DeltaFosB am Nucleus Accumbens regelt Nahrung verstäerkt Instrumental Verhalt an Motivatioun (2006)

FULL STUDIEN

The Journal of Neuroscience, 6. September 2006, 26(36): 9196-9204; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006

Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, an Jane R. Taylor1

1.Korrespondenz soll un Jane R. Taylor, Departement vun Psychiatrie Adress ginn, Divisioun vun Molekulare Psychiatrie, Yale University School of Medezin, Ribicoff Fuerschung Ariichtungen, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[Email geschützt]

mythologesch

Ännerungen an der Motivatioun sinn an der Pathophysiologie vu verschiddene psychiatresche Stéierungen implizéiert, dorënner Substanzmëssbrauch an Depressioun. Widderholl Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch oder Stress ass bekannt fir den Transkriptiounsfaktor ΔFosB an den Nucleus accumbens (NAc) an dorsalen Striatum persistent ze induzéieren, Effekter hypothetiséiert fir zu Neuroadaptatiounen an der Dopamin-reguléierter Signalisatioun bäizedroen.. Wéineg ass awer bekannt iwwer déi spezifesch Beteiligung vun ΔFosB bei Dysreguléierung vun appetitiv motivéiert Verhalen. Mir weisen hei datt inducibel Iwwerexpressioun vun ΔFosB an NAc an dorsalen Striatum vu bitransgene Mais, oder speziell am NAc Kär vu Ratten duerch d'Benotzung vu viral-mediéierten Gentransfer, verstäerkter Liewensmëttelverstäerkter instrumentaler Leeschtung a progressive Verhältnis reagéiert. Ganz ähnlech Verhalenseffekter goufen no virdru widderholl Belaaschtung vu Kokain, Amphetamin, MDMA [(+)-3,4-Methylendioxymethamphetamin] oder Nikotin bei Ratten fonnt. Dës Resultater weisen déi mächteg Reguléierung vu motivational Prozesser duerch ΔFosB, a liwweren Beweiser datt Drogen-induzéiert Ännerungen am Genausdrock iwwer Induktioun vun ΔFosB am NAc Kär eng kritesch Roll am Impakt vu motivationalen Afloss op instrumental Verhalen spille kënnen.

Aféierung

Widderholl Drogenbelaaschtung verursaacht temporär dynamesch Ännerungen an der Gen-Transkriptioun déi dauerhaft Neuroadaptatiounen am Nucleus accumbens (NAc) produzéieren (Nestler, 2004). Dës Gehirregioun spillt eng kritesch Roll a béid Drogen an natierleche Verstäerkungsprozesser (Kelley a Berridge, 2002), obwuel wéineg iwwer d'Transkriptiounsfaktoren bekannt ass, déi Auswierkungen op Verhalen motivéiert vun net-Drogen, appetitive Verstäerker wéi Iessen. ΔFosB ass en Transkriptiounsfaktor aktivéiert am NAc an dorsalen Striatum duerch chronesch Drogenbelaaschtung (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) an compulsive Rad lafen (Werme et al., 2002). Et gëtt och an dëse Regiounen duerch verschidde Forme vu chronesche Stress induzéiert (Perrotti et al., 2004). D'Verbesserung vun Drogenverstäerkungsprozesser verbonne mat Induktioun vu striatal ΔFosB ass gutt etabléiert (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). D'Konsequenze vun erhiewte ΔFosB Niveauen an dëse Regiounen op instrumental Verhalen motivéiert vun natierleche Verstäerker sinn awer net bekannt.

D'Performance vun instrumentellen Äntwerten ass e noutwendege Bestanddeel vum Medikamentverhalen, deen dysreguléiert oder onflexibel ka ginn wéi den Iwwergank zu Sucht weidergeet (Jentsch an Taylor, 1999; Berke an Hyman, 2000; Berridge an Robinson, 2003; Everitt an Robbins, 2005). Den NAc ass a verschiddenen Aspekter vum instrumentelle Verhalen involvéiert mat Relevanz fir Sucht (Balleine an Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano and Everitt, 2004b; Everitt an Robbins, 2005). Et ass also wahrscheinlech datt Drogen-induzéiert Neuroadaptatiounen am NAc d'Leeschtung vun instrumentellen Aktiounen beaflosse kënnen. Tatsächlech verbessert chronesch Kokainbelaaschtung sucrose-verstäerkt instrumental Leeschtung (Meilen et al., 2004) a Manipulatioune geduecht fir Neuroplastizitéit am NAc Kär ze blockéieren, dorënner Inhibitioun vu PKA (Proteinkinase A) oder Proteinsynthese, stéieren mat Liewensmëttel belount instrumental Äntwerten (Baldwin et al., 2002; Hernandez et al., 2002). Den NAc Kär vermëttelt och de motivationalen Impakt vun bedingten Afloss op instrumental Verhalen (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano and Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), en neurobiologesche Substrat ubidden, woubäi ΔFosB Induktioun mächteg instrumental Leeschtung a Motivatioun fir appetitiv Verstäerker wéi Iessen, Waasser oder Drogen vu Mëssbrauch beaflosse kann.

Hei ënnersicht mir d'Effekter vun ΔFosB op Liewensmëttel-motivéiert instrumental Verhalen mat zwee komplementäre genetesch Approche: (1) inducible Iwwerexpressioun vun ΔFosB bannent der NAc an dorsale Striatum vun bitransgenic Mais (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) an (2) Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc Kär speziell duerch d'Benotzung vu viral-mediéierten Gentransfer bei Ratten. Mir hunn och evaluéiert ob virdru widderholl Belaaschtung fir Kokain, Amphetamin, (+)-3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA), oder Nikotin, ënner Bedéngungen gemellt fir ΔFosB ze erhéijen, d'Liewensmëttel verstäerkt instrumental Äntwert an / oder Motivatioun mat engem progressive Verhältnis verbesseren Zäitplang, wéi et fir Drogenverstäerkt Selbstverwaltung gewisen gouf (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Meilen et al., 2004). Eis Resultater weisen persistent Effekter vun ΔFosB op instrumental Verhalen a proposéiere datt dësen Transkriptiounsfaktor am NAc Kär als Regulateur vun der motivationaler Funktioun handele kann.

Materialien an Methoden

Déieren an Déierefleeg

Experimentell naiv Sprague Dawley Ratten goufen aus Charles River Laboratories (Wilmington, MA) kaaft. Männlech bitransgen 11A Mais goufen ofgeleet vun engem Kräiz tëscht homozygoten transgenen Mais, déi en neuronspezifeschen Enolase (NSE) -tTA Tetracyclin Transaktivator Protein (Linn A) ausdrécken a Mais ausdrécken TetOp (tetracycline-responsive Promoteur) -ΔFosB (Linn 11); d'Elterenlinne goufen op engem ausgebilten gemëschten Hannergrond (50% ICR a 50% C57BL6 × SJL) gehal (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Dës bitransgen 11A Mais ausdrécken ΔFosB nëmmen wann: (1) béid Transgenen an der selwechter Zell präsent sinn, an (2) d'transkriptional Aktivatioun vun tTA gëtt net duerch d'Präsenz vun Tetracyclin Antibiotike wéi Doxycyclin hemmt. D'Verwaltung vun Doxycyclin un dës Mais kann also eng temporär Kontroll iwwer den Ausdrock vun ΔFosB ausüben a benotzt ginn fir den Ausdrock während der Entwécklung ze vermeiden; Tatsächlech ass d'Doxycyclinverwaltung mat engem detektéierbare Leckausdrock vun ΔFosB assoziéiert (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Ausserdeem gouf d'11A Linn vu bitransgene Mais fir déi aktuell Experimenter gewielt, well se en Ausdrockmuster weisen dat haaptsächlech limitéiert ass op dynorphinhalteg striatal Neuronen (souwuel NAc wéi och dorsal Striatum), ganz ähnlech wéi d'Muster vun der ΔFosB Induktioun duerch chronesch Medikament. Gefor (Kelz et al., 1999). Ausserdeem ass d'Quantifikatioun vun dësem striatalen Ausdrock vun ΔFosB virdru quantifizéiert (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). D'Mais goufen op der University of Texas Southwestern generéiert an an de Yale Ariichtungen ënnerhal a getest. Während der Gestation an der Entwécklung goufen all Mais op Doxycyclin bis 8-9 Wochen Alter bei enger Konzentratioun vun 100 μg / ml am Drénkwaasser gehal, Konditioune bekannt fir TetOp-gedriwwen Transgenen am "Off" Staat z'erhalen, a benotzt Start 6 Woche vun Doxycyclin wann ΔFosB Ausdrock maximal gëtt (Kelz et al., 1999). All Experimenter involvéiert de Verglach vun littermate bitransgenic Mais op versus Off Doxycycline, wat eleng keen Effekt op motivéiert Verhalen huet (Kelz et al., 1999; McClung an Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).

All experimentell Sujete goufen a Pairen (Ratten) oder a Gruppen (Mais; véier bis fënnef pro Käfeg) ënner kontrolléierten Temperatur- a Fiichtegkeetsbedéngungen ënner engem 12 h Liicht/däischter Zyklus gehal (Luucht um 7:00 Auer an aus um 7:00 Auer) PM). Si waren erlaabt op d'mannst 7 d fir de Logement Ariichtungen virun all Etude unzepassen. Déieren haten ad libitum Zougang zu Waasser zu allen Zäiten a limitéierten Zougang zu Liewensmëttel wéi hei ënnendrënner detailléiert. All Déiereverbrauch gouf am Aklang mat den National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals gehaal a gouf vun den Animal Care and Use Committees vun der University of Texas Southwestern an der Yale University guttgeheescht.

Drogen

Kokainhydrochlorid [frëndlech zur Verfügung gestallt vum National Institute on Drug Abuse (NIDA)], d-Amphetaminsulfat (Sigma, St. Louis, MO), MDMA Hydrochlorid (frëndlech vun NIDA geliwwert), an (-)-Nikotin Waasserstofftartrat (Sigma) ) goufen an sterile physiologeschen Salins (0.9%) opgeléist an intraperitonal mat engem Volume vu 5 ml / kg (Mais) oder 2 ml / kg (Ratten) injizéiert. Den pH vun der Nikotinléisung gouf mat Natriumbikarbonat virum Injektioun ugepasst.

Viraler Vektoren

Viral-mediéiert Gentransfer gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Kuerz gesot, cDNAs, déi déi spezifesch Proteine ​​​​kodéieren, goufen an den Herpes Simplex Virus (HSV) Amplicon HSV-PrPUC agebaut an an de Virus mat Hëllef vum Helper 5dl1.2 verpackt. D'Vektoren, déi Ausdrock vun entweder HSV-LacZ féieren, kodéieren fir de Kontrollprotein β-Galactosidase, oder HSV-ΔFosB, codéieren fir ΔFosB, goufen duerno an den NAc Kär infuséiert no dem experimentellen Protokoll.

Experimentell Prozedur

Outline.

Experiment 1 iwwerpréift d'Effekter vun der viregter widderholl Drogenbelaaschtung op Liewensmëttelverstäerkt instrumental Leeschtung a progressiv Verhältnis reagéiert. Ratten goufen zoufälleg a fënnef experimentell Gruppen opgedeelt (n = 9-10 /Grupp). Dës Gruppen kruten zweemol deeglech Injektiounen (intraperitoneal; um 9:00 Auer a 5:00 Auer) mat Salins oder engem vun den folgenden Drogen: Nikotin, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg/kg; Kokain, 15 mg/kg; oder Amphetamin, 2.5 mg / kg fir 15 Deeg hannereneen. D'Dosen goufen ausgewielt op Basis vun eise virdru publizéierten Donnéeën (Taylor & Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), an d'Drogen-induzéiert Lokomotorstimulatioun gouf iwwer d'Behandlungsdeeg 1 an 15 iwwerwaacht. No 5 d'Entzug goufen Déieren op instrumental Reaktioun fir 10 Deeg hannereneen trainéiert an duerno op progressive Verhältnis getest, deen den nächsten Dag reagéiert. Zwee Déiere goufen aus der statistescher Analyse ausgeschloss, well se d'instrumental Äntwert net erliewt hunn, net méi wéi eng aktiv Hiewelreaktioun op jiddereng vun den dräi finalen Trainingssitzungen ze maachen.

Experimenter 2 an 3 iwwerpréift d'Effekter vun der induzierbarer striataler Iwwerexpressioun vun ΔFosB bei bitransgene Mais op instrumental Leeschtung a reagéiert op e progressive Verhältnis vu Verstäerkung. Déi inducibel Iwwerexpressioun vun ΔFosB an dëse Mais gouf virdru bewisen fir d'Effekter vun der widderholler Medikamentbelaaschtung an der Lokomotoraktivitéit a bedingte Plazpräferenzparadigmen ze mimikéieren (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Dës Mais kënne kritesch Informatioun iwwer de Bäitrag vu striatal ΔFosB zu spezifesche Verhalensprozesser ubidden. Genotypéiert männlech Mais goufen op Doxycyclin behalen oder goufen op Krunnwaasser bei 8 Wochen Alter gewiesselt. Experimenter goufen no 6 Woche vum Doxycyclin Réckzuch initiéiert, zu där Zäit transgen Ausdrock maximal ass (Kelz et al., 1999). Am Experiment 2, Déieren (n = 16) goufen Liewensmëttel limitéiert an trainéiert op der instrumental Prozedur hei ënnendrënner beschriwwen (kuckt hei ënnendrënner, Instrumental Äntwert a progressiv Verhältnis Testen) fir 10 Deeg hannereneen. No der Fäerdegstellung vun den instrumentellen Tester gouf Kokain-induzéiert Lokomotorstimulatioun an dëse Mais evaluéiert. Am Experiment 3 gouf eng separat Grupp vu Mais (n = 18) op der instrumentaler Äntwert fir 10 Deeg hannereneen trainéiert ënner Bedingungen, während deenen e Maximum vu 50 Verstäerker geliwwert goufen. Um Dag 11 goufen all Mais op progressive Verhältnis getest. Um Dag 12 hu mir d'Effekter vun der Verstäerkungsdevaluatioun festgeluecht andeems mir op progressive Verhältnis reagéieren.

Experimenter 4 an 5 hunn d'Effekter vun der viral-mediéierter Iwwerexpressioun vun ΔFosB speziell am NAc ënnersicht. Experiment 4 getest d'Effekter vun ΔFosB Iwwerexpressioun op instrumental Leeschtung. Hei goufen Ratten mat HSV-ΔFosB (n = 8) oder HSV-LacZ (n = 8) am NAc Kär infuséiert an op der instrumentaler Prozedur trainéiert, déi 40 Stonnen méi spéit beginn. No 10 alldeegleche Trainingssitzungen goufen d'Basisaktivitéitsniveauen fir all Déieren an der Lokomotoraktivitéit Iwwerwaachungsausrüstung bewäert wéi hei ënnendrënner beschriwwen (kuckt hei ënnendrënner, Lokomotoraktivitéit). Experiment 5 evaluéiert d'Effekter vun NAc ΔFosB Iwwerexpressioun speziell op progressive Verhältnis reagéieren. Hei goufen d'Ratten am Ufank fir 15 Deeg hannereneen trainéiert, an experimentell Gruppen zougewisen, an duerno mat HSV-ΔFosB (n = 8) oder HSV-LacZ (n = 7) am NAc Kär infuséiert. D'Déiere goufen ongetest an onbehandelt fir 4 d gelooss fir datt den ΔFosB Ausdrock eropgeet. Um Dag 5 no der Infusioun goufen all Déiere getest fir den Hiewel ze drécken op de progressive Verhältnisplang. Nom leschten Dag vum Test goufen all Ratten ëmbruecht an d'Placement vun Infusiounskanülen am NAc Kär histochemesch verifizéiert. Baséierend op der Plazéierung vun Infusiounskanülen, goufen zwee Ratten aus dem Experiment 4 an eng Rat aus dem Experiment 5 ausgeschloss.

Charakteriséierung vum Genausdrock gouf an enger separater Grupp vun Déieren gemaach. Hei gouf HSV-LacZ an den NAc Kär infuséiert an Déiere goufen 3 d méi spéit ëmbruecht. Den Ausdrock vun β-galactosidase war dono immunohistochemically bewäert.

Locomotor Aktivitéit.

D'Lokomotoraktivitéit gouf mat Aktivitéitsmeter gemooss (Digiscan Déiereaktivitéitsmonitor; Omnitech Electronics, Columbus, OH). D'Aktivitéitsmeter ware mat zwou Reien Infrarout-Fotosensoren ausgestatt, all Zeil besteet aus 16 Sensoren op enger Distanz vun 2.5 cm auserneen. D'Aktivitéitsmeter goufe kontrolléiert vun an Daten aus den Aktivitéitsmeter gesammelt vun engem PC Computer mat der Micropro Software (Omnitech Electronics).

Déi experimentell Déieren goufen an transparent Plastikskëschte (25 × 45 × 20 cm) plazéiert, déi an d'Aktivitéitsmeter gesat goufen. D'Déieren goufen ufanks erlaabt fir 30 min un d'Lokomotoraktivitéit Opnamausrüstung ze habituéieren. An e puer Experimenter goufen Déieren duerno erausgeholl, mat Kokain, Amphetamin, Nikotin oder Gefier no dem experimentellen Design injizéiert an zréck an d'Këschte gesat. D'Lokomotoraktivitéit gouf duerno fir 60 min opgeholl, ugefaang 5 min no der Drogeninjektioun fir net spezifesch Injektioun-induzéiert Hypermotilitéit ze vermeiden. All Experimenter goufen an der Liichtphase vun den Déieren ausgefouert (tëscht 9:00 Auer a 6:00 Auer).

Instrumental Äntwert a progressiv Verhältnis Testen.

Instrumental Äntwert gouf beurteelt mat Standard Operant Chambers fir Ratten (30 × 20 × 25 cm) oder Mais (16 × 14 × 13 cm) kontrolléiert vun der MedPC Software (Med Associates, St. Albans, VT). All Chamber war an enger Toun-attenuating baussecht Chamber ënnerbruecht mat engem wäisse Kaméidi Generator an engem Fan fir den Impakt vun externen Kaméidi ze reduzéieren. Eng Hausliicht op der Réckmauer montéiert huet d'Kammer beliicht. E Pelletspender huet Liewensmëttelpellets (20 oder 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) als Verstäerker an de Magazin geliwwert. Kappentrée goufen duerch eng Fotozell festgestallt, déi iwwer dem Verstärkerbehälter montéiert ass. An dësem Magazin war e Stimulatiounsliicht. Fir Ratten gouf een Hiewel op all Säit vum Magazin gesat. Fir Mais, goufen zwou Nosepoke Aperturen op der Réckmauer vun de Chambers gesat (dh vis-à-vis vum Verstäerkungsmagazin).

Wärend de 5 d direkt virum Start vum Training goufen d'Déieren op 90 min Zougang zu Liewensmëttel pro Dag beschränkt an op Getreide-baséiert Liewensmëttelpellets (Mais, 20 mg; Ratten, 45 mg) an hiren Heemkäfeg ausgesat. Wärend der Testperiod waren d'Iessenpellets intermittent an den Operatiounskammeren no dem Verhalensprotokoll (kuckt hei ënnen) wéi och an onlimitéierten Quantitéiten am Hauskäfeg fir 90 min, ugefaang 30 min no der deeglecher Testsitzung. Dëse Nahrungszougangsplang erlaabt all eenzel Déier hiren individuellen Sattheetspunkt z'erreechen a reduzéiert d'Variabilitéit déi duerch Konkurrenz tëscht dominanten an ënnergeuerdnete Déieren verursaacht gëtt. An eisen Hänn erlaabt dësen Zäitplang e luesen Gewiichtsgewënn no der éischter Gewiichtsverloscht ze ~85-90% vun gratis-Füttern Gewiichter. Déier Gewiichter goufen am ganzen Experiment iwwerwaacht.

All Sujete goufen am Ufank un der Testen Apparat fir 2 d habituated; während dëse Sessiounen, Liewensmëttel Pellets goufen an der Verstäerkung Magazin op engem fixen Zäit 15 s (FT-15) Zäitplang geliwwert. Vun den nächsten Dag un, kruten d'Sujete deeglech Trainingssitzungen fir 10 Deeg hannereneen. Äntwert op Liewensmëttel gouf getest baséiert op virdru publizéierten instrumental Konditiounsprozeduren (Baldwin et al., 2002). Äntwert op déi richteg (dh aktiv) Hiewel / Nosepoke gouf verstäerkt, während Äntwert op déi aner (inaktiv) Hiewel / Nosepoke keng programméiert Konsequenzen hat. D'Positioun vum aktive Nosepoke oder Hiewel (lénks / riets) war fir all experimentell Gruppen ausgeglach. Fäerdegstellung vun der Äntwert Noutwendegkeete (kuckt hei ënnendrënner) huet zu Ufank vun der Magazin Stimulus Liicht gefouert, gefollegt 1 s méi spéit duerch Liwwerung vun engem eenzege Liewensmëttel Pellet. Zwou Sekonnen méi spéit gouf d'Stimulatiounsliicht ausgeschalt. Déi éischt 10 Verstäerker goufen no der erfollegräicher Ofschloss vun der Äntwert no engem fixen Verhältnis (FR1) Zäitplang kritt, no deem Pellets verfügbar waren nodeems se op engem variabelen Verhältnis (VR2) Zäitplang geäntwert hunn. D'Sessioun huet 15 min gedauert.

Experimenter 3 (Mais) a 5 (Ratten) hunn alternativ Trainingspläng benotzt fir de potenziellen Impakt vun Differenzen an der instrumentaler Leeschtung während Training op spéider progressive Verhältnis ze reagéieren (detailéiert hei ënnendrënner). Am Experiment 3 goufen d'Mais op engem FR1 Zäitplang fir 2 d trainéiert an dann op engem FR2 Zäitplang fir 8 d. Déi éischt 3 d vun Testen benotzt 60 min Sessiounen. Op de leschte 7 Trainingsdeeg gouf d'Sëtzung ofgeschloss, wéi 50 Verstäerker opgeholl goufen. Am Experiment 5 goufen Ratten um FR1 / VR2 Zäitplang an 15 min Sessiounen trainéiert wéi uewen beschriwwen fir all aner Experimenter mat zwou Ausnahmen. Als éischt gouf eng maximal Unzuel vun 150 Pellets / Sessioun geliwwert. Zweetens, dës Déieren kruten 5 zousätzlech Deeg Training (dh am Ganzen 15 d) fir d'Etablissement vun enger stabiler Leeschtung virun all experimenteller Manipulatioun z'erméiglechen.

D'Déieren goufen och getest fir op Liewensmëttel op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung ze reagéieren. An dësem Test gouf d'Äntwertfuerderung fir Liewensmëttel ze kréien als FR1 Zäitplang initiéiert, awer progressiv ëm 2 erhéicht fir e spéideren Verstäerker ze kréien (dh 1, 3, 5, 7 ..., X + 2 Äntwerten). Am Drogenbehandlungsexperiment mat Ratten gouf de Zäitplang progressiv ëm 5 erhéicht, wat e finalen Zäitplang vun 1, 6, 11, 16 ..., X + 5 kritt. Den Test gouf ofgeschloss wann keng aktiv Äntwert fir 5 min gemaach gouf.

Verstäerkung Devaluatioun.

Den Effet vun der Verstäerkungsdevaluatioun gouf iwwerpréift mat Verstäerkerspezifesch Prefeeding. Hei konnten d'Mais onlimitéiert Getreide-baséiert Liewensmëttelpellets an hirem Heemkäfeg während 3 Stonnen iessen ier se op de progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung testen wéi uewen beschriwwen.

Chirurgesch Techniken.

D'Déieren goufen anesthetized benotzt Equithesin [eng Mëschung mat pentobarbital (35 mg / kg) an chloral hydrate (183.6 mg / kg) an Ethanol (10% v / v) a propylene glycol (39% v / v); verwalt op 4.32 ml/kg, ip]. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) goufen chirurgesch implantéiert iwwer dem NAc Kär, mat Kopf stereotaktesch Ausrüstung. Déi stereotaktesch Koordinaten, déi relativ zu Bregma benotzt goufen, waren wéi follegt: anterior / posterior, +1.5 mm; lateral/medial, ± 1.5 mm; ventral/dorsal, -6.0 mm (Paxinos a Watson, 1986). D'Kanule goufen an de Schädel verankert mat Schrauwen an Zännzement. Obturatoren goufen an d'Guidekanule gesat fir Blockéierung ze verhënneren. No Chirurgie, goufen Déieren Standard postwendend misse Betreiung ënnerworf a goufen erlaabt fir 5 d virum Ufank vun all Experiment ze recuperéieren.

Infusiounen.

Intracerebral Infusiounen vu virale Vektore goufen bilateral 40 h virum Ufank vum Training gemaach (kuckt hei ënnen). Injektiounssprëtzen (31 Jauge), déi 1 mm ënner dem Tipp vun de Guidekanule verlängeren, goufen lues a lues gläichzäiteg an déi lénks a riets NAc erofgesat, an 1.0 μl / Säit gouf iwwer eng 4 min Period mat enger Infusiounsrate vun 0.25 μl / infuséiert. min mat enger Mikroinfusiounspompel (PHD-5000; Harvard Apparat, Holliston, MA). D'Infusiounsnadelen goufen 1 min op der Plaz gelooss nodeems d'Infusioun ofgeschloss ass, an d'Dummykanelen goufen ersat. Cannula Placementer goufen no der Réalisatioun vun der Verhale Experimenter histologically verifizéiert (kuckt Lalumi 6B), an nëmmen Déieren mat korrekt plazéiert cannulas goufen an der statistescher Analyse vun der experimentell Donnéeën abegraff.

Histologesch Analysen an Immunostaining.

Nom Ofschloss vun den Experimenter goufen Déieren, déi Operatiounen als Deel vum Experiment kritt hunn, mat Equithesin anästhetiséiert a transcardially mat 0.1 m PBS (5 min) an 10% Formalin (10 min) no Standardprozeduren perfuséiert. Gehirer goufen a Formalin postfixéiert an duerno an enger phosphatgebufferter Saccharoseléisung (30%) plazéiert. All Gehirer goufen dunn an 40 μm Sektiounen op engem Mikrotom geschnidden a fir histologesch Analyse vun der Kanuleplazéierung a Proteinausdrock benotzt.

Cannula-Placement gouf a Sektiounen gemaach, déi mat neutralem roude geprägt waren an op Mikroskop-Rutschen an Distyrol-Plastifier an Xylen (DPX) no Ethanol Dehydratioun montéiert sinn. Immunhistochemie gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (Hommel et al., 2003). Kuerz gesot, Ausdrock vun β-galactosidase no HSV-LacZ infusion war vun immunofluorescent staining mat engem Geess anti-β-galactosidase primär antibody (1:5000; Biogenesis, Kingston, NH) bestëmmt. No Iwwernuechtung Inkubatioun, goufen Rubriken rinsed an duerno mat engem fluorescent Iesel Anti-Geess sekundären Antikörper konjugéiert zu Cy2 (1:200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) inkubéiert. Sektioune goufen erëm gewäsch, gefollegt vun Ethanol Dehydratioun a Montage an DPX. Nopesch Kontroll Sektiounen goufen identesch behandelt ouni d'Inklusioun vu primäre Antikörper. Immunofluoreszenz gouf bei 520 nm bewäert mat engem Zeiss (Oberkochen, Däitschland) Mikroskop mat FITC Filter a Biller op identesch Beliichtungszäiten ageholl mat Zeiss Axiovision digital Imaging System.

Statistiken

D'Daten vun all Experimenter goufen mat engem eent-, zwee- oder dräi-Manéier ANOVA bewäert, gefollegt vum Scheffe oder Dunnett's Post hoc Test, korrigéiert fir verschidde Vergläicher, wou entspriechend dem Holm säi sequentiellen Oflehnungstest benotzt. E Wäert vun p ≤ 0.05 war statistesch relevant considéréiert.

Resultater

Experiment 1: Effekter vun widderholl Drogenbelaaschtung op instrumental Leeschtung a progressiv Verhältnis Äntwert

Fir ze bestätegen datt eist widderholl Medikamentbelaaschtungsparadigma funktionell bedeitend Neuroadaptatiounen produzéiert huet, hu mir als éischt d'Lokomotor Sensibiliséierung als prototypesch Verhalensmoossnam vun der chronescher Medikamentaktioun bewäert. Ratten goufen zweemol deeglech Injektiounen vun Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg) oder Amphetamin (2.5 mg / kg) gegeben, a Lokomotoraktivitéit gouf getest no der éischter Injektioun op Behandlungsdeeg 1 a 15 (supplemental Fig. 1A-E, verfügbar um www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). Statistesch Analyse huet eng bedeitend Behandlung duerch Dag Interaktioun (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Mat Ausnam vu MDMA (p = 0.62), hunn all Drogen wesentlech méi grouss Lokomotoraktivitéit (dh Sensibiliséierung) am Dag 15 am Verglach mam Dag 1 (Nikotin, p ≤ 0.001; Kokain, p ≤ 0.001; Amphetamin, p ≤ 0.01) induzéiert. Widderholl Salzinjektiounen haten keen Effekt. Keen vun den Drogenbehandlungen verännert d'Basis-Lokomotoraktivitéit gemooss während der Gewunnechtsperiod am Dag 15 (ergänzlech Fig. 2A, verfügbar um www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial).

Fënnef Deeg no der leschter Drogeninjektioun hu mir d'Effekter vu fréiere widderholl Nikotin, MDMA, Kokain oder Amphetamin Belaaschtung op Liewensmëttelverstäerkt instrumental Verhalen iwwerpréift. D'Donnéeë gi fir all Medikament separat presentéiert Figure 1AH benotzt déiselwecht Salinskontrollgruppe fir Vergläicher. Mir hunn erausfonnt datt fréier Belaaschtung fir all eenzel vun dësen Drogen wesentlech a selektiv d'Liewensmëttel verstäerkt instrumental Äntwert erhéicht huet (Behandlung mam Hiewel duerch Trainingsdag, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; post hoc Analyse: Nikotin, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; Kokain, p ≤ 0.01; Amphetamin, p ≤ 0.001). Déi persistent Erhéijung vun der instrumentaler Äntwert observéiert bei asymptotescher Leeschtung suggeréiert eng méiglech Erhéijung vun der Motivatioun, konsequent mat virdru gemellt Erhéijunge no widderholl psychostimulant Belaaschtung (kuckt Diskussioun). Mir hunn dofir getest ob virdrun widderholl Drogenbelaaschtung d'Motivatioun verbessert huet mat engem progressive Verhältnisplang. Et war e statisteschen Effekt vun der fréierer Drogenbelaaschtung op d'Reaktioun op den aktiven Hiewel (Behandlung duerch Hebelinteraktioun, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Figebam. 2A) souwéi de leschte Pauspunkt (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Figebam. 2B). Zousätzlech Analyse huet gewisen datt all Behandlungen souwuel d'Zuel vun den aktive Äntwerten erhéicht hunn (Nikotin, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; Kokain, p ≤ 0.001; Amphetamin, p ≤ 0.001) an de Pauspunkt (Nikotin, p.0.001; , p ≤ 0.01; Kokain, p ≤ 0.0001; Amphetamin, p ≤ 0.0001) konsequent mat engem Effekt vun dësen Behandlungen op Motivatioun. Wéinst dem Manktem un Effekt vun den Drogen op der Baseline Lokomotoraktivitéit, an dem Mangel un Effekt op inaktiven Hiewelpressen, ass et onwahrscheinlech datt déi verstäerkte Reaktioun op Liewensmëttel ënner dëse Bedéngungen net spezifesch Erhéijunge vun der Motoraktivitéit reflektéiert.

Figure 1.

Effekt vu fréiere widderholl Injektiounen vun Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg), oder Amphetamin (2.5 mg / kg) zweemol am Dag fir 15 d op spéider instrumental Verhalen. D'Déiere goufen zesumme getest, awer fir Kloerheet ginn d'Effekter vun all Medikament getrennt presentéiert, mat der selweschter Salins-behandelt Kontrollgruppe. A (aktiv Äntwerten) a B (inaktiv Äntwerten) weisen d'Effekter vun der fréierer Nikotinbelaaschtung; C, D, MDMA; E, F, Kokain; G, H, Amfetamin. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt.

Figure 2.

Effekt vun der viregter widderholl Behandlung (zweemol am Dag, 15 d) mat Salins, Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg), oder Amphetamin (2.5 mg / kg) op instrumental Äntwert op engem progressive Verhältnis Zäitplang vun Verstäerkung. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. ***p < 0.001; **p < 0.01; *p < 0.05. Salz, Salz; Nic, Nikotin; Coc, Kokain; Amphetamin, Amphetamin; PR, progressive Verhältnis.

Virdrun Drogenbelaaschtung huet och keen Effekt op Kierpergewiicht opgeholl virum Liewensmëttelbeschränkung, um éischten oder leschten Dag vun der instrumentaler Ausbildung oder direkt virum progressive Verhältnistest (supplemental Fig. 2B, verfügbar um www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). De limitéierten Nahrungszougang fir 3 Deeg huet ufanks d'Kierpergewiicht op duerchschnëttlech 91-92% vu gratis Ernärungsgewichte reduzéiert. Um Enn vum Verhalenstest waren d'Gewiichter zréck op 97-99% vum virbeschränkten Kierpergewiicht zréck, a keng Differenzen goufen tëscht Drogen-exposéierten a Salzbehandelt Déieren observéiert. Ännerungen am Kierpergewiicht an Differenzen am Honger oder Appetit sollten also net wesentlech zur observéierter Verbesserung vun der instrumentaler Leeschtung oder der Motivatioun bäidroen.

Experiment 2: induzéierbar Iwwerexpressioun vun ΔFosB bei bitransgene Mais; instrumental Leeschtung

Mir hunn duerno iwwerpréift ob d'instrumental Leeschtung och an bitransgene Mais erhéicht gouf, déi ΔFosB induktiv iwwerausdrécken mat markéierter Selektivitéit am NAc an dorsalen Striatum (Kelz et al., 1999). An dësem Experiment goufen ΔFosB-iwwerexpresséierend Mais mat Littermate Kontrollen verglach, déi ΔFosB net iwwerausdrécken well se op Doxycyclin gehale ginn (kuckt Materialien a Methoden). Mir hunn erausfonnt datt d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB wesentlech d'Liewensmëttelverstäerkt Äntwert erhéicht huet (Genausdrock mam Hiewel vum Trainingsdag, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Figebam. 3A). D'Zuel vun den Nosepoke-Äntwerten, déi an der inaktiver Ouverture gemaach goufen, war net ënnerschiddlech tëscht den zwou Gruppen (Figebam. 3B). Zesummen weisen dës Donnéeën datt ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc an dorsalen Striatum selektiv d'instrumental Leeschtung erhéicht huet

Figure 3

Effekt vun induzéierbarer striataler Iwwerexpressioun vun ΔFosB a bitransgene Mais op instrumental Leeschtung. A, Aktiv Äntwerten. B, Inaktiv Äntwerten. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt.

Fir auszeschléissen datt d'Verbesserung vun der instrumentaler Leeschtung bei ΔFosB-iwwerausdrockend Déieren duerch Verännerungen am Appetit oder Honger erkläert ka ginn, gouf Kierpergewiicht virun der Liewensmëttelbeschränkung an op den éischten a leschten Deeg vum Training opgeholl. ΔFosB hat keen Effekt op Kierpergewiicht virun der Liewensmëttelbeschränkung, an et war och keen Effekt op Kierpergewiicht wärend Verhalenstest. Hei, limitéiert Nahrungszougang fir 3 d reduzéiert Kierpergewiicht op eng Moyenne vun 87-89% vu gratis Ernärungsgewichten. Um Enn vum Verhalenstest waren Déieregewiichter 97-99% vu virbeschränkte Kierpergewiicht, mat gläichwäertege Verännerunge gesi an der ΔFosB a Kontrollmais (supplemental Fig. 3A, verfügbar op www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). Et ass also onwahrscheinlech datt potenziell Auswierkunge vun der ΔFosB Iwwerexpressioun op Honger oder Appetit fir Verbesserungen an der observéierter instrumentaler Äntwert kéinte berücksichtegen.

Wann d'Tester op instrumental Leeschtung ofgeschloss war, huet ΔFosB Iwwerexpressioun d'Basislinn Lokomotoraktivitéit net geännert, gemooss während enger 30 min Period (supplemental Fig. 3B, verfügbar op www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). Dës Observatioun ënnerstëtzt d'Vue datt net spezifesch Verännerung vun der Aktivitéit net zur verstäerkter instrumentaler Leeschtung bei dësen Déieren beobachtet. Wéi och ëmmer, ΔFosB-iwwerausdréckend bitransgene Mais goufen gemellt fir verstäerkte Lokomotorreaktiounen op akuter a widderholl Kokain ze weisen (Kelz et al., 1999). Well mir e bëssen anescht Zäitplang vum Réckzuch vun Doxycycline benotzt fir Genausdrock (6 Woche mat Liewensmëttelbeschränkung) ze induzéieren, hu mir eis opgestallt fir dëse Phänotyp ze bestätegen. Tatsächlech hunn ΔFosB-iwwerausdrockend Mais eng wesentlech méi grouss Erhéijung vun der Lokomotoraktivitéit bewisen wa se mat Kokain injizéiert goufen am Verglach mat hire Littermate Kontrollen, déi op Doxycyclin gehale ginn (Behandlung duerch Genausdrock, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (Zousätzlech Fig. 3C, sinn op www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial).

Experiment 3: inducibel Iwwerexpressioun vun ΔFosB bei bitransgene Mais; progressive Verhältnis

Virausgesat datt fréier Drogenbelaaschtung striatal ΔFosB induzéiert (Nestler et al., 2001) a gouf hei fonnt fir de progressive Verhältnis ze äntweren, hu mir als nächst getest ob transgen striatal Iwwerexpressioun vun ΔFosB och d'Performance op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung erhéicht. Eng nei Grupp vu Mais gouf trainéiert op instrumental Äntwert ënner Bedéngungen (kuckt Materialien a Methoden), déi keng bedeitend Differenzen an der instrumentaler Leeschtung produzéiert hunn ier se op progressive Verhältnis reagéieren (F)(1,16) < 1). Wéi och ëmmer, am progressive Verhältnistest hu mir e wesentleche Genausdrock duerch Hebelinteraktioun observéiert (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Figebam. 4A) a fonnt datt ΔFosB-iwwerexpresséierend Mais, am Verglach mat Littermate Kontrollmais, déi op Doxycyclin gehale goufen, eng méi grouss Zuel vun aktive Äntwerte gemaach hunn (p ≤ 0.05), wärend d'Zuel vun inaktiven Hiewelreaktiounen net anescht war. ΔFosB-iwwerexpresséierend Mais hunn och e méi héije Pauspunkt erreecht (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Figebam. 4B). Dës Donnéeë suggeréieren datt, wéi fréier psychostimulant Belaaschtung, striatal Iwwerexpressioun vun ΔFosB d'Motivatioun erhéicht. Well d'Zuel vun inaktiven Äntwerte net an den ΔFosB-iwwerexpressende Mais geännert gouf, sinn net spezifesch Erhéijunge vun der Aktivitéit net méiglecherweis zu dësen Effekter bäidroen. Dës Vue gouf weider ënnerstëtzt duerch Bewäertunge vun der Baseline Lokomotoraktivitéit, an där et keen Ënnerscheed tëscht Mais war, déi ΔFosB iwwerausdrécken an d'Littermate Kontroll Mais op Doxycyclin behalen. Keng Brutto Differenzen am Kierpergewiicht tëscht ΔFosB-iwwerexpresséierend a Kontrolldéieren ware evident wéi um Testdag gemooss. Also, obwuel ΔFosB-iwwerausdrockend Déieren méi Liewensmëttelmotivéiert instrumental Äntwerten ausstoen, schéngen se net méi Liewensmëttel ze konsuméieren wann et fräi verfügbar ass. Déi héchstwahrscheinlech Erklärung fir dës Observatioun ass datt, obwuel d'Motivatioun bestëmmt wéi schwéier en Déier wäert schaffen fir e Verstärker ze kréien, vill zousätzlech Faktoren (Appetit, Sättigkeit, metabolesche Staat, etc.) Afloss op d'Fütterungsverhalen an den eigentleche Konsum vu Liewensmëttel.

Figure 4.

Effekt vun induzéierbaren Iwwerexpressioun vu FosB bei bitransgenen Mais op instrumental Äntwert op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung, virun an no der Sattheet-induzéierter Verstäerkungsdevaluatioun. A, B, Baseline: Hiewelreaktiounen (A), Breakpunkt (B). C, D, No der Verstäerkungsdevaluatioun: Hiewelreaktiounen (C), Breakpunkt (D). Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. *p < 0.05.

D'ΔFosB bitransgene Mais, déi hei benotzt ginn, ausdrécken ΔFosB am ganze Striatum. Wärend de ventralen Striatum (inklusiv den NAc) a motivational Prozesser implizéiert ass, gëtt den dorsale Striatum argumentéiert fir an der Acquisitioun vun instrumentelle Gewunnechten involvéiert ze sinn (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Och wa mir keng Differenzen an der instrumentaler Leeschtung während der Trainingsphase beobachtet hunn mat engem nidderegen Verhältnisplang mat maximaler Verstäerkungsgrenzen, Konditioune relativ resistent géint d'Entwécklung vun instrumentelle Gewunnechten (Dickinson, 1985), ass et méiglech datt d'Grënnung vu Gewunnechten d'Reaktioun ënner dem progressive Verhältnisplang beaflosse kann. Dës Méiglechkeet gouf direkt getest andeems Dir den Effekt vun der Verstäerkungsdevaluatioun evaluéiert andeems Dir op progressive Verhältnis reagéiert. Esou Prefeeding huet den Effekt vun ΔFosB op progressive Verhältnis Äntwert ofgeschaaft, ouni Differenzen an der Äntwert oder Breakpunkte observéiert tëscht ΔFosB-Iwwerexpressioun a Kontrollmais (F(1,16) & Si besteet;Figebam. 4C, D). Zesummen suggeréieren dës Donnéeën datt striatal Iwwerexpressioun vun ΔFosB d'Sensibilitéit fir Ännerungen am Wäert vun belounten Resultater net geännert huet mat dësem Testplang. Éischter, déi instrumental Äntwert, déi am progressive Verhältnis Test observéiert gëtt, schéngt zielgeriicht ze sinn an de verstäerkte Breakpunkt observéiert an ΔFosB-iwwerexpresséierend Mais ass méiglecherweis un eng augmentéiert Motivatioun zouzeschreiwen an net zu enger erhiewter Gewunnecht-ähnlecher Äntwert.

Experiment 4: viral-mediéiert Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc Kär: instrumental Leeschtung

Fir ze bewäerten ob ΔFosB Iwwerexpressioun selektiv an der NAc fir d'Verhalen observéiert an de bitransgene Mais kéint berechnen, hu mir HSV-ΔFosB, oder HSV-LacZ als Kontroll infuséiert, selektiv an den NAc Kär vu Ratten an studéiert den Effekt vun dëser Manipulatioun op Liewensmëttel - verstäerkt instrumental Leeschtung (Figebam. 5A,B). Nom Magazin Training gouf HSV-ΔFosB oder HSV-LacZ an den NAc Kär 40 h virum Initiatioun vum Verhalenstest infuséiert. De Standort vun der Infusioun an d'Ausmooss vum viral-mediéierten Genausdrock ginn an Figure 6, A a B. NAc Infusioune vun HSV-ΔFosB produzéiert eng nohalteg Erhéijung vun der Unzuel vun aktiven Äntwerte gemaach (Genexpressioun mam Hiewel, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Figebam. 5A), déi während dem Experiment bestoe bliwwen ass. Dës Effekter ware selektiv, well et keng bedeitend Effekter vun der ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc Kär op d'Zuel vun inaktiven Äntwerte waren (Figebam. 5B) oder op Baseline Lokomotoraktivitéit opgeholl den Dag nom Ofschloss vum Experiment (Donnéeën net gewisen). Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc huet also d'Verhalenseffekter vun der fréierer Drogenbelaaschtung oder striataler Iwwerexpressioun vun ΔFosB imitéiert.

Figure 5.

Effekt vun Infusiounen vun HSV-ΔFosB an den NAc Kär virum Training op instrumental Äntwert. A, Aktiv Äntwerten. B, Inaktiv Äntwerten. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt.

Figure 6.

A, Placementer vun Infusiounsplaze fir déi viral Vektorexperimenter. Top, Déi gefëllte schwaarze Krees entspriechen dem geplangten Infusiounsplaz. Nëmmen Infusioune gemaach bannent ~0.5 mm vun dësem Gebitt (dh am NAc Kär), wéi de Krees uginn, goufen als akzeptabel ugesinn. Déieren mat Infusiounen, déi ausserhalb vun dësem Gebitt gemaach goufen, goufen aus statisteschen Analysen ausgeschloss. Ënnen, Infusiounsplaz am NAc an engem representativen Déier. B, Immunohistochemesch Verifizéierung vum Proteinausdrock no Infusioun vum HSV-LacZ. Déi iewescht Panelen weisen β-Galaktosidase Ausdrock am NAc Kär (2.5 an 10 × Vergréisserung). Déi ënnescht Paneele weisen de Mangel un Immunofluoreszenz an ugrenzend Kontrollsektioune mat der selwechter immunhistochemescher Prozedur ouni d'Inklusioun vum primäre Antikörper.

Experiment 5: viral-mediéiert Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc Kär: progressive Verhältnis

De finalen Experiment huet direkt festgestallt ob limitéiert Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc Kär mat der viral-mediéierter Gentransfer Approche genuch war fir d'Motivatioun bei Ratten ze verbesseren. Hei gouf HSV-ΔFosB nëmmen infuséiert nodeems den instrumental Training ofgeschloss gouf, all potenziell Afloss vun der ΔFosB Iwwerexpressioun wärend dem Training op de spéider progressive Verhältnistest eliminéiert. Eng nei Grupp vu Ratten gouf trainéiert, wéi virdrun, an opgedeelt an equilibréiert experimentell Gruppen op Basis vun hirer Leeschtung op de leschten Deeg vum Training. D'Déieren kruten duerno bilateral Infusioune vun HSV-ΔFosB oder HSV-LacZ an den NAc Kär a goufen op progressive Verhältnis getest no 5 d vun Iwwerexpressioun. Statistesch Analyse huet e wesentleche Genausdrock duerch Hiewelinteraktioun (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Figebam. 7A). Ratten infuséiert mat HSV-ΔFosB hunn méi aktiv Äntwerte gemaach (p ≤ 0.01) am Verglach mat deenen, déi mat HSV-LacZ infuséiert goufen, wärend d'Äntwert op den inaktiven Hiewel net beaflosst war. Konsequent mat dëser Erhéijung, Ratten infuséiert mat HSV-ΔFosB haten och e méi héije Pauspunkt (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Figebam. 7B) wéi Déieren infuséiert mat HSV-LacZ. Et gouf keen Effekt vun ΔFosB op der Baseline Lokomotoraktivitéit getest 1 h virum progressive Verhältnis Test (ergänzlech Fig. 4A, verfügbar op www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). Et waren och keng Differenzen am Kierpergewiicht am Dag vun der progressiver Verhältnis Tester (supplemental Fig. 4B, verfügbar um www.jneurosci.org als Ergänzungsmaterial). Dës Erkenntnisser ënnerstëtzen eis Observatioune mat transgenen ΔFosB-iwwerausdrockende Mais, a weisen datt selektiv Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc genuch ass fir Liewensmëttel-assoziéiert Motivatioun ze verbesseren.

Figure 7.

Effekt vun Infusiounen vun HSV-ΔFosB 5 d virum Test op instrumental Äntwert op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung. A, Lever Äntwerten. B, Breakpunkt. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. ***p < 0.001; **p < 0.01.

 Diskussioun

Déi aktuell Studie weist datt Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc d'Liewensmëttel verstäerkt instrumental Verhalen verbessertr. Fréier Belaaschtung fir Kokain, Amphetamin, MDMA oder Nikotin verstäerkt huet eng dauerhaft Erhéijung vun der spéider instrumentaler Leeschtung produzéiert. Dës Drogenbelaaschtung huet och Liewensmëttelmotivéiert Verhalen ënner engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung erhéicht. Dës Effekter vun der viregter Medikamentbelaaschtung goufen duerch eng limitéiert Iwwerexpressioun vun ΔFosB am Striatum mimicked, mat induciblen bitransgenen (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) Mais oder mat engem neie virale Vektor fir ΔFosB selektiv an der NAc auszedrécken. Notamment, Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc Kär, nodeems instrumental Äntwert scho kaaft gouf, verbessert d'Motivatioun fir Iessen ënner dem progressive Verhältnisplang. Zesummen identifizéieren eis Erkenntnisser ΔFosB am NAc Kär als potenziell Vermëttler vun Drogen-induzéierten Neuroadaptatiounen, déi instrumental Verhalen förderen kënnen, d'Roll fir dësen Transkriptiounsfaktor verlängeren fir Prozesser mat Relevanz fir motivational Afloss op d'Leeschtung vu Liewensmëttelverstäerkt Verhalen ze enthalen. Si erhéijen och d'Méiglechkeet datt Bedéngungen déi ΔFosB Ausdrock am NAc induzéieren kënnen d'motivational Eegeschafte vu béiden natierlechen an Drogenverstäerker beaflossen.

ΔFosB accumuléiert an Dynorphin-ausdréckend mëttleren spiny Neuronen vu béiden NAc an dorsalen Striatum no chronescher, awer net akuter, Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch. Dëst regionalt Ausdrockmuster gëtt reproduzéiert an den induzéierbare bitransgenen ΔFosB-iwwerausdrockende Mais déi hei benotzt ginn. An dëse Mais, erhéicht striatal Niveauen vun ΔFosB erhéijen d'Sensibilitéit vun den Déieren op Kokain a Morphin wéi gemooss duerch bedingte Plazpräferenz (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Et erhéicht och de progressive Verhältnis reagéiert fir Kokain suggeréiert datt d'Motivatioun fir Kokain selwer ze administréieren duerch striatal ΔFosB Iwwerexpressioun verbessert gëtt (Colby et al., 2003). Hei hu mir fonnt datt striatal ΔFosB Iwwerexpressioun an dëse Mais och de progressive Verhältnis erhéicht huet fir e Liewensmëttelverstäerker ze reagéieren an datt dës Effekter reproduzéiert goufen duerch eng limitéiert viral-mediéiert Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc Kär an der Rat. Eis Donnéeën suggeréieren datt ΔFosB als Transkriptiounsmodulator vun der Motivatioun fir primär Verstäerker handele kann, sief et Iessen, Drogen, oder vläicht Übung, eng Iddi konsequent mat virleefeg Beobachtungen datt striatal Ausdrock vun ΔFosB erhéicht gëtt nom chronesche Rad lafen oder Sucrose drénken (McClung et al., 2004). Dës Donnéeë suggeréieren datt d'NAc Iwwerexpressioun vun ΔFosB de motivationalen Impakt vu béiden natierlechen an Drogenverstärker verbesseren kann.

Ënnerregiounen vun der NAc goufen argumentéiert fir den Afloss vu pavloveschen oder instrumentalen Ureizprozesser op instrumental Leeschtung differenziell ze vermëttelen (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), wärend méi allgemeng motivational Aflëss op instrumental Leeschtung ka vun anere Regioune kodéiert ginn wéi den zentrale Kär vun der Amygdala (Corbit an Balleine, 2005). Den NAc Kär ass awer och proposéiert ginn als e kriteschen Site fir d'Acquisitioun vun Zilgeriicht instrumental Léieren (Smith-Roe a Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002,b; Kelley, 2004). Mir weisen gläichwäerteg Effekter vu fréiere Medikamentbelaaschtungen an transgenen striatal ΔFosB Iwwerexpressioun fir instrumental Verhalen ze verbesseren. Infusioune vun HSV-ΔFosB limitéiert op den NAc Kär hunn och Liewensmëttel verstäerkt instrumental Äntwert erhéicht. Och wann dës Experimenter net e Bäitrag vum dorsalen Striatum an dëse Verhalen ausschléissen, proposéiere se staark datt ΔFosB-induzéiert Ännerungen am Genausdrock bannent der NAc genuch sinn fir Liewensmëttelmotivéiert Äntwert ze erhéijen. Well de progressive Verhältnis Äntwert och verbessert gouf wann ΔFosB ausgedréckt gouf nodeems stabil instrumental Leeschtung virdru erreecht gouf, schéngt eng Roll fir motivational Afloss op instrumental Verhalen méiglech ze sinn. D'Méiglechkeet, datt eis Manipulatiounen och instrumental Léierprozesser beaflossen, kann awer net ganz ausgeschloss ginn. Fir eis Conclusiounen z'ënnerstëtzen, ass d'Erhéijung vun der instrumentaler Leeschtung observéiert no der fréierer mëndlecher Kokainbelaaschtung (Meilen et al., 2004) gouf argumentéiert fir motivational Verännerungen ze involvéieren konsequent mat der Fäegkeet vun der chronescher Nikotinbehandlung fir de progressive Verhältnis an de Mais z'erhéijen (Brunzell et al., 2006). Ausserdeem, Dopamin Transporter Knock-out Mais, an deenen extrazellulär Dopaminniveauen eropgesat ginn, weisen souwuel eng verstäerkt ΔFosB Immunreaktivitéit a Liewensmëttel verstäerkt Motivatioun, awer net verännert Léieren (Cagniard et al., 2006). Ausserdeem, hu mir fonnt datt d'Iwwerexpressioun vu striatal ΔFosB bei Mais net d'Performance beaflosst wann d'Iessen "devaluéiert" gouf duerch Prefeeding. Dës Donnéeë weisen datt Déieren sensibel géint de motivational Wäert vum Verstäerker waren an datt d'Äntwert op Zilgeriicht war.

Virdrun widderholl Drogenbelaaschtung kann och d'Verhalenskontroll verbesseren, déi duerch bedingte Reizen verbonne sinn mat natierleche Verstäerker, gemooss duerch pavlovesch Approche (Harmer & Philips, 1998; Taylor & Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), bedingte Verstäerkung (Taylor an Horger, 1999; Olausson et al., 2004), an pavlovian-zu-instrumentalen Transfer (Wyvell a Berridge, 2001). Et gëtt elo zwéngend Beweiser datt den NAc Kär, am Géigesaz zu der Schuel, an der Kontroll vum Drogenmotivéierte Verhalen duerch pavlovian bedingt Reizen involvéiert ass (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Eis Resultater kënne virschloen datt Drogen-induzéiert Induktioun vun ΔFosB am NAc ee Mechanismus ka sinn, duerch deen d'Verhalenskontroll an dëse Prozeduren verbessert gëtt. Et ass och méiglech datt pavlovesch bedingte Reizen, déi als bedingte Verstäerker handelen, zu den haitegen Verhalenseffekter bäidroen. Verstäerkte Kontroll iwwer Verhalen duerch sou bedingt Reizen vermëttelt duerch Erhéijunge vun der striataler ΔFosB kann och zum Effekt vum Protein op Drogen-induzéiert bedingte Plazpräferenz bäidroen (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) a progressive Verhältnis reagéiert fir Kokain (Colby et al., 2003). Ännerungen am motivational Prozesser goufen hypothetiséiert zu der Entwécklung an der Ënnerhalt vun Suchtfaktor Verhalen bäidroen (Robinson a Berridge, 1993; Jentsch an Taylor, 1999; Robbins an Everitt, 1999; Nestler, 2004). Déi aktuell Donnéeën sinn och konsequent mat aneren Theorien, déi verschidde instrumental a pavlovesch Prozesser am Suchtfaktor ënnersträichen (Everitt an Robbins, 2005). Zousätzlech Aarbecht ass elo gebraucht fir d'Roll vun Drogen- an ΔFosB-induzéierter Neuroadaptatiounen an NAc an aner limbesch-striatal Ënnerregiounen ze definéieren mat Respekt un déi spezifesch assoziativ oder motivational Faktoren, déi instrumental Leeschtung erliichteren an zum compulsive Verhalen bäidroen.

Och wann déi präzis molekulare Mechanismen, duerch déi Ännerungen am NAc beaflossen Verhalen motivéiert vu primären oder bedingte Verstäerker net bekannt sinn (Kelley a Berridge, 2002), ginn d'GABAergic mëttel spiny Neuronen vun der NAc als kritesch Substrat fir Drogen- an Erfahrung-ofhängeg Plastizitéit ugesinn. Hei konvergéieren dopaminergesch Input aus dem ventrale tegmentale Beräich a glutamatergesch Input vu corticolimbesche Afferenten op allgemeng Dendriten an dendritesch Wirbelsäule. (Sesack a Pickel, 1990; Smith a Bolam, 1990). Chronesch psychostimulant Belaaschtung erhéicht d'Dicht vun esou Wirbelen op Neuronen an der NAc Shell a Kär (Robinson a Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Viru kuerzem ass d'Induktioun vun der Verhalenssensibiliséierung speziell mat enger Erhéijung vun dendritesche Wirbelen am NAc Kär verbonnen (Li et al., 2004). Notamment, Kokain-induzéiert Erhéijunge vun der Wirbelsäule Dicht bestoe just am D1-positiv Neuronen déi ΔFosB coexpresséieren (Robinson a Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB am NAc Kär kann also zu enger dauerhafter synaptescher Plastizitéit bäidroen, déi op instrumental Verhalen beaflosse kéint. Tatsächlech eng kritesch Roll fir Dopamin-Glutamat Neurotransmissioun (Smith-Roe a Kelley, 2000), Proteinkinase A Aktivitéit (Baldwin et al., 2002), an de novo Proteinsynthese (Hernandez et al., 2002) am NAc Kär iwwer instrumental Leeschtung hu virdru gemellt. Mir identifizéieren elo ΔFosB als Transkriptiounsfaktor, deen d'Liewensmëttelverstäerkt Äntwert permanent ka verbesseren wann se am NAc Kär iwwerausdréckt. Déi spezifesch Genen oder Proteinen, déi an dësen Effekter involvéiert sinn, bleiwen präzis definéiert. ΔFosB reguléiert den Ausdrock vu multiple Proteinen am NAc involvéiert an der Neuroplastizitéit (McClung an Nestler, 2003). Eng rezent Mikroarray Analyse charakteriséiert Genausdrockmuster am NAc vun de bitransgenen Mais, déi ΔFosB ausdrécken, déi hei benotzt ginn, an e Subset vun Genen identifizéiert, déi duerch relativ kuerzfristeg Ausdrock vun ΔFosB geregelt goufen (McClung an Nestler, 2003). BDNF war ee sou Gen, an BDNF an dësem neurale Circuit ass bekannt fir d'Reaktioun op Drogen- a Liewensmëttel-assoziéierten Zeechen ze verbesseren (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). En zousätzleche Gen vun Interessi ass cyclin-ofhängeg kinase 5 (Bibb et al., 2001), wat och duerch ΔFosB induzéiert gëtt, a kann souwuel d'Kokain-induzéiert strukturell Plastizitéit reguléieren (Norrholm et al., 2003) a Motivatioun gemooss duerch progressiv Verhältnis reagéiert fir natierlech oder Drogenverstärker (JR Taylor, net publizéiert Observatiounen). Nach zousätzlech Kandidaten sinn d'GluR2 Ënnerunitéit vun AMPA Glutamat Rezeptoren (Kelz et al., 1999) an den Transkriptiounsfaktor NFκB (Nuklear Faktor κB) (Ang et al., 2001). Et wier wichteg dës an aner geregelte Proteinen an NAc Ënnerregiounen als Kandidaten ze bewäerten fir d'Verhalenseffekter vun ΔFosB op instrumental Leeschtung a Motivatioun ze vermëttelen.

d' Déi aktuell Serie vun Experimenter liwwert Beweiser datt d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc d'Liewensmëttelmotivéiert Verhalen verbesseren kann an doduerch d'instrumentell Leeschtung regelen, wéi virdru fir Drogenbelounungen gewisen gouf. Dës Donnéeë liwweren nei Beweiser datt ΔFosB als allgemenge molekulare Schalter kann handelen, verbonne mat Verbesserungen an de motivationalen Aspekter vu Verstäerker op Zilgeriicht Verhalen. Eis Erkenntnisser erhéijen d'Méiglechkeet datt d'Induktioun vun NAc ΔFosB duerch zum Beispill süchteg Drogen, Stress, oder vläicht héich belountend Liewensmëttel, e kritesche Mechanismus ass, duerch deen dysfunktionnelle Motivatiounszoustand zu psychiatresche Stéierunge mat compulsive Verhalen verbonne sinn..

Noten

o   Get March 15, 2006.

o   Versioun gouf am Juni 23, 2006 kritt.

o   Akzeptéiert August 2, 2006.

*     Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, dem Nationalen Institut fir Mental Gesondheet, an dem Nationalen Institut fir Alkoholmëssbrauch an Alkoholismus. Mir erkennen dankbar déi wäertvoll Hëllef vum Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr Ralph DiLeone, Robert Sears, an Dr Jonathan Hommel am Department of Psychiatry, Yale University. Mir sinn och dem Dr Jennifer Quinn an dem Dr Paul Hitchcott dankbar fir hëllefräich Kommentaren zu dësem Manuskript ze liwweren.

*     Korrespondenz soll un Jane R. Taylor, Departement vun Psychiatrie Adress ginn, Divisioun vun Molekulare Psychiatrie, Yale University School of Medezin, Ribicoff Fuerschung Ariichtungen, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[Email geschützt]

*     Copyright © 2006 Gesellschaft fir Neuroscience 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0

Referenze

1.   

1.    Eng E,

2.    Chen JS,

3.    Zagouras P,

4.    Magna H,

5.    Holland J,

6.    Schäffer E,

7.    Nestler EJ

(2001) Induktioun vun NFκB am Nukleus accumbens duerch chronesch Kokainverwaltung. J Neurochem 79:221-224.

CrossRefMedline

2.   

1.    Baldwin AE,

2.    Sadeghian K,

3.    Holan MR,

4.    Kelley AE

(2002a) Appetitgläichlech instrumental Léiere gëtt beherrscht duerch Inhibierung vun cAMP-abhängiger Proteinkinase bannent dem Nukleus accumbens. Neurobiol Learn Mem 77: 44-62.

CrossRefMedline

3.   

1.    Baldwin AE,

2.    Sadeghian K,

3.    Kelley AE

(2002b) Appetitiv instrumental Léieren erfuerdert zoufälleg Aktivatioun vun NMDA an Dopamin D1 Rezeptoren am mediale prefrontale Cortex. J Neurosci 22:1063-1071.

Abstract / KENG ganz Text

4.   

1.    Ballen B,

2.    Killcross S

(1994) Effekter vun ibotensäure Läsionen vum Nukleus accumbens op instrumental Handlung. Behav Brain Res 65:181-193.

CrossRefMedline

5.   

1.    Berke JD,

2.    Hyman SE

(2000) Sucht, Dopamin, an déi molekulare Mechanismen vum Gedächtnis. Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedline

6.   

1.    Berridge KC,

2.    Robinson TE

(2003) Parsing Belounung. Trends Neurosci 26: 507-513.

CrossRefMedline

7.   

1.    Bibb JA,

2.    Chen J,

3.    Taylor JR,

4.    Svenningsson P,

5.    Nishi A,

6.    Snyder GL,

7.    Yan Z,

8.    Sagawa ZK,

9.    Ouimet CC,

10. Nairn AC

11. Nestler EJ,

12. Greengard P.

(2001) Auswierkungen vun der chronescher Expositioun zu Kokain sinn vum neuronalen Protein Cdk5 geregelt. Natur 410: 376-380.

CrossRefMedline

8.   

1.    Brunzell DH,

2.    Chang JR,

3.    Schneider B,

4.    Olausson P,

5.    Taylor JR,

6.    Picciotto MR

(2006) beta2-Subunit-enthale Nikotinesch Acetylcholin Rezeptoren sinn an Nikotin-induzéiert Erhéijunge vun der bedingter Verstäerkung involvéiert awer net progressiv Verhältnis, déi fir Liewensmëttel an C57BL / 6 Mais reagéiert. Psychopharmakologie (Berl) 184:328–338.

CrossRefMedline

9.   

1.    Cagniard B,

2.    Balsam PD,

3.    Brunner D,

4.    Zhuang X

(2006) Mais mat chronesch erhéicht Dopamin weisen eng verstäerkte Motivatioun, awer net léieren, fir eng Liewensmëttelbelounung. Neuropsychopharmacology 31:1362-1370.

CrossRefMedline

10.

1.    Carlezon WA Jr.

2.    Thome J,

3.    Olson VG,

4.    Lane-Ladd SB,

5.    Brodkin ES,

6.    Hiroi N,

7.    Duman RS,

8.    Neve RL,

9.    Nestler EJ

(1998) Reguléierung vu Kokainbelounung vum CREB. Science 282:2272-2275.

Abstract / KENG ganz Text

11.

1.    Chen J,

2.    Kelz MB,

3.    Hope BT,

4.    Nakabeppu Y,

5.    Nestler EJ

(1997) Chronesch Fos-ähnlech Antigen: Stabile Varianten vun ΔFosB, déi am Gehir vum chroneschen Behandlungen induzéiert sinn. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstract / KENG ganz Text

12.

1.    Chen J,

2.    Kelz MB,

3.    Zeng G,

4.    Sakai N,

5.    Steffen C,

6.    Shockett PE,

7.    Picciotto MR,

8.    Duman RS,

9.    Nestler EJ

Transgen Déieren mat induciblen, geziilten Genausdrock am Gehir. Mol Pharmacol 54:495-503.

13.

1.    Colby CR,

2.    Whisler K,

3.    Steffen C,

4.    Nestler EJ,

5.    Self DW

(2003) Striatal Zelltyp-spezifesch Iwwerexpressioun vun ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci 23:2488-2493.

Abstract / KENG ganz Text

14.

1.    Corbit LH,

2.    Balleine BW

(2005) Duebel Dissoziatioun vu basolateralen an zentrale Amygdala-Läsionen iwwer déi allgemeng a Resultatspezifesch Formen vum pavlovian-instrumentalen Transfer. J Neurosci 25:962–970.

Abstract / KENG ganz Text

15.

1.    Corbit LH,

2.    Muir JL,

3.    Balleine BW

(2001) D'Roll vum Nukleus accumbens an der instrumentaler Konditioun: Beweiser fir eng funktionell Dissoziatioun tëscht accumbens Kär a Shell. J Neurosci 21:3251-3260.

Abstract / KENG ganz Text

16.

1.    Dalley JW,

2.    Chudasama Y,

3.    Theobald DE,

4.    Pettifer CL,

5.    Fletcher CM,

6.    Robbins TW

(2002) Nucleus accumbens Dopamin an diskriminéiert Approche Léieren: interaktiv Effekter vu 6-Hydroxydopamin-Läsionen a systemescher Apomorphinverwaltung. Psychopharmacology (Berl) 161:425–433.

CrossRefMedline

17.

1.    de Borchgrave R,

2.    Rawlins JN,

3.    Dickinson A.,

4.    Balleine BW

(2002) Effekter vum zytotoxesche Nukleus accumbens Läsionen op instrumental Konditioun bei Ratten. Exp Brain Res 144:50-68.

CrossRefMedline

18.

1.    Di Ciano P,

2.    Everitt BJ

(2004a) Direkt Interaktiounen tëscht der basolateraler Amygdala an dem Nucleus accumbens Kär ënnerleien Kokain-Sich Verhalen vu Ratten. J Neurosci 24:7167–7173.

Abstract / KENG ganz Text

19.

1.    Di Ciano P,

2.    Everitt BJ

(2004b) Bedingte Verstäerkungseigenschaften vun Reizen gepaart mat selbstverwaltem Kokain, Heroin oder Saccharose: Implikatioune fir d'Persistenz vum Suchtverhalen. Neuropharmacology 47 ([Suppl 1]) 202-213.

20.

1.    Dickinson A.

(1985) Aktiounen a Gewunnechten: d'Entwécklung vun der Verhalensautonomie. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308:67–78.

CrossRef

21.

1.    Everitt BJ,

2.    Robbins TW

(2005) Neural Systemer vun der Verstäerkung fir Drogenofhängeger: Vun Handlungen op Gewunnechten bis Zwang. Nat Neurosci 8:1481–1489.

CrossRefMedline

22.

1.    Faure A,

2.    Haberland U,

3.    Konde F,

4.    El Massioui N

(2005) Läsion zum nigrostriatalen Dopaminsystem stéiert Stimulus-Äntwert Gewunnechtbildung. J Neurosci 25:2771–2780.

Abstract / KENG ganz Text

23.

1.    Grimm JW,

2.    Lu L,

3.    Hayashi T,

4.    Hope BT,

5.    Su TP,

6.    Shaham Y

(2003) Zäit-ofhängeg Erhéijunge vun de Gehir-ofgeleete neurotrophesche Faktor Proteinniveauen am mesolimbesche Dopaminsystem nom Réckzuch vu Kokain: Implikatioune fir Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. J Neurosci 23:742–747.

Abstract / KENG ganz Text

24.

1.    Hall J,

2.    Parkinson JA,

3.    Connor TM,

4.    Dickinson A.,

5.    Everitt BJ

(2001) Beteiligung vum zentrale Kär vun der Amygdala a Nukleus accumbens Kär bei der Mediatioun vu Pavlovian Afloss op instrumental Verhalen. Eur J Neurosci 13:1984–1992.

CrossRefMedline

25.

1.    Harmer CJ,

2.    Philips GD

(1998) Erweidert appetitiv Konditioun no widderholl Virbehandlung mat D-Amphetamin. Behav Pharmacol 9:299-308.

Medline

26.

1.    Hernandez PJ,

2.    Sadeghian K,

3.    Kelley AE

(2002) Fréier Konsolidéierung vum instrumentelle Léieren erfuerdert Proteinsynthese am Nukleus accumbens. Nat Neurosci 5:1327–1331.

CrossRefMedline

27.

1.    Hommel JD,

2.    Sears RM,

3.    Georgescu D,

4.    Simmons DL,

5.    DiLeone RJ

(2003) Lokal Genknockdown am Gehir mat viral-mediéierten RNA Interferenz. Nat Med 9:1539–1544.

CrossRefMedline

28.

1.    Horger BA,

2.    Shelton K,

3.    Schenk S.

(1990) Preexposure sensibiliséiert Ratten op déi belountend Effekter vu Kokain. Pharmacol Biochem Behav 37:707-711.

CrossRefMedline

29.

1.    Horger BA,

2.    Giles MK,

3.    Schenk S.

(1992) Viraussetzung fir Amphetamin an Nikotin predisponéiert Ratten fir eng kleng Dosis Kokain selwer ze verwalten. Psychopharmacology (Berl) 107:271–276.

CrossRefMedline

30.

1.    Horger BA,

2.    Eiser CA,

3.    Berhow MT,

4.    Messer CJ,

5.    Nestler EJ,

6.    Taylor JR

(1999) Verbesserung vun der Lokomotoraktivitéit a bedingte Belounung fir Kokain duerch Gehir-ofgeleet neurotrophesche Faktor. J Neurosci 19:4110–4122.

Abstract / KENG ganz Text

31.

1.    Dat R,

2.    Robbins TW,

3.    Everitt BJ

(2004) Differenziell Kontroll iwwer Kokain-Sich Verhalen duerch Nukleus accumbens Kär a Shell. Nat Neurosci 7:389-397.

CrossRefMedline

32.

1.    Jentsch JD,

2.    Taylor JR

(1999) Impulsivitéit entstinn aus frontostriataler Dysfunktioun am Drogenmëssbrauch: Implikatioune fir d'Kontroll vum Verhalen duerch Belounungsrelatéiert Reizen. Psychopharmacology (Berl) 146:373-390.

CrossRefMedline

33.

1.    Kelley AE

(2004) Ventral striatal Kontroll vun der appetitiver Motivatioun: Roll am ingestive Verhalen a belountbezunnen Léieren. Neurosci Biobehav Rev 27:765-776.

CrossRefMedline

34.

1.    Kelley AE,

2.    Berridge KC

(2002) D'Neurologie vun natierleche Belounungen: Relevanz fir Suchtfaktoren. J Neurosci 22:3306-3311.

GRATIS all Text

35.

1.    Kelz MB,

2.    Chen J,

3.    Carlezon WA Jr.

4.    Whisler K,

5.    Gilden L,

6.    Beckmann AM,

7.    Steffen C,

8.    Zhang YJ,

9.    Marotti L,

10. Self DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) D'Expression vum Transkriptionsfaktor ΔFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur 401: 272-276.

CrossRefMedline

36.

1.    Konradi C,

2.    Cole RL,

3.    Hecker S,

4.    Hyman SE

(1994) Amphetamin reguléiert d'Genexpressioun am Rat-Striatum iwwer Transkriptiounsfaktor CREB. J Neurosci 14:5623-5634.

mythologesch

37.

1.    Lee KW,

2.    Kim Y,

3.    Kim A,

4.    Helmin K,

5.    Nairn AC

6.    Greengard P.

(2006) Kokain-induzéiert dendritesch Wirbelsäulebildung an D1 an D2 Dopaminrezeptor-enthale mëttlere spiny Neuronen am Nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

Abstract / KENG ganz Text

38.

1.    Li Y,

2.    Kolb B,

3.    Robinson TE

(2003) De Standort vu persistent Amphetamin-induzéiert Verännerungen an der Dicht vun dendritesche Wirbelen op mëttlere spiny Neuronen am Nukleus accumbens a caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 28:1082-1085.

Medline

39.

1.    Li Y,

2.    Acerbo MJ,

3.    Robinson TE

(2004) D'Induktioun vun der Verhalenssensibiliséierung ass mat Kokain-induzéierter struktureller Plastizitéit am Kär (awer net Shell) vum Nukleus accumbens assoziéiert. Eur J Neurosci 20:1647–1654.

CrossRefMedline

40.

1.    Lu L,

2.    Dempsey J,

3.    Liu SY,

4.    Bossert JM,

5.    Shaham Y

(2004) Eng eenzeg Infusioun vum Gehir-ofgeleete neurotrophesche Faktor an de ventralen Tegmentalgebitt induzéiert eng laang dauerhaft Potenzéierung vu Kokain, déi nom Réckzuch sicht. J Neurosci 24:1604–1611.

Abstract / KENG ganz Text

41.

1.    McClung CA,

2.    Nestler EJ

(2003) Reguléierung vum Genausdrock a Kokainbelounung vum CREB an ΔFosB. Nat Neurosci 6:1208–1215.

CrossRefMedline

42.

1.    McClung CA,

2.    Ulery PG,

3.    Perrotti LI,

4.    Zachariou V,

5.    Berton O,

6.    Nestler EJ

(2004) ΔFosB: e molekulare Schalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Brain Res Mol Brain Res 132:146-154.

Medline

43.

1.    Meilen FJ,

2.    Everitt BJ,

3.    Dalley JW,

4.    Dickinson A.

(2004) Bedingte Aktivitéit an instrumental Verstäerkung no laangfristeg mëndlech Konsum vu Kokain vu Ratten. Behav Neurosci 118:1331-1339.

CrossRefMedline

44.

1.    Nestler EJ

(2004) Molekulare Mechanismen vun Drogenofhängeger. Neuropharmacology 47([Suppl 1]) 24–32.

45.

1.    Nestler EJ,

2.    Barrot M,

3.    Self DW

(2001) ΔFosB: Eng nohaltege Molekularschalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstract / KENG ganz Text

46.

1.    Norrholm SD,

2.    Bibb JA,

3.    Nestler EJ,

4.    Ouimet CC,

5.    Taylor JR,

6.    Greengard P.

(2003) Kokain-induzéiert Prolifératioun vun dendritesche Wirbelen am Nukleus accumbens ass ofhängeg vun der Aktivitéit vu cyclin-ofhängeger Kinase-5. Neurowëssenschaften 116:19-22.

CrossRefMedline

47.

1.    Nye HE,

2.    Hope BT,

3.    Kelz MB,

4.    Iadarola M,

5.    Nestler EJ

(1995) Pharmakologesch Studien iwwer d'Reguléierung vun chronescher FOS-bezogenen Antigen-Induktioun duerch Kokain am Striatum an am Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstract / KENG ganz Text

48.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD,

3.    Taylor JR

(2003) Widderholl Nikotin Belaaschtung verbessert d'Belounungsbezuelt Léieren an der Rat. Neuropsychopharmacology 28:1264-1271.

CrossRefMedline

49.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD,

3.    Taylor JR

(2004) Widderholl Nikotin Belaaschtung verbessert d'Äntwert mat bedingte Verstäerkung. Psychopharmacology (Berl) 173:98-104.

CrossRefMedline

50.

1.    Parkinson JA,

2.    Olmstead MC,

3.    Burns LH,

4.    Robbins TW,

5.    Everitt BJ

(1999) Dissoziatioun an Effekter vu Läsionen vum Nukleus accumbens Kär a Schuel op appetitiv pavlovian Approche Verhalen an d'Potenziatioun vun bedingte Verstäerkung a Lokomotoraktivitéit duerch d-Amphetamin. J Neurosci 19:2401–2411.

Abstract / KENG ganz Text

51.

1.    Parkinson JA,

2.    Dalley JW,

3.    Kardinol RN,

4.    Bamford A,

5.    Fehnert B,

6.    Lachenal G,

7.    Rudarakanchana N,

8.    Halkerston KM,

9.    Robbins TW,

10. Everitt BJ

(2002) Nucleus accumbens Dopamin Verarmung behënnert d'Acquisitioun an d'Leeschtung vum appetitive Pavlovian Approche Verhalen: Implikatioune fir Mesoaccumbens Dopamin Funktioun. Behav Brain Res 137:149-163.

CrossRefMedline

52.

1.    Paxinos G,

2.    Watson C

(1986) De Ratgehir an stereotaxesche Koordinaten (Academic, Sydney).

53.

1.    Perrotti LI,

2.    Hadeishi Y,

3.    Ulery PG,

4.    Barrot M,

5.    Monteggia L,

6.    Duman RS,

7.    Nestler EJ

(2004) Induktioun vu ΔFosB a belountene Gehirerstrukturen no chronescher Stress. J Neurosci 24: 10594-10602.

Abstract / KENG ganz Text

54.

1.    Piazza PV,

2.    Deminiere JM,

3.    Le Moal M,

4.    Simon H

(1990) Stress- a pharmakologesch induzéiert Verhalenssensibiliséierung erhéicht Schwachstelle fir d'Acquisitioun vun Amphetamin Selbstverwaltung. Brain Res 514:22-26.

CrossRefMedline

55.

1.    Pich EM,

2.    Pagliusi SR,

3.    Tessari M,

4.    Talabot-Ayer D,

5.    Hooft van Huijsduijnen R,

6.    Chiamulera C

(1997) Gemeinsame neural Substrate fir déi süchteg Eegeschafte vun Nikotin a Kokain. Science 275:83-86.

Abstract / KENG ganz Text

56.

1.    Robbins TW,

2.    Everitt BJ

(1999) Droge Sucht: Schlecht Habiten addéieren. Natur 398: 567-570.

CrossRefMedline

57.

1.    Robinson TE,

2.    Berridge KC

(1993) D'neural Basis vun Drogenverlaangen: Eng Incentive-Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht. Brain Res Brain Res Rev 18:247-291.

CrossRefMedline

58.

1.    Robinson TE,

2.    Kolb B

(1999) Ännerungen an der Morphologie vun Dendriten an dendritesche Wirbelen am Nukleus accumbens a prefrontal Cortex no widderholl Behandlung mat Amphetamin oder Kokain. Eur J Neurosci 11:1598–1604.

CrossRefMedline

59.

1.    Robinson TE,

2.    Gorny G,

3.    Mitten E,

4.    Kolb B

(2001) Kokain Selbstverwaltung verännert d'Morphologie vun Dendriten an dendritesche Wirbelen am Nukleus accumbens an Neocortex. Synapse 39:257–266.

CrossRefMedline

60.

1.    Sesack SR,

2.    Pickel VM

(1990) Am Rat medial Nukleus accumbens, hippocampal a katecholaminergesch Terminaler konvergéieren op spiny Neuronen a sinn aneneen aneneen. Brain Res 527:266-279.

CrossRefMedline

61.

1.    Shaw-Lutchman TZ,

2.    Eppes S,

3.    Stuerm D,

4.    Nestler EJ

(2003) Reguléierung vun CRE-mediéierten Transkriptioun am Mausgehir duerch Amphetamin. Synaps 48:10-17.

CrossRefMedline

62.

1.    Schmitz AD,

2.    Bomm JP

(1990) D'neural Netzwierk vun der basaler Ganglia wéi enthüllt duerch d'Studie vu synaptesche Verbindunge vun identifizéierten Neuronen. Trends Neurosci 13: 259-265.

CrossRefMedline

63.

1.    Smith-Roe SL,

2.    Kelley AE

(2000) Zoufälleg Aktivatioun vun NMDA an Dopamin D1 Rezeptoren am Nukleus accumbens Kär sinn erfuerderlech fir appetitiv instrumental Léieren. J Neurosci 20:7737–7742.

Abstract / KENG ganz Text

64.

1.    Taylor JR,

2.    Horger BA

(1999) Erweidert Äntwert fir bedingte Belounung, déi duerch intra-accumbens Amphetamin produzéiert gëtt, gëtt no Kokain Sensibiliséierung potentiéiert. Psychopharmacology (Berl) 142:31–40.

CrossRefMedline

65.

1.    Taylor JR,

2.    Jentsch JD

(2001) Widderholl intermittéierend Verwaltung vu psychomotoresche stimulant Drogen verännert d'Acquisitioun vum pavlovesche Approche Verhalen bei Ratten: Differenziell Effekter vu Kokain, D-Amphetamin an 3,4-Methylenedioxymethamphetamin ("Ecstasy") Biol Psychiatry 50: 137-143.

CrossRefMedline

66.

1.    Vezina P,

2.    Lorrain DS,

3.    Arnold GM,

4.    Austin JD,

5.    Sout N

(2002) Sensibiliséierung vun der Midbrain Dopamin Neuron Reaktivitéit fördert d'Verfollegung vum Amphetamin. J Neurosci 22:4654–4662.

Abstract / KENG ganz Text

67.

1.    Werme M,

2.    Messer C,

3.    Olson L,

4.    Gilden L,

5.    Thoren P,

6.    Nestler EJ,

7.    Brene S

(2002) ΔFosB reguléiert d'Rad lafen. J Neurosci 22:8133-8138.

Abstract / KENG ganz Text

68.

1.    Wyvell CL,

2.    Berridge KC

(2001) Incentive Sensibiliséierung duerch fréier Amphetamin Belaaschtung: erhéicht Cue-ausgeléist "Wëllen" fir Sucrose Belounung. J Neurosci 21:7831–7840.

Abstract / KENG ganz Text

69.

1.    Yin HH,

2.    Knowlton BJ,

3.    Balleine BW

(2004) Läsionen vum dorsolaterale Striatum bewahren d'Resultaterwaardung awer stéieren d'Gewunnechtbildung am instrumentelle Léieren. Eur J Neurosci 19:181–189.

CrossRefMedline

70.

1.    Zachariou V,

2.    Bolanos CA,

3.    Selley DE,

4.    Theobald D,

5.    Cassidy MP,

6.    Kelz MB,

7.    Shaw-Lutchman T,

8.    Berton O,

9.    Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) Eng wesentlech Roll fir ΔFosB am Nukleus accumbens an der Morphinaktioun. Nat Neurosci 9:205–211.

CrossRefMedline