DeltaFosB am Nucleus Accumbens regelt Nahrung verstäerkt Instrumental Verhalt an Motivatioun (2006)

FULL STUDIEN

De Journal of Neurologie, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204; Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006

Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, an Jane R. Taylor1

1.D'Korrespondenz soll adresséiert sinn a Jane R. Taylor, Departement of Psychiatry, Divisiounen vu Molekulare Psychiatrie, Yale University School of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[Email geschützt]

mythologesch

Alterementer an der Motivatioun sinn an der Pathophysiologie vu verschiddenen psychiatresche Stéierungen implizéiert ginn, dorënner Stoffermiessbrauch a Depressioun. D'Wiederholter Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch oder Stress ass bekannt fir d'Transkriptiounsfaktor ΔFosB am Nukleus accumbens (NAc) an d'dorsal Striatum ze bewältegen, Auswirkungen, déi hypotheschéiren fir zu Neuroadaptatiounen bei Dopamine-geregelte Signalisatioun ze bidden. Wenst ass bekannt, datt d'spezifesch Beteilegung vu ΔFosB a Dysregulatioun vun appetitiv motivéiert Verhale gëtt. Mir weisen hei datt d'induzéierbare Iwwerdréckung vun ΔFosB an NAc a dorsalen Striatum vu bitransgenen Mäusen, oder speziell am NAc-Kern vu Ratten duerch de virullemittegen Gen-Transfer, verbesserte Nahrung verstäerkt instrumental Leeschtung a progressiv Verhältnis reagéiert. Déi éischt ähnlech Verhalenswirkungen hunn no der viru véier Wiederholung géint Kokain, Amphetamin, MDMA [(+) - 3,4-Methylendioxymethamphetamin] oder Nikotin an Ratten fonnt. Dës Resultater weisen d'mächtlech Reguléierung vun de motivationalen Prozesser vun ΔFosB a provozéieren datt drogen induzéiert Changementer an der Genexpression iwwer Induktioun vu ΔFosB am nc-Kern kéinten eng kritesch Roll spillen an der Auswierkung vun motivationalen Afloss op instrumental Verhalen.

Aféierung

Repeatéiert Drogexpositioun verursaacht temporär dynamesch Changementer an der Gntegratioun, déi dauerhaft Neuroadaptatiounen am Nukleus accumbens (NAc) produzéiert (Nestler, 2004). Dës Gehirregregioun spillt eng kritesch Roll an Drogen a natierlech Verstärkung (Kelley a Berridge, 2002), obwuel wéineg wéineg iwwer d'Transkriptiounsfaktoren bekannt ass, déi Auswierkungen op Behuelen motivéiert duerch Nandrug, appetitiv Verstärker wéi Nahrung. ΔFosB ass en Transkriptionsfaktor aktivéiert am NAc a dorsalen Striatum duerch chronesch Exposé (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) a compulsive Radlaangst (Werme et al., 2002). Et gëtt och duerch dës verschidde Regiounen duerch verschidde Formen vun chronescher Stéierung induzéiert (Perrotti et al., 2004). D'Verbesserung vun Drogenverfor- mungsprozeten, déi mat der Induktioun vu Striatal ΔFosB ass ass fest etabléiert (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). D'Konsequenzen vun erhöhte ΔFosB-Niveauen an dëse Regiounen op instrumental Verhalen, déi vu natierleche Verstärker motivéiert sinn, sinn awer net bekannt.

D'Performance vun instrumentelëschten Äntwerte ass e noutwenneg Bestanddeel vun der Medikamentenverhënnerung, déi dysreguléiert oder onflexibel gëtt wéi de Iwwergang zu Suchtgesetz progress (Jentsch an Taylor, 1999; Berke an Hyman, 2000; Berridge an Robinson, 2003; Everitt an Robbins, 2005). D'NAc ass u villen Aspekter vum instrumentelle Verhalen eng Relevanz fir Sucht (Balleine an Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano an Everitt, 2004b; Everitt an Robbins, 2005). Et ass wahrscheinlech datt d'Drogen-induzéiert Neuroadaptatiounen am NAc kéint d'Leeschtung vun instrumentaler Aktioun beaflossen. Tatsächlech verbessert chronesch Kokainbelaaschung eng sucrose verstäerkt instrumental Leeschtung (Miles et al., 2004) an Manipulatioun driwwer nodenken datt d'Neuroplastikitéit am NAc-Kär bleift, och d'Inhibitioun vun der PKA (Protein Kinase A) oder der Proteinsynthese, bemierkbar mat Nahrungsergänzungsinstrumenten (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). De NAc Kär vermittelt och de motivationalen Impakt vu konditionnéiert Afloss op instrumental Verhalen (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano an Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), déi e neurobiologeschen Substrat bäitrieden, wou ΔFosB-Induktioun d'Instrumental Leeschtung an d'Motivatioun fir appetitive Verstärker wéi Nahrung, Waasser oder Drogen vu Mëssbrauch bäidroe kann.

Hei hu mir d'Effekter vun ΔFosB op Liewensmotivéiert Instrumentalverhalen iwwer zwou komplementaresch genetesch Approchen unerkannt: (1) induzible Oerexpression vun ΔFosB am NAc an dorsalen Striatum vu bitransgenen Mäusen (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) a (2) vun ΔFosB am NAc-Kär spezifesch duerch d'Verwäertung vu viral vermittelten Geleneschmëttel an Ratten. Mir wäerten och beurteelt ob d'virdrun erëmfuerderlech Expositionatioun op Kokain, Amphetamin, (+) - 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) oder Nikotin, ënner Bedingungen, déi ΔFosB erhéicht ginn, géifen verstäerkt ginn, mat Hëllef vun enger progressiver Verhältnisser, wéi et fir Drogens verstäerkte Selbstverwaltung ze weisen (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Eis Resultater weisen onbeständeg Auswierkunge vun ΔFosB op instrumental Verhalen a proposéieren datt dësen Transkriptionsfaktor am NAc Kär ass als Regulateur vun der motivationaler Funktioun.

Materialien an Methoden

Déieren a Déierbehand

Experimentell naiv Sprague Dawley Ratten goufen vum Charles River Laboratories (Wilmington, MA) ugeholl. D'männlech bitransgenic 11A Maus ginn aus engem Krees tëscht homozygoten transgenen Mais aus dem Ausbezuelen vun engem Neuron-spezifesche Enolase- (NSE) -tTA-Tetracyclin-Transaktiviererprotein (Zeil A) a Mais ausgedréckt TetOp (Tetracyclin-respektive Promoter) -ΔFosB (Linn 11); D'Elteregelen goufen op engem versteigert gemëschten Hannergrond gehal (50% ICR a 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Dës bitransgene 11A Mäusen express ΔFosB nëmmen wann: (1) souwuel Transgenen an der selweschter Zelle sinn, a (2) d'Transkriptiounsaktivéierung vum TTA net duerch d'Präsenz vun Tetracyclin-Antibiotika wéi Doxycyclin. D'Verwaltung vu Doxycyclin zu dës Mais kann also eng temporär Kontroll iwwer d'Expression vum ΔFosB ausüben a benotzt ginn fir den Ausdrock während der Entwécklung ze verhënneren; D'Doxycyclin-Verwaltung ass och net ouni erkennbarer Leck-Expression vun ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). D'11A Linn vun bitransgenen Mäusen ass fir déi aktuell Experimentele gewielt ginn, well se eng Ausdréckungsmuster uginn, déi virun allem fir Dynorphin-Striatalneuronen (both NAc a dorsal striatum) beschränkt ass, ganz ähnlech mat dem Muster vun der ΔFosB-Induktioun duerch chronesch Drogen Beliicht (Kelz et al., 1999). Ausserdeem war d'Quantifizéierung vun dëser Striataler Ausdrock vun ΔFosB fréier quantifizéiert (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). D'Mais ginn an der University of Texas Southwestern generéiert an hunn an de Yale-Facilitéite gepackt a gepréift. Während der ganzen Gebärmedeegungs- an Entwecklungsmooss goufen all Mäusen on Doxycyclin erhaalen bis 8-9 Wochen vum Alter bei enger Konzentrazéierung vu 100 μg / ml am Trinkwasser, Zustands bekannt fir TetOp-getrennte Transgenen am "Off" -Status ze halen an gebraucht vu 6 Wochen ondoxycyclin, wann ΔFosB Ausdehnung maximal ass (Kelz et al., 1999). All Experimente sinn de Verglach vu Littermate mat bitranzgenen Mais op onverschlësselt Doxycyclin, wat se selwer net op motivéiert Verhalen auswierkt (Kelz et al., 1999; McClung an Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).

All experimentell Themen waren an der Paar (Ratten) oder an Gruppen (Mais, 4 bis 5 pro Käfeg) ënner kontrolléiertem Temperatur- a Feuchte-Konditiounen ënnert engem 12 h luminéisen / donkel Zyklus (Liicht bei 7: 00 AM an uewen bei 7: 00 PM). Si goufen op d'mannst 7 d'Méiglechkeet fir d'Wunnengen unzefänken un iergendengem Studium. D'Diere sinn ad libitum Zougrëff op d'Waasser an all Zäit a limitéiertem Zougank zum Iessen, wéi et hei ënnendrënner gëtt. All Tiernutz gouf no den National Institutes of Health Guide fir d'Pfleeg an d'Verwäertung vun Laboratoiren gemaach a gouf vum Animal Care and Use Committees an der University of Texas Southwestern a Yale University approuvéiert.

Drogen

Cocaine Hydrochlorid [gëtt ofgeléist vum Nationalen Institut fir Drogenmissus (NIDA)], D-Amphetamin-Sulfat (Sigma, St. Louis, MO), MDMA-Hydrochlorid (gitt vun NIDA) a (-) - Nikotin-Waassertrat (Sigma ) goufen an der sterile physiologescher Salzsäure (0.9%) opgeléist an intraperitonal bei engem Volumen vu 5 ml / kg (Mäuse) oder 2 ml / kg (Rat) injizéiert. Den pH vun der Nikotin-Léisung ass mat Natrium-Bicarbonat prioriséiert ginn.

Viraler Vektoren

Viral vermittelt Genfer Transfere gemaach wéi virdrun beschriwwen (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). Kuerz gesot, cDNAen, déi d'spezifesch Proteine ​​kodéieren, goufen an den Herpes Simplexvirus (HSV) amplikon HSV-PrPUC eingeplat an am Virgang mat dem Helfer 5dl1.2 verpakt. D'Vektrotexpressioun vu HSV-LacZ, Codéierunge fir d'Kontrollprotein β-Galactosidase oder HSV-ΔFosB, Kodéierung fir ΔFosB, goufen duerno an den NAc-Kär gezeechent de Versuchsprotokoll.

Experimentell Prozedur

Outline.

Experiment 1 iwwerpréift d'Effekter vun der eischt Wiederholung vun Drogen op Liewensmëttel verstäerkt instrumental Leeschtung a progressiv Verhältnisser. Ratten goufen statistesch geteilt op fënnef experimentell Gruppen (n = 9-10 / Grupp). Dës Gruppen kruten zweemol all Dag Injektiounen (intraperitoneal bei 9: 00 AM an 5: 00 PM) mat Salz oder engem vun de folgenden Drogen: Nikotin, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; Kokain, 15 mg / kg; oder Amphetamine, 2.5 mg / kg fir 15 däer Deeglech Deeg. D'Dosen goufen ausgewielt op Basis vun eisen publizéiert Donnéeën (Taylor an Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), an d'Drogen-induzéiert Locomotor-Stimulatioun gouf op Behandlungsdauer 1 a 15 iwwerwaacht. Nodeem den 5 d vum Widderstand agezunn waren, goufen d'Déieren op d'Instrumenter trainéiert fir 10 däer Deeglech Reeg sinn ze maachen an duerno op progressive Verhältnis un der nächster Dag reagéiert. Zwee Déieren sinn aus der statistescher Analyse ausgeschloss ginn, well se net d'Instrumental-Reaktioun erreechen hunn an net méi wéi e aktive Hebel an allen dräi Trainingssitzungen.

Experimenter 2 an 3 hunn d'Effekter vun induzéierbarer striataler Iwwerhinterpression vun ΔFosB an bitransgenen Mäusen op instrumental Leeschtung gemaach an an enger progressiver Verhältnis vu Verstärkung. D'induzible Oerexpression vun ΔFosB an dëse Mäusen ass bis elo bewisen datt d'Effekter vun der wiederholter Arzneimittelbelaaschtung an der Locomotoraktivitéit an de konditionéierte Plazpräparéiermoegungen (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Dës Mais kënnen kritesch Informatiounen iwwer den Ënnerstëtzung vu striatal ΔFosB op spezifesch Verhaltensprozesses hunn. Genotypéiert männlech Maus ginn op Doxycyclin beibehalen oder goufe bei 8 Wochen agefouert. D'Experimenter goufen no 6 Wochen vum Doxycyclin-Récktrëtt initiéiert, a wéi enger transgener Expression ass maximal (Kelz et al., 1999). Am Experiment 2 waren Déieren (n = 16) Liewensmëttel beschränkt an hunn op der instrumental Prozedur beschriwwen, déi hei beschriwwe war (kuckt, Instrumental fir reagéiert a progressiv Verhältnis Tester) fir 10 Droit Deeg. No der Ofgängung vun der Instrumenterprüfung gouf d'Kokain-induzéiert Bewäertung vun der Lokalomotor un dës Mais evaluéiert. Am Experiment 3 sinn eng separat Grupp vu Mais (n = 18) op der Instrumental-Reaktioun fir 10-Concurrenten trainéiert ginn ënnert Bedingungen, woubäi maximal 50 Verstärker geliwwert goufen. Am Dag 11 goufen all Mätscher iwwerprogressiv Verhältnis getest. Am Dag 12 hunn mir d'Effekter vun der Verstärkung vum Verstärker festgestallt andeems mir d'Préjestiiv Verhältnisser reagéiert hunn.

Experimenter 4 a 5 iwwerpréift d'Effekter vun der viral vermittelter Iwwerexpression vun ΔFosB speziell am NAc. Experiment 4 testet d'Effekter vun der ΔFosB-Ousexpression op instrumental Leeschtung. Hei hunn Ratten infizéiert mat HSV-ΔFosB (n = 8) oder HSV-LacZ (n = 8) am NAc Kär. No der 40 all Dag Trainingseenheeten, baseline Aktivitéitsniveau goufen fir all Déieren an der Aktivitéit vun der Bewegungsautomatisatioun beoptragt wéi et hei beschriwwen gëtt (kuckt hei, Locomotor Aktivitéit). Experiment 10 evaluéiert d'Effekter vun der NAc ΔFosB-Iwwerwaachung speziell op de progressive Verhältnis reagéiert. Hei hunn d'Ratten ufanks ufanks fir 5 Droitdeeg trainéiert, an experimentell Gruppen zugewuess an an duerno infizéiert mat HSV-ΔFosB (n = 15) oder HSV-LacZ (n = 8) am NAc-Kär. D'Diere goufen onbeweegt an onbehënnert fir 7 d fir fir ΔFosB Ausdrock op Peak ze léisen. Am Dag 4 no der Infusioun goufen all Déieren op Héil gedréckt op de progressive Verhältnisser. No dem leschten Dag vun der Tester goufen all Ratten ëmbruecht an d'Plazéierung vun Infusiouns Kanülen am NAc Kär verifizéiert histochemisch. Opgrond vun der Plazéierung vun Infusiouns Kanulen, goufen zwee Ratten aus dem Experiment 5 ausgeschloss an eng Rass vum Experiment 4.

D'Charakteriséierung vun der Genexpression ass eng separate Grupp vu Déiere gemaach. Hei ass HSV-LacZ an den NAc Kern infuzéiert an d'Déieren gi spéider 3 d ofgeluecht. Den Ausdrock vun β-Galactosidase gouf duerno als immunhistochemisch gefaasst.

Locomotor Aktivitéit.

D'Locomotor Aktivitéit gouf mat Aktivitéitsmeter gemooss (Digiscan Tieraktivitéit Monitor; Omnitech Electronics, Columbus, OH). D'Aktivitéitsmauer goufen mat zwou Reegelen vun Infrarot-Photosensor ausgestattet, woubäi all Zeil besteet aus 16 Sensoren déi 2.5 cm abegraff sinn. D'Aktivitéitsmeter ware kontrolléiert vun Donnéeën vun Aktivitéiten, déi vun engem PC-Computer gesammelt sinn, mat der Micropro-Software (Omnitech Electronics) gesammelt.

Déi experimentell Déieren goufen an transparent Transparenzfäegkeeten (25 × 45 × 20 cm) plazéiert, déi an de Aktivitéitsmeter agefouert goufen. Déieren hunn ufanks zuer Zäit d'Bewegung vun der Locomotor Aktivitéit fir 30 min gewunnt. In e puer Experimenter goufen d'Diere duerno ofgespaart, mat Kokain, Amphetamin, Nikotin oder e Gefier gemooss wéi vum experimentellen Design, an an d'Këschten zréckgezunn. D'Bewegungsaktivitéit gouf dann fir 60 min erfonnt, ugefaang vun 5 min no der Medikamentinjektioun, fir onnotesch Infektiouns-induzéiert Hypermotilitéit ze vermeiden. All Experimenter waren an der Liichtphase vun den Déieren (tëschent 9: 00 AM a 6: 00 PM).

Instrumental reagéiert a progressiv Verhältnis Tester.

Instrumental reagéiert gouf mat normale Operative Chamber fir Ratten (30 × 20 × 25 cm) oder Maus (16 × 14 × 13 cm) kontrolléiert vun der MedPC Software (Med Associates, St. Albans, VT). Jiddfer Kammer gouf an enger schall-attenuéierender Exkamere gebaut mat engem wäisse Geräuscht Generator an e Fanclub fir d'Auswierkunge vu externen Geräisch ze reduzéieren. Eng Haushalter op der räicher Wand erleedegt d'Kammer. E Pelletspender gitt Nahrungs pellets (20 oder 45 mg Bio-Serv, Frenchtown, NJ) als Verstärker an der Zäitschrëft. Head Einträgere goufen duerch e Photocell fest fonnt, deen iwwer d'Verstärkerstapel gebaut gouf. An dësem Magazin war e stimulus light. Fir Ratten, ee Heber gouf op all Säit vum Magazin plazéiert. Fir Mais ginn zwou Naschtpaken op der Réckmauer vun de Kammeren (dh, am Géigesaz zum Verstärkermagazin) plazéiert.

Während dem 5 d direkt virum Trainingstop, hunn Déieren op den 90-Minimum Zougang zu Nahrung pro Dag beschränkt an exponéiert op Getreidekulturpillets (Mais, 20 mg, Ratifizéierung, 45 mg) an hiren Heiserkäschten. Während der Testzeit goufen d'Pellets vun der Nahrung intermittierend an de Operative Chamberen no dem Verhalensprotokoll (s. Weider) disponibel an an onbegrenzte Betrag am Hauskäschte fir 90 min, am Ufank 30 min no der Tagesprüfung. Dëse Nahrungsafeplang erméiglecht all eenzele Déiere fir hir individuell Sattesäit ze erreechen an d'Verännerlechkeet, déi duerch Konkurrenz tëscht dominante a sougenannten Déieren verursaacht gëtt. An eis Hänn gesäit dëse Schema fir e lues Gewiicht vun der Gewiicht no dem initial Gewiicht vun der Gewiicht ~85-90% vu fräi Foussgewichten. D'Animal Gewichte goufen am ganzen Experiment iwwerwaacht.

All Sujeten am Ufank waren dem Testapparat fir 2 d gewunnt; Während dëse Sessiounen sinn d'Zigarettenpellets an d'Verstärkerzäitschrëft op engem festen Tempus 15 s (FT-15) geplangt. Am nächsten Dag hunn d'Sujeten all Dag Trainingseenheeten fir 10 Drogejäreg Deeg kritt. Äntwert fir Liewensmëttelen ass baséiert op fréier publizéiert Instrumental Conditionnementer (Baldwin et al., 2002b). Äntwert op déi richteg (dh aktive) Heber / Nockenwaasser war verstäerkt, während op den aneren (inaktiv) Heber / Nosenpoke reagéiert huet keng programméiert Konsequenzen. D'Positioun vun der aktueller Nockenwénkel oder Heber (lénks / riets) war ausgeglach fir all experimentelle Gruppen. De Komplettioun vun der Responso-Ufuerderung (kuckt hei ënnendrënner) huet d'Begrëff vum Magazin Stimuluslaf gefeiert, duerno 1 s spéider duerch d'Liwwerung vun engem eenzegen Nahrungspellet. Zwee Sekonne méi spéit war d'Stimulatiounslach ausgeschalt. Déi éischt 10 Verstärker goufen no engem Erfolleg fäerdeg gemaach nodeems et e festen Verhältnisser (FR1) ze reagéieren huet, duerno gouf Pellets nom Responsabelen op enger variabler Verhältnisser (VR2) ofgeschloss. D'Sessioun ass dauer fir 15 min.

Experimenter 3 (Mäusen) an 5 (Ratifizéierer) benotzt Alternativ Trainingspläng fir d'potenziell Auswierkunge vun der Differenz vun der Instrumentalitéit während der Ausbildung op der spéider progressiver Verhältnis ze reagéieren (detailléiert ënnen). Am Experiment 3 sinn Mais op enger FR1-Zäitplang fir 2 d an dann en FR2-Schema fir 8 d trainéiert. Den éischten 3 d vun den Tester benotzt 60 min Sessiounen. Op de leschten 7 Trainingsdag gouf d'Sessioun ofgeschloss wéi 50 Verstärker erstallt gi sinn. Am Experiment 5 sinn Ratten op der FR1 / VR2-Zäitplang an 15 min Sessions trainéiert wéi virdrun fir all aner Experimenter mat zwou Ausnahmen. Als éischt gouf eng maximal Zuel vu 150 Pellets / Sessioun geliwwert. Zweetens, hunn dës Déieren 5 zousätzlech Deeg Trainingsaarte kritt (dh am ganzen vun 15 d) fir e stabile Leeschtung virun all experimenteller Manipulatioun z'erreechen.

D'Déieren goufen och gepréift fir op Liewensmëttel op e progressive Verhältnisser vun der Verstäerkung ze reagéieren. An dësem Test ass d'ResponsoFuerderung fir Liewensmëttel ze kréien als en FR1-Schema entwéckelt, awer grad duerch 2 erhéicht fir e spéideren Verstärker (dh 1, 3, 5, 7 ..., X + 2-Reaktiounen) ze kréien. Am Experiment vun Drogenbehandlung mat Ratten huet de Spillplang grad duerch 5 erhéicht ginn, wouduerch e final Schema vun 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. All aner Parameteren goufen identesch mat der Trainingsprozedur ausféierlech gemaach. De Test war ofgeschloss, wann keng aktiv Reaktioun fir 5 min gemaach gouf.

Vergréisserung vun der Verstärkung.

Den Effekt vun der Deformatioun vum Verstärker gouf iwwer verstärkt spezifesch Virbereedung iwwerpréift. Hei hunn d'Mais ouni Tafel un Kelksalzele baséiert Nahrungspellets an hirem Heemekäfer während 3 h ungekuckt ier Dir op de progressive Verhältnisser vun der Verstärkung, wéi et uewe beschriwwe war, testen.

Chirurgeschen Techniken.

D'Déiere goufen anästheséiert mat Equithesin [eng Mëschung aus Pentobarbital (35 mg / kg) an Chloralhydrat (183.6 mg / kg) an Ethanol (10% v / v) a Propylenglycol (39% v / v); Am 4.32 ml / kg, IP] verwalt. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) hu chirurgesch implantéiert iwwer den NAc Kär genannt, mat héijer stereotaktescher Ausrüstung. Déi stereotaktesch Koordinate si fir relativ Bremma gebraucht gi waren: anterior / posterior, + 1.5 mm; lateral / medial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, -6.0 mm (Paxinos a Watson, 1986). D'Kanannen goufen mat dem Schädel an d'Schëlleren an Zännementement verankert. Obturatoren goufen an d'Guideskannule geluecht fir d'Blockéierung ze verhënneren. No Operatioun goufen Déieren nach normal postoperativ Versuergung ausgesat a gi fir 5 d virum Start vun engem Experiment erholt ze ginn.

Infusiounen.

Intracerebral Infusioune vu virale Vektoren goufen bilateral 40 h virum Start vun der Ausbildung gemaach (kuckt hei ënnendrënner). D'Injektiouns Sprëtzen (31-Spur), déi 1 mm ënnert dem Tipp vun de Guideskanulen verlängeren, goufen gläichzäiteg an d'lénks an déi richteg NAc geréckelt. D'1.0 μl / Säit gouf iwwer eng 4 min Period mat enger Infusiounsrate vun 0.25 μl / min mat enger Mikroinfusiounpompel (PHD-5000, Harvard Apparatus, Holliston, MA). D'Infusionsnadel goufen amplaz vun 1 min gebaut, nodeems d'Infusioun fäerdeg war, an d'Dummy-Kanülen ersat ginn. D'Kanalisatiounsplazmenter goufen histologesch bestätegt no der Verëffentlechung vun den Verhalexperimenten (siehe Fig. 6B), an nëmmen Déieren mat korrekt platzéiert Kanülen goufen an der statistescher Analyse vun den experimentellen Donnéeën opgefouert.

Histologesch Analysen an Immunostéierung.

No der Ausféierung vun den Experimenten waren Déieren, déi Operetten als Deel vum Experiment kritt hunn, mat Equithesin anästéiert an transkodéiert mat 0.1 m PBS (5 min) a 10% formalin (10 min) gemoene Standardprozeduren perfadéiert. Brains goufen a Formalin postfixed an duerno an enger phosphatgepufferte Saccharose-Léisung platzéiert (30%). All Gehirer goufen dann an 40 μm Sektioun op engem Mikrotom geschnappt an fir histologesch Analyse vun Kanülebléck a Protein Ausdrock benotzt.

D'Kanalplazéierung gouf a Sektioune konfrontéiert mat neutralem Rot an op Mikroskop-Gleitbinnen am Distyrol-Weichmacher a Xylol (DPX) nach der Ethanol-Dehydratioun montéiert. Immunhistochemie as wéi virdrun beschriwwe (Hommel et al., 2003). Kuerz gesot, d'Expression vun der β-Galactosidase no HSV-LacZ-Infusioun gouf duerch Immunofluoreszessfärfe benotzt mat engem Goat Anti-β-Galactosidase-Primärantikörper (1: 5000, Biogenesis, Kingston, NH). Nodeem d'Inkubatioun vun der Nuecht sinn, goufe Sektioune gesponsert an duerno mat engem fluoreszierende Esel anti-Goat-Secondary-Antikörper konjugéiert fir Cy2 (1: 200, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). D'Sektioune goufen erëm gewäsch followed an d'Dehydratioun vun Äthanol a Montage am DPX. Aneneeg Kontrollmodalitéiten goufen identesch gehandelt ouni d'Inklusioun vun primäre Antikörper. Immunofluoreszenze gouf am 520 nm beaflosst Zeiss (Oberkochen, Däitschland) -Mikroskop mat FITC-Filter an Biller déi op identesch Belaaschtungszäit mat erfonnt goufen Zeiss Axiovision Digital Image System.

Statistiken

D'Donnéeë vun allen Experimenter goufe mat enger One-, Two- oder Three-Way ANOVA evaluéiert, gefollegt vum Scheffe oder dem Dunnett säi Post hoc Test, korrigéiere fir méi Vergläicher wou passend mam Holm's sequentiellen Ofleenungstest. E Wäert vu p ≤ 0.05 gouf als statistesch bedeitend ugesinn.

Resultater

Experiment 1: Effekter vun der wiederholter Drogexpositioun op instrumental Leeschtung a progressiv Verhältnis reagéiert

Fir ze bestätegen datt eis wiederholend Medikament Belaaschtungs paradigm funktionell wesentlech Neuroadaptatiounen produzéiert huet, hu mir als éischt d'Locomotor Sensibiliséierung als prototypesch Verhalensmaess vun enger chronescher Medikamentaktioun beurteelt. D'Ratte goufen zweemol deeglech Injektiounen vu Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg) oder Amphetamin (2.5 mg / kg) gepréift, an d'Locomotoraktivitéit gouf no der éischter Injektioun Behandlungsdag 1 a 15 (ergänzend Fig. 1A-E, verfügbar op www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). D'statistesch Analyse huet eng bedeitend Behandlung duerch Dag interagéiert (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Mat der Ausnahm vu MDMA (p = 0.62) hunn all Drogen eng wesentlech méi Lokomotiv Aktivitéit (dh Sensibiliséierung) am Dag 15 verglach mat Verglach mam Dag 1 (Nikotin, p ≤ 0.001, Kokain, p ≤ 0.001, Amphetamin, p ≤ 0.01). Repeat sinner Injektiounen hu keen Effekt. Keen vun den Drogenbehandlungen huet d'Baseline Locomotoraktivitéit verännert während der Habituatiounszäit am Dag 15 (zousätzlech Figur 2A, verfügbar op www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material).

Fënnef Deeg no der lescht Drogeninjektioun hu mir d'Effekter vum virgeschriwwene virdrun wieder Nikotin, MDMA, Kokain oder Amphetamin-Beliichtung op Nahrung verstäerkt instrumental Verhalensprüfung. D'Donnéeë sinn fir all Drogen separat an Figure 1A-H iwwer d'selwescht Saline Kontrollgruppe fir Vergläicher. Mir hunn fest fonnt datt déi virdrun Expositioun fir all dësen Drogen signifikant a selektiv erhiewert Liewensmëttel verstäerkt instrumental reagéiert (Behandlung vum Heber duerch Training Day F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; Post hoc Analyse: Nikotin, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; Kokain, p ≤ 0.01; Amphetamin, p ≤ 0.001). D'persistent Erhebung an der Instrumenter-Reaktioun beobachtet mat der asymptotech Performance huet eng méiglech Motivatioun an der Motivatioun ugesinn, konsequent mat de bisher gemoossene Erhéigung nach repetéiert psychostimuléiert Expositioun (s. Diskussioun). Mir hunn also gefrot, ob d'virdrun wiederhuelend Drogen-Belaaschtung erhéicht Motivatioun mat engem progressive Verhältnisser. Et war eng statistesch Auswierkunge vun der virdréiereger Expositioun fir op den aktiven Hebel ze reagéieren (Behandlung vu Hebel Interaktioun, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Figebam. 2A) wéi och de Schlusspunkt (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Figebam. 2B). D'Analyse weist datt all Behandlungen entweder d'Zuel vun aktiven Äntwerten erhéicht (Nikotin, p ≤ 0.001, MDMA, p ≤ 0.05, Kokain, p ≤ 0.001, Amphetamin, p ≤ 0.001) a Paus (Nikotin, p ≤ 0.001, MDMA , p ≤ 0.01, Kokain, p ≤ 0.0001, Amphetamin, p ≤ 0.0001) konsequent mat enger Auswierkung vun dësen Behandlungen op der Motivatioun. A wat de Mangel u Effekt vun de Medikamenter op Basisaktivitéit vun der Bewegungsautomatioun ass, an de Mangel vun Effekt op onaktive Hebelpräisser, ass et onwahrscheinlech, datt d'erhéije Liewensmëttel ënner dës Konditioune netpezifesch Erhéijunge vun der Motoraktivitéit reflektéieren.

Figure 1.

Effekt vun virdrun erëmfonnt Injections vu Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg) oder Amphetamin (2.5 mg / kg) zweemol pro Dag fir 15 d op spéiderem instrumentalem Verhalen. D'Déiere sinn zesummen getest ginn, awer fir d'Klarheet sinn d'Effekter vun all Medikamenter getrennt ginn, mat där selwechter saline behandelte Kontrollgruppe. A (aktive Äntwerten) an B (Inaktive Reaktiounen) weisen d'Effekter vun der virdrun Nikotin Belichtung; C, D, MDMA; E, F, Kokain; G, H, Amphetamin. Daten ginn als Mëttel uginn ± SEM.

Figure 2.

Effekt vun der fréierer repetéierter Behandlung (zweemol am Dag, 15 d) mat Salz, Nikotin (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), Kokain (15 mg / kg), oder Amphetamin (2.5 mg / kg) op instrumental Äntwert op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung. Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Salins; Nic, Nikotin; Coc, Kokain; Amph, Amphetamin; PR, progressiv Verhältnis.

Déi lescht Drogen-Expositioun huet och keen Effekt op d'Kierpergewicht virun der Nahrungsbeschränkung, am éischten oder leschten Dag vun der instrumentellem Training, oder direkt virun der Progressivsverhandlungstest (zousätzlech Figur 2B, verfügbar bei www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). D'beschränkt Nahrungsvergousst fir 3 d huet am Ufank Kierkelgeescht reduzéiert bis an der Moyenne 91-92% vun de Fettgefässer. Um Enn vun der Verhaltensprüfung goufen d'Gewiirter un 97-99% vun der Voreel vum Kierfermodell zréckgetruede gelooss. Verännerungen am Kierpergewicht a Ënnerscheeder am Hunger oder Appetit sollten also net wesentlech zu der beobachtbarer Enhancement vun der instrumenteller Leeschtung oder Motivatioun bäidroe kënnen.

Experiment 2: Induktiv Oerexpression vun ΔFosB an bitransgenen Mais; instrumental Leeschtung

Mir nächst nächst iwwerpréift ob d'Instrumental Leeschtung och erhéicht gouf an bitransgenen Mäusen, déi induktiv d'Oerexpress ΔFosB mat markéierter Selektivitéit am NAc a dorsal Striatum hunn (Kelz et al., 1999). An dësem Experiment hu ΔFosB-iwwerdréiwer Mais mat Littermate Kontrollen verglach, déi ΔFosB net ze iwwerdrécken, well se op Doxycyclin behalen (kuckt Materialien a Methoden). Mir hunn fonnt, datt d'Oerexpression vun ΔFosB de Liewensmëttel verstäerkt reagéiert (Genexpression vum Hebel duerch Trainingstage F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Figebam. 3A). D'Zuel vun Nouthpoke Response gemaach déi an der Inaktivaperture gemaach goufen war net anescht wéi déi zwee Gruppen (Figebam. 3B). Zesummen sinn dës Donnéeën datt d'ΔFosB-Iwwerwaachung an NAc an d'dorsal Striatum selektiv erhielte instrumental Leeschtung

Figure 3

Effet vun induzéierbarer striataler Iwwerhinterpression vun ΔFosB an bitransgenen Mais op instrumental Leeschtung. A, déi aktiv Reaktiounen. B, Inaktive Froen. Daten ginn als Mëttel uginn ± SEM.

Fir auszeschléissen, datt d'Verbesserung vun der instrumenteller Leeschtung vun ΔFosB-iwwerdréiende Déieren duerch Ännerungen am Appetit oder vum Hunger erkläert ginn ass, gouf d'Gewiicht vum Kierper un der Nahrungsbeschränkung an am éischten an de leschten Deeg vum Training erfonnt. ΔFosB huet keen Effekt op d'Gewiicht vum Kierper virun der Nahrungsbeschränkung, an och net an engem Kierpergewiicht während Verhaltensprüfung. Hei ass limitéiert Nahrungsservenz fir 3 d reduzéiert Kierpergewiicht an e Mëttelgrad vun 87-89% vun de Foussgewiicht. Um Enn vun der Verhaltensprüfung goufen d'Tiergewichte 97-99% vun de präestriktiven Kierpergewichten, mat äquivalente Verännerungen an de ΔFosB a Kontrollreizes gesinn (ergänzend Figur 3A, verfügbar op www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). Et ass also onwahrscheinlech datt potenziell Effekter vun der ΔFosB-Iwwerwaachung op Hunger oder Appetit kënnen erweeglech Verbesserungen rechnen.

Wann d'Tester op instrumental Leeschtung gemaach goufen, huet d'ΔFosB-Oerexpression keng Baseline Locomotoraktivitéit geännert gemooss während enger 30 min Periode (zousätzlech Figur 3B, verfügbar bei www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). Dës Observatioun ënnerstëtzt d'Meenungsäusserung, déi onbestëmmte Verännerung vun der Aktivitéit net zu der verbessert Instrumentalitéit gëtt, déi an dësen Déieren beobachtet gëtt. Allerdings sinn ΔFosB-iwwerexpriméiert bitransgene Mais ginn gemellt, fir erhéicht Lokomotiven Reaktiounen op akutes a repetéiert Kokain (Kelz et al., 1999). Well mir e puer verschidden Terme vun der Entreeung vun der Doxycyclin geholl hun fir d'Genexpression z'informéieren (6 Wochen mat der Nahrungsbeschränkung), hu mir dës Phänotyp bestätegt. An der Tatsaach, ΔFosB-iwwerdréiwerer Mais weist e signifikant méi Zommen vu Bewegungsaktivitéit ze bewältegen, wann se Kokain unenee verglach mat hirem Litteraarmer Kontrollen, déi op Doxycyclin behandelt ginn (Behandlung vu Genexperiment F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (ergänzend Figur 3C, verfügbar op www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material).

Experiment 3: Induktiv Oerexpression vun ΔFosB an bitransgenen Mais; progressiv Verhältnis

Well d'fréier Arznei Belaaschtung indirekt striatal ΔFosB (Nestler et al., 2001) a gouf fonnt, fir de progressive Verhältnis ze reagéieren, déi nächst Reaktioun gepréift ginn, ob d'transgene Striataleriexpression vun ΔFosB och d'Performance op e progressive Verhältnisser vun der Verstäerkung erhéicht. Eng nei Grupp vu Mais ginn op d'Instrumentalwierkung ënnert Bedingungen (siehe Materialien a Methoden) trainéiert, déi keng signifikant Ënnerscheeder an der Instrumental Leeschtung huet, ier en Tester op de progressive Verhältnis reagéiert (F(1,16) <1). Wéi och ëmmer, am progressive Verhältnisstest hu mir e wesentlechen Genausdrock duerch Hiewelinteraktioun observéiert (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Figebam. 4A) a festgestallt datt ΔFosB-iwwerexprimierend Mais, vergläicht mat Mëssbrauchskontrolle, déi op Doxycyclin behaart gouf, eng méi grouss Zuel vun aktiven Äntwerten (p ≤ 0.05) gemaach huet, während d'Zuel vun inaktiven Hebelreaktiounen net anescht war. D'ΔFosB-iwwerexpressende Mais erreecht och e méi héije Paus Punkt (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Figebam. 4B). Dës Donnéeën proposéieren datt, wéi virdrun psychostimuléiert Expositioun, striatal Ueberexpression vun ΔFosB d'Motivatioun vergréissert. Well d'Zuel vun inaktiven Äntwerten net geännert gouf an den ΔFosB-iwwerexpressende Mais, ätzottesche Steigerungen an Aktivitéit ginn net wahrscheinlech bei dësen Effekter beitragen. Dëse Bléck gouf weider duerch d'Bewäertungen vun der Baseline Locomotor Aktivitéit ënnerstëtzt, an där et keng Differenz tëscht Mais iwwerdréckend ΔFosB a Littermate Kontrollmäts op Doxycyclin behaapten. Kee Bruttounterschiede am Kierpergewiicht tëscht ΔFosB-iwwerdréckend a kontrolléiert Tiere goufen evident wéi gemooss am Testagent. Dofir, obwuel ΔFosB-iwwerexpressend Déieren méi gerecht motivéiert Instrumental-Reaktiounen emittéieren, schéngen se net méi Liewensmëttel ze konsuméieren, wann et fräi verfügbar ass. Déi wahrscheinlechst Erklärung fir dës Observatioun ass datt, obwuel d'Motivatioun bestëmmt, wéi houf e Bist fir eng Verstärker ze schaffen, e puer Faktore (Appetit, Séissheet, Stoffwechsel, etc.) beaflosse Fouss Verhalen an den eigentleche Konsum vu Liewensmëttel.

Figure 4.

Effekt vun induzéierbaren Iwwerexpression vu FosB a bitransgene Mais op instrumental Äntwert op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung, virun an no der Sättigungsinduzéierter Verstärker Devaluatioun. A, B, Baseline: Hiewel-Äntwerten (A), Pausepunkt (B). C, D, No Verstäerkungsdevaluatioun: Hiewelreaktiounen (C), Brochpunkt (D). Daten ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. * p <0.05.

Déi ΔFosB bitransgenic Mäuse, déi hei hier benotzt, ausdrécken ΔFosB am ganze Striatum. Well de ventral Striatum (och d'NAc) an motivationalen Prozesser implizéiert ass, gëtt d'Dorsal Striatum diskutéiert fir an d'Gewënn vun instrumentelle Gewëss ze bannen (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Obwuel mer net ënnerschiddlech Differenzen an der Instrumental Leeschtung während der Trainingsphase benotze konnten, mat engem niddrege Verhältnissesplang mat maximal Verstärkung limitéiert sinn, d'Konditioune relativ resistent mat der Entwécklung vun Instrumentalgewunnechten (Dickinson, 1985), et ass méiglech datt d'Grënnung vun de Gewohnte beaflossen ënnert dem progressive Verhältnis ze schafen. Dëst gouf direkt gemaach andeems se de Effekt vun der Verdeelung vun der Verstärkung duerch Präfix on progressive Verhältnis reagéiert huet. Dës Virbereedung huet den Effekt vun ΔFosB op progressivem Verhältnis verletzt, an huet keng Ënnerscheeder fir d'Respekt oder Paus Punkte beobachtet, déi tëscht ΔFosB-iwwerexpriméieren a kontrolléiert Mais observéiert ginn (F(1,16) & Si besteet;Figebam. 4C, D). Zesumme suguer dës Donnéeën proposéiert datt d'Striatalerexerexpression vun ΔFosB net d'Sensibilitéit fir d'Verännerunge vum Wäert vun de belountten Resultater mat dësem Testerprogramm geännert huet. Eigentlech huet d'Instrumental-Reaktioun beobachtet am Progresivt Verhältnis Tester zielgeriicht an de verstäerkten Break Point beobachtet an ΔFosB-iwwerdréimten Mais ass wahrscheinlech mat der augmentéierter Motivatioun zustane sinn an net erhieft Gewunnt-ähnlech beäntweren.

Experiment 4: Viral vermittelte Iwwerexpression vun ΔFosB am NAc Kern: Instrumental Leeschtung

Fir unzefroen, ob d'ΔFosB-Iwwerwaachung selektiv an der NAc d'Verhalen an de bitransgenen Mäusen opfale kënnen, hu mir HSV-ΔFosB oder HSV-LacZ als Kontroll kontrolléiert, selektiv an de NAc-Kär vu Ratten a studéiert den Effekt vun dëser Manipulatioun op Liewensmëttel -verformt Instrumental Leeschtung (Figebam. 5A, B). No Magazin Training gouf HSV-ΔFosB oder HSV-LacZ am nc-core 40 h virgeschloen vir der Initiatioun vun der Verhaltensprüfung. De Standort vun der Infusioun an d'Ausmooss vun der viral-vermittelten Genexpressioun ginn an Figure 6A a B. B. NAc Infusiounen vun HSV-ΔFosB produzéiert eng nohalend Zuel vun der aktiver Reaktioun (Gabexpression vum Heber, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Figebam. 5A), déi am ganzen Experiment bestätegt gouf. Dës Effekter waren selektiv, well keng wesentlech Effekter vun der ΔFosB-Oerexpression am NAc-Kern op der Unzuel vun inaktiven Äntwerten (Figebam. 5B) oder op Basis vun der Locomotoraktivitéit hunn de Dag nom Ofschloss vum Experiment opgeholl (Donnée net gezeechent). D'Exzessioun vun ΔFosB an der NAc huet d'Verhalensofwier vun der virdrnde exposéierten Arzneimittel oder der Striatescher Ueberexpression vun ΔFosB mimicked.

Figure 5.

Effet vu Infusiounen vun HSV-ΔFosB an den NAc-Kär virun der Formatioun op instrumental Äntwert. A, déi aktiv Reaktiounen. B, Inaktive Froen. Daten ginn als Mëttel uginn ± SEM.

Figure 6.

A, Planzungen vun Infusiounsplazen fir de virale Vektorexperimente. Top, Déi voll Schwaarzkrees sinn der geplangten Infusiounsplaz. Nëmmen Infusiounen déi am ~0.5 mm vun dësem Gebitt (dh am NAc-Kär), wéi de Krees genannt gouf, waren als akzeptabel. Déieren mat Infusiounen, déi ausserhalb vun dësem Gebitt gemaach goufen, goufen aus statisteschen Analysen ausgeschloss. Bottom, Infusiounsplaz am NAc an engem repräsentative Déier. B, Immunohistochemie Verifikatioun vun Protein Ausdrock no Infusioun vun HSV-LacZ. Déi bescht Placken weisen d'Expression vum β-Galactosidase am NAc-Kern (2.5 a 10). Déi Bottom Panel weisen datt de Mangel u Immunofluoreszenz bei adjacent control sections mat därselwecht immunhistochemisch Prozedur ouni d'Inklusioun vum primären Antikörper.

Experiment 5: Viral vermittelte Iwwerexpression vun ΔFosB am NAc Kär: progressiver Verhältnis

Déi lescht Experiment huet direkt festgestallt datt eng beschränkte Iwwerexpression vun ΔFosB am NAc-Kern duerch d'viral vermittelten Gen-Transfert Approche genuch fir d'Motivatioun bei Ratten ze verbesseren. Hei gouf HSV-ΔFosB just nach en Instrument ausgebessert ginn infizéiert ginn, sou datt all méiglech potenziell Auswierkunge vun der ΔFosB-Iwwerwaachung während der Ausbildung op der nachfolgender progressiver Verhältnisstest eliminéiert gëtt. Eng nei Grupp vu Ratten hu geschat, wéi virdrun, a gedeelt an ausgewogene experimentelle Gruppen baséiert op hir Leeschtung op den leschten Deeg vun Training. D'Dieren hunn duerno bilateralen Infanteratiounen vun HSV-ΔFosB oder HSV-LacZ an den NAc-Kär kritt kritt a goufen op progressive Verhältnis getest an nom 5 d vun Iwwereraxpression reagéiert. D'statistesch Analyse weist e bedeitend Genausdexpression duerch Heber Interaktioun (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Figebam. 7A). Ratten infundéiert mat HSV-ΔFosB hunn méi aktiv Äntwerten (p ≤ 0.01) verglach mat denen, déi mat HSV-LacZ infuzéiert sinn, während d'Reaktioun op den inaktiven Hebel war net betruecht. Duerch dës Erhéijung hunn d'Ratten infizéiert mat HSV-ΔFosB och e méi héije Paus Punkt (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Figebam. 7B) wéi Déieren infused mat HSV-LacZ. Et war keng Auswierkung vun ΔFosB op Basisbasin Locomotoraktivitéit getest an 1 h virum Progressive Verhältnisser Test (zousätzlech Figur 4A, verfügbar bei www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). Et waren och keng Ënnerscheeder am Kierpergewicht am Dag vum progressiven Verhältnisstitt (zousätzlech Figur 4B, verfügbar op www.jneurosci.org wéi zousätzlech Material). Dës Entdeckungen ënnerstëtzen eis Observatioune mat transgenen ΔFosB-iwwerdréiwerm Maus, a weisen datt d'selektiv Ueberexpression vun ΔFosB an der NAc genuch ass fir d'Liewensmotivatioun ze motivéieren.

Figure 7.

Effekt vun Infusiounen vun HSV-ΔFosB 5 d virum Testen op instrumental Äntwert op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung. A, Lever Äntwerte. B, Break Punkt. Date ginn als Mëttel ± SEM duergestallt. *** p <0.001; ** p <0.01.

 Diskussioun

Déi aktuell Presentatioun weist datt d'Oerexpression vu ΔFosB innerhalb vun der NAc verbessert d'Nahrung verstäerkt Instrumental Behueler. Dee virdrun Expositioun fir Kokain, Amphetamin, MDMA oder Nikotin huet verbessert produzéiert eng dauerhaft Erhéijung vun der spéiderer instrumenteller Leeschtung. Dës Medikamentenexposuren erhéijen och e Liewensmotivéiert Verhalen ënner enger progressiv Verhältnisser vun der Verstäerkung. Dës Effekter vum fréieren Drogen Exposé goufen duerch limitéiert Oerexpression vun ΔFosB am Striatum mimectéiert, andeems induzibel bitranzgenic (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) Mäuse benotzt oder een novelle virale Vektors benotzt fir ΔFosB selektiv an der NAc ze expriméieren. Anescht wéi, d'Oerexpression vun der ΔFosB am NAc-Kär, no der Instrumenterwierkung, gouf schonn erwënscht, d'Motivatioun fir Liewensmëttel ënner dem progressive Verhältnisser. Zesumme kënnen d'Erkenntnisse ΔFosB am NAc-Kär identifizéieren als potenzielle Mediateur vun Drogen-induzéiert Neuroadaptatiounen, déi instrumentell Verhalensmoossnamen förderen an d'Rôle fir dësen Transkriptiounsfaktor fir Prozesser mat Bedeitung fir motivéiert Afloss op d'Performance vum Liewensstandard verstoppt ze beweegen. Si erhéijen d'Méiglechkeet och datt d'Bedingungen, déi d'ΔFosB-Expression an der NAc induzéieren, en Impakt op d'motivational Eegeschafte vun deenen natierlechen a Medikamenter.

ΔFosB accumuléiert an den Dynorphin-expriméiere medium déifkrank Neuronen vun der NAc an der dorsalen Striatum no chronesch, awer net akut, Belaaschtung vu Drogen vu Mëssbrauch. Dëst regionale Muster vum Ausdrock gëtt reproduzéiert an der induktiv bitransgenic ΔFosB-iwwerdréiwerer Mais, déi hei gebraucht gëtt. An dësen Mais, erhéicht striatal Niveauen vun ΔFosB erhéijen d'Sensibilitéit vun den Déieren op Kokain a Morphin wéi gemooss duerch bedingte Plazpräferenz (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Et verbessert och progressiv Verhältnisser fir Reaktioun op Kokain, wat de Motivatioun fir d'Selbstverwaltung Kokain ass duerch striatal ΔFosB-Oerexpression verstäerkt (Colby et al., 2003). Hei hu mer fonnt datt déi striatal ΔFosB-Iwwerwaachung an dëse Mais och eng progressiv Verhältnisser agesat fir eng Liewensmixer verstoppen an datt dës Effekter duerch eng limitéiert viral vermittelte Iwwerexpression vun ΔFosB am NAc-Kär zu Rass reproduzéiert goufen. Eis Donnéeën proposéieren datt ΔFosB als Transkriptiounsmodulator vun der Motivatioun fir primär Verstärker agestallt sinn, sief et Nahrung, Drogen oder vläicht ze bewegen, eng Iddi mat konsistenten Observatiounen, déi de striatalen Ausdruck vun ΔFosB nach chroneschen Running oder Saccharose (McClung et al., 2004). Dës Daten soen datt NAc-Aussexpression vun ΔFosB den motivationalen Effekt vun der natierlecher an der Medikamenter verstäerkt verbesseren kann.

Subregioune vun der NAc ginn diskutéiert ginn, den Afloss vun pavlovian oder instrumental Incentive Prozesser op instrumental Leeschtung (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), während méi generell motivéiert Influenzen op instrumental Leeschtung kann duerch aner Regiounen wéi den zentrale Keel vun der Amygdal kodéiert ginn (Corbit an Balleine, 2005). De NAc Kär huet awer och proposéiert als e kriteschen Site fir d'Acquisitioun vun zielgeriicht instrumental Léierin (Smith-Roe a Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Mir weisen entspriechend Auswierkungen vun virdrun Arzneimittel exposures a transgenen Striatal ΔFosB-Oerexpression op d'Verbesserung vum Instrumentalverhalen. Infusiounen vun HSV-ΔFosB begrenzt op den NAc-Kär och vergréissert d'Nahrung verstäerkt instrumental ze reagéieren. Obwuel dës Experimenter kee Verloscht vun der dorsalen Stroum an dëse Verhalensmoossnahmen ausschléissen, si se recommandéiert datt d'ΔFosB-induzéiert Verännerungen an der Genexpression innerhalb der NAc genuch fir d'Nahrung motivéiert reagéiert. Well de progressive Verhältnis reagéiert huet, war och erweidert wann ΔFosB ausgedréckt gouf nodeems stabile instrumental Leeschtung séier erreecht gouf, eng Roll fir motivational Influenzen op instrumental Verhalen wahrscheinlech. D'Méiglechkeet, datt eis Manipulatioun och léisen musikalesch Léierprozess kann net voll ausgeschloss ginn. Ënnerstëtzend fir eis Conclusiounen, d'Erhéijung vun der instrumenteller Leeschtung, déi nom fréieren oral Kokain ausgesetzt war (Miles et al., 2004) gouf diskutéiert fir motivéiert Ännerungen ze konsequent mat der Fähigkeit vun der chronescher Nikotinbehandlung ëmzesetzen fir de progressive Verhältnis vu Mäzen ze reagéieren (Brunzell et al., 2006). Ausserdeem ginn Dopamine-Transporter Klappmauser, an deenen extrazellulär Dopaminsniveauen erhéicht ginn, e bessere ΔFosB Immunoreaktivitéit an Nahrung verstäerkt Motivatioun weisen, awer net geännert Léieren (Cagniard et al., 2006). Ausserdeem, hu mer fonnt datt d'Oerexpression vu striatal ΔFosB bei Mäusen net beaflosse gelooss huet, wéi d'Liewensmëttel "entfesselt" gouf. Dës Donnéeën weisen, datt Diere sinn an de motivationalen Wäert vun der Verstärker waren an datt de responsable Goal war.

Déi virdrun wiederholte Medikamentenexposure kann och Verhalensregelungen verbesseren, déi duerch konditionnéiert Reiz benotzt ginn, déi mat natierleche Verstärker ass, duerch pavlovian Approche gemooss (Harmer a Phillips, 1998; Taylor an Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), bedingte Verstäerkung (Taylor an Horger, 1999; Olausson et al., 2004) a pavlovian-instrumental (Wyvell a Berridge, 2001). Et gëtt zwéngt Beweiser, datt de NAc Kern, am Géigendeel vun der Shell, an der Kontroll vun drogenmotéierte Verhalen duerch pavlovesch bedriwwene Stimulatiounen involvéiert (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Eis Resultater kënnen proposéieren datt drogen induktiv Induktioun vu ΔFosB an der NAc kann ee Mechanismus sinn, a wat d'Verhalensregelung an dëse Prozesser erweidert gëtt. Et ass och méiglech, datt pavlovesch bedriwwene Stimulatiounen, déi als bedingte Verstärker agéiere, déi aktuell Verhalensofwier bezeechnen. Verbesserte Kontrollverhënnerung vu sougenannten stimuléierte Stimulater, déi duerch Zousätz vu striatal ΔFosB vermittelt ginn, kënne och zur Effekt vum Protein op drogen induzéiert bedingten Platz ofginn (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) a progressiv Verhältnis Rechnung fir Kokain (Colby et al., 2003). Veränterementer an de motivationalen Prozesser hu hypothezéiert fir zu der Entwécklung an der Erhaalung vun süchteg Verhalen ze dréit (Robinson a Berridge, 1993; Jentsch an Taylor, 1999; Robbins an Everitt, 1999; Nestler, 2004). Déi heuteg Donnéeën sinn och konsistent mat aner Theorien, déi verschidde Instrumental- a Pavlovierprozesse am Suchtkrich ze betounen (Everitt an Robbins, 2005). Zousätzlech Aarbecht gëtt elo gebraucht fir d'Roll vun Drogen- a ΔFosB-induzéierten Neuroadaptatiounen op NAc an aner limbic-striatal Subregiounen hinsichtlich spezifesch assoziativ oder motivational Faktoren ze definéieren déi d'Instrumentalitéitseffectivitéit ergräifen an zum kompulsive Verhalensbeitrag beitragen.

Obwuel d'präzis molekulare Mechanismen, duerch déi Verännerungen am NAc-Impakt Verhalen, motivéiert duerch primär oder bedingte Verstärker, sinn net bekannt (Kelley a Berridge, 2002), d'GABAergesch Medium déif neuronen vun der NAc ginn als kritesch Substrat fir drug- an erfahrung-abhängige Plastizitéit. Hei eng dopaminergesch Input aus der ventraler Tegmentalgebitt an der glutamatergescher Input vu corticolimbic Afferenten op gemeinsame Dendriten a dendritesche Päifen (Sesack a Pickel, 1990; Smith a Bolam, 1990). Chronesch psychostimulante Belaaschtung erhéicht d'Densitéit vu sou Spannungen op Neuronen an der NAc Shell a Kär (Robinson a Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Viru kuerzem ass d'Induktioun vu Behuelen-Sensibiliséierung speziell mat enger Zuel vu dendritesche Spinnen am NAc-Core verbonnen (Li et al., 2004). Eigentlech ass Kokain induzéiert d'Verhaalen vun der Wirbelsdicht nach ëmmer an D1-positive Neuronen, déi ΔFosB (Robinson a Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB am NAc Kär kann dozou bäidroen datt déi synaptesch Plastizitéit, déi den Instrumentalverhalen beaflosse kann, behalen. Tatsächlech ass eng kritesch Roll fir Dopamin-Glutamate Neurotransmissioun (Smith-Roe a Kelley, 2000), Protein Kinase eng Aktivitéit (Baldwin et al., 2002a) an de novo Protein Synthese (Hernandez et al., 2002) am nërdleche Kär op der instrumentaler Leeschtung hu virdru bericht. Mir noweise identifizéieren ΔFosB als Transkriptiounsfaktor, wat bestärend Liewensmëttel verstäerkt verbessere kann, wann et am Uewerkierper ze iwwerseegen gëtt. Déi spezifesch Genen oder Proteine ​​déi an dësen Effekt involvéiert sinn, bleiwen genau präziséiert. ΔFosB reguléiert de Expression vu verschidde Proteine ​​bei der NAc déi an der Neuroplastikitéit involvéiert sinn (McClung an Nestler, 2003). Eng nei Mikroarray-Analyse weist d'Genexpressiouns-Muster an der NAc vun den bitransgenen Mäusen ausdréckend ΔFosB, déi hier benotzt ginn, a identifizéiert en Ënnergrupp vun Genen, déi duerch relativ kuerzfristeg Expression vun ΔFosB geregelt goufen (McClung an Nestler, 2003). BDNF war ee Genug, a BDNF an dëser neuresch Këscht ass bekannt fir d'Reprise fir Drogen- a Liewensmëttel assoziéiert Cues ze verbesseren (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). En zousätzlech Gen ze interesséieren ass Cyclin-abhängiger Kinase 5 (Bibb et al., 2001), déi och duerch ΔFosB induzéiert gëtt, a kann d'Kokain induzéiert strukturell Plastizitéit regelen (Norrholm et al., 2003) an d'Motivatioun gemooss duerch progressiv Verhältniss an der Reaktioun vun Natur- oder Drogenverstärker (JR Taylor, onverëffentlecht Bemierkungen). Zousätzlech Kandidaten sinn d'GluR2-Ënnerunitéit vun AMPA-Glutamatrezeptoren (Kelz et al., 1999) an den Transkriptionsfaktor NFκB (Atomfaktor κB) (Ang et al., 2001). Et wier wichteg, dës an aner reglementariséiert Proteine ​​bei NAc-Subregiounen wéi Kandidaten fir d'Verhalensofwier vun ΔFosB op instrumental Leeschtung a Motivatioun ze vermëttelen.

d' Experienzserie recherchéieren datt d'Oerexpression vu ΔFosB innerhalb vun der NAc kann hieren motivéiert Verhalen erhéijen a sou doduerch instrumental Leeschtung maachen wéi virdrun fir Drogenmolerei beliicht ass. Dës Donnéeën erreeën neier Beweiser, datt ΔFosB kann als allgemengen molekulare Schalter handelen, deen mat Verbesserungen an de motivationalen Aspekter vum Verstärker op zielgeriicht Verhalen ass. Eis Erkenntnisser bréngen d'Méiglechkeet datt d'Induktioun vu NAc ΔFosB duerch z. B. drastesch Drogen, Stress oder vläicht extrem belounene Liewensmëttel kann e kriteschen Mechanismus sinn, a wat d'Dysfunktionalmotivatioun fir psychiatresch Stéierunge mat compulsive Verhalen ass.

Noten

o   Get March 15, 2006.

o   Versioun gouf am Juni 23, 2006 kritt.

o   Akzeptéiert August 2, 2006.

*     Dës Aarbechte goufen duerch Stipendie vum Nationalen Institut iwwer Drohensmiss, dem National Institutes of Mental Health, an dem nationalen Institut fir Alkoholmissbrauch a Alkoholismus ënnerstëtzt. Mir gratuléieren d'wertvolle Hëllef vun Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears, an Dr. Jonathan Hommel am Departement of Psychiatry, Yale University. Mir sinn och dankbar fir den Dr. Jennifer Quinn an den Dr. Paul Hitchcott fir hëllefräich Kommentaren op dësem Manuskript.

*     D'Korrespondenz soll adresséiert sinn a Jane R. Taylor, Departement of Psychiatry, Divisiounen vu Molekulare Psychiatrie, Yale University School of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[Email geschützt]

*     Copyright © 2006 Gesellschaft fir Neuroscience 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0

Referenze

1.   

1.    Ang E,

2.    Chen JS,

3.    Zagouras P,

4.    Magna H,

5.    Holland J,

6.    Schaeffer E,

7.    Nestler EJ

(2001) Induktioun vu NFκB am Nukleus accumbens duerch chronesch Kokainverueregung. J Neurochem 79: 221-224.

CrossRefMedline

2.   

1.    Baudouin AE,

2.    Sadeghian K,

3.    Holahan MR,

4.    Kelley AE

(2002a) Appetitgläichlech instrumental Léiere gëtt beherrscht duerch Inhibierung vun cAMP-abhängiger Proteinkinase bannent dem Nukleus accumbens. Neurobiol Learn Mem 77: 44-62.

CrossRefMedline

3.   

1.    Baudouin AE,

2.    Sadeghian K,

3.    Kelley AE

(2002b) Appetitiv Instrumentalléiere setzt coincident Aktivatioun vun NMDA a Dopamin D1 Rezeptoren am medialen prefrontal cortex. J Neurosci 22: 1063-1071.

Abstract / KENG ganz Text

4.   

1.    Balleine B,

2.    Killcross S

(1994) Auswirkungen vun iboten Acid-Lëftungen vum Nukleus accumbens on instrumental action. D'Behav Brain Res 65: 181-193.

CrossRefMedline

5.   

1.    Berke JD,

2.    Hyman SE

(2000) Sucht, Dopamin, an déi molekulare Mechanismen vum Gedächtnis. Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedline

6.   

1.    Berridge KC,

2.    Robinson TE

(2003) Parsing Belounung. Trends Neurosci 26: 507-513.

CrossRefMedline

7.   

1.    Bibb JA,

2.    Chen J,

3.    Taylor JR,

4.    Svenningsson P,

5.    Nishi A,

6.    Snyder GL,

7.    Yan Z,

8.    Sagawa ZK,

9.    Ouimet CC,

10. Nairn AC

11. Nestler EJ,

12. Greengard P.

(2001) Auswierkungen vun der chronescher Expositioun zu Kokain sinn vum neuronalen Protein Cdk5 geregelt. Natur 410: 376-380.

CrossRefMedline

8.   

1.    Brunzell DH,

2.    Chang JR,

3.    Schneider B,

4.    Olausson P,

5.    Taylor JR,

6.    Picciotto MR

(2006) beta2-Subunit-enthalen Nicotin-Acetylcholinrezeptoren ginn an Nikotin induzéiert Zousätz an enger bedingten Verstärkung, awer net progressiv Verhältnisser, déi fir Liewensmëttel an C57BL / 6 Mäusen reagéieren. Psychopharmacologie (Berl) 184: 328-338.

CrossRefMedline

9.   

1.    Cagniard B,

2.    Balsam PD,

3.    Brunner D,

4.    Zhuang X

(2006) Mais mat chronesch erhaalen Dopamine weisen e verstäerkte Motivatioun, awer net léieren, fir eng Liewens belodung. Neuropsychopharmacologie 31: 1362-1370.

CrossRefMedline

10.

1.    Carlezon WA Jr.

2.    Thome J,

3.    Olson VG,

4.    Lane-Ladd SB,

5.    Brodkin ES,

6.    Hiroi N,

7.    Duman RS,

8.    Neve RL,

9.    Nestler EJ

(1998) Reglement vun der Kokain Belounung vu CREB. Science 282: 2272-2275.

Abstract / KENG ganz Text

11.

1.    Chen J,

2.    Kelz MB,

3.    Hope BT,

4.    Nakabeppu Y,

5.    Nestler EJ

(1997) Chronesch Fos-ähnlech Antigen: Stabile Varianten vun ΔFosB, déi am Gehir vum chroneschen Behandlungen induzéiert sinn. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstract / KENG ganz Text

12.

1.    Chen J,

2.    Kelz MB,

3.    Zeng G,

4.    Sakai N,

5.    Steffen C,

6.    Shockett PE,

7.    Picciotto MR,

8.    Duman RS,

9.    Nestler EJ

Transgenen Déiere mat induzibele gezielte Genexpression am Gehir. Mol Pharmacol 54: 495-503.

13.

1.    Colby CR,

2.    Whisler K,

3.    Steffen C,

4.    Nestler EJ,

5.    Self DW

(2003) Striatal Zell Typ-spezifesch Iwwerexpression vun ΔFosB erhéijen d'Incentive fir Kokain. J Neurosci 23: 2488-2493.

Abstract / KENG ganz Text

14.

1.    Corbit LH,

2.    Balleine BW

(2005) Doppelte Dissoziatioun vu basolateral a zentrale Amygdala-Läsionen op allgemeng a resultéierend spezifesch Formen vun pavlovian-instrumental Transfer. J Neurosci 25: 962-970.

Abstract / KENG ganz Text

15.

1.    Corbit LH,

2.    Muir JL,

3.    Balleine BW

(2001) D'Roll vum Nukleus accumbens an instrumental Konditionéierung: Beweis fir eng funktionell Dissoziation tëschent Accumbens Core an Shell. J Neurosci 21: 3251-3260.

Abstract / KENG ganz Text

16.

1.    Dalley JW,

2.    Chudasama Y,

3.    Theobald DE,

4.    Pettifer CL,

5.    Fletcher CM,

6.    Robbins TW

(2002) Nucleus accumbens Dopamin a diskriminéiert Approche léieren: interaktive Effekter vun 6-Hydroxydopamin-Lëftungen a systemic Apomorphin-Verwaltung. Psychopharmacologie (Berl) 161: 425-433.

CrossRefMedline

17.

1.    de Borchgrave R,

2.    Rawlins JN,

3.    Dickinson A.,

4.    Balleine BW

(2002) Auswierkungen vun Zytotoxic Nucleus accumbens Läsionen op instrumental Konditionéierung bei Ratten. Exp Brain Res 144: 50-68.

CrossRefMedline

18.

1.    Di Ciano P,

2.    Everitt BJ

(2004a) Direkteren Interaktiounen tëschent dem basolateral Ammdala an dem Nukleus accumbens Kern ënner Kokain-Sich Verhalen vu Ratten. J Neurosci 24: 7167-7173.

Abstract / KENG ganz Text

19.

1.    Di Ciano P,

2.    Everitt BJ

(2004b) Conditionéiert d'Verstärkungseigenschaften vun Stimuli gepaart mat selwer verwalteten Kokain, Heroin oder Sucrose: Konsequenze fir d'Persistenz vu süchteg Verhalen. Neuropharmacologie 47 ([Suppl 1]) 202-213.

20.

1.    Dickinson A.

(1985) Aktiounen a Gewunnecht: d'Entwécklung vun der Versteet Autonomie. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.

CrossRef

21.

1.    Everitt BJ,

2.    Robbins TW

(2005) Neural Systemer fir Verstäerkung fir Drogekonscht: vun Aktiounen zu Gewëss ze zwéngen. Nat Neurosci 8: 1481-1489.

CrossRefMedline

22.

1.    Faure A,

2.    Haberland U,

3.    Conde F,

4.    El Massioui N

(2005) D'Lissioun fir d'Nigrostriatal Dopamine System verschlechtert Stimulus-Hëllef Gewëss formation. J Neurosci 25: 2771-2780.

Abstract / KENG ganz Text

23.

1.    Grimm JW,

2.    Lu L,

3.    Hayashi T,

4.    Hope BT,

5.    Su TP,

6.    Shaham Y

(2003) Zevill ofhängeg Zousen an Gehirn vun der neurotrophescher Faktor Proteinniveau am mesolimbesche Dopamine System nom Récktrëtt aus Kokain: Konsekratiounen fir Inkubatioun vu Kokainhiring. J Neurosci 23: 742-747.

Abstract / KENG ganz Text

24.

1.    Hall J,

2.    Parkinson JA,

3.    Connor TM,

4.    Dickinson A.,

5.    Everitt BJ

(2001) D'Zesummesetzung vum Zentralkierper vun der Amygdala a Kärel ass Accumbens Kär an der Vermittlung pavlianesch Influenzen op instrumental Verhalen. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.

CrossRefMedline

25.

1.    Harmer CJ,

2.    Phillips GD

(1998) Verbesserte empfindlech Konditioun bei der Widderhuelung mat d-Amphetamin. Behav Pharmacol 9: 299-308.

Medline

26.

1.    Hernandez PJ,

2.    Sadeghian K,

3.    Kelley AE

(2002) Eng fréizäiteg Konsolidatioun vun instrumentellem Léieren erfordert Proteinsynthese am Nukleus accumbens. Nat Neurosci 5: 1327-1331.

CrossRefMedline

27.

1.    Hommel JD,

2.    Sears RM,

3.    Georgescu D,

4.    Simmons DL,

5.    DiLeone RJ

(2003) Lokaler Gänkebehandlung am Gehir beim Virfall vermittelten RNA-Stéierungen. Nat Med 9: 1539-1544.

CrossRefMedline

28.

1.    Horger BA,

2.    Shelton K,

3.    Schenk S.

(1990) Preexposure Sensitizer Ratten op d'belounend Effekter vum Kokain. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.

CrossRefMedline

29.

1.    Horger BA,

2.    Giles MK,

3.    Schenk S.

(1992) Preexposure zu Amphetamin a Nikotin ermëttelt de Ratten fir eng kleng Dosis Kokain z'entstännegen. Psychopharmacologie (Berl) 107: 271-276.

CrossRefMedline

30.

1.    Horger BA,

2.    Iyasere CA,

3.    Berhow MT,

4.    Messer CJ,

5.    Nestler EJ,

6.    Taylor JR

(1999) Verbesserung vun der Aktivitéit vu Bewegungsotor an enger bedingte Belounung fir Kokain duerch Gehirn vun den neurotrophen Faktoren. J Neurosci 19: 4110-4122.

Abstract / KENG ganz Text

31.

1.    Ito R,

2.    Robbins TW,

3.    Everitt BJ

(2004) D'Differentialkontrolle vum Kokain-Sich Verhalen duerch Nukleus accumbens core a Shell. Nat Neurosci 7: 389-397.

CrossRefMedline

32.

1.    Jentsch JD,

2.    Taylor JR

(1999) Impulsivitéit duerch d'Frontostriatalfunktioun beim Drogefussball: d'Konsequenzen fir d'Kontroll vu Verhalensbefannen duerch belount-related Reizen. Psychopharmacologie (Berl) 146: 373-390.

CrossRefMedline

33.

1.    Kelley AE

(2004) Ventral Striatal Kontroll vun der Appetitivmotivatioun: Roll bei Onverhale Verhalen a belount-léiert. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.

CrossRefMedline

34.

1.    Kelley AE,

2.    Berridge KC

(2002) D'Neurologie vun natierlechen Bedenken: Relevanz fir Suchtproblemer. J Neurosci 22: 3306-3311.

GRATIS all Text

35.

1.    Kelz MB,

2.    Chen J,

3.    Carlezon WA Jr.

4.    Whisler K,

5.    Gilden L,

6.    Beckmann AM,

7.    Steffen C,

8.    Zhang YJ,

9.    Marotti L,

10. Self DW,

11. Tkatch T,

12. Baranauskas G,

13. Surmeier DJ,

14. Neve RL,

15. Duman RS,

16. Picciotto MR,

17. Nestler EJ

(1999) D'Expression vum Transkriptionsfaktor ΔFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur 401: 272-276.

CrossRefMedline

36.

1.    Konradi C,

2.    Cole RL,

3.    Heckers S,

4.    Hyman SE

(1994) Amphetamine regelt d'Genexpression an der Rettungsstrooss iwwer Transkriptiounsfakt CRB. J Neurosci 14: 5623-5634.

mythologesch

37.

1.    Lee KW,

2.    Kim Y,

3.    Kim A,

4.    Helmin K,

5.    Nairn AC

6.    Greengard P.

(2006) Kokaininduzéierte dendritesch Wirbeldounung an D1- an D2 Dopaminrezeptor enthaltend mëttelméisseg Neuronen am Nukleus accumbens. Proc. Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

Abstract / KENG ganz Text

38.

1.    Li Y,

2.    Kolb B,

3.    Robinson TE

(2003) De Standort vun onbeständeg Amphetamine induzéiert Verännerungen vun der Densitéit vun dendritesche Wirbelen op mëttelméisseg neuronalen Neuronen am Nukleus accumbens and caudate-putamen. Neuropsychopharmacologie 28: 1082-1085.

Medline

39.

1.    Li Y,

2.    Acerbo MJ,

3.    Robinson TE

(2004) D'Induktioun vu Behuelen-Sensibiliséierung ass mat der Kokain-induzéierter struktureller Plastizitéit am Kern (awer net Shell) vum Nukleus accumbens ass. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

CrossRefMedline

40.

1.    Lu L,

2.    Dempsey J,

3.    Liu SY,

4.    Bossert JM,

5.    Shaham Y

(2004) Eng eenzeg Infusioun vum Gehirn vun der neurotrophescher Faktor an de ventralen Tegmentalgebitt dréit d'Verlängerung vu Kokain un. J Neurosci 24: 1604-1611.

Abstract / KENG ganz Text

41.

1.    McClung CA,

2.    Nestler EJ

(2003) Reglement vun der Genexpressioun a Kokain Belounung vun CREB an ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.

CrossRefMedline

42.

1.    McClung CA,

2.    Ulery PG,

3.    Perrotti LI,

4.    Zachariou V,

5.    Berton O,

6.    Nestler EJ

(2004) ΔFosB: e Molekulerschalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Brain Res Mol Brain Res 132: 146-154.

Medline

43.

1.    Miles FJ,

2.    Everitt BJ,

3.    Dalley JW,

4.    Dickinson A.

(2004) Conditionnéiert Aktivitéit an instrumental Verstäerkung nohalter Konscht vu Kokain vu Ratten. Behav Neurosci 118: 1331-1339.

CrossRefMedline

44.

1.    Nestler EJ

(2004) Molekulare Mechanismen vun der Drogenabhängegkeet. Neuropharmacologie 47 ([Suppl 1]) 24-32.

45.

1.    Nestler EJ,

2.    Barrot M,

3.    Self DW

(2001) ΔFosB: Eng nohaltege Molekularschalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstract / KENG ganz Text

46.

1.    Norrholm SD,

2.    Bibb JA,

3.    Nestler EJ,

4.    Ouimet CC,

5.    Taylor JR,

6.    Greengard P.

(2003) Kokain induzéiert Proliferatioun vu dendritesche Spinn an Nukleus accumbens hänkt vu der Aktivitéit vun der Cyclin-abhängiger Kanaase-5 ab. Neurologie 116: 19-22.

CrossRefMedline

47.

1.    Nye HE,

2.    Hope BT,

3.    Kelz MB,

4.    Iadarola M,

5.    Nestler EJ

(1995) Pharmakologesch Studien iwwer d'Reguléierung vun chronescher FOS-bezogenen Antigen-Induktioun duerch Kokain am Striatum an am Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstract / KENG ganz Text

48.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD,

3.    Taylor JR

(2003) Wiederhuelende Nikotinbelaaschtung verbessert d'Belounungsassociatioun an der Ratifizéierung. Neuropsychopharmacologie 28: 1264-1271.

CrossRefMedline

49.

1.    Olausson P,

2.    Jentsch JD,

3.    Taylor JR

(2004) Wiederhuelende Nikotinbelaaschtung verbessert d'Reaktioun mat bedingte Verstäerkung. Psychopharmacologie (Berl) 173: 98-104.

CrossRefMedline

50.

1.    Parkinson JA,

2.    Olmstead MC,

3.    Burns LH,

4.    Robbins TW,

5.    Everitt BJ

(1999) Dissociatioun an der Auswierkunge vun de Lounge vun der Nukleus accumbens Kär an der Schuel op appetitiv pavlovian Approche an der Potenzéierung vun der bedingten Verstäerkung an der Locomotor-Aktivitéit duerch d-Amphetamin. J Neurosci 19: 2401-2411.

Abstract / KENG ganz Text

51.

1.    Parkinson JA,

2.    Dalley JW,

3.    Kardinol RN,

4.    Bamford A,

5.    Fehnert B,

6.    Lachenal G,

7.    Rudarakanchana N,

8.    Halkerston KM,

9.    Robbins TW,

10. Everitt BJ

(2002) Nucleus accumbens Dopamine Verarmung beaflosst d'Acquisitioun an d'Performance vum appetitiven Pavlovian Approach: Implikatiounen fir Mesoaccumbens Dopamin-Funktion. D'Behav Brain Res 137: 149-163.

CrossRefMedline

52.

1.    Paxinos G,

2.    Watson C

(1986) De Rath vu Gehir an stereotaxeschen Koordinaten (Akademesch, Sydney).

53.

1.    Perrotti LI,

2.    Hadeishi Y,

3.    Ulery PG,

4.    Barrot M,

5.    Monteggia L,

6.    Duman RS,

7.    Nestler EJ

(2004) Induktioun vu ΔFosB a belountene Gehirerstrukturen no chronescher Stress. J Neurosci 24: 10594-10602.

Abstract / KENG ganz Text

54.

1.    Piazza PV,

2.    Deminiere JM,

3.    le Moal M,

4.    Simon H

(1990) Stress- a pharmakologesch induzéiert Verhalenssensibilisatioun erhéijen Schwieregkeete fir d'Acquisitioun vun der Amphetamin-Selbstverueregung. Brain Res 514: 22-26.

CrossRefMedline

55.

1.    Pich EM,

2.    Pagliusi SR,

3.    Tessari M,

4.    Talabot-Ayer D,

5.    Hooft van Huijsduijnen R,

6.    Chiamulera C

(1997) Gemeinseg neuresch Substrate fir d'Suchtfaktioune vu Nikotin a Kokain. Science 275: 83-86.

Abstract / KENG ganz Text

56.

1.    Robbins TW,

2.    Everitt BJ

(1999) Droge Sucht: Schlecht Habiten addéieren. Natur 398: 567-570.

CrossRefMedline

57.

1.    Robinson TE,

2.    Berridge KC

(1993) D'neural Basis vun Drogenhëllef: eng Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.

CrossRefMedline

58.

1.    Robinson TE,

2.    Kolb B

(1999) Verännerungen an der Morphologie vu Dendriten an dendritesche Spinn am Nukleus accumbens a prefrontal cortex no der wiederhafter Behandlung mat Amphetamin oder Kokain. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.

CrossRefMedline

59.

1.    Robinson TE,

2.    Gorny G,

3.    Mitton E,

4.    Kolb B

(2001) Kokain-Selbstverwaltung verännert d'Morphologie vun Dendriten an dendritesche Spinnen am Nukleus accumbens and neocortex. Synapse 39: 257-266.

CrossRefMedline

60.

1.    Sesack SR,

2.    Pickel VM

(1990) An der Medienduclek vum Ratt Accumbens, Hippocampal a Katecholaminergic Terminals converge op déifkrank Neuronen a sinn an der Oppositioun zueneen. Brain Res 527: 266-279.

CrossRefMedline

61.

1.    Shaw-Lutchman Tz,

2.    Impey S,

3.    Storm D,

4.    Nestler EJ

(2003) Regele vun der CRE-vermittelter Transkription am Maus Brain vum Amphetamin. Synapse 48: 10-17.

CrossRefMedline

62.

1.    Smith AD,

2.    Bolam JP

(1990) Den neuréisen Réseau vun der Basal-Ganglien, wéi duerch d'Untersuchung vu synaptesche Verbindungen vun identifizéierten Neuronen. Trends Neurosci 13: 259-265.

CrossRefMedline

63.

1.    Smith-Roe SL,

2.    Kelley AE

(2000) Zousätzlech Aktivatioun vun NMDA a Dopamin D1 Rezeptoren am Nukleus accumbens Kär gëtt fir d 'appetitiv Instrumentalléift erfuerderlech. J Neurosci 20: 7737-7742.

Abstract / KENG ganz Text

64.

1.    Taylor JR,

2.    Den Horger BA

(1999) Erhéijge fir eng bedingte Belounung vun intra-accumbens amphetamine reagéiert duerch d'Kokain-Sensibiliséierung potenziell. Psychopharmacologie (Berl) 142: 31-40.

CrossRefMedline

65.

1.    Taylor JR,

2.    Jentsch JD

(2001) Repeat intermittent Verabreichung vu psychomotor Stierfhëllefalter verännert d'Akquisitioun vum pavlovian Approach an Ratten: Differentialeffekt vu Kokain, d-Amphetamin a 3,4-Methylendioxymethamphetamin ("Ecstasy") Biol Psychiatrie 50: 137-143.

CrossRefMedline

66.

1.    Vezina P,

2.    Lorrain DS,

3.    Arnold GM,

4.    Austin JD,

5.    Suto N

(2002) Sensibiliséierung vun Midbrain Dopamin Neuron Reaktivitéit fördert d'Verfollegung vum Amphetamin. J Neurosci 22: 4654-4662.

Abstract / KENG ganz Text

67.

1.    Werme M,

2.    Messer C,

3.    Olson L,

4.    Gilden L,

5.    Thoren P,

6.    Nestler EJ,

7.    Brene S

(2002) ΔFosB reguléiert Rieder. J Neurosci 22: 8133-8138.

Abstract / KENG ganz Text

68.

1.    Wyvell CL,

2.    Berridge KC

(2001) Incentive Sensibiliséierung mat der fréierer Amphetamin-Beliichtung: erhéijen Zuel ausgeléist "wëll" fir Saccharose Belounung. J Neurosci 21: 7831-7840.

Abstract / KENG ganz Text

69.

1.    Yin HH,

2.    Knowlton BJ,

3.    Balleine BW

(2004) D'Lesionë vun der dorsolateral Striatum bewahren d'Erwaardung vun der Erweiderung awer d'Gewunnechtungsännerung an der Instruktioun léiert. Eur J Neurosci 19: 181-189.

CrossRefMedline

70.

1.    Zachariou V,

2.    Bolanos CA,

3.    Selley DE,

4.    Theobald D,

5.    Cassidy MP,

6.    Kelz MB,

7.    Shaw-Lutchman T,

8.    Berton O,

9.    Sim-Selley LJ,

10. Dileone RJ,

11. Kumar A,

12. Nestler EJ

(2006) Eng essentiel Roll fir ΔFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci 9: 205-211.

CrossRefMedline