Source
Wagoner Center fir Alkoholismus a Sucht Fuerschung, Institut fir Neurologie, Universitéit Texas am Austin, Austin, TX, 78712, USA. [Email geschützt].
mythologesch
ABSTRACT:
HÄRMINN:
D'Invaliditéit zur Reduktioun oder Regulatioun vun Alkoholpréiwen ass e hallmarkeschen Symptom fir Alkoholkenntnisser. Fuerschung iwwer den neien Verhalens- an d'genetesch Modelle vun Experienz-induzéierten Changementer am Drénken gëtt weider eise Wëssen iwwer d'Alkoholkonsum. Virun Alkohol Self-Administration Verhalen waren virdru observéiert ginn, wann et zwou F1 Hybridstämme vu Mäuse vergläicht: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) Präisser reduzéiert Alkoholpräisser no der Erfahrung mat héiger Alkoholkonzentrizitéit a Perioden vun Abstinenz Während C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) weisen nohaltege Alkohol Präferenz. Dës Phänotypen interessant sinn, well dës Hybride dem Véierel vun der genetescher Additivitéit (BxN) an der Iwwerdominanz (BxF) an der Ethanol-Intake an enger Erfahrung ofhängeg sinn.
Besonnesch de BxF weist ënnermoolt Alkoholpräferenz a BxN weisen d'Reduktioun vun Alkoholpräisser no Experienz mat héijer Ethanolkonzentraktiounen op; D'Experienz mat niddregen Ethanol Konzentra- ciounen produzéiert awer ëmmerhin Alkoholpräfer fir zwee Hybrids.
An der aktueller Etude hu mir d'Hypothese gepréift, datt dës Phänotypen duerch differenzéiert Produktioun vun dem induziblen Transkriptfaktor, ΔFosB, d'Belounung, d'Aversioun an d'stresseg Gehirregregiounen vertruede sinn.
RESULTATER:
D'Verännerunge vun der neuronaler Plastizitéit (wéi vun ΔFosB-Néiertemperaturen gemooss) waren d'Erfahrung ofhängeg, wéi och d'Gehirregregioun an d'Genotypspezifesch, déi weider ënnerstëtzt datt dës neuronale Schaltung d'motivational Aspekter vum Ethanol Konsum.
BxN Mäuse, déi reduzéiert Alkoholpräferenz hunn, hunn de ΔFosB-Niveauen am Edinger-Westphal-Keeler manner wéi d'Mäuse, déi Alkoholpräparatioun anhalen, a verstäerkt ΔFosB-Niveauen an zentralen medialen Amygdala am Verglach mam Kontrollméis.
BxN-Mäusen, déi Alkoholpräferenz hunn, hunn méi héich ΔFosB-Niveauen am ventralen Tegmentalgebitt, Edinger-Westphal-Kärel an Amygdala (zentrale a laterale Divisiounen).
Iwwregens: BxN-Mäuse ΔFosB-Niveauen am Edinger-Westphal-Kriibs a ventral Tegmentalregiounen, déi wesentlech positiv mat der Ethanol-Präferenz an der Aufnahme korreléiert. Zousätzlech huet sech hierarchesch Clustervéierungsanalyse bewise datt vill Ethanol-naïve Mäusen mat ganz nidderegen ΔFosB-Niveauen an engem Cluster sinn, während vill Mais mat Alkoholpräimeren mat allgemenge ΔFosB-Niveauen an engem Cluster zesummen sinn.
CONCLUSIONS:
Am Fall vu vergläichen a kontrastéiert zwee Alkohol-Phänotypen weist dës Studie datt d'Beloun- a Stress-bezogene Circuits (och den Edinger-Westphal-Kärel, ventral Tegmentalgebitt, Amygdala) signifikante Plastikitéit erféieren, déi als reduzéiert Alkoholpräferenz manifestéiert.
Hannergrond
Et ginn bekannt Faktificatiounsfaktoren, ëmweltlech a genetesch, mat Alkoholmissbrauch a Alkoholismus. D'Kapazitéit drastesch Mëllech vun Alkohol drénken mat wéineg Konsequenz fir den Individuum ass e primär onresséierte Symptom bei villen Alkoholiker, wat beweist, datt e klengen Nivo vun Alkohol e grousse Schwierigkeete Faktor bei der Entwécklung vum Alkoholismus ass [1,2]. Definéiere vun neurobiologeschen Faktoren, déi d'Alkoholmoderatioun bäidroen, hëlleft eist Verständnis iwwer d'Alkoholkonsum an de Mëssbrauch. Et ass eng effektiv Strategie fir d'Entwécklung vu verbesserten Behandlungen fir Leit ze diagnostizéieren, déi Alkoholkenntnisser hunn. Benotze vu Nagetiermodeller fir mënschlech Krankheet ze imitéieren ass e staarkt Instrument fir de Fortschrëtt fir d'Verstoe vu Krankheet ze verstoen an d'Behandlungen ze verbesseren. Et gi verschidde Nagetermodelen an der Plaz fir Aspekter vum Alkoholmissbrauch an Alkoholismus ze studéieren, awer keen Modell Alkoholismus komplett. D'Ausmooss an déi d'Maus oder Mëllech selbstverständlech Äthanollösungen ënner ähnlechen Emweltbedingunge verlaangt hänkt vun sengem geneteschen Hannergrond ab.3].
Viru kuerzem hu mer festgestallt, datt d'Hybridmix C57BL / XJUMCJXFVB / NJ (BxF) a FVB / NJxC6BL / 57J (FVBxB6) sech ongewéinlech héich Niveauen an Alkohol an Zwee-Flaschenpräisser Tester selbstverständlech verwalten (Weesschen 6-1 g / kg / Dag a Männer 20-35 g / kg / Dag, abhängig vu Konzentratioun a Paradigma) [4]. Dëst neit genetesch Modell huet e wesentlechen Virdeel am Verglach mat existéierend geprägte Stämme, ënner anerem Beweiser fir een iwwerdominanten Phänotyp a drénken fir héich Bluttalkoholgeescht [4]. Zousätzlech ass den héijen Äthanol-Konsum, deen duerch BxF-Mäusen ausgedréckt ass, an zwou weider Äthanolphilosophie gesammelt (Drénken an der Däischter- an Äthanol-Akzeptanz beim geplangtem Flëssegett) [4]. Mir hunn dann ënnerschiddlech Alkoholverhalen vun der Selbstverwaltung observéiert, woubäi 2 F1 Hybridstämme vu Mäuse vergläicht: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) weisen reduzéiert Alkoholpräératioun no Experienz mat héich Alkoholkonzentrationen a Stëmmen vun Abstinenz a BxF weisen Alkoholpräparatioun [5]. Mat enger Batterie vu Verhalensprüfungen hu mir gewisen, datt BxN méi empfindlech sinn wéi BxF Mäuse fir déi negativ an sedativ, awer net lountend Effekter vum Ethanol [6].
Grondwëssenschaftlech Fuerschung iwwer Verzeechnes an genetesch Modelle vum gudde Alkoholkonsum a vun Erfahrungen indirekte Verännerungen am Alkoholement gëtt weiderhin eist Wëssen iwwer Alkoholmissbrauch a Alkoholismus. De reduzéierten Alkoholpräferenzphänotyp ass interessant, well BxN Mäuse ufanks eng Héichpräferenz fir Ethanollösungen weisen. Obwuel d'motivational Aspekt fir d'Reduktioun vun Alkoholpréiwen no der Erfahrung mat héiger Ethanolkonzentraktioune an Abstinenz ze reduzéieren, ass onbekannt. BxN Mäuse si mat moderéierte Alkoholdrénken vergläichen an datt se ethanol Léisunge konsuméiere, awer op e reduzéierten Niveau, vermutlech wéinst enger onverwierklech Erfahrung.
De Präisstabilmodell ass och interessant, well d'BxF-Mais stabilt extrem héich Niveauen vun Ethanol unerkannt kréien unhand vun der aler Erfahrung. Stänneg an reduzéierter Alkoholpräisser kënne mat engem Alkoholdeprivatiséierungseffekt verknëppelt ginn, e Phänomen, wou Déieren ze weisen erreecht de Alkoholkonsum nach eng Zäit zwangsrainéierte [7]. Den Alkohol Deprivationseffekt ass e nëtzlecht Phenomenon fir Studien ze erhéigen Alkohol-Gitt Verhalen. Obwuel den experimentellen Zäitplang bekannt ass, den Alkoholdeprivatiséierungswierk z'erklären ass zimlech ënnerscheed wéi de Terminal, deen hier benotzt gëtt, wat d'Verstäerkung an d'Reduktioun vun Alkoholpräferenz fir eng Alkoholprivilegie wirkt, betreffen déi verschidden Behandlungsphänotypen, déi hei zu engem wichtege Phänomen an den Nagetermodelen vun Alkoholrecherchungen diskutéiert ginn. Alkohol Präferenz wären d'Géigendeel vun enger Alkohol Deprivationseffekt an nohalter Alkoholpräferenz kann als Ofwécklung vun enger Alkoholdeprivatiounseffekt beschriwwe ginn. D'Benotzung vun ënnerschiddleche genetesch Tiermodeller, wéi BxF a BxN, trëppelt zu der Fortschrëtter vum Terrain, well d'Alkoholkierzunge benotzt ginn aus komplexe Interaktiounen tëscht Genetik an Ëmweltschutz. D'Identifikatioun vum differentiellen direkten Genrexpressioun vun dësen Hybriden bitt Injektioun an d'Gehirn-Schaltkreesser wichteg fir d'Lounendung an d'Aversiounseigenschaften vun Ethanol.
Etanol an aner Drogen-engagéiert Neurokraten goufen an spezifesche Nagetiermodellen unhand vu molekulare Marker vun neuronaler Plastizitéit a / oder Aktivitéit studéiert [8-15]. Selbstveruerteelter an experimenteller verabschwéierte Ethanol féiert net zu äquivalenten Gehirn-metabolesche Kaarten, wat suggeréiert datt eng spezifesch Schaltungsstruktur steet, verstäerkt d'verstäerkt Auswierkungen vun Ethanol [8,9].
Eng Schlësselkomponent, déi nach ëmmer an der Alkoholkonservatioun exploréiert gëtt, ass d'Untersuchung vu nohalteg a reduzéiert Alkoholprävoit Verhalen a Identifikatioun vun Neuronal Circuits, déi während dëser Verhalensstonnen engagéiert sinn. D'Zil vun dësem Experiment war d'Gehirregregioun ze identifizéieren, déi eng nohalteg oder reduzéiert Alkoholpräferenz hunn. Well d'chroneschen Alkoholverueregung (zesumme mat aneren Drogen vu Mëssbrauch) ze weisen datt de lokalen Ënnerdeelunge vun der ΔFosB Niveauen ugeet, hu mir d'Hypothese gepréift, datt dës Verhalensphoenotypen duerch differenzéiert Produktion vum induzibliblen Transkriptfaktor, ΔFosB, an d'Belounung, d'Aversion an d'Stress betrëfft [10].
Chronic Stimuli déi regional Distanzen zu ΔFosB-Niveauen verursaachen, ginn Drogen vu Mëssbrauch (Alkohol, Kokain, Amphetamin, Nikotin, Morphin an Antipsychotik), chronesche Stress (Begrënnungstress, onberechenbarer Foot Shock, Elektrokonvulsiver Krampf)11]. Als potenzielle Mediateur vu laangfristeg Adaptatiounen am Gehir, wat d'dominante Variant vu FosB (FosB oder ΔFosB) als Reaktioun op chronescher Ethanolbehandlung identifizéiert, ass eng wichteg Ënnerscheedung.
Et gi verschidde Studien, déi FosB a ΔFosB gemat goufen, ouni chronesch Reiefele fir datt et net verifizéiert gouf datt ΔFosB d'dominante Isoform war (wéi déi hei ënnen). Et gëtt awer staark Beweiser datt ΔFosB, net FosB, d'dominante Isoform no chronesch Stimuli [10-12]. Eng Studie vu Ryabinin a Wang (1998) huet festgestallt, datt bei mëttelem Alkohol DBA / 2J Mäusen, vier Deeg vun eterol Injektiounen, déi sech drun erënneren, zu robustem Erhéijunge vun der FosB Expression an den folgenden Gehirerregiounen: anterior cortical amygdaloid nucleus, lateral septum ventrale, central amygdala , lateral Amylda, lateral Hypothalamus, Nukleus Accumbens Shell, Bettkäre vu Stria Terminalis, a paraventresch Kär vum Thalamus [13]. Hir Resultater identifizéieren eng Ethanol-Reaktiouns-Neurokroun. De FosB-Ausdruck gëtt och gemooss an den héich Alkohol déi d'C57BL / 6J Maus bei der Akquisitioun an Ënnerhalt vun der Ethanol Selbstverwaltung ënner limitéierten Zoustännegkeete vermëttelt ginn. Et waren keng Verännerungen bei der Fosbniveau bei der Akquisitioun vun der Selbstverwaltung [14]. D'Fosb-Niveauen waren awer no zwou Wochen limitéiert Zoustand vun Ethanol. D'Fosb-Niveauen goufen am zentrale Mëttelmierk vum Amygdala a vum Edinger-Westphal-Keier vergréissert [15]. Allgemeng, Rapport identifizéiere Romanregiounen, déi sech an Ethanol Selbstverwaltung befuerde loossen, an och eng Roll als Mesokortikolimbësch Weeër a bestänneg Amygdala implizéieren [16]. Et ass awer wichteg datt d'Verännerunge vun den ΔFosB-Niveauen op de Wee vun der Ethanolverabreichung, Dosis a vun der Dauer vun enger Behandlung oder enger Zäitplang sinn [13-15].
D'Mausstämme déi an dëser Etude benotzt ginn, ginn interessant Modelle fir de Verglach vun nohaltege a reduzéierter Alkoholpräferenz an de zugläiche Mechanismen fir déi ënnerschiddlech Alkoholproblemer verantwortlech. Dës Studie weist datt d'Mais, déi reduzéiert Alkoholpräferenz ass, eng grouss Plastizitéit an Beloun- a Stress-bezogenen Circuits (z. B. den Edinger-Westphal-Kärel, ventral Tegmentalgebitt, Amygdala, Nukleus accumbens, a cingulate cortex) weisen.
Resultater
Den Effekt vun Alkoholkonzentrationen an Abstinenzperioden op Selbstverwaltung an BxF a BxN Mais
Fir ze weisen, datt verschidde variéiert Äthanolkonzentratiounen a / oder Abstinenzperioden de spéideren Ethanol Konsum verännert hunn, hu mir véier Placken (Gruppen) entwéckelt fir den Ethanol Konsum ze mellen ( (Figure1a, b).1a, b). Et waren vier Experimentergruppen fir all Hybrid: Héi Konzentraktioune, héijer Konzentraktioune mat Abstinenzperioden, geréng Konzentraktioune an niddreg Konzentrationsfäegkeeten mat Abstennungsperioden. Komplett Donnéen fir Ethanol Präferenz (Bild (Figure2)2) a Verbrauch ( (Figure3)3) Daten (fir all Gruppen a béid Genotypen) ginn als Referenz presentéiert. Fir d'Verhaltens-Phänotypen vun nohaltege a reduzéierter Alkoholpräsenz ze etabléieren an ze verdeelen, gëtt d'9% Ethanol Präferenz an d'Verbrauchsdaten an Figuren presidéiert Figuren44 an and5.5. Dës Verhalensphoenotypen baséieren op Verglach vun der 9% Ethanol-Präferenz an der Konsommatioun vun der éischter, zweeter, drëtter an véier Präsentatioun an den High Concentrationsgruppen a passende experimentellen Deeg fir déi niddereg Konzentrationsgruppen. Eng zwee Wee ANOVA (Genotyp x Zäit) vun 9% Ethanol Präferenz a Konsommatioun gouf gemaach. Fir d'Héichkonzentraktioun Grupp, Ethanol Präferenz (Figure (Figure4a)4a) a Verbrauch ( (Figure5a)5a) ware méi grouss fir BxF wéi BxN, an BxF huet nohalteg Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt, wärend BxN reduzéiert Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt huet (ETHANOL PRÄFERENZ - Interaktioun F (3,54) = 4.83, P 0) = 01, P <1,54, Zäit F (24.10) = 0.001, P <3,54; ETHANOLKONSUMTIOUN - Interaktioun N / S, Genotyp F (9.92) = 0.0001, P <1,54, Zäit F (50.73, 0.0001) = 3,54, P <11.68). Fir d'High Concentrations Grupp mat Abstinenz, Ethanol Präferenz (Figure (Figure4b)4b) a Verbrauch ( (Figure5b)5b) ware méi grouss fir BxF wéi BxN, a BxF huet nohalteg Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt, wärend BxN reduzéierter Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt huet (ETHANOL PREFERENZ - Interaktioun F (3,132) = 15.89, P <0.0001, Genotyp F (1,132) = 250.43, P <0.0001, Zäit F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETHANOLKONSUMPTIOUN - Interaktioun F (3,132) = 11.35, P <0.0001, genotyp F (1,132) = 510.88, P <0.0001, Zäit F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Fir déi niddreg Konzentratiounsgrupp, Ethanol Präferenz (Figure (Figure4c)4c) a Verbrauch ( (Figure5c)5c) ware méi grouss fir BxF wéi BxN, a béid Hybriden hunn nohalteg Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt (ETHANOL PREFERENZ - Interaktioun N / S, Genotyp F (1,54) = 12.2, P <0.01, Zäit N / S; ETHANOL KONSUMPTIOUN - Interaktioun N / S, genotype F (1,54) = 74.83, P <0.0001, Zäit N / S). Fir déi niddreg Konzentratiounsgrupp mat Abstinenz, Ethanol Präferenz (Figure (Figure4d)4d) a Verbrauch ( (Figure5d)5d) ware méi grouss fir BxF wéi BxN, a béid Hybriden hunn moderéiert Reduktiounen an Alkoholpräferenz a Konsum ausgestallt (ETHANOL PREFERENZ - Interaktioun N / S, Genotyp F (1,132) = 166.58, P <0.0001, Zäit N / S; ETHANOL CONSUMPTION - Interaktioun F (3,132) = 3.61, P <0.05, genotype F (1,132) = 480.64, P <0.0001, Zäit F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Zesummefaassend, an Héichkonzentratiounsgruppen (ouni Enthalung), huet BxF nohalteg Alkoholpräferenz ausgestallt, wärend BxN reduzéierter Alkoholpräferenz ausgestallt huet an an den Niddrege Konzentratiounsgruppen (ouni Enthalung), sou BxF a B6xN nohalteg Alkoholpräferenz. Well d'Fenotypen vun Interesse am beschten a Gruppen ouni Abstinenz erfaasst ginn, sinn se de Fokus vum Rescht vun der Studie.
ΔFosBniveau'en
D'ΔFosB Quantifizéierung an Analyse gouf benotzt fir d'Neurozidonnée z'identifizéieren während chronesch an reduzéierter Alkoholpräferenz aktiv. Et waren dräi experimentell Gruppen fir all Hybrid: Héi Konzentraktioune, niddreg Konzentratiounen, a Waasser (Kontroll). D'ΔFosB-Daten ginn als Prozentsaz ΔFosB positiven Neuron [[# vun ΔFosB positiven Neurons) / (# vun ΔFosB positiven Neuronen + # vun Nissl Positiven Neuronen) (Table1).1). Déi lescht Aarbechtsplaz huet et fonnt datt ethanol Erfahrung kann d'Neurodegeneratioun induzéieren [17]. Duerfir hu mir neuronal Zuelen an dëser Studie ermëttelt an kee signifikant Ënnerscheed op Genotyp oder Grupp opgefuerdert fir d'Gehirnregiounen, quantifizéiert an dëser Studie. Déi dräi dräi Analysë vun ΔFosB-Donnéeë goufen duerchgefouert: 1) Drei-Wee-ANOVA (Genotype x Grupp x Gehirregioun), 2) zwee Wee ANOVA (Gehirregregioun x Grupp) fir all Genotyp a 3) Korrelatormatrizen sinn entwéckelt ginn fir de Korrelatiounskaart ze mapelen Netzwierker.
Widderhuelend Moossnamen Dräi-Wee ANOVA (Genotyp x Grupp x Gehirregioun) huet e Genotyp x Gehirregiouns Interaktioun opgedeckt [F (15,375) = 2.01, P <.05], eng Grupp x Gehirregioun Interaktioun [F (15.375) = 1.99, P <0.01], an en Haapteffekt vun der Gehirregioun [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Widderhuelend Moossnamen zwee-Manéier ANOVA (Gehirregioun x Grupp) fir all Genotyp huet gewisen datt et en Haapteffekt vu Grupp a Gehirregioun fir béid BxF a BxN [BxF-F (2,374) = 11.79, P <.0001, Haapteffekt vun Grupp; F (15,374) = 25.64, P <.0001, Haaptwierkung vun der Gehirregioun; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, Haapteffekt vun der Grupp; F (15,360) = 23.73, P <.0001, Haaptwierkung vum Genotyp]. Post-hoc Analyse huet sechs bedeitend Gruppenënnerscheeder fir BxN opgedeckt (Figure (Figure6a-c).6ac). D'Percent ΔFosB-Niveauen waren méi héich an enger Grupp vu Konzentrëler wéi an der Waassergrupp an La, CeC / CeL, EW, an VTA. Den Prozentsatz ΔFosB war méi héich an der Héichkonzentratioun wéi an der Waassergrupp an der CeMPV. Den Prozentsatz ΔFosB war méi héiger an der Grupp "Low Concentrations" wéi an der Grupp HH Konzentraktioune an EW. ΔFosB-Donnéeën fir all aner Gehierregiounen quantifizéiert ginn an der Tabell Table1.1. Pearson's r Korrelatiounsanalyse gouf benotzt fir ze bestëmmen ob% vun ΔFosB positiven Neuronen an enger bestëmmter Gehirregioun mat Ethanolverbrauch oder Präferenz korreléiert. Ethanolverbrauch a Präferenz huet eng bedeitend positiv Korrelatioun mat% ΔFosB am EW a VTA vu BxN Mais ugewisen (ETHANOLKONSUMPTIOUN - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETHANOL PRÄFERENZ - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 fir jiddereen).
De komplexe Relatioun tëscht ΔFosB-Expression, Genotyp, Gehirregregioun an Ethanol-Konsum ass weider duerch d'Prinzipiell-Komponentanalyse a hierarchesch Clustering erforscht. Haaptsächlech Komponentanalyse weist datt d'Majoritéit vun der Variabilitéit (~ 80%) an de Daten duerch 5-Komponenten vertruede war. Den onerwaarden Hierarchieclustering (duerch Individuen a Gehirregregiounen) gouf dann gemaach a bestellt mat dem éischten Haaptbestanddeel ( (Figure7).7). Déi eenzel Clustering huet staark, awer net perfekt, Muster vun der Gruppéierung op Basis vun Ethanol Konsum, egal vu Genotyp. Vill vun den Ethanol-naïve Mäusen hu sech zesummegefaasst an hunn manner global ΔFosB wéi déi mëttler an vill vun de Mais gesinn, déi nohalter Alkoholpréparatioun agefouert hunn a total agiwwelt ΔFosB als déi mëttlereg waren. Déi zwou Kéip sinn déi divergenter. Déi dräi Stärekoupler hunn tëschent enger grousser, manner wéi a menger Mëschung vun ΔFosB-Werten an Ethanol-Phenotypen.
Diskussioun
Virun Alkohol Self-Administration Verhalen waren observéiert ginn, wann et zwou F1 Hybridstämme vu Mäusen vergläicht: BxN weist d'Reduktioun vun Alkoholpräisser no Experienz mat héich Alkoholkonzentrizitéit a Perioden vun Abstinenz, während BxF Alkoholpräparatioun weist. BxF Modellen stabil, héich Verbrauch (nohalteg Alkoholpräferenz) an BxN Modeller moderéiert Drénke (reduzéiert Alkoholpräferenz). Neuronal Plastizitéit (oder Aktivitéit, gemoossend vun ΔFosB-Niveauen) ass ofhängeg vun der Ethanolerkeet ënnerschiddlech, en ënnerstëtzt en onverhuelend Roll vun spezifësch neuronalen Schaltungen an nohalteg a reduzéiert Alkoholpräferenz.
Fir den Alkohol ze verbrennen Stress, C57BL / 6, Ethanol Präferenz a Verbrauch higinn hänkt vun der initialer Ethanolkonzentratioun, der Länge vun der Abstinenz a vun der Sub-Stamm (C57BL / 6Cr oder C57BL / 6J) [7,18]. Mir hunn fonnt datt d'Ethanol Präferenz an de Konsum vun de BxF Mais waren ëmmer konsequent héich (a méi stabber wéi an BxN) an de véier verschiddene Testplazen gepréift. Déi mëttelméisseg héich Ethanol-Präferenz an den Konsum vun BxN goufen nëmmen mat enger Zäitplang vu chronesche Getränk (Low Concentrations ouni Abstinenz) gestoppt, während Reduktiounen an Präferenz an Konsum goufen mat all aner chronesch Getränkproblemer getest. BxN reduzéiert Alkoholpräferenz bitt e neie Tiermodell, an deem d'Experienz (Wiederhuelung vun Ethanol nom Erfahrung mat méi héijer Ethanolkonzentratioun a / oder méi kuerz Zäit vun Abstinenz) reduzéiert dréit hir Reaktioun op eng fréier héich bevorzugt Ethanolkonzentratioun.
Self-administeréiert an experimentell verabreicht Ethanol produzéiere verschidden ënnerschiddleche Gehirn-metabolesche Kaarten, déi suggeréiert spezifesch Schaltkreesser leiden, verstäerkt Auswierkungen vun Ethanol [8,9]. Mir hunn d'Hypothesen iwwerpréift datt d'nohalteg a reduzéiert Alkoholpräferenz Verhalefenleche Phänotypen duerch d'Differentialproduktioun vum induktiblen Transkriptfaktor, ΔFosB, an de Gehirerregiounen vertruede sinn, déi bekannt sinn an Beloun, Aversioun an Stress bedeelegen. ΔFosB ass en Transkriptiounsfaktor mat enger eenzegaarteg laang Stabilitéit a gëtt net stimuléiert fir Stimuli wéi c-Fos ze maachen, anstatt ass et während chronesch Behandlungen accumuléiert. D'Erhéijunge vum ΔFosB ginn duerch d'erhéite neuronale Aktivitéit a si gi gedauert fir laang dauernd neuronale Plastizitéit ze reflektéieren. Mir hu fonnt datt de Prozentsatz vun ΔFosB positiven Neuronen an Gehirregregiounen hänkt vu Genotype (BxF a BxN) a Grupp (Waassersteier, Low Concentrations a High Concentrations).
FD'BxN, post-hoc-Analyse weist datt de fräiwëllegen Ethanol Konsum méi zu ΔFosB am EW- Kriibs, VTA an Ammdala gefall huet: wat nei erhéicht Neuronalplastizitéit an Gehirnregiounen bekannt ass, déi bekannt sinn an Ethanol, Belounung a Stressreaktiounen ze bidden. BxN Mais an der Héichkonzentraktioun Grupp (reduzéiert Alkoholpräferenz) hunn den neuronalen Plastizitéit an der EW reduzéiert, fir datt dës Neuronen reagéieren op Alkoholpräis mat enger erfueruntersabhängender Plastizitéit. Bei der Grupp vu nidderegen Konzentrationen (nohalter Alkoholpräferenz) ass d'neuronale Plastizitéit an der EW méi grouss wéi an den Héichkonzentrations- a Waasserkontrollgruppen. Obschonn mat verschiddene Äthanol trëtt Paradigmen a genetesch Maus Modeller maachen, fanne sech eis Ergebnisser am EW vu BxN Mäus mat virdrun Éthanol Konsumstudien [14,15]. De non-preganglionesche EW war viru kuerzem wéi den Periokulomotor urocortin (Ucn) -enthaltend Neuronen [19]. Ucn1 ass e Corticotropin Freisetzungsfaktor (CRF) -äquat Peptid, deen CRF1 a CRF2 Receptoren bindet. Fréier Studere mat genetesch, pharmakologeschen a Läsion Approche weisen datt Ucn1 eng Reguléierung vun Alkoholkonsum ass [19-22]. THei ass eng bekannte genetesch Prädisposition fir eng Alkoholpräis bei Nagetieren déi mat héhere basalen Niveauen vun Ucn1 an EW a LSi korreléiert [23]. Dofir ass de Mangel vun der post-hoc-Bedeitung, déi mir an EW erfaasst hunn fir den Alkohol am Präis ze vermeiden an d'BxF-Mäuse ze konsuméieren, war onerwaart. Vläicht ass dat wéinst der liicht erhöhten Prozent ΔFosB-Niveauen an der BxF-Waassergruppe am Verglach mat der BxN-Waassergruppe. D'Prozentsaache vun ΔFosB fir all Mäeweis, déi nohalteg Alkoholpréparatiounen (BxF High Concentrations group, BxF Low Concentrations group, a BxN Low Concentrations group) hunn, waren relativ ähnlech.
Fir BxN, huet d'Ethanol Konsum an der Konzentration vun der Niddereg Konzentration Neuronal Plastizitéit an der VTA erhéicht (méi wéi an den Héich Konzentrations- a Waasserkontrollgruppen). D'Ethanol Präferenz an den Konsum waren och méi grouss fir d'Konzentrationslidder. De Mangel vun der post-hoc-Bedeitung, déi mer am VTA beobachtet fir héich Alkohol ze hunn an d'Konsuméiere vu BxF-Mäuse war onerwaart an kann doduerch wéinst e bësse méi héije basalen Niveauen vun ΔFosB an der Waasserkontrollgruppe sinn. De Prozentsaz vun ΔFosB gouf liicht an der BxF-Waassergruppe erhéicht wéi d'BxN-Waassergruppe. D'Prozentsaache vum ΔFosB-Niveau waren zimlech ähnlech fir all Mäusen, déi nohalteg Alkoholpräparatioun ze weisen (BxF High Concentrations group, BxF Low Concentrations group and BxN Low Concentrations group) . D'VTA Dopamine System spillt eng grouss Roll bei der Vermittlung vun de verstäerkt Auswierkungen vun Ethanol a bedeelegt sech fir vill Resikueller Verbindungen déi fir Ethanol wichteg sinn a belount Verhalen [24-26]. Zousätzlech hunn d'VTA Projeten dem Amygdala a vum EW-Kriibs. D'Ratte sinn ze weisen datt Ethanol direkt an de VTA [27]. Och d'Ethanol Belichtung erhéiert d'Bombardement vun dopaminergesche Neuronen am VTA [28,29]. Zousätzlech Tarifgeschwindegkeetserféierung kéint mat der ΔFosB-Induktioun am VTA verknëppelt ginn, datt mir nom chronesch fräiwëllegen Äthanolveraarbechtung a BxN observéiert goufen.
Alkoholabhängung induzéiert langfristeg Neuroadaptatiounen, déi zu negativen emotionalen Zuelen eroflueden; e wichtegt Mechanismus an der negativer Verstäerkung ass den Corticotropin-Releasingfaktor (CRF) Signal vun der Amygdal [30]. Pharmakologesch Manipulatioun vun Neuronen am CeA huet GABA, CRF, Opioid, Serotonin, Dynorphin a Norepinephrine Rezeptoren [25,31-34]. GABA-Antagonisten, souwéi CRF-Antagonisten, reduzéieren den Ethanol Konsum [32,33,35]. Lesionen vum CeA fänken kontinuéierlech Zoustëmmung fräiwëllegen Ethanol Konsum [36]. Eise Resultat ënnerstëtze weider eng Roll als CeA an der Reguléierung vun Alkoholproblemer. GABAergesch Neuronen an der Zentralm amygdala bilden eng heterogene Bevëlkerung, déi d'Verbindung mat hirem Peptidgehalt bezeechent. Dës GABAergesch Neuronen integréieren Ausgabaktivitéit vum CeA. Wéi en iwwerpréiwen an [Wee a Koob (2010]), sÉvale Studien hunn eng Roll fir Dinorphin a Kappa opioid Rezeptoren am Wartung an der Eskalatioun vun Ethanol Intak identifizéierte [37]. Méi kuerz war de Walker et al demonstriert datt den κ-opioid Rezeptor-Antagonist, Nor-Binaltorphimin, an der erweiderten Amygdala selektiv d'Ethanol Selbstverwaltung an onbedéngt Déieren reduzéiert [38]. Kappa opioid Receptor-Signaling bleift e Schlësselwichtegsten vun der Fuerschung an der Kräizung vum Stress, der Belounung an der Aversioun. Et huet och bewiesen datt d'stressindustriéiert Ethanol Selbstverwaltung duerch Kappa opioid Receptor signaliséiert gëtt [39]. Déi zentrale CeA kann an d'spatul-capsular (CeL / CeC) a medial no posterior ventral subdivatiséiert ginn. GABAergesch Neuronen vum CeL / CeC kréien dopaminergesch Innervatiounen vum VTA; wéi virdrun festgehalen, ginn dës Neuronen no enger akuter Äthanolverabreichung aktiv a weisen erhéicht ΔFosB Mäusen déi nohalteg Alkoholpräferenz weisen. Och kuckt Mc [Braut (2002]) fir eng exzellente Iwwerpréiung iwwert CeA an d'Effekter vum Alkohol [40]. An eiser Studie hunn BxN Mais mat nohaltege Alkohol Präferenz (Low Concentrations Group) erhéicht Neuronal Plastizitéit an der CeC / CeL, La an BxN Mais mat reduzéierter Alkoholpräferenz (High Concentrations Group) weisen erhéijen Neuronalplastizitéit am CeMPV. Dëst Resultat weist datt spezifesch Äthanolerfërmunge Plastizitéit a GABAergesch Neuronen an der Amygdal involvéiert. Mat dësen Donnéeën, zesummen mat korrespondéierte Verännerunge vun der neuronaler Plastizitéit am VTA an EW, proposéieren mir dës Schaltung eng wesentlech Plastikitéit ënner ënnerhaltlechen Alkoholpräferenzbedingungen.
Déi virgeschriwwe Fuerschung huet bewisen datt C57BL / 6J Mäusen héich Bluttalkoholgeescht duerch zwee Flaschenoptroussen erreechen kënnen, awer d'Bluttalkoholgeescht si net nohalteg ginn an d'Drénke kréie Critèren fir d'pharmakologesch Motivatioun unzegesinn déi vun Dole an Gentry (1984)41,42]. BxN Mais, déi reduzéiert Alkoholpräzisioun verbraucht manner wéi enger erwuessent vun enger typescher C57BL / 6J Maus [1]. Dofir, obwuel mir d'Bluttalkoholproblemer net geholl hunn, ass et net wahrscheinlech datt BxN Mäuse déi reduzéiert Alkoholpräferenz weisen, fir nohallef pharmakologesch relevante Bluttalkoholniveauen, déi virgeschloen hunn héicht Blutalkoholkonzentratioune vun der net néideg sinn, d'Plastizitéit an dësen Gehirnregiounen z'informéieren. Et ass wichteg ze bemierken datt e ganz bedeitendsten Effekt vun der Grupp och an BxF existéiert, obwuel post-hoc-Resultater (korrigéiert fir verschidde Vergläicher) fir BxF Gehirregregiounen nach keng signifikant Verännerungen vun Prozenten ΔFosB positiven Neuronen fir all Regioun nom chronesche Ethanol Konsum mat dësen verschiddene Plazen.
Fir potenziell Bezéiungen tëschent Variabelen hierarchesch Clustering visualiséieren. De Wärmpapier vun der entstanener Analyse weist e generellen Trend tëscht ΔFosB-Niveauen an Äthanol-Konsum, egal vu Genotyp. D'Héich ΔFosB Niveauen waren mat héichem Drénkwasser verbonne ginn an d'niddereg ΔFosB Niveauen waren mat Kontrolltieren verknäicht; D'Stäerkt vun der Bezéiung war awer net duer fir drénken Phänotypen genee ausdrécklech virgespillt op Basis vun ΔFosB Niveauen.
Conclusiounen
Virun Alkohol Self-Administration Verhalen waren mat zwee F1 Hybridstämmen vu Mäuse beobachtet: BxN weisen reduzéiert Alkoholpräératioun no Experienz mat héich Alkohol-Konzentratiounen, während BxF Alkoholpräparatioun weist. BxF Modellen stabil, héich Verbrauch (nohalteg Alkoholpräferenz) an BxN Modeller moderéiert Drénke (reduzéiert Alkoholpräferenz). D'Verännerunge vun der neuronaler Plastizitéit (wéi vun ΔFosB-Néiertemperaturen gemooss) waren experimentell, wéi och Gehirregregioun- an Genotyp-spezifesch, a weider Definitioun vun der neuronaler Schaltungsstruktur baséiert op motivational Aspekter vum Ethanol Konsum. Dës Resultater weisen datt d'Verännerung vun enger Elterespill a hybride Mais zu Verännerungen vum Alkoholkonsum a markéierter Changementer vun der ΔFosB-Expression entstanen ass, wat suguerert datt verschidde Gehirnnetzwierker engagéiert sinn an déi verschidde Hybridméiser.
Methoden
Ethik
Dës Etude gouf strikt mat den Empfehlungen am Guide for the Care and Use of Labor Déieren vun de National Institutes of Health gemaach. De Protokoll gouf vum Institutionelle Tierkeets- a Verwaltungscomité vun der University of Texas am Austin (AUP 2010-00028) genehmegt. All Chirurgie ass ënner Natrium pentobarbital Anästhesie gemaach ginn, an all Efforten gemaach gi fir d'Leedung ze minimiséieren.
Déieren
D'Studien goufen duerch d'Kombinéiert weiblech F1 Hybridmaus aus der C57BL / 6J a mat FVB / NJ oder NZB / B1NJ Mäusen (BxF F1 a BxN F1, maternal Belastung x paternal Belastung). C57BL / 6J, FVB / NJ an NZB / B1NJ Zebréder goufen vum Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) kaaft an bei 7-8 Wochen geknackt. Offspring goufen zu isosexuelle Gruppen vun all de Genotypen ernannt (BxF F1, BxN F1). Mir hu just weise Mais gepréift fir de Verglach mat virdrun gesammelte Donnéen [1,5,6]. D'Méis waren an de Standardkäschte bei Nahrung a Waasser zougelooss ad libitum. D'Koloniezimmer an de Testraum waren op engem 12 h hell: 12 h donkel Zyklus (Lichter bei 07: 00).
Zwee Fläschprobleemt
Déi zwee Flaschen Wiel Method huet benotzt fir fräiwëllegen Ethanol Selbstverwaltungsmuster an weiblechen BxF- a BxN-Mäusen ze bestëmmen [1,6]. F1 hybride weiblech Mais (Alter 63 Deeg) goufen individuell an de Standardkäschte gehuewe gi während enger Gewëssheet fir eng Woch op Flaschen mat sippe Tuberen, déi Waasser mat der Einféierung vun enger Ethanol-Léisung fonnt hunn. No Habituéierung huet d'Mais Zougang zu zwee identesch Flaschen: ee Waasser, an deen aner mat enger Ethanol-Léisung. D'Tubaksplaze gi geéiert all Dag changéiert fir Positiounen ze kontrolléieren. Fir de potenziell Spillage a Verdampfung ze berücksichtegen, gouf de duerchschnëttlecht Gewiicht aus Tuben an Kontrollkäschten erbäigeft ouni Mätscher all Dag vun de individuellen Drénkwäerter subtrahéiert. Mäe waren all 4 Deeg am ganzen Experiment gewien. All Fliissrauch ass all Dag vum Experiment gemooss ginn. D'Quantitéit vum Ethanol verbraucht an d'Ethanol-Präferenz gouf fir all Maus berechent, an dës Wäerter gi fir all Konzentratioun vum Ethanol gemittlech. D'Auswierkung vun Alkoholkonzentrationen an Abstinenzzäiten op der Selbstverwaltung an BxF- a BxN-Mäusen gouf bewisen datt eng experimentell Grupp mat dem Zougank zu Héich Konzentra- tiounen (Eskalatioun vum Zougang zu 3-35% Äthanolléisungen, an duerno 3 Wiederholzyklen vu 9, 18, an 27% Ethanol, mat enger definitiver Presentatioun vun 9% Ethanol) an eng aner Grupp mat nidderegen Konzentratiounen (Eskalatioun vum Zougank zu 3-9% Ethanol, mat der Rest vum Experiment, deen duerch den Zougank zum 9% Ethanol gemaach gëtt). Jiddereen vun dësen Gruppen haten eng Ënnerséquipe, déi dräi dräi Wochen Zeien Ofstinenz gemaach hat oder net erlieft huet. D'Kontrollmuis hunn ähnlech Konditioune gläichzäiteg experimentell Mäere gemaach, awer nëmmen eng Flasche Waasser zougemaach.
Am Ganzen waren fënnef Gruppen fir all Hybrid: Wa (n = 14-16), Héich Konzentraktioune (n = 10), Héich Konzentraktioune mat Abstinenzperioden (n = 20), niddereg Konzentratiounen (n = 10) a Low Concentrations mat Ofstinenzperioden (n = 20). Referenz Figure Figure11 fir detailléiert zwou Fläsch Keelebuch Gruppagepläng.
ΔFosB Immunhistochemie an Quantifizéierung
D'ΔFosB Immunhistochemie (IHC) gouf a 16 Gehirregregioune vu Mais gemooss, déi 72 Deeg kontinuéierlech Zougang zu entweder Waasser (Kontroll) oder Waasser & Alkohol [Héich Konzentratiounen a Niddereg Konzentratioune] erlieft hunn. Den Effekt vun Héich Konzentratioune op Ethanol Präferenz a Konsum war vill méi grouss wéi den Effekt vun Abstinenz; dofir, Gruppen, déi Perioden vun Abstinenz erlieft hunn, waren net an ΔFosB IHC Miessungen abegraff. Weider gouf d'Experiment iwwer d'éischt Erscheinung vun nohalteger oder reduzéierter Alkoholpräferenz ausgefouert fir ze weisen datt d'Verhalensphenotypen stabil sinn mat repetéiert Zyklen vun Ethanol Konzentratiounsännerungen fir d'Effekter vum chroneschen Ethanolverbrauch z'ënnersichen. Véier bis aacht Stonnen nodeems den Alkohol um 73. Dag vum Experiment ewechgeholl gouf, goufen d'Mais déif anästheséiert (175 mg / kg Natriumpentobarbital) an intrakardiell mat 20 ml 0.01 M phosphatpufferte Salins (PBS) perfuséiert, gefollegt vun 100 ml vu 4% Paraformaldehyd am PBS. Gehirer goufen ewechgeholl, postfixéiert a 4% Paraformaldehyd bei 4 ° C, agebett an 3% Agarose, agedeelt (50 um, koronal) op engem Vibratome, an e Kryoprotektant plazéiert (30% Saccharose, 30% Ethylenglycol an 0.1% Polyvinyl Pyrrolidon zu PBS) iwwer Nuecht bei 4 ° C, a bei -20 ° C gelagert bis se fir IHC veraarbecht ginn. Thawed Sektioune ware mat PBS gewäsch, mat 0.3% H2O2 behandelt a fir eng Stonn an 3% normal Geess serum incubéiert fir net spezifesch Etikettéierung ze minimiséieren. Ray Rubriken sech dann Iwwernuechtung bei 4 ° C an 3% normal Geess serum an Anti-FosB (SC-48, 1: 5000 dilution, Santa Cruz Déi, Santa Cruz, CA) incubated. Sektiounen goufen gewäsch, an biotinyléiert Geess Anti-Kanéngchen Ig (1: 200 Verdënnung, Vecteure Laboratoiren, Burlingame, CA) fir eng Stonn incubéiert, gewäsch, an an Avidin-Biotin Komplex (1: 200 Verdënnung, Elite Kit-Vecteure Laboratoiren) incubéiert. . D'Peroxidase Aktivitéit gouf duerch Reaktioun mat 0.05% Diaminobenzidin (enthalen 0.015% H) visualiséiert2O2). Tissue Sektioune waren Nissl counterstained (mat Methylenblau / Azur II). D'Diaseschleife goufen codéiert fir Blannzählen. D'ΔFosB-IR Neuronen gi fir d'50X (Öl) Vergréisserung mat der Optik Fraktiounsmethod an der StereoInvestigator Computer Software gezielt. Samplingparameterinformatioun: Den Zählrahmen (50um x 50um x 10um) war déi selwescht fir all Regioun quantifizéiert; D'Gittergréisst gouf awer fir all Gehirregregioun festgeluecht fir datt déi total bilateralen Zellenzahlen d'selwecht 100-300 géif änneren, fir e variabelen Koeffizient manner wéi 0.1 ze erreechen. D'Daten gi berechent als Prozent vun ΔFosB Positiven Kernen (Zuel vun ΔFosB positiven Kernen / Zuel vun Neuronen) fir all Regioun.
De FosB Antikörper, deen an dëser Studie benotzt gouf (SC-48, Santa Cruz Biotechnologie, Santa Cruz, CA), ass géint eng intern Régioun vun FosB ageholl ginn an erkennt och FosB a ΔFosB. Obwuel dësen Antikörper als FosB an ΔFosB erkennt, ginn déi immunopositiv Neuronen an dëser Studie quantifizéiert als ΔFosB positiven Neuronen, well et huet gewisen datt Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Alkohol, spezifesch ΔFosB, net FosB, an Neuronen induzéieren. Perrotti et al. ([2008]) gemoossene ΔFosB-Induktioun (an der Äntwert op chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, ënner anerem Alkohol) mat zwou Antikörper: een, wat FosB a ΔFosB (SC-48) erkennt an een selektiv fir ΔFosB (net kommerziell verfügbar) a feststellt datt fir all Drogen D'Immunoreaktivitéit déi de FosB Antikörper observéiert huet (SC-48) ass wéinst ΔFosB, well se keng immunoreaktive Neuronen hunn, mat engem Antikörper selektiv fir Fosb [10]. Zousätzlech ass ΔFosB bekannt fir an enger Gehirregregioun- a Zellesproochesprooch ze induzéieren, duerch verschidde chronesch Behandlungen an exzellente Kritiker zu dësem Thema sinn [11,43,44].
Abkënnegungen an Orte vun neuroanatomeschen Strukturen
Il - infralimbesch Cortex (+1.70 mm); Cg1 - cingulate cortex 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate cortex 1 (+1.10 mm); NAcc Kär - nucleus accumbens core (+1.10 mm); NAcc Schuel - Nukleus accumbens Schuel (+1.10 mm); LSi - lateral Septum Zwëschenzäit (+1.10 mm); La - lateral Amygdal (-1.22 mm); Bla - basolateral Amygdal (-1.22 mm); CeC / CeL - zentral kapsulär an zentral lateral Amygdal (-1.22 mm); CeMPV - medialen posterioventralen Deel vum zentrale Kär vun der Amygdala (-1.22 mm); PAG - periaquaduktal gro (-3.64 mm); EW - Edinger-Westphal Kär (-3.64 mm); VTA - ventral tegmental Fläche (-3.64 mm); DR - dorsal raphe (- 4.60 mm); PBN - parabrachialen Kär (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (-6.96 mm). D'Maus Brain an de Stereotaxesche Koordinaten[45] gouf subjektiv mat enger bis dräi Rubriken fir d'Quantifizéierung vun all Gehirregregioun genotzt.
Statistesch Prozeduren
D'Daten ginn als den Durchschnëtt ± SEM gemellt, ausser wann et andréert ginn. Daten ginn normalerweis verdeelt. D'Statistik gouf mat der Statistica Version 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) an dem GraphPad Prism-Versioun 4.00 (GrafPad Software, San Diego, CA, USA) gemaach. Wiederholte Moossnahmen Zwee-Wee-ANOVA waren fir Ethanol Konsum a Präferenz Daten fir d'Ënnerscheeder tëschent Gruppen unzefroen. Zwee an Drei-Wee-ANOVA waren fir ΔFosB-Donnéeën fir Interaktiounen a Haupteffect fir Gruppe ze grënnen (High Concentrations, Low Concentrations and Water), Gehirregregioun an Genotyp. Bonorroni 's Korrektur fir verschidde Vergläicher a Bonferroni' s post-hoc goufen wann et geheescht. Speziell hu mir hypothetiséiert datt d'Belaaschtung vum Belaaschtung an d'Belounung de Fosb bei Mäusen d'reduzéiert Alkoholpräsenz erhéicht huet. Fir all Hybridkrees gouf de Pearson r benotzt fir d'Präsenz vun signifikante Korrelatiounen tëscht ΔFosB-Niveauen an Ethanol-Präferenz a Konsumm an Ethanol-erfuerscht Mais ze identifizéieren.
Hierarchesch Clustering gouf gemaach fir ze visualiséieren wéi d'Donnéeën zesumme variéieren an beurteelen wéi d'Datebëscher gemeinsam sinn. Ausgesinnte Medianeweerten ersetzen fehlen Prozent ΔFosB Daten, déi net méi wéi 15% vun Daten sinn. Obwuel et e méi héicht Ungewessheet ass wéi wann d'behaapt Werte tatsächlech observéiert gi sinn, erfuerdert hierarchesch Clusterversanalyse komplett Memberschaft oder komplett Läsch fir eventuell Vergläicher. Hierarchesch Clustering gouf mat der Method Ward gemaach an déi entstinn Cluster goufen duerch den éischte prinzipiell Komponent vun enger Haaptkomponentanalyse bestellt (JMP®, Version 8, SAS Institute Inc., Cary, NC). Fir Waasser an Ethanol erfuere Gruppen, sinn d'ΔFosB-Donnéeën fir all Gehirregregioun transforméiert z-score an déi haiteg Komponentanalyse gemaach fir d'Zuel vu Cluster ze bestëmmen. D'Donnéeën goufen dann duerch Hirregiounen a Leit mat Clusteringanalyse benotzt.
Authairen
ARO, YAB, RAH, TAJ bäigedroen zum Design vun der Studie. ARO hunn d'Donnéeën iwwerholl. ARO, IP, RDM analyséiert d'Donnéeën. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB a RAH ware involvéiert fir de Manuskript ze entwéckelen an ze revidéieren. All Auteuren hunn déi lescht Manuskript geliest an genehmegt.
Dankbarkeet
Mir wëllen Drs soen. Jody Mayfield a Colleen McClung fir hëllefreich Diskussiounen an Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour, an Darshan Pandya fir technesch Hëllef. Dës Recherche gouf ënnerstëtzt vun der Integrativ Neurowand Initiativ iwwer Alkoholismus Konsortium Grant AA13520, an Institut National op Alkoholmëssbrauch a Alkoholismus D'Gewalt AA06399-S an AA16424.
Referenze
- Garcia-Andrade C, Mauer TL, Ehlers CL. De Feuerwasser-Mythus an d'Äntwert op Alkohol am Mission Indianer. Am J Psychiatry. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Entdeckungen iwwert Ënnergruppen iwwer de Niveau vun der Äntwert op Alkohol als Risikofaktor fir Alkoholkierpere benotzt: eng Universitéit vu Fraen a Latinos. Alkohol Klin. Exp. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, Jong ER. De Fräiwëlleger Konsum vun Ethanol am 15 ass ëmgeännert Mausstämme. Psychopharmacologie. 1993;112: 503-510. Doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhodos JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ Mais drénken méi Alkohol wéi d'C57BL / 6J Maus. Alkohol Klin. Exp. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Hybridméis wéi genetesch Modelle vu guddem Alkoholgehalt. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Verfaalen Ënnerscheeder tëscht C57BL / 6JxFVB / NJ- a C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 Hybridméis: Relatioun fir d'Kontroll vun der Ethanol-Zuel. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. D'Entwécklung vun engem Alkoholdeprobatioun an Eskalationseffekter am C57BL / 6J. Alkohol Klin. Exp. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Effeten vun der Selbstverwaltung vun Ethanol a Äthanol / Saccharose op Zënsen vun lokaler zerebrale Glukos Auslagerung bei Ratten. Brain Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino LJ. Déi kleng a moderéiert Dosen vun Ethanol produzéiere verschidde Mustegrenren vun zerebrale metabolesche Verännerungen vun Ratten. Alkohol Klin. Exp. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinct Muster vun DeltaFosB Induktioun am Gehir vum Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: en molekulare Schalter fir eng laang Adaptatioun am Gehir. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumuléiert an enger GABAergic Zellbevölkerung am héije Schwanz vum ventralen Tegmentalgebitt no psychostimulanter Behandlung. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. D'Wiederholte Alkoholverabreichung huet an der DBA / 2J Maus an d'c-Fos an d'FosB-Protein Immunoreaktivitéit beaflosst. Alkohol Klin. Exp. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. D'ITF-Expression am Maus Brain beim Erwerb vum Alkohol Selbstverwaltung. Brain Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alkohol drénken produzéiert Hirnregioun-selektiv Changementer am Ausdrock vun induziblen Transkriptiounsfaktoren. Brain Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Kalivas PW. Wéi befaellt mir wat Medikamente indirekt neuroplastesch Verännerungen wichteg sinn? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Crews FT, Nixon K. Mechanismen vun der Neurodegeneratioun a Regeneratioun am Alkoholismus. Alkohol. 2009;44: 115-127. Doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Kräiz Ref]
- Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Miles MF. Charakteriséierung vum Ethanol-Deprivationseffekt an Ënnersaanen vu C57BL / 6 Mäusen. Alkohol. 2006;40: 119-126. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. D'Urocortin 1 Verdeelung am Maus Hir ass onbeheedend. Neurologie. 2005;132: 729-740. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ryabinin AE. Lesionen vum Edinger-Westphal-Kärel an C57BL / 6J Mäusen stéieren ethanol-induzéierter Hypothermie an Ethanol-Konsum. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 Microinjektioun an de méigleche Lateral Septum regelt d'Acquisitioun an d'Expression vum Alkoholkonsum. Neurologie. 2008;151: 780-790. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 Ausdrock an fënnef Pairen vun Rëttlinn selektiv gewierkt fir Ënnerscheeder am Alkohol drénken. Psychopharmacologie. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. D'Urokortin 1 Neurokren: Ethanol-Sensibilitéit a potenziellen Engagement am Alkoholkonsum. Brain Res Rev. 2006;52: 368-380. Doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Alkohol Selbstverwaltung: Roll vu mesolimbesche Dopamine. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- McBride WJ, Li TK. Animal Modellen vum Alkoholismus: Neurobiologie vu guddem Alkohol-Getränk bei Behandelen. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurokircuitry Ziler an Ethanol Belounung an Ofhängegkeet. Alkohol Klin. Exp. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Intrakranial Selbstverwaltung vun Ethanol am ventralen Tegmental vun der männlecher Wistar-Ratten: Beweiser fir d'Beteilung vu Dopamin-Neuronen. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. D'Dosen am Ethanol aktivéieren dopaminergesch Neuronen am ventralen Tegmental. Brain Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Ethanol erhéiert d'Bombardement vun Dopamin-Neuronen vun der Ventral-Tegmental-Ratt In-Vitro. Brain Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Heilig M, Koob GF. Eng Schlësselroll fir Corticotropin-Releasingfaktor an Alkoholabhängegkeet. Trends Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Dyr W, Kostowski W. Beweis datt d'Amygdal bei den Inhibitoren vun 5-HT3 Rezeptorantagonisten op Alkohol trëfft an Ratten. Alkohol. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Effeten vun CRF1-Rezeptor an Opioid-Rezeptor-Antagonisten op Ofhängegkeet induzéiert Zuel vun Alkohol, deen Alkoholpréparatioun (P) Ratten trëfft. Alkohol Klin. Exp. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Hyytiä P, Koob GF. GABAA Rezeptorantagonismus an der erweiderten Amygdal huet d'Ethanol Selbstverwaltung bei Ratten verringert. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Ethanol erhiert d'GABAergesch Übertragung op béid pre- a postsynaptesche Siten an de Riets zentral Amygdal-Neuronen. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. Doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-Amygdala muscimol reduzéiert Operatiouns Ethanol Selbstverwaltung an onselbstabilte Ratten. Alkohol Klin. Exp. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Möller C, Wiklund L, Summer W, Thorsell A, Heilig M. Verréngert experimentnel Angscht a fräiwëllegen Ethanol Konsum bei Ratten no zentrale, awer net basolateral Amygdal-Läsionen. Brain Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Wee S, Koob GF. D'Roll vum Dynorphin-Kappa opioid System an de verstäerkt Auswierkunge vun Drogen vu Mëssbrauch. Psychopharmacologie (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- De Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Targeting Dynorphin / Kappa opioid Rezeptor Systemer fir Alkohol Missbrauch an Ofhängegkeet ze behandelen. Alkohol. 2012;46: 359-370. Doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogenous Kappa opioid Mediatioun vu stressbefeindleche potentéiere vun Ethanol-bedingte Plaz Präferenz a Selbstverwaltung. Psychopharmacologie (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Kräiz Ref]
- McBride WJ. Zentral Kär vun der Amygdala an den Auswierkungen vun Alkohol an Alkohol-Getränk an Behandlungen bei Nagetieren. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Dole VP, Gentry RT. An engem analogeschen Alkoholismus vu Mais: Skala Faktoren am Modell. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. Doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Dole VP, Gentry RT. Virun engem analogeschen Alkoholismus vu Mais: Kriterien fir d'Unerkennung vu pharmakologesch motivéiert Drénken. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. Doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
- Nestler EJ. Molekulare Neurobiologie vu Sucht. Am J Addict. 2001;10: 201-217. Doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: en molekulare Mediateur vu laangfristeg neurale a versteetleche Plastizitéit. Brain Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Kräiz Ref]
- Franklin KJ, Paxinos G. D'Maus ass an stereotaxeschen Koordinaten. 2. San Diego, CA: Akademesch; 2001.
;
