DeltaFosB: Eng nohaltege Molekularschalter fir Sucht (2001)

KOMMENTAR: Wéi spéider Studie wäerten DeltaFosB verroden ass de gemeinsame molekulare Schalter fir Medikamenter a Verhalenssucht. Et ass en Transkriptiounsfaktor dat heescht datt et beaflosst wéi eng Genen un- oder ausgeschalt ginn. Wéi soss gesot, süchteg Medikamenter kapen nëmmen normal Mechanismen. Dofir ass et domm ze proposéieren datt Verhalenssucht net existéiere kann.


 FULL STUDIEN

Proc. Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

Doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, a David W. Self

De Department of Psychiatry a Centre for Basic Neurologie, Universitéit Texas Southwestern Medical Centre, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

mythologesch

D'Längengkeet vun e puer vun de Verhënnerungsanoden déi d'Drogenubidder charakteriséieren, huet proposéiert datt d'Regulatioun vun der neurogalescher Genexpressioun an deem Prozess involvéiert gëtt, wat Drogen vu Mëssbrauch zu engem Zoustännegkeet bedéngt. EchD'Evolutiounfaktor ΔFosB repräsentéiert e Mechanismus, duerch deen Drogen vu Mëssbrauch relativ stabile Verännerungen am Gehir, déi zum Suchtphänotyp bäidroen. ΔFosB, e Member vun der Fosfamill vun Transkriptiounsfaktoren, accumuléiert bannent engem Deel vun Neuronen vum Nukleus accumbens a dorsal striatum (Gehirregregiounen, wat wichteg fir Sucht) no der repetitive Verwaltung vu villen Drogen vu Mëssbrauch. Ähnlech Akkumulatioun vun ΔFosB trëtt nach zwangsleefeg ausgezeechent, wat proposéiert datt ΔFosB als Reaktioun op vill Typen vun Zwang verhalen. Wichteg ass ΔFosB an Neuronen fir relativ laang Period vun der Zäit wéinst der aussergewéinlecher Stabilitéit. Dofir ass ΔFosB e molekulare Mechanismus, deen d'Initiatioun vun der Genexpression z'ënnerstëtzen, déi nach laang Zäit nach der Drogexposition existéieren.. Studien zu induzéierbaren transgenen Mäusen, déi ΔFosB oder e dominante negativ Inhibitor vun der Protein iwwerdroexerexpresséieren, hunn direkten Beweis datt den ΔFosB erhéijen d'Sensibilitéit fir d'Verhalensofwier vun Drogen vu Mëssbrauch a geheime eventuell méi erhöht Drogenhéicht veruerteelt. Dës Aarbecht ënnerstëtzt d'Opfaassung, datt ΔFosB als Typ "molekulare Schalter" funktionnéiert déi allergesch Reaktiounsreaktoren a relativ stabile Adaptatiounen konvertéiert, déi zu der laangfristeg neurologescher a verbreiteter Plastizitéit behalen, déi Sucht erfuerscht.

D'Addiction Forschung konzentréiert sech op d'komplex Aart a Weis wéi d'Drogen vu Mëssbrauch de Gehirn veränneren fir Verhéierer anormalitéit z'erreechen, déi Sucht erféieren. Ee vun de kriteschen Erausfuerderungen am Beräich ass d'Identitéit vun relativ stabilen Drogen-induzéierten Verännerungen am Gehirn ze identifizéieren, fir dës Verhalen onverännert ze berücksichtegen, déi besonnesch laang Zäit gelieft ginn. Zum Beispill kann en Mënsch säi Sarkass och zu méi erhéijen Risiko fir de Réckwee sinn, och nodeems d'Zäit vun der Abstinenz steet.

D'Stabilitéit vun dëse Verhaltensanormalitéit huet op d'Suggestioun gefeelt datt se duerch mindestens Verännerungen an der Genexpression (1-3) vermittelt ginn. Laut dëser Sicht ass d'Wiederholung vun engem Drogen vu Mëssbrauch ëmmer erëm opgetruede fir iwwer Sendungen am Gehir, déi sensibel géint d'Droge sinn. Souwer Opstännege lues si signalesch duerch intraelluläre Messagierkaskaden an de Kärel, wou se fir d'éischt fir d'Verännerunge vun der Expression vu spezifeschen Genen ze initiéieren an dann z'erhalen. E primäre Mechanismus, duerch dee Signal vun der Transducatioun vu Genetze bezeechent gëtt, ass d'Reguléierung vun Transkriptoren, Proteinen déi an regulatoresch Regiounen vun Genen binden an hir Transkriptioun modifizéieren.

Ee Zil vun der Suchtforschung war dofir fir Transkriptiounsfaktoren z'identifizéieren, déi an de Gehirregregiounen geännert sinn, déi an der Sucht nach an der chronescher Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch implizéiert sinn. Verschidde Transkriptiounsfaktoren hunn iwwert d'lescht Joerzuel identifizéiert (1-6). De Fokus vun dëser Iwwerpréiwung ass op eng besonnesch Transkriptiounsfaktor genannt DeltaFosB.

Induktioun vu ΔFosB duerch Drogen vu Mëssbrauch

ΔFosB, encodéiert vum FosB-Gen, ass Member vun der Fos-Famill vun Transkriptiounsfaktoren, déi och c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 (7) beinhalt. Dës Fos Famillproteine ​​heterodimerize mat Jun Famillproteine ​​(c-Jun, JunB oder Jund) fir effektiv AP-1- (Aktivatorprotein-1) Transkriptiounsfaktoren ze bilden déi an AP-1 Sites verbonnen sinn (Konsenssequenz: TGAC / GTCA) an d'Promoteren vu verschidden Genen fir hir Transkriptioun ze regelen.

Dës Fos-Famillproteine ​​gi séier a passéiert an spezielle Gehirregregiounen duerch akute administration vu villen Drogen vu Mëssbrauch (Fig. 1) (8-11). Prominente Regiounen sinn den Nukleus accumbens and dorsal striatum, déi wichteg Mediatoren vun Verhalensreaktiounen op d'Drogen sinn, besonnesch hir belountend a Locomotor-aktivéiert Effekter (12, 13). Dës Proteine ​​kenneléieren an basalen Niveicht bannent Stonne vun Drogenveruertschaft.

 

 

Figure 1

Schema déi de schrëftleche Akkumulatioun vun ΔFosB géint déi rapid a transient Induktioun vun aneren Fos Famillproteinen als Reaktioun op Drogen vu Mëssbrauch ze weisen. (A) Den Autoradiogramm illustréiert d'differentiell Induktioun vun dësen verschiddenen Proteinen duerch akute Stimulatioun (1-2 hr no enger eenzeger Medikamenter Belaaschtung) géint chronesch Stimulatioun (1 Dag no der Wiederholung vun der Medikament). (B) Verschidde Wellen vun Fos-ähnlechen Proteinen [aus C-Fos (52- bis 58-kDa Isoformen), FosB (46- bis 50-kDa Isoformen), ΔFosB (33-kDa Isoform) a Fra1 oder Fra2 ( 40 kDa)] ginn am Nukleus accumbens a dorsal Striatalneuronen induzéiert duerch akut Veruerteelung vun engem Drogen vu Mëssbrauch. Och induzéiert ginn biochemesch modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (35-37 kDa); Si sinn och indirekt (obwuel zu nidderegen Niveauen) no enger akuter Drogeverwaltung, awer op laang Siicht op hir Hir Stabilitéit am Gehir. (C) Mat wiederholend (z. B. zweemol täteg) Drogenverueregung induzéiert all Akutestimulus e Low-Level vun den stabilen ΔFosB-Isoformen, wat duerch den ënneschten Satz vun iwwerlappend Zeilen bezeechent gëtt, déi ΔFosB duerch all akute Reiz anruffen. D'Resultat ass e grad grad an der Gesamterstufe vun ΔFosB mat wiederholten Reizen während enger chronescher Behandlung, déi duerch d'Erhéijung gestoppt Linn an der Grafik bezeechent gëtt.

Ganz ënnerschiddlech Äntwerte sinn no chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch gesinn (Fig. 1). Biochemesch modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (molekulare Mass 35-37 kDa) accumuléieren an de selwechte Gehirregregiounen no der wiederholter Drogenduktioun, an all aner Fos-Familljememberen weisen Toleranz (dh Reduktioun vun Induktion am Verglach mat initial Drogenmaart). Dës Akkumulation vun ΔFosB gouf fir Kokain, Morphin, Amphetamin, Alkohol, Nikotin a Phencyclidin beobachtete (11, 14-18). Et ass e Beweis, datt dës Induktioun an der selektiver Linn vum Dynorphin / Substanz P-enthaltend Subset vu mëttelméisseg winzeg Neuronen läit an dëser Gehirregregioun (15, 17), obwuel méi eng Aarbecht noutwenneg ass fir dëst mat Sécherheet z'erhalen. D'35- bis 37-kDa Isoformen vun ΔFosB dimérieren iwwerworf mat Jund fir en aktive an langfristeg AP-1-Komplex an dësen Gehirnregiounen ze bilden (19, 20). Dës ΔFosB-Isoformen accumuléieren mat chroneschen Arzneimittelbelaaschtung wéinst hirem aussergewéinlech laang Hallef (21), an sou bestätegt an den Neuronen zumindest e puer Wochen no der Ophiewe vun der Medikameraarbecht. Et ass interessant ze bemierken datt dës ΔFosB-Isoformen héichstabile Produkter vun engem fréie fréie Gen (fosB) sinn. D'Stabilitéit vun den ΔFosB-Isoformen bitt e neie molekulare Mechanismus, duerch deen drogen induzéiert Changementer an der Genexpression trotz e relativ laang Periode vu Medikamententransport bleiwen.

Obwuel de nucleus accumbens eng kritesch Roll spillt an de belounent Auswierkunge vu Drogen vu Mëssbrauch, gëtt et ugeholl datt si normalerweis funktionnéiert andeems d'Response vun natierleche Verstärker wéi Nahrung, Getränk, Sex a sozialen Interaktiounen regelen (12, 13). Als Resultat gëtt et erneierbar Interesse an enger méiglecher Roll vun dëser Gehirregregioun an aner zwanghaft Verhalensregelen (zB pathologesch Überschwemmung, Glücksspillen, Bewegung etc.). Aus dësem Grond hu mir gefrot, ob ΔFosB an engem Tiermodell zwangeg Launch geregelt gëtt. D'stabile 35- bis 37-kDa Isoformen vun ΔFosB ginn selektiv am Nukleus accumbens bei Ratten induzéiert déi zwang verlaangt lafe Verhalen. †

Biochemesch Identitéit vu Stabile ΔFosB Isoformen

Wéi schonn uginn, sinn d'ΔFosB-Isoformen, déi nom chronesch Veruerteung vun engem Drogen vu Mëssbrauch oder Zwangsléift accumuléiert eng molekulare Mass vun 35-37 kDa ze sammelen. Si kënne differenzéiert ginn vun der 33-kDa Isoform vun ΔFosB, déi indirekt séier a virsiichteg ass no enger eenzeger Medikamenexpositioun (Fig. 1) (14, 19, 22). Déi aktuell Evidenz weist datt de 33-kDa Isoform d'Heemecht vum Protein ass, déi geännert ginn fir méi stabile 35- bis 37-kDa Produkter ze bilden (19, 21). Allerdéngs ass d'Natur vun der biochemescher Modifikatioun, déi d'instabile 33-kDa Isoform konvertéiert an déi stabile 35- bis 37-kDa Isoformen blouf ze bleiwen. Et gouf spekuléiert datt d'Phosphorylatioun kann responsabel sinn (11). Zum Beispill gëtt d'Induktioun vu ΔFosB an Mäusen vermësst, déi net DARPP-32, e striatal-bereetfäegten Protein (23, 24) fehlen. Well DARPP-32 d'katalytesch Aktivitéit vun Proteinphosphatase-1 a Protein-Kinase A (25, 26) regelt, proposéiert d'Ufuerderung fir dësen Protein fir d'normale Akkumulation vun den stabilen ΔFosB-Isoformen eng méiglech Roll fir Phosphorylatioun bei der Generatioun vun dësen stabilen Produkter.

D'Roll vun ΔFosB an Behaviallaler Plastizitéit zu Drogen vu Mëssbrauch

D'Insight an d'Roll vun der ΔFosB bei der Drogenubannung huet gréisstendeels duerch d'Studie vu transgenen Mäusen erreecht, wou ΔFosB selektiv am Nukleus accumbens an aneren Striatal Gebidder vun erwuessene Dieren (27, 28) induzéiert ginn. Wichteg ass, datt dës Mais d'Expressioun ΔFosB selektiv an de Dynorphin / Substanz P-enthaltend mëttelméisseg neuronale Neuronen ubidden, wou d'Medikamenter géigeniwwer d'Protein induzéieren. Den Verhalensfonotyp vun der ΔFosB-iwwerdréiwerer Mais, déi vill a Form vun Déieren nach chronescher Belaaschtung exposéiert gëtt, ass an der Tabell 1 zesummegefaasst. D'Mais weisen opgereegt Bewegungsprobleemer op Kokain no enger akuter a chronescher Verwaltung (28). Si weisen och eng verstäerkt Sensibilitéit fir d'belountend Auswierkunge vum Kokain a Morin op Place-Conditioning Assays (11, 28) a ginn d'Reduktioun vun méi décke Kokosdosen wéi Littermate, déi ΔFosB net überschréiwen. ‡ D'Diere weisen awer normalerweis a locomotor Sensibiliséierung op Kokain a normal normal Léier am Morris Waassermaze (28). TDës Donnéeë weisen datt ΔFosB d'Sensibilitéit vun engem Déier fir Kokain erhéicht a vläicht aner Drogen vu Mëssbrauch a kann e Mechanismus fir relativ verlängert Sensibiliséierung fir d'Drogen duerstellen.

Table 1
Verflichtlech Plastizitéit, déi duerch ΔFosB an den Nukleus ass Accumbens-Dorsal vermittelt ginnStriatum

 

Eng méi staark Aktivitéit vu Bewegungsotor bei der Reaktioun op déi akute a repetitive Kokainverwaltung.
Méi léiwer Äntwert op Kokain a Morin op Place-Conditioning Assays erhéicht.
Erhéije d'Selbstverwaltung vun niddreg Dosen Kokain.
Eng méi staark Motivatioun fir Kokain a progressiv Verhältnisstitt.
Erhärte anxiolytesch Reaktiounen op Alkohol.
Verbessert verlaascht Läifverhalen.

Baséierend op Daten an Reflektioune. 28 an 29.† ‡ §¶

 

Verflichtlech Plastizitéit, déi duerch ΔFosB an den Nukleus accumbens-dorsal striatum vermittelt ginn

INeierdéngs besteet et awer och viru Geriicht datt d'Effekter vum ΔFosB wäit iwwer eng Reguléierung vun der Medikamessensituatioun pro se méi komplex Verhalen iwwer dem Suchtpräis verlaangen. Mais, déi ΔFosB expriméieren, méi héicht fir selwer Kokain un Verabscheidungsverhältnisser ze bewältegen Selbstverwaltungsassays, suGudding datt ΔFosB Tiere op d'motivativ Eegeschafte vum Kokain bezeechent an doduerch zu enger Neigestaltung fir de Réckwee no Drénkabretl '‡ ΔFosB-expressive Mais weisen och erhieflech anxiolytesch Auswierkunge vum Alkohol, a engem Phänotyp, deen an enger verstäerkter Alkoholpréiung beim Mënsch ass. Zesumme mat deene fréie Befërderungen weist datt d'ΔFosB, zousätzlech zu méi Sensibilitéit fir Drogen vu Mëssbrauch, produzéiert qualitativ Verännerungen am Behuelen, déi Drogenhéicht Verhalen ubitt. Dofir kann ΔFosB als nohaltege "molekulare Schalter" funktionnéieren, wat hëlleft fir ze entscheeden an de wichtegsten Aspekter vum Suchtstaat z'ënnerstëtzen. Eng wichteg Fro am Kader vun der aktueller Untersuewerung ass, datt ΔFosB Akkumulatioun bei der Drogen-Expositioun fiert fir Drogenhéicht Verhalen nom Verlängerungszeechen, och nach ΔFosB Niveauen normaliséiert (kuckt hei ënnen).

erwuessener Mais, datt ΔFosB selektiv am Nukleus accumbens a dorsal Striatum och méi grouss Compulsiounsoperatioun am Verglach mat Kontroll-Littermate weisen. † Dës Observatiounen erhéijen d'interessant Méiglechkeet, datt d'Akkumulation vun ΔFosB innerhalb vun dësen Neuronen eng méi allgemeng Roll bei der Bildung an Ënnerhalt vu Gewéinersinneren a compulsive Verhalen, vläicht duerch d'Verstäerkung vun der Effizienz vun den neuralen Circuits, an deenen dës Neuronen funktionnéieren.

ΔFosB accumuléiert an verschidden Gehirnregiounen ausserhalb vum Nukleus accumbens a dorsal Striatum no chronesch Expositioun fir Kokain. Bedeeleglech ënnert dësen Regiounen sinn d'Amygdala a medial Préfrontal cortex (15). E grousse Schrëtt vun der aktueller Fuerschung ass d'Ënnerstëtzung vun der ΔFosB-Induktioun an dëse Regiounen zum Ënnerdéngungs-Phänotyp ze verstoen.

Fréier Aarbecht op fosB Knockout Mais huet verroden datt dës Déieren d'Sensibiliséierung fir d'lokomotoresch Effekter vu Kokain net entwéckelen, wat konsequent ass mat de Befunde vun den ΔFosB-iwwerexpresséierende Mais uewen ernimmt [22]. Wéi och ëmmer, d'FosB Mutanten hunn eng verstäerkt Empfindlechkeet fir déi akut Effekter vum Kokain gewisen, wat onkonsequent mat dësen anere Befunde ass. D'Interpretatioun vu Befunde mat de fosB Mutanten ass awer komplizéiert vun der Tatsaach datt dës Déieren net nëmmen ΔFosB, awer och voll Längt FosB feelen. Ausserdeem feelen d'Mutante béid Proteinen am ganze Gehir a vun de fréie Stadien vun der Entwécklung. Tatsächlech méi rezent Aarbecht ënnerstëtzt Schlussfolgerunge vun den ΔFosB iwwerexpresséierende Mais: induzéierbar Iwwerexpression vun engem ofgekierzte Mutant vum c-Jun, deen als dominanten negativen Antagonist vun ΔFosB handelt, selektiv am Nukleus accumbens an dorsal Striatum weist reduzéiert Empfindlechkeet op déi belounend Auswierkunge vu Kokain .¶ Dës Erkenntnisser ënnersträichen déi Vorsicht, déi bei der Interpretatioun vu Resultater vu Mais mat konstitutiven Mutatiounen benotzt musse ginn an d'Wichtegkeet vu Mais mat induzéierbaren an Zelltypspezifesche Mutatiounen an Etüde vu Plastizitéit am erwuessene Gehir illustréieren.

Target Genes fir ΔFosB

Well ΔFosB eng Transkriptiounsfaktor ass, ass vermutlech datt de Protein Verhale vu Plastizitéit verursaacht duerch Ännerungen an der Expression vun aneren Genen. ΔFosB gëtt duerch alternativ Spleiung vum FosB-Gen generéiert a lackéiert en Deel vun der C-terminal terminal Transaktivatioun, déi am FosB vollstänneg ass. Als Resultat gouf et ursprénglech virgeschloen datt ΔFosB als Transkriptiounsrepressor (29) funktionéiert. Allerdéngs huet d'Aarbecht an der Zellkultur kloer bewisen datt ΔFosB kënnen entweder induzéieren oder ze repressivéieren AP-1-vermittelter Transkriptioun abhängig vu senger spezieller AP-1 Site benotzt (21, 29-31). Ganz FengB exert d'selwecht Effekter wéi ΔFosB op gewësse Promoter Fragmenter, awer verschidde Effekter op aner. Weider Aarbecht ass néideg fir d'Mechanismen ze verstoen, déi dës variéiert Aktiounen vun ΔFosB a FosB kréien.

Eis Grupp huet zwou Approche benotzt fir Zilgenen fir ΔFosB z'identifizéieren. Een ass de Kandidat Gen Approche. Mir hunn am Ufank α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionsäure (AMPA) Glutamatrezeptoren als putativ Ziler ugesinn, well déi wichteg Roll vun der glutamatergescher Iwwerdroung am Kär accumbens. D'Aarbecht bis haut huet uginn datt eng speziell AMPA Glutamat Rezeptor Ënnereenheet, GluR2, e bona fide Zil fir ΔFosB kann sinn (Fig. 2). GluR2 Ausdrock, awer net den Ausdrock vun aneren AMPA Rezeptor Ënnereenheeten, gëtt am Nukleus accumbens erhéicht (awer net dorsal Striatum) beim Iwwerexpression vun ΔFosB [28], an den Ausdrock vun engem dominanten negativen Mutant schwächt d'Fäegkeet vum Kokain fir de Protein ze induzéieren. Zousätzlech enthält de Promoteur vum GluR2 Gen e Konsens AP-1 Site deen ΔFosB bindet [28]. Iwwerexpression vu GluR2 am Nukleus accumbens, duerch Benotzung vu viral vermittelter Gentransfer, erhéicht d'Sensibilitéit vun engem Déier op déi belounend Auswierkunge vu Kokain, wouduerch en Deel vum Phänotyp imitéiert, deen an den ΔFosB-ausdréckende Mais ze gesinn ass (28). Induktioun vu GluR2 konnt d'reduzéiert elektrophysiologesch Empfindlechkeet vun den Nukleus accumbens Neuronen op AMPA Rezeptor Agonisten no chronescher Kokainverwaltung [32] ausmaachen, well AMPA Rezeptoren mat GluR2 reduzéierter Gesamtleedung a reduzéierter Ca2 + Permeabilitéit weisen. Reduzéiert Reaktiounsfäegkeet vun dësen Neuronen op excitatoresch Inputen kënnen dann d'Äntwerten op e Medikament vu Mëssbrauch verbesseren. Wéi och ëmmer, d'Weeër wéi dopaminergesch a glutamatergesch Signaler am Nukleus accumbens süchteg Verhalen reguléieren bleiwen onbekannt; dëst erfuerdert en neurologescht Circuitniveau vum Verständnes, deen nach net verfügbar ass.

 Figure 2

D'AMPA Glutamat Rezeptor Ënnereenheet, GluR2, ass e vermeintlecht Zil fir ΔFosB. Gewise gëtt wéi ΔFosB-vermittelter Induktioun vu GluR2 d'physiologesch Reaktiounsfäegkeet vun den Nukleus accumbens Neuronen ännere kann a sensibiliséiert Äntwerten op Drogen vu Mëssbrauch féieren. Geméiss dësem Schema produzéieren Drogen vu Mëssbrauch hir akut Verstäerkungseffekter iwwer Hemmung vun den Nukleus accumbens Neuronen. Mat repetéiert Belaaschtung induzéieren d'Drogen ΔFosB, déi vill Zilgenen reguléieren, dorënner GluR2. Dëst erhéicht den Undeel vun AMPA Rezeptoren (AMPA-R) op Nukleus accumbens Neuronen, déi d'GluR2 Ënnerunitéit enthalen, wat reduzéiert den allgemenge AMPA Stroum a reduzéierten Ca2 + Stroum. Dës reduzéiert Erregbarkeet konnt d'Neuronen méi empfindlech fir déi akut hemmend Auswierkunge vun den Drogen maachen an doduerch fir d'Drogen hir Verstäerkungseffekter.

En anere klenge Target fir ΔFosB ass d'Gene, déi Dynorphin kodéiert. Wéi virdrun scho gesot, ass de Dynorphin aus dem Ënnergrëff vum Nukleus accumbens medium déifkrank Neuronen ausgedréckt, déi d'Induktioun vu ΔFosB. Den Dynorphin scheint an enger interzellulärer Réckbléck ze fonkeléieren: D'Verëffentlechung behält dopaminergesch Neuronen, déi d'mëttelméisseg Neuronen duerch κ Opioid-Rezeptoren an dopaminergesche Nerv-Terminals am Nukleus accumbens an och op Zellkierper a Dendriten am ventralen Tegmentalgebitt sinn (Fig. 3) (33-35). Dës Iddi ass mat der Fähigkeit vun engem κ-Rezeptoragonist konsequent, an der Administratioun an deenen zwéi zwou Gehireschregiounen, fir Drogenhon ze verréngeren.d (35).

REent d'Aarbecht huet uginn datt ΔFosB den Ausdrock vun Dynorphin ufänkt, dee kéint zur Verbesserung vun Belofermechanismen bäidroen, déi mat ΔFosB Induktioun gesehen ginn. Interessanterweis ass en anere drugdréckeg Transkriptfaktor, CREB (cAMP-Response-Bindungprotein) (2, 3) exposéiert de Géigendeffekt: Es induzéiert d'Dynorphin-Ausdréck am Nukleus accumbens a reduzéiert d'belounend Eigenschaften vu Kokain a Morphin (4). **

BD'Drogen-induzéiert Aktivatioun vu CREB entwéckelt sech séier nach der Droitverwaltung, sou datt d'reziprale Reguléierung vum Dynorphin duerch CREB a ΔFosB d'Virdeeler vun der Verhalensregele an der fréierer a spéider Phas vum Récktrëtt erkläre kann, mat negativen emotionalen Symptomer a reduzéierter Substanzempfindlechkeet déi an de fréie Phasen vum Récktrëtt a Sensibiliséierung op déi belountendend a motivéierend motivativ Auswierkunge vun Drogen déi zu spéider Zäitpunkten dominéieren.

 

 

Figure 3

 Dynorphin ass e putative Ziel fir ΔFosB. Ze gesinn ass e ventral Tegmentalgebitt (VTA) Dopamin (DA) Neuron, deen e Klasse vum Nukleus accumbens (NAc) GABAergicprojektioun Neuron deen den Dynorphin (DYN) ausdréckt. Dynorphin dient e Feedbackmechanismus an dëser Circuit: Den Dynorphin, deen aus den Terminale vun den NAc-Neuronen verëffentlecht ass, aget op κ Opioid Rezeptoren op Nerve Terminals an Zellkierperen vun den DA Neuronen, fir hir Funktioun ze verhënneren. ΔFosB, andeems de Dynorphin Ausdrock kënnt ginn, kann dës Feedback Schleife reglementéieren an d'Belounung vun Drogen vu Mëssbrauch erhéijen. Net nëmmen d'Reziprokatioun vun der CREB op dësem System gëtt gewisen: D'CREB verbessert d'Dynorphin-Expression an doduerch d 'Lounendéngscht vun Drogen vu Mëssbrauch (4). GABA, γ-Aminobuttersäure; DR, Dopamine Rezeptor; ODER opioid Rezeptor.

Déi zweet Approche déi benotzt gouf fir Zilgenen fir ΔFosB z'identifizéieren implizéiert DNA Microarray Analyse. Induzéierbar Iwwerausdrock vun ΔFosB erhéicht oder reduzéiert den Ausdrock vu ville Genen am Kär accumbens [36]. Och wa bedeitend Aarbecht elo gebraucht gëtt fir all dës Genen als physiologesch Ziler vun ΔFosB ze validéieren an hire Bäitrag zum Suchtphenotyp ze verstoen, schéngt e wichtegt Zil Cdk5 (cyclin-ofhängeg Kinase-5) ze sinn. Also, Cdk5 gouf ufanks als ΔFosB-reglementéiert duerch d'Benotzung vu Mikroarrays identifizéiert, a spéider gezeechent als Nukleus accumbens an dorsal Striatum no chronescher Kokainverwaltung [37]. ΔFosB aktivéiert den cdk5-Gen iwwer en AP-1 Site präsent am Genepromoter [36]. Zesummen ënnerstëtzen dës Donnéeën e Schema wou Kokain Cdk5 Ausdrock an dëse Gehirregiounen induzéiert iwwer ΔFosB. Induktioun vu Cdk5 schéngt dopaminergesch Signaléierung op d'mannst deelweis ze erhéijen iwwer erhéicht Phosphorylatioun vun DARPP-32 [37], déi vun engem Inhibitor vum Proteinphosphatase-1 zu engem Inhibitor vun der Proteinkinase A ëmgewandelt gëtt op seng Phosphoryléierung duerch Cdk5 [26].

D'Roll vum ΔFosB bei der Mediateur "permanent" Plastizitéit zu Drogen vu Mëssbrauch

Obwuel d'Signal ΔFosB relativ laang laang ass, ass et net dauerhaft. ΔFosB verschlechtert sech allgemeng a kann net méi am Gehirn no 1-2 Méint vun der Dréckentrauung festgestallt ginn, obwuel verschidden Behandlungsanoden ëmmer méi länger sinn. Dofir ass ΔFosB per se net sou schweflech dës semipermanent Verhalensoderorien ze vermëttelen. De Schwieregkeetsgrad fir d'molekulare Adaptatiounen ze fannen déi ënner déi extrem stabile Verännerungsverännerungen, déi mat Sucht betrëfft, analog zu den Herausforderungen, déi sech am Léier- a Gedächtnisfeld konfrontéiert hunn. Obwuel et elegante cellulare a molekulare Modelle vu Léieren a Gedächtnis sinn, ass et net méiglech, molekulare an zellulare Adaptatiounen ze identifizéieren, déi genuch laang Zäit gelieft hunn fir héichstabile Verhalenssinn ze berücksichtegen. Tatsächlech ass ΔFosB déi längst gelieft Adaptatioun déi am erwuessene Gehir geschitt ass, net nëmmen als Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch, awer och op all aner Stéierungen (déi keng Läsionen involvéieren). Zwee Virschléi hu sech entwéckelt, béid an der Sucht a Léieren a Gedächtnisfelder, fir dës Diskrepanz ze berécksiichtegen.

Eng Méiglechkeet ass datt méi transient Changementer an der Genexpression, wéi déi iwwer ΔFosB oder aner Transkriptionsfaktoren (z. B. CREB) vermittelt ginn, kann méi langwiereg Verännerungen an der neuronalen Morphologie a synaptescher Struktur vermittelen. Zum Beispill, Eng Vergréisserung vun der Densitéit vun dendritesche Spinnwäin (besonnesch d'Erhéijung vun zwee Gelenkstécker) begleet de méi effizient Glutamatergie Synapsen bei hippocampal pyramidalen Neuronen bei enger laangfristeg Potenziéierung (38-40), a parallelen d'verstäerkt Verhalensempfindlechkeet fir Kokain, deen op den Niveau vun mëttleren neoliberen Neuronen vum Nukleus accumbens (41) vermittelt ass. Et ass net bekannt, ob esou strukturell Verännerungen méi laang geliewt sinn, fir héichstabile Verännerungen am Verhalen ze berücksichtegen, obwuel dee Letzebuerger op d'mannst néng 1 Monat vum Dréckeneintraktioun behalen. Déi lescht Beweiser erhéije d'Méiglechkeet datt ΔFosB a seng Induktioun vu Cdk5 een Mediateur vun drug-induced Verännerungen an synaptesche Struktur am Nukleus accumbens (Fig. 4) ass. Also ass d'Infusioun vun engem Cdk5-Inhibitor an den Nukleus accumbens verhënnert d'Kapazitéit vum wiederholten Kokain Belaaschtung fir d'Dendriteschdichte vun dëser Regioun ze erhéijen. Dëst ass konsequent mat der Tatsaach, datt Cdk5, déi am Gehir fonnt huet, reguléiert neurologesch Struktur an e Wuesstum (siehe Referenz 36 a 37). Et ass méiglech, obwuel kee bewäert gouf, datt sou Verännerungen an der neuronalen Morphologie de ΔFosB Signal selwer ausléisen.

 Figure 4

Reguléierung vun dendritescher Struktur duerch Drogen vu Mëssbrauch. Gewise gëtt d'Expansioun vum dendritesche Bam vun engem Neuron no chronescher Belaaschtung vun engem Drogen vu Mëssbrauch, wéi et mam Kokain am Kär accumbens a prefrontale Cortex observéiert gouf [41]. D'Beräicher vun der Vergréisserung weisen eng Erhéijung vun dendritesche Wirbelsäulen, déi postuléiert ass a Verbindung mat aktivéierten Nerve Terminalen ze geschéien. Dës Erhéijung vun der dendritescher Wirbelsdicht kann iwwer ΔFosB vermëttelt ginn an déi konsequent Induktioun vu Cdk5 (kuckt Text). Sou Ännerungen an der dendritescher Struktur, déi ähnlech sinn wéi déi an e puer Léiermodeller observéiert (z. B. laangfristeg Potenziatioun), konnte laanglieweg sensibiliséiert Äntwerte mat Drogen vu Mëssbrauch oder Ëmweltsignaler vermëttelen. [Reproduzéiert mat Erlaabnis vum Ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Eng aner Méiglechkeet ass datt d'transient Induktioun vun engem Transkriptfaktor (z. B. ΔFosB, CREB) féiert op méi permanent Ännerunge vun der Genexpression duerch d'Ännerung vu Chromatin. Dës a villen aneren Transkriptiounsfaktoren si gegleeft d'Transkription vun engem Zilgen ze aktivéieren oder ze verdrängen andeems d'Acetylatioun oder Diacetylatioun respektiv Histone an der Géigend vum Gen (42) gefördert gëtt. Obwuel dës Aetylatioun an d'Deacetylatioun vun Histonen ka virscheinend ganz séier séier geschéien, ass et méiglech datt ΔFosB oder CREB méi länger dauerhaft Adaptatiounen an der enzymateschen Maschinn produzéieren, déi Histoneacetylatioun kontrolléiert. ΔFosB oder CREB kann och längst geliewt Verännerungen vun der Genexpression ginn duerch Reguléiere aner Ännerungen vum Chromatin (zB DNA oder Histon Methylatioun), déi an de permanente Verännerungen vun der Gntegratioun geschitt sinn, déi während der Entwécklung geschitt ginn (siehe Referenz 42 a 43) . Obschonn dës Méiglechkeeten spekulativ bleiwen, kënnen se e Mechanismus vereinfachen, duerch deen transient Adaptatiounen un engem Drogen vu Mëssbrauch (oder e puer aner Perturbatioun) zu essentiel lieweg Behavioral Konsequenzen féieren.

Referenze

    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Science 282: 2272-2275.

Abstract / KENG ganz Text

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trends Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trends Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom Bloom

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Wise RA

(1998) Drogen Alkohol Dependence 51: 13-22.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

mythologesch

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Science 275: 83-86.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

mythologesch

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg Meng,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg Meng,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D.
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Science 281: 838-842.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Natur (London) 402: 669-671.

CrossRefMedline

    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Natur (London) 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Zell Biol 11: 5470-5478.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) ZELL 64: 751-759.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Yen J,
    2. Wäisheet RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.

Abstract / KENG ganz Text

    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Natur (London) 410: 376-380.

CrossRefMedline

    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) EUR. J. Neurosci.11, 1598-1604.

    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkriptionskontroll an Eukaryotes (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Sich Google Scholar

    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

  • Um FacebookFacebook
  • Op TwitterTwitter
  • Google+
  • Fügt op CiteULikeCiteULike
  • Add to Deliciouslecker
  • Add to DiggMode
  • Add to MendeleyMendeley

Wat ass dat?

HighWire Press-gehaasst Artikelen an Artikelen