Zellef Basis vum Erënnerung fir Sucht (2013)

Dialogs Klin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

mythologesch

Trotz der Wichtegkeet vu villen psychosozialen Faktoren ass et an engem Kär drun, Drogen-Sucht ëmfaassend ee biologesche Prozess: d'Fähigkeit vun der Wiederholung vun engem Medikament vu Mëssbrauch z'ënnerschränken, Verännerungen an engem verwundbarste Gehir zréckzéien, déi de compulsive Sich a Medikamenter féieren, an de Verloscht vu Kontroll iwwer d'Drogenotzung, déi e Staat vu Sucht definéieren. Hei kucke mer d'Typen vun molekulare an zellulare Adaptatiounen, déi an spezifesche Gehirerregiounen passen, fir Suchtzëmmeren associéiert Verhalensnormalitéiten z'erméiglechen. Dëst beinhalt d'Verännerungen an der Genexpression, déi deelweis duerch epigenetesch Mechanismen, Plastizitéit an der neurophysiologescher Aarbecht vun Neuronen a Synapsen erreecht gëtt, an der plastifizéierter Plastizitéit an der neuronaler a synaptescher Morphologie deelweis duerch verännerte neurotrophesch Faktor Signalisatioun. Jiddfereen vun dësen Zort vun drug-induced Modifikatiounen kann als Form vun "Zellularen oder molekulare Gedächtnis" betraff sinn. Ausserdeem ass et bemierkend datt déi meeschte Suchtfamill Form vu Plastizitéit ganz ähnlech wéi d'Plastizitéit ass, déi mat méi klassesch Form vun "Verhalensspeicher" ass, a vläicht reflektéiert de finalen Repertoire adaptiven Mechanismen fir Neuronen, wann et ëmweltfrëndlech ass Erausfuerderungen. Schlussendlech sinn d'Sucht-bezogene molekulare an zelluläre Adaptatiounen de gréissten Deel vun de selwechte Gehirregregiounen, déi méi klassesch Formen vum Erënnerung vermëttelen, konsequent mat der Sicht, datt onnormal Erënnerungen wichtëge Chauffer vu Suchtsyndromen sinn. Dëst Ziel vun dësen Etüden, déi d'molekulare an zelluläre Basis vun der Drogenubannung ze explizéieren sinn, sollen biologesch baséiert Diagnosetren entwéckelen, an och méi effektiv Behandlungen fir Suchtkrankheeten.

Schlësselwieder: Gen Transkriptioun, Epigenetik, CREB, ΔFosB, synaptesch Plastizitéit, ganz Plastizitéit, Nukleus accumbens, ventral Tegmenthalber, dendritesch Spinnen

Aféierung

Drogensucht, déi als zwanghaft a gesetzlech Medikamenter ugesat ginn ass, trotz horrendeschen Konsequenzen a Kontrollverloscht iwwer Drogenutzung, gëtt duerch laangfristeg Drogen induzéiert Verännerungen, déi an verschiddene Gehirnregiounen opkommen.1 Nëmmen e puer Leit hu sech op Sucht mat der wiederhuelend Drogenentzündung erlieft, anerer kënne fähig sinn, en Drogenhéicht an engem Suchtsyndrom z'entwéckelen. Genetesch Faktoren rechnen fir ongeféier 50% vun dëser individueller Variabilitéit an der Sucht vulnerabel, a dëse Grad vun der Heribbarung trefft fir all grouss Klassen vu verscholdende Drogen, wéi zB Stimulanzer, Opiate, Alkohol, Nikotin a Cannabinoide.2 Et ass nach net méiglech gewiescht fir d'Majoritéit vun den Genen ze identifizéieren, déi dëse genetesche Risiko ausmécht, wahrscheinlech wéinst der Beteilegung vu ville Honnerte vu genetesch Variatiounen, déi zu enger eenzelner Persoun geschaf ginn fir Schwächen vu Sucht z'erreechen (oder an anere Leit Resistenz).

Déi aner 50% vum Risiko fir Sucht ass wéinst engem Host vun Ëmweltfaktoren, déi e ganzt Liewe virkommen, déi mat der genetescher Zesummesetzung vun engem Individuum interagéieren, fir hien oder hatt vulnérabel fir Sucht a méi oder mannerem Ausmooss ze maachen. Verschidden Aarte vun Ëmweltfaktore goufen a Sucht implizéiert, dorënner psychosozial Belaaschtungen, awer bei wäitem de mächtegste Faktor ass d'Expositioun vun engem Medikament vu Mëssbrauch selwer. Verschidde "Gateway" Medikamenter, besonnesch Nikotin, goufen ugewisen datt ee seng Schwachstelle fir eng Sucht zu engem aneren Drogen erhéicht.3 Ausserdeem gëtt et ëmmer nach ëmmer Beweiser datt et trotz e ganze Reihe vu geneteschen Risiken fir Suchtféierung duerch d'Bevëlkerung exzessiv héich Dosen vun engem Arzneimittel fir laang Perioden ze verännerlechen, déi relativ wéineg genetesch Belaaschtung an eng Sucht.4

Grouss Fortschrëtter ginn an de leschten zwee Joerzéngten gemaach an d'Identitéit vun de diskret Regiounen vu Gehir, déi wichteg sinn fir d'Vermëttlung vun engem Suchtsyndrome z'identifizéieren, wéi och d'Typen vun Verännerungen op molekulare a zellulär Niveauen, déi Drogen an dëse Regiounen staark zougänglech Schlëssel hunn vu Sucht.1,5 De Circuit deen déi am meeschte kuckt, gëtt als mesolimbësch Dopaminsystem bezeechent, wat Dopamin-Neuronen am ventralen Tegmentalgebitt (VTA) vun der Mëttelbunnsinnemperatur vun ongewinnten Neuronen am Nukleus accumbens (NAc, Deel vun der Ventraler Striatum) befaasst. Dës VTA Neuronen sinn och anert vill anere Forebrainregiounen, ënnert anerem Hippocampus, Amygdala a prefrontal cortex (PFC).

Et ass Sënn fir dës drogen induzéiert Suchtmechanismen an dësem Volume op Gedäck fir 3 iwwerlappende Grënn ze betraff.6

  1. Als éischt hunn all Drogen induzéierter Adaptatiounen als Typen vu "molekulare oder zellularer Erënnerung" gesi ginn: "D'Nerve Zelle, déi sou Verännerungen ënnert dësen Ännerungen ënnersträichen, ass wéi e Resultat vun der Drogendelegatioun an doduerch anescht an deem selwechte Medikament reagéiert, fir aner Drogen, oder zu enger Reprise vu aner Reizen als Resultat.
  2. Zweetens, et ass interessant datt vill, vläicht am meeschten, vun den Typen vun Verännerungen, déi mat engem Zoustand genoss waren (z. B. geännerte Gentranscription, Epigenetik, synaptesch a ganz Zelle Plastizitéit, an neuronalen Morphologie a neurotropheschen Mechanismen) och an traditionell Formen vun "Verhalensspeicher" implizéieren, wéi zum Beispill räisslech Gedächtnis, Angscht Konditionnement a Betriber, ënner anerem.
  3. Drëttens, ënnert de Gehirnregiounen, déi duerch Drogen vu Mëssbrauch betruecht sinn, sinn déi wichtegst neural Substrate fir Verhalensspeicher, wéi Hippocampus, Amygdala a PFC. Dëst fänkt mat der zunehmender Realiséierung fest, datt verschidde vun de wichtegsten Charakteristiken vun der Sucht klinesch gesinn (z. B. Drogenhëllef a Réck) reflektéieren Anomalie mat traditionnelle Gedächtnisschaltungen, mat langfristeg Erënnerungen un d'Drogenerkennung déi als potent Treiber der Suchtpsychologie diendéieren.4,7,8 Ëmgedréit beaflossen d'Belounungsregiounen vum Gehir (zB VTA an NAc) potenziell Verhalensgediechtnes.

Dësen Artikel leet en Iwwerbléck iwwer déi grouss Zorte vu molekulare a zelluläre Verännerungen, déi an verschiddene Gehirregregiounen an Tiermodeller vu Sucht erfëllen, déi sech op den Nukleus accumbens konzentréieren, fir déi meescht Informatioun am Moment zur Verfügung steet. Wichteg ass et méiglech, méi vun dësen Ännerungen vu mënschlechen Uerdiwwerten zousätzlech ze validéieren op Basis vu Studien zu postmortem Gehirn. Trotz der Tatsaach, datt Drogen vu Mëssbrauch distinguéis chemesch Strukturen ënnerscheeden a wierken op verschidde Proteinzieler, ass et opfälleg dass vill prominent Adaptiounsbedingunge adaptéiert sinn fir vill, a ville Fäll all Drogen vu Mëssbrauch a wahrscheinlech zu gemeinsamen Features vun enger Suchtung Syndrom.4,9 Am Géigesaz, vill aner Drogen-induzéiert Adaptatiounen sinn speziell fir e Medikamenter a kënne Medikamenter méi eenzegaartegen Aspekter vun enger bestëmmter Sucht. Mir konzentréieren eis op stimulant a opiate Drogen vu Mëssbrauch, déi méi dramatesch Effekter bei Tiermodeller produzéieren am Verglach mat anere Medikamenter. Mir wësse wichteg och Gebidder fir déi zukünfteg Fuerschung, déi weiderhin eist Wëssen iwwer Suchtsyndromen erhéijen an dës Fortschrëtter op eng verbessert Diagnos Tester a Behandlungen iwwersetzen.

Transkriptionnell a epigenetesch Mechanismen

D'Wëssen, datt Siddkräiz ophale bleift fir de Récksoldat trotz der Zäit vun der Abstinenz ze bleiwen bedeit, datt Sucht sech ëm Drogen induzéiert Verännerungen am Gehir, déi ganz stabil sinn. Dëst huet verschidden Gruppë geäntwert fir d'Verännerungen vun der Genexpressioun als e wichtegt Bestanddeel vun dem Suchtproblemer ze betraff (Figure 1). Et ass d'Studien vu Kandidatur Gene oder Genome-Breetuntersuchungen mat DNA-Mikroarrayen a méi kuerz RNA-Seq (High-Through Sequencing ausgedréckte RNAs) huet e puer Genen identifizéiert, wou säin Ausdrock a gegebene Gehirregregioun an Nagetéier an Prima Modeller vu Sucht a Mënscherechter geännert gëtt. (z. B. reft 10-17). Beispiller vu sougen Genen ginn an de spéidere Sektioun vun dëser Evaluatioun diskutéiert.

Mechanismen vun der Transkriptiouns- a Epigenets-Regulatioun duerch Drogen vu Mëssbrauch. Bei eukaryotesche Zellen ass d'DNA organiséiert ginn andeems d'Histone-Octomeren ëmgeleet ginn fir Nukleosomen ze bilden, déi dann weider organiséiert a condenséiert ginn fir Chromosomen (lénkser Deel) ze bilden. Nëmme duerch temporär récklech verréngert Chromatin kann d'DNA vun engem spezifesche Gen fir d'Transkriptiounsmaschinn accessibel ginn. Drogen vu Mëssbrauch handelen duerch synaptesch Ziler wéi Reuptake Mechanismen, Ionkanäl an Neurotransmitter (NT) Rezeptoren, fir intrazellulär Signalkaskaden z'änneren (richtege Deel). Dëst féiert zum Aktivatioun oder Hemmung vun Transkriptoren (TFs) a vun villen aner Nuklearzieler, dorënner Chromatin-Regulatiounsproteine ​​(duerch décke Pfeifen); Déi detailléiert Mechanismen, déi an der synaptescher Regulatioun vun de Chromatin-Regulatiounsproteine ​​involvéiert sinn, bleiwen schlecht verstanen. Dës Prozesser entsteet lähmt an d'Induktioun oder d'Repressioun vu speziellen Genen, och déi Leit fir netcodéiere RNAs wéi MicroRNAs; Verännert Ausdrock vun e puer vun dësen Genen kënne sech d'Gen-Transkription weider regelen. Et gëtt proposéiert datt e puer vun dësen drug-induced Verännerungen am Chromatiniveau extrem stabil sinn an doduerch déi langfristeg Verhalen hunn, déi Sucht definéieren. CREB, zyklësch AMP-Responsive Element bindende Protein; DNMT, DNA Methyltransferasen; HAT, Histoneacetyltransferasen; HDACs, Histone Deacetylases; HDMen, Histone Demethylasen; HMT, Histone Methyltransferasen; MEF2, myozystesch spezifesch Enhancerfaktor 2; NF-kB, Nuklearfaktor KB; Pol II, RNA Polymerase II. Reproduktioun vun Ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptionnell a epigenetesch Mechanismen vu Sucht. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637.

Eigentlech sinn och vill Typen vun Transkriptoren Faktoren, déi an regulatoresch Regiounen vun Genen binden an doduerch d'Transkription vun dësen Genen erhiewen oder verringeren - sinn implizéiert an d'Vermittlung vun de laangfristeg Effekter vum Medikament vu Mëssbrauch iwwert Genexpression am Gehir. Beispiller gi vu CREB (bindend Protein), ΔFosB (Fos-Transkriptiounsfaktor), NFkB (Nuklearfaktor kB), MEF2 (Myosyser Faktor-2) an Glucocorticoidrezeptoren, ënner anerem.5,10,18-22 Et war ëmmer méi méiglech d'zellular Signaliséierungsweeër ze verstoen, duerch déi Drogen vu Mëssbrauch e gegebene Transkriptiounsfaktor am Gehir aktivéieren a sou eng Aktivatioun mat deem Zilgenen vun deem Transkriptiounsfaktor a spezifesche Verhalensaspekter vu Sucht verlinkt (kuck Figure 1). Dëse Fortschrëtt gëtt illustréiert mat Berodung vu CREB an ΔFosB, déi déi am beschten studéiert Transkriptiounsfaktoren bei Suchtmoossnamen sinn.

cAMP Response Element verbindlech Protein

Stimulant an opiate Drogen vu Mëssbrauch aktivéieren CREB an verschiddene Gehirregregiounen wichteg fir Sucht, besonnesch och an der NAc.23,24 CREB ass bekannt an anere Systeme vu cAMP, Ca2+, an de Wuesstemfaktor vu Weeër,25 an et ass nach net gewosst, wéi dës Mediate seng Aktivatioun an NAc duerch Drogen vu Mëssbrauch vermëttelt. D'Drug-Aktivatioun vun der CREB zu NAc weist e klassesche negativ Réckkopplungsmechanismus, wouduerch CREB déngt der Empfindlechkeet vun engem Déier op déi belounend Auswierkunge vun dësen Drogen (Toleranz) ze reduzéieren an en negativen emotionalen Zoustand beim Drogen Austrëtt (Ofhängegkeet) ze vermëttelen.18,26,27 Dës Effekter hu viru kuerzem opgestockt fir d'erhéite Droge-Selbstverwaltung an de Réckwee z'erreechen, vermutlech duerch e Prozess vun enger Verstärkung.28 Dës Aktiounen vu CREB schénge wahrscheinlech déi gréissten Ënnertypen vun NAc mëttelméisseg Neuronen, déi iwwerworfend D1 versus D2 Dopamine Rezeptor.24 INodeems et e groussen Deel vun der Literatur weist, datt d'CREB, déi am Hippocampus an Amygdala handelt, ass e Schlësselmolekül am Verhalensspeicher.29-31 Dës grouss Roll an der Sucht a Verhalensspeicher wahrscheinlech reflektéiert d'Tatsaach, datt Neuronen duerch eng endlech Unzuel vun molekulare Mechanismen verwierklecht ginn, fir sech un enger ëmmer amgaang Ëmfeld adaptéieren.

Zilgenengen fir CREB, déi dës Verhalensphoenotype vermittelen, ginn duerch Genomweiten assays e méi ausgewielten Efforten identifizéiert.10,18,32 Ee Beispill ass de Opioid Peptid-Dinorphin: Awer d'Induktioun vum Dynorphin-Ausdruck bei NAc-Neuronen, déi duerch CREB vermittelt ginn, D'Dynorphinaktivéierung vu k opioid Rezeptoren op VTA Dopamin Neuronen erhéngert an doduerch dopaminergesch Transmissioun op den NAc a behalen d'Belounung.18 Verschidde aner CREB-Ziler sinn fir d'Medikamenter induzéiert synaptesch Plastizitéit wichteg, wéi et weider ënnerholl gëtt. Obwuel d'CREB och a verschiddene aner Gehirnregiounen duerch Stimulanzer an Opiate aktivéiert gëtt,23,24 manner ass bekannt iwwer d'Behuele Konsequenze vun dësem Effekt an d'Zilgenen duerch déi se optrieden. Och ass manner bekannt iwwer d'Roll vum CREB bei der Vermëttlung vun den Handlunge vun aneren Drogen vu Mëssbrauch.19

ΔFosB

Akute Belaaschtung fir praktesch all Drogen vu Mëssbrauch induzéiert all Fos-Famill-Transkriptiounsfaktoren bei NAc an e puer aneren Hirnregioun. Dës Induktioun ass séier, awer och héich transient, mat Fos-Protein-Niveauen, déi normal an 8 op 12 Stonnen zréckgoen. Eenzegaarteg ënnert dësen Fos-Famillproteine ​​ass ΔFosB, e Stéckerkrank vum Produkt FosB, déi duerch seng aussergewéinlech Stabilitéit agefouert ginn, accumuléiert duerch e richtege Wiederholungsdrogendexpositioun a gëtt de gréissten Fos Protein, ausgedréckt ënnert dëse Konditiounen.22,33 Ausserdeem, wéinst dëser Stabilitéit, bestëmmen d'Niveauen vun ΔFosB fir Wochen nodeems d'Dréckewise geäntwert. Dës chronesch Induktion vum ΔFosB gouf fir praktesch all Drogen vu Mëssbrauch bewisen34 an fir déi meescht Drogen ass selektiv fir Dl-Typ NAc Neuronen.34,35 Et gouf och an de Mënscherechter.35 E groussen Deel vun der Literatur huet bewisen datt esou ΔFosB-Induktioun am D1-Typ NAc Neuronen erhéicht d'Sensibilitéit vun engem Déier fir Medikamenter wéi och natierlech Belounungen a fördert Drogen Selbstverwaltung, vermeintlech duerch e Prozess vu positiver Verstäerkung (kuckt Referenz 34 op 38). Interessanter ass d'Drogeninduktioun vun ΔFosB an NAc méi dramatesch an adolescent Déieren, eng Zäit vu méi verwödlecht Vulnerabilitéit,39 a seng Induktioun duerch Nikotin gouf gezeechent datt de Nikotin seng Paart-ähnlech Verbesserung vun der Kokainbelounung vermëttelt.40

Fir CREB sinn e puer Zilgenen fir ΔFosB an NAc identifizéiert ginn duerch d'Benotzung vu Kandidatente vun Genome a Genometer.10,32 Wärend CREB Dynorphin induzéiert, Ënnerdréckt ΔFosB et, wat zu der Pro-Belounungseffekter vun ΔFosB bäidréit.38 En aneren ΔFosB-Target ass cFos: als ΔFosB accumuléiert mat wiederholter Arzneimittelbelaasechung et verdréit c-Fos a béit zum molekulare Schalter bei, wodurch ΔFosB selektiv am chronesche behandelte Staat induzéiert gëtt.41 Vill aner ΔFosB Ziler sinn gewise ginn, d'Fähigkeit vu gewësse Drogen vu Mëssbrauch z'ermëttelen, déi synaptesch Plastizitéit an der NAc indizéieren an d'Verännerungen an der dendritescher Arboriséierung vun NAc-mëttelméisseg neuronalen, wéi et nach diskutéiert gëtt.

D'funktionnele Konsequenzen vun der ΔFosB-Induktioun an aneren Gehirnregiounen ass manner gutt verstanen, obwuel hir Induktioun am Orbitofrontal-Cortex (OFC) u verschidden Detailer studéiert gouf. Hei ΔFosB vermittelt Toleranz, déi op d'kognitivstierend Ausbroch vum Kokain am Laaf vun der chronescher Belaaschtung geschitt ass, an dës Adaptatioun ass mat verstäerkter Kokain-Selbstverwaltung.42,43

Genome-weibleche Assays hunn verschidden potenziell Zielgenen virgeschloen, déi dës Effekter vermittelen.42 Trotz der eenzegaarteger temporaler Eegeschafte vum ΔFosB, an dem Wëssen datt et an traditionelle Gedächtniskreesser induzéiert gëtt (z. B. Hippocampus), gouf et nach keng Exploratioun vun der Roll vun ΔFosB am Verhalensgediechtnes, en interessant Thema fir zukünfteg Fuerschung.

Epigenetesch Mechanismen

An de leschte Jore goufen Studien iwwer Transkription e Schrëtt weider an d'Epigenetik gedréckt44 (kuckt Figure 1), wat kann breed definéiert ginn als eng Verännerung vun der Genexpression, déi an der Veréierung vun enger Verännerung vun der DNA-Sequenz geschitt ass. Epigenetesch Mechanismen kontrolléieren d'Verpackung vun DNA innerhalb engem Zellkern iwwer seng Interaktiounen mat Histonen a villen aneren Arten vun Nukleare Proteinen, déi zesummen Chromatin ausmachen. Gene Expression gëtt duerch den Zoustand vun dëser Verpakung duerch d'kovalente Modifikatioun vun Histonen, anere Proteinen a DNA selwer kontrolléiert. Als just Beispiller ass d'Acetylatioun vun Histone fir Gen-Aktivatioun ze förderen, Methylatioun vun Histonen kann entweder Gen-Aktivatioun oder Ënnerdréckung förderen jee no dem Lys-Residu vun der Verännerung vun der Modifikatioun, an d'Methylatioun vun der DNA ass normalerweis mat der Genpressung verknëpft, obwuel verschidde Variante vu Methylatioun ( zB 5-Hydroxymethylierung) kann mat der Geneaktivéierung assoziéiert ginn.

Epigenetik ass en attraktive Mechanismus, well an anere Systeme, zum Beispill Entwécklungs- a Kriibbiologie, kënne verschidde epigenetesch Ännerungen permanent sinn. Dofir, Epigenetik ass och an der Léier- a Gedächtnismodeller verfolgt (z. B. refs 45-48) wéi och an der Sucht;44,49 an béid Systemer profounden Ännerungen ginn an der Histonacetylatioun an Methylatioun an an der DNA Methylatioun gemellt. Als eenzeg Beispill ass d'Histone-Methyltransferase, G9a, an de Gedächtnis implizéiert50 a Sucht.51,52 An Suchtmodell, G9a Ausdrock gëtt downreguléiert an NAc als Reaktioun op stimulant oder opiater Drogen vu Mëssbrauch an tHie gouf gezeechent datt d'belounent Auswierkunge vun dësen Drogen erhéijen.51,52 Interessanter ass d'Kokain-Ënnerdréckung vu G9a duerch ΔFosB vermittelt ginn. G9a katalyséiert d'Dimethylatioun vum Lys9 vun Histone H3 (H3K9me2), e grousse Mediateur vun der Genpressioun. ChIP-Chip oder ChIP-seq (Chromatin Immunpräzipitation, respektiv duerch Promoter-Chips oder High-Through-Sequencing) gouf benotzt fir Genomastreichen vun den Genen an NAc ze kréien, déi geännert H3K9me2 nom stimulant oder opiatesch Beliichtung geännert hunn.32,52,53 Duerch dës Iwwerleeung vun Genenlëschten mat Genomweile vun den Genexpressiounsännerungen a Genomweiten vu ville aner Form vun epigeneteschen Ännerungen (z. B. ΔFosB-verbindenden, CREB-bindenden, aner Histone-Modifikatiounen, etc)32,53 Et sollt méiglech sinn eng zunehm komplette Gruppe vu Genen ze identifizéieren, déi duerch Drogen vu Mëssbrauch geregelt ginn an d'Basiswëssen deelweis epigenetesch Mechanismen begleeden.

Eng aner Form vun der Epigenetsregelung déi an Erënnerung a Sucht betrëfft, ass d'Generatioun vu MicroRNAs. Dës kleng, netcodéiert RNAs bidden fir komplementär Regiounen vu mRNAs an hunn domat hir Iwwersetzung ënnerbreet oder hir Verschlechterung induzéieren. D'Deletion vun Argonaut, e Protein crucial fir d'Veraarbechtung vu MiRNAs, Verhalen vun Verhalen an Kokain, mat ënnerscheeder Effekter fir D1- Versus D2-typësch medium spin Neuronen beobachtet.54 Verschidde spezifesch MiRNAs sinn och ze weisen datt se duerch Medikamenexpositioun reglementéiert ginn an zumindest Aflossreaktiounen op d'Drogen beaflossen (zB refs 55,56). Et wäert spannend an zukënfteg Studien ze erfannen fir d'mRNA Ziler vun dësen MiRNAs ze identifizéieren an ze charakteriséieren wéi se den Suchtrikprozess beaflossen.

Synaptesch Plastizitéit

Déi selwecht allgemeng Typ vun synaptesche Modifikatioune bei glutamatergen Synapsen, déi am Hippocampus an Amygdala am Verhalensspeicher implizéiert goufen (kuckt an aner Artikel aus dësem Thema), sinn ähnlech gewisen an de Gehirer Belounterregiounen an Suchtmoossnamen opzeféieren an als wichteg an de Mediateur de Suchtprêt.57,58 Dës drug-induced synaptische Plastizitéit ass an verschiddene Gehirnregiounen beschriwwe ginn, awer mir konzentréieren eis op NAc woubäi déi meescht vun der Recherche fokusséiert op déi aktuell (Figure 2).

Modell vun der süchteg sinn synaptescher a struktureller Plastizitéit am Nukleus accumbens (NAc). Chronic Exposé géint Kokain entstinn an enger zeitabhängig a transient Reorganisatioun vun α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionesäure (AMPA) an N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA) Glutamatrezeptoren bei NAc mëttel Neelon (MSN) synapséiert, wéi och strukturell Verännerungen am Spinapparat vun NAc MSNs, déi mat verschiddene synaptesche Plastizitéit korreléieren. Zum Beispill, chronesch Kokain dréit d'Ausdehnung vun den NMDA-Rezeptoren, d'silent Synapsebildung a laangfristeg Depressioun (LTD) bei de fréien Startpunkten. Bei méi längerem Récktrëtt (wd) sinn déi synaptesch Verännerungen ëmgedréit mat dem Resultat eng erhieflech Expression vun den Uewerflächen-AMPA-Rezeptoren, eng Konsolidatioun vun der Synapse an enger Pilzfaarf an der Langfristeter Potenzatioun (LTP). Dës Effekter nees séier zréck op d'Expositioun vun enger Erausdosis Kokain, déi zu Ëmstrukturéierung vun der Wirbelsäil an dënnem Spinn an enger Depressioun vun synaptescher Kraaft ass.

Déi éischt Experimenter weisen datt d'Wiederholter Belaaschtung fir stimulant Medikamenter aus Mëssbrauch induzéiert eng LTD (laangfristeg Depressioun) ähnlechen Zoustand op glutamatergen Synapsen an der NAc.59 Awer neier Aarbecht huet bewisen datt esou Plastizitéit ze héich Zäit-abhängig ass, mat LTD, déi fréier no der lescht Kokain Belichtung virgestreift an méi vun enger LTP (laangfristeg Potenziatioun) entspriechend Zoustand méi längere Friemstonnen.60,61 Dës Aarbechten, déi bis elo haaptsächlech vun engem Ermëttlunge verabschiedet gouf - anstatt géint d'Selbstverwaltung drogen, huet de Bedürfnisser méi systematesch Erkenntnisser a Selbstverwaltungsmodeller definéiert, déi d'Form vun der synaptescher Plastizitéit an der Glutamaterie sinn NAc iwwert e detailléierte Kurs vum Erliefnis vun der Selbstverwaltung an hiren Ënnerhalt, duerch verschidde Zäiten vu Récktrëtt a Ausstierwen, an als Reaktioun op d'Reziseuuuuu ze stimuléieren. Zu der Aarbecht bis elo huet och verschidde vun de molekularen Mechanismen definéiert, déi zur drogen-induzéierter synaptescher Plastizitéit bäidroen, an och den Trafficking vun den AMPA-Rezeptoren op d'Synapse gebonnen kaum deelweis duerch CaMKII (Ca2+/ kalodulinabhängige Protein Kinase II) Phosphorylatioun vun verschidden AMPA-Rezeptor-Ënnerunitéiten, wéi och geännert Expression vun AMPA-Rezeptor-Ënnersets (zB 60,62-65, Figuren 2 a 3). Eng Roll fir CREB an ΔFosB ass an dëse Phänomenen implizéiert ginn, an och an d'assoziéiert Verännerungen an der Morphologie vu glutamatergesche Synapsen (kuckt hei ënnendrënner). Zum Beispill, GluAl ass e Ziel fir CREB bei NAc, wou GluA2 a CaMKII béid Ziler vun ΔFosB sinn, an dësem Gehirregregioun .35,36,66,67 Eng Beweegung viru geet, ass et wichteg, spezifesch Anpassungen ze verknëppelen fir ze änneren vun der Verännerung vun der synaptescher Funktioun an de Verhalensmerkmäiten vu Sucht.   

Molekulare Mechanismen ënner Kokain Induktioun vun dendritesche Wirbelen op Nukleus accumbens (NAc) mëttel spiny Neuronen. A) weist Kokain-induzéiert Erhéigungen vun der dendritescher Wirbelsuel, déi kann duerch virale Iwwerexpression vu G9a oder JunD (en Antagonist vun AP1-mëttel Transkriptiouns) blockéiert ginn, oder duerch virale Iwwerexpression vu FosB nogebaut ginn. B) Reguléierung vum AMPA Rezeptor (AMPAR) Handel a vum Actin Zytoskelet (lénks), souwéi Reguléierung vun der Transkriptioun vu Glutamat Rezeptoren an Actin Reguléierungsproteine ​​(zB, vermittelt iwwer ΔFosB, richteg) gouf gewisen, wichteg Roll ze spillen bei der Vermëttlung vun der Kokainreguléierung vun NAc dendritescher Wirbeldicht. UMK, LIM Domain Kinase; RAC, Ras-bezunnene C3 Botulinumtoxinsubstrat.

Déi nei experimentell Mëttele maachen et zum éischten Zäit fir mat der Präiserhéigung ze definéieren déi speziell Kreises dës Form vun synaptesche Plastizitéit an hir Behandlungsanoden ubitt. Zum Beispill, tHien ass en Ënnerhalter vun NAC-Ënnerscheeder an der drug-induced synaptic Plastizitéit, wéi och D1- versus D2-typesch Neonot Neuronen an all Subregioun.60,63,64,67 Och Optogenetik Experimenter hunn en neien Inspiratioun an de Bäitrag vun enger bestëmmter Form vu synaptesche Plastizitéit (zB LTD) bei spezifesche Populatiounen vun glutamatergesche Synapsen an NAc, zum Beispill, déi aus dem medialen PFC versus basolateral amygdala versus ventral Subiculum erbréngen (déi grouss Resultat Hippocampus).68-70 Schlussendlech wäert et noutwendeg sinn Drogen-induzéiert molekulär Adaptatiounen an all eenzel vun dësen afferente Neuronen ze iwwerdecken mat synapspezifeschen Adaptatiounen déi an hire postsynaptesche Dendriten optrieden fir e komplett Verständnis ze kompiléieren wéi Drogen vu Mëssbrauch d'Gehirskreesser änneren fir speziell Aspekter vun ofhängeg Staat. Dëse Bestriewen erfuerdert eng méi grouss Unerkennung vun der Medikamentinduzéierter Plastizitéit bei hemmende Synapsen an deene selwechte Gehirregregiounen, e Gebitt dat bis haut wéineg Opmierksamkeet krut.65

Ganz Plastikitéit

Während d'Majoritéit vun der Recherche mat neurophysiologesche Verännerunge vun den Neuronen zu Drogenmëssbrauch Phänomenen, wéi an Léier- a Gedächtnisphänomener, huet sech op synaptesch Plastizitéit konzentréiert, gëtt et ëmmer méi Beweiser fir d'Wichtegkeet vun der ganzer Plastiksitéit vun der Zelle. Déi ganz Zelle Plastizitéit, déi och als homostatesch Plastizitéit bezeechent gëtt,71 D'Verännerunge vun der intrinsischer Excitabilitéit vun enger ganzer Nerve Zelle bezunn sech op eng Manéier datt et net synneptesch ass. Well verschidden Feigdeeg vun Drogensubstanz erhéicht oder reduzéiert Empfindlechkeet mat engem Drogen involvéiert sinn, ass et Sënn datt d'verstärkt oder reduzéiert elektresch Erregbarkeet vun verschiddene Nerve Zellen zu dësen Verhalensapplikatiounen.5

d' Bestehend Beispiller vu ganz Zelle Plastizitéit zu engem Medikament vu Mëssbrauch ass d'Fäegkeet vu chroneschen Opiaten fir d'intrinsesch Erregbarkeet vun noradrenergesche Neuronen vum Locus Coeruleus (LC).72 Dës erhéiste Erregbarkeet gëtt duerch CREB a seng Induktioun vu bestëmmten Isoformen vun Adenylyl-Cyclase vermittelt, déi d'Verbrennung vu LC-Neuronen méi duerch d'Induktioun vu Na + Kanäl féieren.72-75 Dës Hyperexcitabilitéit vun LC-Neuronen ass e klassesche Mechanismus vun Toleranz an Ofhängegkeet a fiert e puer vun de Schëlder an de Symptomer vu Opiater of. Interessanterweis vermëttelt d'CREB eng ähnlech Form vun der totaler Zellplastikitéit an NAc-Medium Spinnennelen, déi och duerch d'chronesch Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch iwwer CREB iwwerschriwwe ginn.76 Et wäert dofir kritesch sinn an zukünfteg Ermëttlungen fir ze verstoen, wéi d'CREB-vermittelte synaptesch Plastizitéit vun glutamatergesche Synapsen op NAc-mëttelméisseg Neuronen65,66 mat der CREB vermittelter intrinsescher Hyperexzéierbarkeet vun dësen Neuronen76 d'Behuelenhale vu Sucht ze kontrolléieren.

En anert Beispill vun all Zelle Plastizitéit bei Suchtmoossnamen ass d'Hyperexzabilitéit vu VTA Dopamin Neuronen, déi opgeriicht sinn no chronesch Belaaschtung op oppere Medikamenter vu abuse (Figure 4).77,78 Dës Adaptatioun, déi mat morphologesche Verännerunge vun dësen Nerve Zellen verknäppt ass (kuckt de nächste Abschnitt), gëtt net vu Mediateur CREB vermittelt mee awer duerch d'Reguléierung vun neurotrophen Signalisatiounskaskaden erreecht, wéi et hei beschriwwe gëtt.   

Aarbechtsmodell vu chronescher Morphinindustrie Adaptatiounen am ventralen Tegmentalgebitt (VTA) Dopamin-Neuronen. Chronic Morphin verneint de VTA Dopamin (DA) Soma-Gréisst awer d'Erhéijung vun neuronaler Erhéigung, während d'Dopamine-Transmissioun fir den Nukleus accumbens verréngert ass. Den Net-Effet vu Morphin ass eng manner reagéiert Belount Pompjeeën, dh Bola Toleranz. D'Downregulatioun vun der IRS2-AKT-Signalisatioun an der VTA vermëttelt de Effekter vum chronesche Morphin op Soma-Gréisst an elektresch Erregbarkeet; den Effekt op Erregbarkeet gëtt vermittelt iwwer ofgeholl γ-Aminosmörssäure (GABA) A Stréimungen an Ënnerdréckung vum K 'Kanal Ausdrock. Morphin-induzéiert Downregulatioun vun mTORC2 Aktivitéit am VTA ass entscheedend fir dës Morphinindu indice morphologeschen an physiologeschen Adaptatiounen, och fir Belounentoleranz. Am Géigesaz zu mT0RC2 verännert de chronesche Morphin d'mTORCI Aktivitéit, déi d'Morphinindustrie net beaflossen. BDNF, Gehirn vun den neurotrophen Faktoren; IRS, Insulinrezeptor Substanz; mTORC, mTOR Komplex; AKT, Protein Kinase B Reproduktioun vun Ref 77

Morphologesch Plastizitéit an neurotrophesch Mechanismen

D'Beweiser vu méi Studie vu Hippocampal a zerebrale Cortic Neuronen weisen, datt Verännerungen an synaptescher Plastizitéit mat morphologesche Verännerungen bei Synapsen verbonne sinn. Zum Beispill, LTD an d'Generatioun vu schweigende Synapsen ass mat der Bildung vu dënnen oder stëpse dendritesche Päifen ass verknäicht, während LTP mat gréissere Pilzfäegkeeten assoziéiert.79,80 Et ass also interessant datt d'Drogenmëssbrauchsfeld op Drogeninduzéierter Verännerungen an dendritesche Wirbelen fir> 15 Joer fokusséiert huet. Chronesch Belaaschtung Präzisant Medikamenter vu Mëssbrauch erhéijen d'dendritesch Wirbeldäschegkeet vun mëttelméisseg Neuronen vun der NAc, eng Verännerung, déi viru Dl-Typ Neuronen.67,81,82 D'Induktioun vu Spinne ass am meeschte mat sensibiliséierte Verhalensregelungen op dës Medikamenter verbannt, obwuel e puer Beweiser Konflikter mat dëser Sicht ass.

Wéi och mat Studien vu synaptesche Plastiksitéit ass vill méi Aarbecht néideg fir d'Verännerunge vun dendritesche Spinnen systematesch ze definéieren, déi am Laaf vun der Drogen-Selbstverwaltung, vum Entzug a vum Réckwee virkommen. SDen Tudies bis haut, mat Investigateur- a Selbstverwaltung, recommandéiere ganz verschidden Zänn Verännerungen, déi an ënnerschiddlechen Startpunkten a bei der NAc Shell versus core subregions.83-86 Et wäert och wichteg sinn, fir déi präzis molekulare Mechanismen ze definéieren, duerch déi Kokain oder een anere Stimulant produzéiert dës zeitabhängend a selektivtypspezifesch Auswierkungen. D'ΔFosB gouf als noutwéisst an noutwendeg fir d'Induktioun vun onregelméisseg Spinn op Dl-Typ NAc Neuronen.35,51,67 Dës Regulatioun trëtt eng Konkurrenz mat Kokain a ΔFosB-Regulatioun vu verschiddene Proteine ​​bekannt, déi bekannt sinn fir d'Reorganisatioun vum Aktin-Zytoskelett ze kontrolléieren. Als just een Beispill, Transkriptiounsregelung vu puer Guanin Nukleotidenaustroossfaktoren a GTPase Aktivéiere vu Proteinen poet Rac1, eng kleng GTPase, fir transiente Verloschter vun Aktivitéit an der Reaktioun op all Kokain Exposition a sou wéineg pulsatile Reduktiounen an der Rac1 Aktivitéit ze weisen, optogenetesch Kontroll Rac1, Mediatioun vun Induktioun vun onendlech Spinn.87 Dës Effekter vu Racl si vermutlech duerch seng Kontrolle vum Cofilin an aneren Actin-Regulatiounsproteinen, déi och weisen, datt d'Kokainreeguléierung vum Wirbeldéifter vermittelt ginn ass.87,88 Wéi och ëmmer, et ass wichteg ze betounen datt dëst just e Wee ass an der Kokainreguléierung vun onreifleche Wirbelen involvéiert, well e puer aner Proteine ​​gewise goufen och eng wesentlech Roll ze spillen, inklusiv CDK5 (cyclin-ofhängeg Kinase-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a, an DNMT3 (DNA Methyltransf läschen 3a), fir der e puer ze nennen.20,21,35,51,67,89,90 Interessanterweis gëtt d'Kokainregelung vun verschiddenen Genen, ënner anerem d'Induktioun vu CDK5, CaMKII, a NFkB, a Repressioun vu G9a, och duerch ΔFosB vermittelt.20,35,51,91

Iwwerraschend mécht opiate Drogen vu Mëssbrauch de Géigendeffekt exakt a reduzéiert dendritesch Verdauungsdichte vun NAc mëttelméisseg Neuronen.81 Net wéineg ass iwwer d'Verhalensfolgen vun dëser Adaptatioun a mat de betraffen molekulare Mechanismen involvéiert. Dëst Phänomen ass, Iwwerraschend, well CRB a ΔFosB duerch Stimulantien an Opiate induzéiert sinn a si sinn an der stimulant vermittelter Induktioun vun der NAc Dendriteschdynamik implizéiert. Dëst huet d'Fro gestallt wéi wéi opiéiert d'NAQ-Spinndichte trotz hirer Induktioun vun dëse Faktoren opdrécken.

Déi aner grouss Form vu morphologesche Plastizitéit déi an Drogenmëssbrauchsmodell gesi ginn ass d'physikalesch Reduktioun vun der Zell Soma Gréisst vum VTA Dopamin-Neuronen, déi duerch chronesch Opiat-Verwaltung induzéiert ginn.77,92,93 Eng ähnlech Adaptatioun trëfft op d'Reaktioun op Cannabinoiden.94 Dës Schrëftgréisst vum VTA Dopamin-Neuronen, wat geschitt mat oniater Selbstverwaltung93 a gouf dokumentéiert an humaner Heroinwierkstate postmortem,77 schéngt d'Belounentoleranz ze vermittelen an ass mat reduzéierter Dopaminniséierung am NAc verknäppt. Wesentlech Beweiser also weisen datt d'Reduktioun vun der Zom Soma-Gréisst duerch opiater Ënnerdréckung vum Gehirn vun der neurotrophen Faktor (BDNF) Expression innerhalb vun dësen Neuronen vermittelt gëtt. Mir hunn direkt dës Opiate-induzéiert Ausgruewung vun der BDNF-Ënnerstëtzung verknëppt, an de Neuroneschränk VTA, zum reduzéierter Aktivitéit vu BDNF-Signalisatiounskaskaden an VTA Dopamin-Neuronen, speziell reduzéiert Aktivitéit vum IRS2 (Insulinrezeptor-Substrat-2), AKT (a Serin-Threonin Kinase), an TORC2 (Zil vun Rapamycin-2, wat onempfindlech bei Rapamycin ass).77,93 Mir hunn och dës Downregulatioun vun der BDNF-Signalisatioun verknüpfen direkt op déi erhéngte Erléissebarkeet, déi d'Morphin an dëse Neuronen induzéiert, wéi et virdrun bekannt ass.77,78 An der Tatsaach sinn d'verréngert Zom Soma-Gréisst a vergréissert Exitéierbarkeet eng staark gekuckt ginn, well d'Induktioun vu ee zum anere gëtt an och ëmgekuckt. Dës Kontroll iwwer d'Exitibilitéit vun Zellen beinhalt d'Ënnerdréckung vu K+ Kanäl a vum GABAA Aktuell an dësen Neuronen.

Dës Roll fir BDNF bei der Bekämpfung vun Morphinaktiounen op der Ebene vum VTA Kontrast mat senger ganz ënnerschiddleche Beteiligung an de Aktiounen vum Kokain an aner Stimulanzer. Stimulanten induzéieren d'BDNF-Signalisatioun op d'NAc, e Effekt wéinst der verstärkter lokaler Synthese vun der BDNF wéi och vun der erhéierter Verëffentlechung vun verschidden afferent Regiounen.95 Ausserdeem huet d'BDNF-Signalisatioun an NAc, awer net am VTA, erhéicht wéi d'Verhalensofwierker vun dësen Medikamenter och hir Selbstverwaltung agefouert ginn.95,96 Déi entgéintgesate Reguléierung vu BDNF Signaléierung am VTA-NAc Wee vun opiaten versus Stimulanzanten erhéicht d'Méiglechkeet datt sou Differenzen d'Drogen hir entgéintgesate Regulatioun vun NAc dendritesche Wirbelen vermëttelen, eng Méiglechkeet déi elo ënnersicht gëtt.

Future directions

Dës Erklärung ënnerschreift d'immens Virdeeler, déi d'molekulare an zelluläre Adaptatiounen unerkannt sinn, déi an de Gehirer Belounterregiounen an der Reaktioun op d'Wiederhuelung vun engem Drogen vu Mëssbrauch opstinn an an individuell Adaptioune fir verschidden Behandlungsmerkmale vu Suchtsyndromen an Déierenmodeller . Trotz dësem Virschlag ass et grouss Froe weider. Déi meescht vun eise existente Wëssen konzentréieren sech op de VTA a NAc, mat vill manner Informatioun iwwer aner wichtegst limbesch Gehirregregiounen, déi och wichteg fir Drogenubildung sinn. Ausserdeem hunn all experimentell Demonstratiounen vun der kausperrer Roll vun enger molekularzelluléierter Adaptatioun an engem Drogenverhalen hir individuell Adaptatiounen eng ze manipuléieren. Fir vill Manéier mat der Adaptatioun ze manipuléieren ass et vill méi schwéier, awer et ass och wesentlech, well mer wëssen, datt Drogen eng grouss Unzuel vun disparéierte Typen vu Verännerunge souguer an eenzelne Neuronen produzéieren, déi wahrscheinlech komplizéiert sinn, fir Verhalen ze beaflossen. Wéi eng Systembiologie Approche wäert entscheedend sinn fir d'biologesch Ënnerdréckung vu Sucht lues a Kraaft ze briechen. Endlech sinn d'Efforten fir d'molekularzellulare Mechanismen vun Erënnerungen, déi mat der Sucht bezéien, ze verstoen sinn amplaz datt all aner Efforten fir d'biologesch Basis vun Verhalensspeicher ze verstoen hunn: eis Fähigkeit, biologesch Phänomener zu komplexe Verhalensspeicher ze schwätzen, bleift extrem schwiereg. Iwwerdréckt dës Divisioun ass vläicht déi gréisst Erausfuerderung an der Neurowissenschaft.

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf duerch Stipendie vum National Institut on Drug Abuse ënnerstëtzt.

Ausgewielte Ofkierzungen a Akronyme

  • Nac
  • Nukleus accumbens
  • CREB
  • CAMP-Reaktioun Element bindende Protein
  • ΔFosB
  • eng Fos Famill Transkriptiounsfaktor
  • VTA
  • ventral Tegmenthalber
  • AMPA
  • α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure
  • LTD
  • langfristeg Depressioun
  • LTP
  • laangfristeg Protetatioun
  • BDNF
  • Gehir muskuléiert neurotrophesch Faktor
  • NKkB
  • Kernfaktor kB kB

Referenze

1. Hyman SE., Malenka RC., Nestler EJ. Neural Mechanismen vu Sucht: d'Roll vun der Belounung léiert a Gedächtnis. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate am. D'Genetik vun der Substanzabhängung. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13: 241-261. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
3. Kandel DB., Yamaguchi K., Klein LC. Test vun der Tunnelhypothese. Addiction. 2006; 101: 470-472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Drogenofhängegkeet als Pathologie vun inszenéierter Neuroplastizitéit. Neuropsychopharmacologie. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Molekulare Basis vu laangfristeg Plastizitéit déi der Sucht sinn. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Gemeinsam molekulare a celluläre Substrate vu Sucht a Gedächtnis. Neurobiol Learn Memory. 2002; 78: 637-647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. D'neural Basis vu Sucht: eng Pathologie vun der Motivatioun an der Wiel. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Drogensucht an d'Erinnerungssystemer vum Gehir. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 1-21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Gëtt et e gemeinsame molekulare Wee fir Sucht? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Reglement vun der Genexpression an der Kokain Beloun duerch CREB a ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11: 1208-1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Et al chronesch Kokain-vermittelten Verännerungen am net-menschlechen Primatkern Accumbens Genausdexpression. J Neurochem. 2001; 77: 542-549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., Et al Identifikatioun vum PSD-95 als Regulateur vun Dopamine vermittelt synaptesch a versteetlech Plastizitéit. Neuron. 2004; 41: 625-638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Microarray-Studien iwwer psychostimuléiert-induzéiert Verännerungen vun der Genexpression. Addict Biol. 2005; 10: 101-118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ., Kapatos G., Bannon MJ. Distinctive profiler vun der Genexpression am menschlechen Nukleus accumbens ass mat Kokain an Heroinmëssbrauch ass. Neuropsychopharmacologie. 2006; 31: 2304-2312. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Substanz spezifesch a gedeelt Transkription a epigenetesch Verännerungen am mënschleche Hippocampus chronesch géint Kokain an Alkohol ausgesat. Proc Natl Acad Sci US 2011; 108: 6626-6631. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Gene-Coexpression Networken am mënschlecht Gehirel identifizéieren epigenetesch Ännerungen an der Alkoholabhängung. J Neurosci. 2012; 32: 1884-1897. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
17. Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM., Et al ELK1 Transkriptiounsfaktor verbonne mat dysreguléierte striatal mu Opioid-Rezeptor-Signalwierk-Netz an OPRM1-Polymorphismus am mënschlechen Heroinabbriechern. Biol Psychiatry. 2013; 74: 511-519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG., Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N., Duman RS., Neve RL., Nestler EJ. D'Regelen vun der Kokainbeloun vu CREB. Wëssenschaft. 1998; 18: 2272-2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Mu-opioid Rezeptor an eng CREB Aktivatioun ginn fir d'Nikotin Belohnung gebraucht. Neuron. 2005; 46: 933-943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Et al Nuclear Faktor kB Signalisatioun reguléiert Neuronal Morphologie a Kokain Belounung. J Neurosci. 2009; 29: 3529-3537. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., et al Cocaine regelt MEF2 fir synaptesch a verhalenslech Plastizitéit ze kontrolléieren. Neuron. 2008; 59: 621-633. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
22. Hope BT., Nye HE., Kelz MB., Et al Induktioun vun engem langfristeg AP-1 Komplex komponéiert vun geännerten Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir vum chroneschen Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M., Wallace, et al Regional a Zellularen vun der CRE-vermittelter Transkription bei Naltrexon-Ausfäll vum Morphinentraining. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. Reglement vun der avergankter Transkription am Maus vum Amphetamin. Synapse. 2003; 48: 10-17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB an d'CRTC-Co-Aktivatoren: Sensoren fir hormonell a metabolesche Signaler. Nat Rev Mol Zell Biol. 2011; 12: 141-151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., Et al CREB Aktivitéit am Nukleus Accumbens Shell Kontrollen d'Verhalen vun Verhalen an emotional Reizen. Proc Nat Acad Sci US 2002; 99: 11435-11440. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., et al Altered Empfindlechkeet fir belounend a drastesch Drogen a Mais mat induzéierbarer Ënnerbriechung vun der cAMP-Reaktioun elementbindenden Proteinfunktioun am Nukleus accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR. Et al Iwwerexpression vu CREB am Nukleus Accumbens Shell erhéijen d'Kokain Verstäerkung an der Selbstverwaltung vu Ratten. J Neurosci. 2009; 31: 16447-16457. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
29. Josselyn SA., Nguyen PV. CREB, Synapsen a Gedächtlechstéierunge sinn: de leschte Fortschrëtt an zukünftegen Erausfuerderungen. Curr Drug Ziler CNS Neurol Disord. 2005; 4: 481-497. [PubMed]
30. Kandel ER. D'Molekularbiologie vum Gedächtnis: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, an CPEB. Mol Gehir. 2012; 5: 14-14. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Opgrond vum CREB-Wee fir Gedächtniserhéijeren. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 267-277. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., Et al Genome Breetanalyse vun der Chromatinregulatioun vum Kokain unhëlt eng Roman Roll fir Sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al FosB mutant Mais: Verloscht vun chronescher Kokaininduktioun vu Fos-bezunnene Proteinen a verstäerkter Empfindlechkeet fir Kokain psychomotoresch a belounend Effekter. Proc. Natl Acad Sci U SA. 1997; 94: 10397-10402. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
34. Nestler EJ. Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun DeltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
35. De Robison AJ., Vialou V., Mazei-Robison M., et al Behavioral a strukturell Äntwerten op chronesch Kokain erfuerdert eng Feed-Forward Loop mat ΔFosB a CaMKII am Nukleus Accumbens Shell. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., et al Ausdréck vum Transkriptionsfaktor ΔFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB verbessert Animateur fir Kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., Et al ΔFosB: Eng essentiel Roll fir ΔFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Ehrlich ME., Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Periadolescent Mäusen hunn d'DeltaFosB Upregulatioun als Reaktioun op Kokain a Amphetamin verbessert. J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
40. D'Levine A., Huang Y., Drisaldi B., et al molekulare Mechanismus fir e Gateway-Drogen: Epigenetesch Ännerungen, déi duerch d'Nicotine-Prime-Genexpression duerch Kokain initiéiert ginn. Science Iwwersetzung Med. 2011; 3: 107-109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL., Maze I., et al ΔFosB vermëttelt epigenetesch Desensibiliséierung vum c-fos-Gen nach chronescher Amphetamin-Belichtung. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH., Et al ΔFosB-Induktioun am Orbitofrontal-Cortex mediéiert Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
43. De Winchley CA., Bachtell RK., Theobald DEH. Et al erhéite Impulsivitéit beim Réckgang vun der Kokain-Selbstverwaltung: Roll fir ΔFosB am Orbitofrontal-Cortex. Cereb Cortex. 2009; 19: 435-444. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
44. De Robison AJ., Nestler EJ. Transkriptionnell a epigenetesch Mechanismen vu Sucht. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
45. JJ., Sweatt JD. Epigenetesch Mechanismen am Erkenntnes. Neuron. 2011; 70: 813-829. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., et al Integratioun vun der laangfristeg synaptescher Synaptikplastikheet beinhalt d'bidirektional Reguléierung vun der Genexpression an der Chromatinstruktur. Zell. 2002; 111: 483-493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Histone Acetylierung: Molekulare Mnemoniken op Chromatin. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 97-111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. D'Roll vun Histonacetylatioun an der Erënnerung a Kognitiver Behënnerungen. Neuropsychopharmacologie. 2013; 38: 62-76. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. D'Roll vun Histonacetylatioun an der Kokain-induzéierter neural Plastizitéit a Verhalen. Neuropsychopharmacologie. 2013; 38: 94-110. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., et al G9a / GLP Histone Lysin-Dimethyltransferase komplex Aktivitéit am Hippocampus an den entorhtinalen Cortex ass fir Genaktivéierung a Silencing während der Gedoldskonsolidéierung gebraucht. J Neurosci. 2012; 32: 5440-5453. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM. Et al Essential Roll vun der Histon Methyltransferase G9a an der Kokainindustrie Plastizitéit. Wëssenschaft. 2010; 327: 213-216. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
52. D'Sonn HS, de Maze I., d'Dietz DM., Et al Morphin ass epigenomesch reglementéiert Verhalen duerch Ännerungen am Histon H3 Lysin 9 Dimethylatioun am Nukleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 17454-17464. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., et al Epigenetesch Regulatioun vun der Kokainaktioun an der Mausucleus accumbens. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Et al Argonaut 2 an Dopamin 2 Receptor-expriméiere Neuronen regelt Kokain Sucht. J Exp Med. 2010; 207: 1843-1851. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. microRNA-Seq weist Kokainreguléierung vun striatal microRNAs. RNA. 2011; 17: 1529-1543. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
56. Hollander JA., Am Hl., Amelio AL., Et al Striatal microRNA kontrolléiert d'Kokain-Intressioun duerch CREB-Signalisatioun. Natur. 2010; 466: 197-202. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Drogen-evokuiv synaptesch Plastizitéit an der Sucht: vu molekulare Verännerungen zum Ëmännerungen. Neuron. 2011; 69: 650-663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Synaptesch Plastizitéit a Sucht. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. D'laang Depressioun am Nukleus accumbens: e neuralem Korrelat vun der Verhale vu Sensibiliséierung zum Kokain. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. AMPAR-onofhängeg Auswirkunge vu Striatal αCaMKII fördert d'Sensibiliséierung vun der Kokain Beloun. J Neurosci. 2012; 32: 6578-6586. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
61. Wolf ME. D'Bermuda Triangle vu Kokain-induzéiertem Neuroadaptatiounen. Trends Neurosci. 2010; 33: 391-398. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Verschidden Adaptatiounen an der AMPA-Rezeptor-Transmissioun am Nukleus accumbens no der Kuerfer vs Long Zougang fir Kokain-Regime fir Selbstverwaltung. Neuropsychopharmacologie. 2013; 38: 1789-1792. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
63. Anderson SM., Bekannt KR., Sadri-Vakili G., et al CaMKII: eng biochemikalesch Bréck, déi Accumbens Dopamine a Glutamate-Systeme an Kokain fonnt huet. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
64. Seng BF., Baker LK., Et al Transiente Oerexpression vu alphaCa2 + / Calodulin-abhängige Proteinkinase II am Nukleus Accumbens Shell verbessert Verhale vu Respekt mam Amphetamin. J Neurosci. 2010; 30: 939-949. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
65. Lee BR., DONG Y. Kokain-induzéiert Metaplastik am Nukleus accumbens: stëlleger Synapse an doriwwer eraus. Neuropharmakologie. 2011; 61: 1060-1069. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
66. Braune TE., Lee BR., Mu P., et al Een stëll Symptomer synchroniséiert fir Kokain induzéierter Locomotor Sensibiliséierung. J Neurosci. 2011; 31: 8163-8174. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
67. De Gruët BA, Robison AJ, Neve RL., Nestler EJ., Malenka RC. D'ΔAFosB differenzéiert moduléiert den Nukleus accumbens direkt an indirekt Weeër. Proc Natl Acad Sci US 2013; 110: 1923-1928. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. D'Reversal vun der Kokain-evoluéierter synaptescher Potenzéierung riicht d'drug-induced adaptiven Verhalen zréck. Natur. 2011; 481: 71-75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al Excitatory Transmissioun vun der Amygdala an den Nukleus accumbens erliichtert Belaaschtung. Natur. 2011; 475: 377-380. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL., Hopf FW., Bonci A. Rettung vun Kokain-induzéierter Préfrontal-Cortex Hypoaktivitéit verhënnert Zwangskonscht. Natur. 2013; 496: 359-362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Homostatesch Plastizitéit an neuronalen Netzwierker: wat méi Saachen änneren, wat se méi genau bleiwen. Trends Neurosci. 1999; 22: 221-227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Erhuelte basal Bombardementer an erhéichte Reaktiounen op 8-Br-cAMP an locus coeruleus Neuronen an Gehireschnappen vun opiate-abhängeger Ratten. Eur J Pharmacol. 1992; 211: 47-53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA., Et al CREB (cAMP-Reaktioun Element-bindende Protein) an der Locus coeruleus: biochemesch, physiologesch a Verhalensbeweeg fir eng Roll an der Opiate-Ofhängegkeet. J Neurosci. 1997; 17: 7890-7901. [PubMed]
74. Han MH., Bolanos CA., Green TA., Et al Roll vun der cAMP-Reaktioun Element-bindender Protein an der Rassplaz ceruleus: Reguléierung vun Neuronal Aktivitéit a Opiater Réckgang Verhalen. J Neurosci. 2006; 26: 4624-4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et al Essential Roll vum cAMP-cAMP-Reaktion-Element bindende Proteinweeër an opiatesch induzéierter homoostatescher Adaptatioun vu Locus Coeruleus Neuronen. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 17011-17016. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB moduléiert d'Excitabilitéit vum Nukleus accumbens Neuronen. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., Et al Role fir mTOR-Signalisatioun an Neuronal Aktivitéit bei Morphinindu indizéierter Adaptatioun am ventralen Tegmentalgebitt Dopamin-Neuronen. Neuron. 2011; 72: 977-990. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., et al Roman Roll vum BDNF als negativ Modulateur vun der Morphinaktioun. Wëssenschaft. 2012; 338: 124-128. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Spinnarchitektur an synaptesch Plastizitéit. Trends Neurosci. 2005; 28: 182-187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Struktural Plastizitéit vun dendritesche Spinnbou. Curr Opin Neurobiol. 2012; 22: 383-388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Strukturell Plastizitéit ass mat der Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch ass. Neuropharmakologie. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC., Nestler EJ. Dee süchteg Synapse: Mechanismen vun synaptescher a struktureller Plastizitéit am Nukleus accumbens. Trends Neurosci. 2010; 33: 267-276. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
83. Kalivas PW. D'Glutamate-Héiotasis Hypothese vu Sucht. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Altered dendritesch Wirbelsplastikitéit an Kokain-ausgezeete Ratten. J Neurosci. 2009; 29: 2876-2884. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. D'Relapse, déi vu cues, déi Kokain ausgoen, indirekt hänkt vun der rapider, transienter synaptescher Potenziéit. Neuron. 2013; 77: 867-872. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS., Et al Subregional, dendritesche Fach a Spinnentyp vu Spekulatioun an der Kokainregelung vun dendritesche Spinn am Nukleus accumbens. J Neurosci. 2012; 32: 6957-6966. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
87. Dietz DM., Sonn HS., Lobo MK., Et al Essential fir Rad an der Kokainindustrie Plastizitéit vum Nukleus accumbens Neuronen. Nat Neurosci. 2012; 15: 891-896. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. D'Inhibitioun vun der Actin-Polymeriséierung verhënnert d'Kokain-induzéiert Verännerungen vun der Wirbelmorphologie am Nukleus accumbens. Neurotox Res. 2010; 18: 410-415. [PubMed]
89. Norrler SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC., Taylor JR., Greengard P. Kokainindustriell Proliferatioun vun dendritesche Spinn an Nukleus accumbens hänkt vun der Aktivitéit vun der Cyclin-abhängiger Kinase-5 ab. Neurologie. 2003; 116: 19-22. [PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covington HE., Et al Dnmt3a reguléiert emotional Verhalen a Reversplastikplastik am Nukleus accumbens. Nat Neurosci. 2010; 13: 1137-1143. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., Et al Effekte vun der chronescher Expositioun vum Kokain goufe vum neuronalen Protein Cdk5 geregelt. Natur. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB., Harris HW., Bunney BS., Nestler EJ. Chronic Morphin induzéiert sichtbar Ännerungen an der Morphologie vu mesolimbeschen Dopamin-Neuronen. Proc Natl Acad Sci US 2007; 93: 11202-11207. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
93. Russo SJ., Bollanos CA., Theobald DE., Et al De Wee vun der IRS2-Akt am Mëttelbunn Dopaminergic Neuronen reguléiert Verhalens- a Zell-Reaktiounen op Opiate. Nat Neurosci. 2007; 10: 93-99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Altered Architektur a funktionnele Konsequenzen vum mesolimbesche Dopaminsystem an der Cannabisofhängegkeet. Addict Biol. 2010; 15: 266-276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Dynamesch BDNF Aktivitéit am Nukleus Accumbens mat Kokain benotzt d'Selbstadministratioun an de Réckwee. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB., Et al TrkB am mesolimbesche Dopamine-System: region-spezifesch Effekter op Kokain Belounung. Biol Psychiatry. 2009; 65: 696-701. [PMC gratis Artikel] [PubMed]