). Vläicht méi staark, Ofhängegkeet a Récktrëtt kënnen d'Charakteristesch Persistenz vu Réckfallrisiko laang no der Entgiftung erklären (6, 7, 19).

De Réck vu der Entgiftung gëtt oft aus Guichetten, wéi Leit, Orte, Paraphernalia oder kierend Gefiller, déi mat der virbereed Substanz benotzt ginn, (6, 7) an och duerch Stress (28). Stress a Stress Hormonen wéi Cortisol hunn physiologesch Effekter op d'Belaaschtungsweeër, awer et interessant ze bemierken datt Stress Aktie mat drastesche Medikamenter d'Kapazitéit fir d'Verëffentlechung vum Dopamin (28) an d'Kraaft vun Erregungssynapses op Dopaminnneuronen am ventralen Tegmental ze vergréisseren (29). Kuelen aktivéieren Drogenofhängeg (11, 30), Medikamenter (19, 31), an Drogen a Konsommatioun. Déi Drogensucht / Forager-Repertoire, déi duerch drug-associated Cues aktivéiert ginn, musse flexibel genuch sinn fir an der realer Welt z'ënnerstëtzen, awer gläichzäiteg mussen si e wesentlech iwwerliewend an automatesch Qualitéit hunn, wann se effizient sinn (19, 23, 31). D'Indextranche vun der automatiséierter Drogeversécherung ass haaptsächlech hypothesch gemaach an eng grouss Roll am Rapport ze spillen (18, 19, 23).

Subjective Drénkwaasser ass d'bewosst Representatioun vum Medikament, dee wëllt; subjektiv Erhéigung kann nëmme besuergt oder staark erfuerscht ginn, wann Drogen net einfach verfügbar sinn oder wann déi süchteg Persoun d'Beméihung fir d'Benotzung ze limitéieren (19, 23, 31). Et ass eng oppen Fro, ob subjektiv Drogenhëllef, am Géigesaz zu stimulusgebonnen, meeschtend automatesch Prozesser, spillt eng zentrale Kausal Roll bei Drogenhëllef a Medikamenter (32). An der Tëschenzäit kënnen eenzel Leit Drogensucht a selbstverständlech behandelen, souwuel während e bewosst näischt ze léisen.

Am Laboratoire, Drogenveruertschaft (33, 34) a drug-assoziéierten Signaturen (35-37) datt d'Drogen dréngend a physiologesch Reaktiounen produzéiere wéi d'Aktivatioun vum sympatheschen Nervensystem. Obwuel e vollen Konsens viru komm ass, hunn funktionell Neurimittestudien allgemeng Aktivatiounen ugewise ginn op d'Drogebooter an der Amygdala, anterior cingulate, Orbitalpréfrontal a dorsolateral prefrontal cortex, an den Nukleus accumbens.

D'Dopamine Hypothese

E groussen Deel vun der Aarbecht, dorënner pharmakologesch, léisech, transgener a Microdialyse-Studien, huet festgestallt datt d'belountend Properties vun süchteg Medikamente hänkt vun hirer Fähigkeit, Dopamin an Synapsen ze erhéijen déi vu Mëttelwand Ventral Tegmentalgebitt Neuronen op den Nukleus accumbens (38-40), déi de ventral Striatum besëtzt, besonnesch am Nukleus Accumbens Shell-Regioun (41). Ventral Tegmentalgebitt Dopamineproblemer zu anere Forbréegebidder wéi de Préfrontal-Cortex an Amygdala spille och eng kritesch Roll bei der Gestaltung vun Drogenverhalen (42).

Suchtpakt representéiert verschidden chemesch Famillen, stimuléiert oder blockéiert mol ätzend molekulare Ziler an hunn vill Verknaschteg Aktiounen ausserhalb vun der ventraler Tegmenthalber / Nukleus Accumbens-Schaltung, awer duerch verschidde Mechanismen (z. B. Referenzen 43, 44), se all endlech synapteschen Dopamin am Kärel accumbens. Trotz senger zentraler Roll ass d'Dopamin net déi ganz Geschicht fir all drastesch Drogen, besonnesch Opioiden. Zousätzlech zu der Dopamine-Verëffentlechung kënnt Opioiden direkt an den Nukleus akkumuléieren d'Belounung ze produzéieren an den Norepinephrëtt kann eng Roll an de luesen Effekter vun Opioiden spille wéi och (45).

Déi lescht Aarbecht am Verhalen, de physiologesche, computational a molekulare Niveau huet ugefaang fir Mechanismen ze explizéieren, déi d'Action vun Dopamine am Nukleus accumbens, de préfrontale cortex a vun anere Forebrainstrukturen d'Incentives fir Drogenhënn vergréisseren bis zu deem Punkt wou d'Kontroll iwwer Drogenhëllef verluer ass. Zwee wichteg Opmaine beim Rezenséieren vun dëser Fuerschung sinn datt et ëmmer vertraulech ass, datt mir aus normalen Laborstären zu komplexe mënschlech Situatiounen wéi Sucht erfëllt sinn, an datt keen Tiermodell vu Sucht komplett mam Mënschensemble reproduzéiert gëtt. Dat huet gesot, d'lescht Joer hunn e wichtege Fortschrëtt bei der Untersuchung vun der Pathogenese vun der Sucht.

D'Dopamine Action: D'Belaaschtungsprognosie-Fehler Hypothese

D'Dopamineprojete vum ventralen Tegmentalgebitt bis zum Nukleus accumbens sinn de wesentleche Bestanddeel vun der Gehirnhëllefschinn. Dëst Schaltungsrhythmus stellt eng gemeinsam Währung fir d'Evaluatioun vun ënnerschiddlechen Belohnungen am Gehir (21, 46). An der ventraler Tegmentalgebitt / Nukleus Accumbens Circuit gëtt d'Dopamine fir natierlecht Reizen, wéi Nahrung a Méiglechkeete fir Matmen, Lounentwécklung erfuerderlech; Äert Dopamin ass fir d'Suchtprobleemer fir d'Belounung produzéiert (22, 39, 40, 47). De gréissten Ënnerscheed tëscht Naturobjekt Objeten, wéi zum Beispill Liewensmëttel, an drasteschem Drogen ass datt d'Letzebuerg keen intrinsic Fäh hunn fir eng biologesch Notzung ze droen. Awer awer, well souwuel dringend Drogen an natierlecht Belästegung Dopamin am Nukleus accumbens an aaner Forebrainstrukturen frecken, doduerch drasteschen Drogen de Effekter vun natierlechen Beliichtung vermëschen a kënnen esou Formen och verhalen (9, 22, 23). D'Hypothesen hu hypothezéiert datt süigert Medikamenter e Wettbewerbsvorteil iwwer déi meescht natierlech Repepsen hunn, sou datt et vill méi Niveauen vun Dopamin-Freesetzung a méi länger Stimulatioun produzéiere kann.

Wéi eng Informatioun gëtt duerch Dopaminniséierung encodéiert? Eng fréi Ausso vun der Dopaminfunktioun war datt et e hedonesche Signal (signaliséieren) huet, awer dës Visioun gouf duerch d'pharmakologesch Blockade an d'Fro gestallt (48), a genetesch Studien (49) an deenen Déieren weider belount hunn ("wéi") Belounungen wéi Saccharose trotz der Dopaminverarmung. Ausserdeem sinn d'Aktioune vum Nikotin ëmmer e Rätsel op dësem Kont bliwwen, well Nikotin ass héich Suchtfaktor a verursaacht Dopamin Fräiloossung awer produzéiert wéineg wann iergend eng Euphorie.

Amplaz als Hedongsignal ze handhaben, Dopamin schéngt Loun bezuelt ze léieren, verbindlech d'hedonesch Eegeschafte vun engem Zil ze wënschen an ze handelen, sou datt d'folgend Belounungsbezeechnung (48). An enger wichteger Serie vu Experimenter déi mat Tounbänner vum Alarmpabeelen, Schultz a Kollegen betraff sinn (8, 50-52) D'Ëmstänn hunn ënner der Ënnerhalung vum Dopamin-Neuronen-Feier bezuelt fir Relatioune betruecht. Dës Experimenter hunn déi wichtegst allgemeng Informatioun iwwer Dopamine-Inputen, awer net iwwer déi verschidden Aktiounen vun Dopamin op den Nukleus accumbens, dorsal striatum, amygdala a prefrontal cortex. Schultz et al. Opzeechnungen aus Dopamin-Neuronen, wann d'Affen e séissen Jus virbereet oder verbraucht hunn, e belount Stimulus. D'Monkeys goufen trainéiert fir de Jus no enger fixer Zäit no enger visueller oder audioviséierter Zeechen ze erwaarden. Wat geschitt ass e verännert Muster fir ze brennen vun Dopaminn'eeler wéi d'Affen d'Ëmstänn geluede ginn ënnert deenen d'Belount kënnt. A wackeg Affen, Dopamin-Neuronen weisen e relativ konsistent basalen (Tonic) Muster fir ze schéissen; déi op dëse basalen Muster übertrëppele sinn e klengen phaseschen Ausdrock vun der Spike Aktivitéit, déi Zäitpunkt ze bestëmmen déi vun der fréierer Erfahrung vum Déier mat Belount. Spezifesch vun enger onerwaart Belounung (Liwwerung vu Jus) produzéiert eng transiente Zoun erhéijen, mee wann de Monkey léiert datt verschidde Signaler (Ton an e Licht) dës Beloun virstellen, ännert d'Zäit vun dëser phasesch Aktivitéit. D'Dopamine-Neuronen hunn net méi e phasesch Ausbroch an der Reaktioun op d'Liwwerung vum Jus ze weisen, awer se maachen dat éischter virdrun, als Reaktioun op de préiftiv Stimulus. Wann e Stimulatiounspresident gëtt deen normalerweis mat enger Beloun ass ass, awer d'Belounung ofgeleent gëtt, da gëtt et eng Paus an der Tonic fir d'Dopamine-Neuronen zu deem Zäitpunkt datt d'Belounung erwaart gouf. Am Géigesaz, wann eng Belounung zu enger onerwaarter Zäit kënnt oder d'Erwaardung eriwwer ass, gëtt e phasesch Ausbroch vu Bombardement observéiert. Et ass hypothesch gemaach ginn, datt dës Phasic Burst an Paus'en encodéieren e Virdeel-Fehlersignal. Tonic Aktivitéit signaliséiert keng Ofwielung vun der Erwaardung, mee phasic bursts signal e positiven Belohnungsprognosenfehler (besser wéi et erwaart gëtt), baséiert op der summéierte Geschicht vun der Belounung vun der Belounung, an d'Pauses signaliséieren eng negativ Virdeelerfehler (schlëmm wéi erwuess) (9, 53). Och wann et mat villen aneren Observatiounen konsequent ass, sinn d'Resultater vun dësen usprochsvollen Experimenter net voll an anere Laboratoiren nogeholl ginn an och net fir Medikamentbeloununge gemaach; sou, hir Uwendung op Suchtfaktor Drogen bleift heuristesch. Et ass wichteg ze bemierken datt dës Aarbecht en zousätzleche Virdeel fir Drogen iwwer natierlech Beloununge viraussoe géif. Wéinst hiren direkten pharmakologeschen Handlungen géif hir Fäegkeet d'Dopaminsniveau beim Konsum ze erhéijen net mat der Zäit zerfalen. Sou géif d'Gehir ëmmer erëm d'Signal kréien datt Medikamenter "besser wéi erwaart."

Berridge a Robinson (48) huet gewisen datt Dopamin net erfuerderlech ass fir déi erfreelech (hedonesch) Eegeschafte vu Saccharose, déi, an hirer Enquête, weider "gefällt" vu Ratten aus Dopamin. Amplaz hu se proposéiert datt den Nukleus accumbens Dopamine Transmissioun d'Aufgab vun "Incentive Salience" u Belounungen a Belounungsbezeechnunge vermëttelt, sou datt dës Zeilen duerno e Staat "wëlle" fir den Zilobjet ausléise kënnen wéi vun "liking." An hirer Siicht kann en Déier nach ëmmer eppes "gär" hunn an der Verontreiung vun der Dopamin-Iwwerdroung, awer d'Déier kann dës Informatioun net benotze fir d'Verhalen ze motivéieren déi néideg sinn fir se ze kréien. Insgesamt kann et ofgeschloss ginn datt Dopamin Fräiloossung net déi intern Representatioun vun den hedoneschen Eegeschafte vun engem Objet ass; d'Experimenter vu Schultz et al. proposéiert amplaz datt Dopamin als Prediction-Fehler Signal déngt dat Verhalen formt fir effizient ze belounen.

Dës Visioun vun der Dopaminfunktioun ass mat de computational Modelle vum Verstärkung Léierpersonal konsequent (9, 53, 54). Verstäerkung Léiermodeller baséieren op der Hypothese datt d'Zil vun engem Organismus ass ze léieren esou ze handelen wéi zukünfteg Belounungen ze maximéieren. Wann esou Modeller op déi fréier beschriwwen physiologesch Daten applizéiert ginn, Pausen a phasesch Spikéiere vun Dopamin Neuronen kënne konzeptualiséiert ginn als déi intern Representatioun vu Belounungsprognosefeeler duerch déi déi geplangten oder tatsächlech Handlunge vum Af ("Agent") "kritiséiert" gi vu Verstäerkungssignaler (dh Belounungen déi besser, méi schlecht oder wéi virausgesot ginn). D'Dopamine Verëffentlechung kann also Stimulus-Belounung léieren fir d'Prognose ze verbesseren wärend et och Stimulus-Action-Léiere formt, dh d'Verhalensreaktioun op Belounungsbezunnen Reizen (8, 9). Wéinst der Wahrscheinlechkeet datt méi drastesch Medikamenter d'Naturkatrieren an der Zuverléissegkeet, Quantitéit an Beharrung vun de verstäerkte synaptesche Dopaminsniveau hunn, eng viru berechtegte Konsequenz vun dësen Hypothesen wären eng iwwerliewend Erklärung vun der motivationaler Bedeitung vun den Zeilen, déi d'Liwwerung vun Drogen virstellen. Zur selwechter Zäit bleiwt nach vill ze wëssen. Zum Beispill, an den Affekoten vun Schultz a Kollegen, kuerz Quell an Pausen an der Ausschreitung vun Dopamin-Neuronen di als Prognosesystemmeldung servéiert. Awer Drogen wéi Amphetamin kënnen e puer Stonne agéieren an wäerten also all normale Muster vun Dopamin-Freisetzung, esou tonesch a phasesch Stéieren, eng gross anormal Dopaminsignal produzéieren. D'Effekter vun der Drogen-Dopamin-Kinetik op Belohnungsverhalen sinn nëmme fänkt un (55).

Eng Roll als Prefrontal Cortex

Ënner Normal Conditioune sinn d'Organismen vill Ziler, sou datt et néideg ass, ënnert hinnen ze wielen. E bedeitende Aspekt vun der Sucht ass déi pathologesch Veräinsung vun Zilsauswiel an déi, déi Medikamenter sinn. D'Representatioun vun Ziler, d'Beliichtung vu Wäerter zu hinnen an d'Selektioun vun Aktiounen, déi op der resultéierender Bewäertung baséieren, ofhängeg vun der prefrontal cortex (56-59). Erfolleg Vollendung vum zielgeriichtten Verhalen, egal ob Forage (oder an der moderner Zäit, Akeef) fir Liewensmëttel oder Futtball fir Heroin, erfuerdert eng komplex an ausgedehnter Sécurité vun Aktiounen, déi trotz Ofhängegkeet a Fäerdegkeete beibehalten musse ginn. Déi kognitiv Kontroll, déi zielgeriicht Verhalen fir eng erfollegräich Conclusioun erlaabt ass, ass vun der aktiver Ënnerhalung vun der Zilvertriedung bannent der Préfrontal cortex (56, 59). Et gëtt hypothiséiert datt d'Kapazitéit fir d'Informatioun am Préfrontal-Cortex ze aktualiséieren, sou datt nei Ziler ewech ausgewielt ginn an d'Iwwerhaalung vermeiden gett duerch phasic Dopamin-Freesetzung (8, 60).

Wann d'phasesch Dopamine-Verëffentlechung e Gattersignal an der Préfrontal Cortex ubelaangt, wäerten verschlësselend Drogen e potent awer awer stark verzerrt Signal, deen normalerweis Dopamine-bezuelt Léierprozess am prefrontal cortex, wéi och am Nukleus accumbens a dorsal striatum (9, 19). Ausserdeem, an enger süchteg Persoun, neuresch Adaptatioune fir repetitive, héich Dopaminergie Bombardement (61) D'Äntwerten op natierlecht Belohnung oder Belounungssusfelen, déi schwäizer Dopamin-Stimulatioun entstoen, verglach mam Verglach mam direkten Dopamine Release; Déi natierlech Naturkatele kënnen net de hypothesiséierte Prefrontal-Gittungsmechanismus an enger süchteg Persoun opmaachen a gitt deem seng Zilsauswahl net beaflossen. D'Opschwong vun esou engem Szenario wier eng vereedegt Vertriederung vun der Welt, staark iwwerweicht mat drug-related Gebidder a vun anere Choixen, an doduerch zu der Verloschter vun der Kontroll iwwer d'Droge benotzt, déi Sucht uginn. Et ass interessant ze bemierken datt initial Neuromittestudien onnormal Muster vun Aktivatioun am Cingulat-Cortex a vun der Orbital-Préfrontal-Cortex bei süchteg Sujeten vermësst hunn (62-64).

Obwuel vill méi neurobiologësch Untersuchung gebraucht gëtt fir d'Effekter vun der Tonic an phasic Dopaminsignaler ze verstoen, déi Weeër, an deenen se dodrr drogene Drogen ze stéieren an déi funktionell Konsequenzen vun där Stéierung, d'aktuelle Verständnis vun der Roll vun Dopamin am Stimulatiounsprobleem an dem Reiz -aktiouns Léieren huet e puer wichteg Konsequenze fir d'Entwécklung vun der Drogenabhängegkeet. Cues, déi Drogen-Verfügbarkeetspräisser virdeelen, wäerten enorm Incentive-Salut erginn, duerch Dopaminaktiounen am Nukleus accumbens a prefrontal cortex, an Drogenhéicht Verhalen Repertoiren géif staark duerch Dopaminaktiounen am prefrontal cortex a dorsal striatum konsolidéiert ginn (9, 18, 19, 23, 65).

Auswirkungen vun der Spezifitéit vu Drogen-Associéierten Cues

Stimulus-Belounung a Stimulus-Action Léiere verbonne spezifesch Zeilen, déi a spezifesche Kontexter optrieden, mat besonneschen Effekter wéi "eng Belounung wëllen", Handlung huelen fir d'Belounung ze gewannen, a Konsum vun der Belounung. (E wichtegen Aspekt vum Kontext ass ob d'Zil méi oder manner no bei der Belounung geliwwert gëtt [66];; zum Beispill, deen e drug-associated ass an engem Laboratorium erliewt huet, huet eng aner Ausmooss fir eng Aktioun gemaach wéi d'selwescht Reguléierung op der Strooss.) D'Bedeitung vun enger Ausbroch ze léieren an d'Informatioun mat enger adäquat Responsabilitéit ze léieren d 'Storage vu spezifesche Mustere vun Informatiounen am Gehir. Dës gespäichert Informatioun muss intern Verdeelunge vun de Belounungsbezuelter Stéier, seng Bewäertung an eng Rei vun Aktionssequenzen hunn, sou datt de Fluchwierk eng effektiv a effizient Verhalen agesinn huet (19). Dee selwechte muss fir d'Aversiounsstaarken sinn, déi Gefaang si signaliséieren.

Wann d'Prognosenfehlerhypothese vun der Dopaminaktioun korrekt ass, ass phasic Dopamin fir de Gehir noden fir d'prognostizéiert Bedeitung vu Signaler ze aktualiséieren. Wann d'Dopamin-Hypothese vu Prefrontal-Cortex-Funktion korrekt ass, ass phasic Dopamin fir d'Zieltauswiel ze aktualiséieren. An deem Fall geet dopamin allgemeng Informatioun iwwer den motivationalen Status vum Organismus; D'Dopaminnobren weisen net detailléiert Informatiounen iwwer Belounungsbezeechnungen, Pläng oder Aktiounen. D'Architektur vum Dopaminsystem - eng relativ kleng Zuel vu Cellule am Mëttelbunn, déi kollektiv a projezéiert kann iwwerall an der Forbrain féieren, mat eenzelne Neuronen, déi e puer Ziler invitéiere sinn, ass net förderen fir d'Späichere vun präzis Informatioune (67). Amplaz ass dës "sprëtzlech" Architektur ideal fir d'Äntwerten op markant Reizen iwwer déi vill Gehirnkreesser ze koordinéieren déi präzis Representatioune vu sensorescher Informatioun oder vun Aktiounssequenzen ënnerstëtzen. Präzis Informatioun iwwer e Reiz a wat et virausstellt (z. B. datt e gewësse Gaass, e gewësse Ritual oder e gewësse Geroch - awer net en enke Bezuch Geroch - Viraussetzung vun der Drogenliwwerung) ass ofhängeg vu sensoreschen a Gedächtnissystemer déi d'Detailer vun der Erfahrung ophuelen mat héijer Vertrauen. Spezifesch Informatioun iwwer Zeilen, d'Evaluatioun vun hirer Bedeitung, a geléiert Motorreaktiounen hänken of vu Circuiten déi präzis Punkt-zu-Punkt Neurotransmissioun ënnerstëtzen an opreegend Neurotransmitter wéi Glutamat benotzen. Also ass et déi associativ Interaktioun tëscht Glutamat an Dopamin Neuronen an esou funktionell ënnerschiddlech Strukturen wéi den Nukleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala, an dorsal striatum (68, 69) déi mat enger Informatioun iwwer den motivationalen Zoustand vun dem Organismus spezifesch sensoresch Informatioun oder spezifesch Handlungssequenzen mateneen an d'Incentive vu siwen an der Ëmgéigend sinn. Déi funktionell Ufuerderungen fir detailléiert Informatiounen iwwer Belounterbezuelter Stimuleren an Aktiounenreaktiounen si wahrscheinlech ähnlech wéi déi aner aner Formen vun assoziativ a laangfristeg Erënnerung, aus der direkt d'Hypothese folgt, datt Suchtbroch eng pathologesch Entféierung vu Gedächtnissystemer mat der Beloun (11, 19).

Robinson a Berridge (30, 70) proposéiert eng Alternativ Visioun - d'Incentive Sensibiliséierung Hypothese vu Sucht. An dëser Sicht produzéiert d'alltägesch Drohung d'Toleranz fir verschidde Drogeneffekter awer progressiv Verbesserung oder Sensibiliséierung vun aneren (71). Zum Beispill, bei Ratten, deeglech Injektioun vu Kokain oder Amphetamin produzéiert eng progressiv Zuel vun der Bewegungsaktivitéit. Sensibiliséierung ass e attraktive Modell fir Sucht, well d'Sensibiliséierung laang Zäit geliwwert Prozess ass a well verschidden Form vu Sensibiliséierung an enger kontextabhängescher Manéier ausgedréckt sinn (72). Also, zum Beispill, wann Ratten eng deeglech Amphetamin Injektioun an engem Testkäfeg kréien anstatt hir Heemkäfeg, weisen se sensibiliséiert Bewegungsverhalen wann se erëm an deem Testkäfeg plazéiert ginn. D'Incentive Sensibiliséierungstheorie stellt datt grad wéi Bewegungsbewegung sensibiliséiert ka ginn, widderholl Medikamentverwaltung sensibiliséiert en neurescht System dat Ureizbarkeet (am Géigesaz zum hedonesche Wäert oder "liking") fir Medikamenter an Drogenrelatéiert Zeechen. Dës Incentive Salience géif zu intensivem "Wëllen" vun Drogen féieren, déi duerch Drogenassoziéiert Zeilen aktivéiert kéinte ginn (30, 70). An der Haaptentrée ass d'Incentive Sensibiliséierungsvisie konsequent mat der Tatsaach, datt d'Dopamine als Belounungsprognosie-Fehlersignal fonkelt (9). Et hätt och onkontrolléiert datt d'Präventiounszell vun Drogenbedierfelen an süchteg Mënsche verbessert ginn. Ausserdeem gëtt et keng Meenungsverschiddenheet, datt d'Fähigkeit vun dëse Stéchwierder fir Drogenofhängeger aktivéieren oder Drogenhëllef hänkt vu assoziativem Léiermechanismus. De Punkt vun der Meenungsverschiddenheet ass, ob den neuréilege Mechanismus vun der Sensibiliséierung, wéi et am Moment vu Tiermodeller verstanen gëtt, eng noutwenneg Roll bei der mënschlecher Sucht spillt. An Déiermodeller, sensibiliséierter Locomotorverhalung gëtt am ventralen Tegmentalgebitt initiéiert a gëtt ausgedréckt am Nukleus accumbens (73, 74), viraussichtlech duerch d'Enhancement vun Dopaminnreaktiounen. Well d'Relativ Homogenitéit vu ventralen Tegmentalgebittsprobleemer am Nukleus accumbens oder zum Préfrontal-Cortex a vun der Fähigkeit vun dëse Prognosen, fir mat villen Neuronen ze interagéieren, ass et schwéier ze erklären, wéi sou eng verstäerkt (sensibiliséiert) Dopaminnespektakéit op spezifesch Drogen- déi bezuelt sinn, ouni op d'Mechanismen vun Associativer Erënnerung ruffen. Trotz enger verwiesselexperimentéierter Experimentalliteratur hunn déi jéngste Beweiser aus enger Studie vun Gen-Knockout-Mäusen, déi keng funktionnele AMPA-Glutamatrezeptor fehlen, fonnt, datt d'Dissociatioun tëscht der Kokainindustrie (Locatoire Sensibiliséierung) (déi an de Knappoutmuth behalen gouf) an d'Associativléiere fonnt; Dat heescht, d'Mais huet net méi eng bedingte Bewegungsmotioun ze bewältegen, wann se an e Kontext platzéiert goufen, deen virdrun mat Kokain ass ass verbonne war, och keng Konditioune präparéieren (75). Op e Minimum sinn dës Experimenter déi kritesch Roll vun de assassociativen Léiermechanismen zur Kodéierung vun spezifesch Drogen uginn an fir dës Bucht ze verbannen spezifesch Äntwerten (19, 23). Och wann d'Sensibiliséierung an de Mënschen (déi net iwwerzeegt gemaach ass) bewisen ginn ass, ass et net kloer, wat hir Roll méi wéi d'Dopamine-abhängeger Léiermechanismen wäerten wäerte ginn andeems d'Dopaminsusiicht a spezifesche Kontexter vergréissert. Et ass schlussendlech déi Léiermechanismen, déi responsabel sinn fir d'Representatioun vu héich spezifesch, staark iwwerpréift Drogenënnegkeeten ze maachen an fir se mat spezifesche Medikamentenverhale Verhalen an emotionalen Responsoën ze verbannen.

Endlech eng Erklärung vu Sucht erfordert eng Theorie vun der Persistenz. Vill Froen bleiwen iwwer d'Mechanismen, mat deenen d'Langzeit Erënnerungen vill Joer oder méi laang sinn (15, 16, 76). Aus dësem Punkt ass d'Sensibiliséierter Dopaminnreaktiounen op Drogen a Drogensussen zu enger verstäerkter Konsolidatioun vun Drogensozéierter Erënnerungen gefouert ginn, awer d'Persistenz vu Sucht verlaangt d'Basis vun der Erweiderung vu Synapen a Circuiten, déi als charakteristesch vun langfristeg associativ Erënnerung (15, 16).

Cellulare a molekulare Mechanismen vu Sucht a laangfristeg Gedächtnis

Wéi vun der viregter Diskussioun implizit, Kandidatmolekular a cellulär Mechanismen vu Sucht op Verhalens- a Systemniveau musse schlussendlech erklären 1) wéi widderholl Episoden vun Dopamin Fräiloossung Drogenhuelverhalen a compulsive Benotzung konsolidéieren, 2) wéi de Risiko vum Réckwee vun engem Drogen- fräie Staat ka jorelaang bestoen, an 3) wéi Drogenbezunnen Zeechen zum Verhalen kontrolléieren. Intracellular Signalisatiounsmechanismen déi synaptesch Plastizitéit produzéieren sinn attraktiv Kandidatemechanismen fir Sucht, well se Medikamenter induzéiert Signaler, wéi Dopamin Fräiloossung, a laangfristeg Ännerungen an der neuraler Funktioun a schliisslech an d'Remodeling vun neuronale Circuiten ëmsetzen. Synaptesch Plastizitéit ass komplex, awer et kann heuristesch a Mechanismen opgedeelt ginn, déi d'Kraaft oder "Gewiicht" vun existente Verbindungen änneren an déi, déi zu Synapsebildung oder Eliminatioun a Remodeling vun der Struktur vun Dendriten oder Axonen féiere kënnen (15).

Wéi scho gesot, d'Spezifitéit vun den Drogenministèren an hir Relatioun mat spezifesche Verhaltenssequenzen liesen op datt zumindest e puer vun de Mechanismen déi der Sucht sinn, muss assoziativ a synapspezifesch sinn. Déi beschte Kandidatmechanismen zur Ännerung vu Synaptic Force, déi sou assoziativ a synapspezifesch sinn, sinn langfristeg Potenziirung a laangfristeg Depressioun. Dës Mechanismen hu hypothesch gemaach, fir kritesch Rollen a ville Formen vun der experimentéierter Plastizitéit ze spille, dorënner verschidde Formen vu Léieren a Gedächtnis (77, 78). Dës Mechanismen vu synaptesche Plastizitéit kënnen an der Reorganisation vun der neurologëscher Schaltung drängen, andeems Gene a Protein Expression an Neuronen verännert ginn, wat verstärkt oder vermindert Signaler als Resultat vu laangfristeg Potentiatioun oder laangfristeg Depressioun kritt. Langfristeg Potenziirung a laangfristeg Depressioun ginn also als wichteg Kandidatmechanismus fir déi drug-induced Verännerungen vun der neuraler Circusfunktion gewonnen, déi géint Sucht gemaach ginn (11). Et gëtt elo e gudde Beweis, datt zwou Mechanismen am Nukleus Accumbens an aner Ziler vu mesolimbesche Dopamin-Neuronen als Konsequenz vun der Drogenveruerdeelung sinn, a wäerte Beweiser suguer datt se eng wichteg Roll bei der Entwécklung vu Sucht spille kënnen. Eng detailléiert Diskussioun iwwer dës Befunde méi héich ass den Ëmfang vun dëser Iwwersiicht (fir Kritiken, kuck Referenzen 11, 79-81). Molekulare Mechanismen déi laangfristeg Potenziatioun a laangfristeg Depressioun leien, gehéiert d'Reguléierung vum Phosphorylierungsthema vu Schlësselproteine, Verännerungen vun der Glutamatrezeptor bei der Synapse, a Reguléierung vun der Genexpression (78, 82).

D'Fro no wéi d'Erënnerungen ervirstoen (15, 16, 76) ass héich relevant fir Sucht ze maachen an awer net zefriddestellend beäntwert, mä d'Persistenz ass letzt iwwer déi kierperlech Reorganisatioun vu Synapen a Circuits involvéiert. Provokativ Fräi Resultater hunn bewisen, datt Amphetamin a Kokain kënnen morphologesch Ännerungen an Dendriten am Nukleus accumbens a prefrontal cortex (83, 84).

E wichtegt Kandidatmechanismus fir d'physikalesch Remodeling vun Dendriten, Axonen a Synapses ass drogenverännerte Changementer an der Genexpression oder an der Protein-Iwwersetzung. An der Ofstëmmung vum Zäitzäite konnten zwee Typen vun Gen-Regulatioun a laangfristeg Erënnerung bezeechent ginn, dorënner d'hypothetiséierend pathologesch Gedächtnisprozeduren déi de Sucht hunn: 1) laangjähregen Up- oder Down-Regulatioun vun der Expression vun engem Gen oder Protein an 2 ) e klenge Burst vun der Genexpression (oder Protein Iwwersetzung), déi zu physikalesche Remodeling vu Synapsen (dh morphologeschen Ännerungen, déi zu Verännerungen vun der synaptescher Kraaft, der Generatioun vun neie Synapsen, ofgeschnidden sinn), an doduerch zur Reorganisatioun vun Kreesleef. Déi zwou Typen vun Äntaktiounen an der Genexpression sinn an der Verantwortung vun der Dopamine-Stimulatioun an de Suchtproblemer wéi Kokain (85, 86).

Déi längst geliewte molekulare Verännerung, déi am Moment bekannt ass wéi d'Reaktioun op Suchtfaktoren (an aner Reizen) am Nukleus accumbens a dorsal striatum ass d'Upregulatioun vun stabilen posttranslational modifizéierten Formen vum Transkriptionsfaktor ΔFosB (85). Am aneren Enn vum temporalen Spektrum ass de transiente (Minutten bis Stonnen) Expression vun enger grousser Zuel vun Genen, déi wahrscheinlech vun der Aktivatioun vun Dopamin D₁ Rezeptoren a Transkriptiounsfaktor CREB, dem cyclesche AMP-Response-Element bindende Protein (86). CREB gëtt duerch verschidde Proteinkinasen aktivéiert, dorënner d'zyklesch AMP-abhängige Proteinkinase a verschidden Ca²⁺-dependent Protein-Kinasen wéi Calcium / Calmodulin-onendlech Protein Kinase IV (87, 88). Well CREB kann op den zyklischen AMP an Ca reagéieren²⁺ Weeër a kann dofir als Zufallsdetektor agedeelt ginn, seng Aktivatioun ass als Kandidat fir eng Participatioun an enger laangfristeg Potenziéierung an Asaz asw. Tatsächlech hëlleft e groussen Deel vun der Forschung souwéi an Invertebrate a mat Mais eng wichteg Roll als CREB fir eng laangfristeg Erënnerung (fir Kritiken, kuck Referenzen 87 an 88).

Fir eng Teufel vu Sucht als eng pathologesch Usurpatioun vu laangfristegem Erënnerung, well d'zéng zimlech gutt etabléiert Roll fir CREB a verschidde Formen vun laangfristeg Erënnerung (87, 88), a krut d'Fäegkeet vum Kokain an Amphetamin fir d'CREB ze aktivéieren (88-90), et ass vill Interesse an der méiglecher Positioun vun der CREB an der Konsolidéierung vun onbezuelter Erënnerung (11, 19). Direkte Beweiser fir esou eng Roll fehlt nach ëmmer. Et gëtt awer relativ staark Beweiser, déi Kokain an Amphetamin-Stimulatioun vum Dopamin D verbëtzen₁ Rezeptor-CREB Wee fir Toleranz an Ofhängegkeet. Déi beschten studéiert CREB-geregelt Zilgen, deen an Toleranz an Ofhängegkeet involvéiert ass, ass den Prodynorphin-Gen (91-93), déi encadréiert d'endogen Opioid-Dynorphin-Peptide, déi Kappa opioid Reakter agonist sinn. Kokain oder Amphetamin féiert zur Dopaminspestatioun vu D₁ Rezeptoren op Neuronen am Nukleus accumbens a dorsal striatum, wat an der Vergaangenheet fir d'CREB-Phosphorylatioun an d'Aktivatioun vun der Prodynorphin-Genexpression (93). D'Resultater vun den Dynorphin-Peptiden ginn op d'widderstännlech Rettungsaconons vu striataler Neuronen transportéiert, vun deenen se d'Verëffentlechung vun Dopamin aus den Termintern vun Midbrain-Dopamin-Neuronen hemen an domat d'Reaktioun vun Dopamine-Systemen verringert (91, 94). D₁ Receptor vermittelt Erhéijunge vum Dynorphin kann also als homöostatesch Adaptatioun u exzessive Dopamine-Stimulatioun vun Ziel-Neuronen an den Nukleus accumbens a dorsal Striatum entwéckelt ginn, déi d'Dämpfung fir weider Dopamine (91). Duerch dës Iddi ass d'Iwwereraxpression vu CREB am Nukleus accumbens, vermittelt duerch e virale Vektor, vergréissert d'Prodynorphin-Genausdexpression a verringert d'belountend Auswierkunge vum Kokain (95). D'léiwen Effekter vum Kokain kënnen an dësem Modell duerch Administratioun vun engem Kappa-Rezeptor-Antagonist zréckgeworf ginn (95).

Homostateschen Adaptatiounen wéi d'Induktioun vum Dynorphin, wat d'Responsabilitéit vun Dopamine-Systemen verringert, wier eng Roll an Ofhängegkeet a Widerhuelung ze spille (26, 96). An déi limitéiert Roll vun der Ofhängegkeet vun der Pathogenese vun der Sucht (6, 11, 19, 27, 40)Aner Studien hunn sech op potentiell molekulare Mechanismen konzentréiert, déi dozou bäidroe kënnen d'Vergréisserung vun der Drogerie Belounung (fir Kritiken, kuck Referenzen 12, 13). Déi beschten studéiert Kandidat bis dato ass den Transkriptionsfaktor ΔFosB. Méi laang Iwwerzexpression vun ΔFosB an engem induziblen transgenen Mausmodell erhéicht d'luesen Effekter vum Kokain, an d'Iwwererexpression vu CREB a kuerzfristeg Expression vum ΔFosB haten den negativen Effekt vun der Dréchnenergie belount (97). Ausserdeem gouf e ganz aner Profil vun der Genexpression am Maus Brain duerch laang Verlängerung vun ΔFosB produzéiert, am Verglach mat CREB oder kuerzfristeg Expression vum ΔFosB (97). D'Konsequenzen vun dësen Erkenntnisser sinn datt zumindest e puer Genen, déi no der CREB ausgedréckt sinn, wéi de Pro-Dynorphin-Gen (93), sinn an Toleranz an Ofhängegkeet involvéiert an datt Genen, déi no der Ausgab vun ΔFosB ausgedréckt sinn, Kandidaten fir d'Verantwortung fir d'Belaaschtung an d'Belounungsbezeechnunge verbesseren. D'Analyse gëtt komplizéiert duerch besteegend experimentell Technologien, well all Mechanismen fir kierstlech iwwerexpresséiert CREB de normale Kurs vun de CREB-Phosphorylatioun an d'Dephosphorylatioun ënner normalen Ëmstänn deet méi héich sinn. Dofir ass eng Roll als CRB fir d'Konsolidéierung vu belount assoziativ Erënnerungen net op der Basis vun den existéierenden Beweise verworf ginn. Nei Efforten fir Tiermodeller vu Sucht ze entwéckelen (98, 99) ka sech als nëtzlech an Efforten bezeechent ginn fir Drogen-induzible Genexpressioun zu synaptesche Plastizitéit, synaptesche Remodeling a relevant Sensibilitéit ze relancéieren.

Conclusiounen

mythologesch  |  E Hijacking vun Neural Systemer Verhältnisser mat der Opmierksamkeet vun Reweneren  |  Auswirkungen vun der Spezifitéit vu Drogen-Associéierten Cues  |  Cellulare a molekulare Mechanismen vu Sucht a laangfristeg Gedächtnis  |  Conclusiounen  |  Referenze

D'Dopaminhypothese vun der Drogenakommes gewonn Währung manner wéi zwee Joerzéngten (38-40). Zu där Zäit gouf Dopamine haaptsächlech als hedonesch Signal konzeptualiséiert, an d'Sucht war gréisstendeels ënner hedonesch begrenzt, mat Ofhängegkeet a Récktrëtt als de wichtegsten Treiber vun der Zwangsprozedur gesuergt. Méi neier Beméihungen zu diversen Niveau vun der Analyse hunn e wäit reicheren an wäit komplexe Bild vun der Dopaminaktioun a wéi se produzéiere kënnen Sucht, awer nei Informatioun a nei theoretesch Konstrukt hu vill Froen wéi se geäntwert hunn. An dëser Evaluatioun hunn ech argumentéiert dat wat mir iwwer Sucht bis haut wëssen, am beschte gefollegt duerch d'Opfaassung datt et eng pathologesch Usurpatioun vun de Mechanismen vum belohnte Léier a Gedächtnis ass. Et sollt och kloer sinn, datt vill Stécker vum Puzzel fehlen, dorënner e puer grousser, wéi déi präzise Manéier, an där verschidde Drogen d'Tonic an d'phasic Dopaminsignalatioun an de verschiddene Kreises bemierken, déi funktionell Konsequenzen vun der Saach an déi Zellular a molekulare Mechanismen, duerch déi drastesch Drogen änneren Synapsen a Circuits. Dës Erausfuerderunge falen un der Basis an der klinescher Neurologie un eng wäit méi genee a robust Bild vun der Sucht produzéiert wéi mer e puer kuerz Joer.

Gitt Aug. 19, 2004; Revisioun krut Nov. 15, 2004; akzeptéiert Dec. 3, 2004. Aus dem Department of Neurobiologie, Harvard Medical School, Boston; an de Office of the Provost, Harvard University. Adress Korrespondenz an Zeeche vun Ufro fir Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [Email geschützt] (E-Mail).

Referenze

mythologesch  |  E Hijacking vun Neural Systemer Verhältnisser mat der Opmierksamkeet vun Reweneren  |  Auswirkungen vun der Spezifitéit vu Drogen-Associéierten Cues  |  Cellulare a molekulare Mechanismen vu Sucht a laangfristeg Gedächtnis  |  Conclusiounen  |  Referenze