D'DeltaFosB-Induktioun am Orbitofrontal-Cortex potentiéiert de Locomotor-Sensibiliséierung trotz der Dämpfung vun der kognitiver Dysfunktioun, déi duerch Kokain verursaacht gëtt (2009)

COMMENTAIRE: Studie weist datt DelatFosB Leichen Ursaachen souwuel Sensibiliséierung an Desensibilisatioun (Toleranz). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dez 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Source

De Department of Psychiatry, de University of Texas Southwestern Medical Centre, den Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 5323-75390, USA. [Email geschützt]

mythologesch

D'Effekter vum Sucht Drogen änneren mat repetitive Grënn: Vill Leit ginn tolerant vun hiren Pleséierbar Effekter, awer och méi empfindlech fir déi negativ Folie (zB Angscht, Paranoia an Drogenhëllef). Ausgesi vun de Mechanismen déi esou Toleranz an Sensibilisatioun kréien, kënne Wäertberouegung vu Basis vun der Drogenabhängegkeet a Sucht. Mir hunn viru kuerzem gesot, datt d'chronesch Kokainverueregung d'Fähegkeet vun enger akuter Injektioun vu Kokain unzefänken fir Impulsivitéit bei Ratten z'informéieren. Allerdéngs sinn d'Déieren ëmmer méi impulsiv während Réckgang vun der Kokain-Selbstverwaltung. Mir weisen och datt déi chronesch Verwaltung vum Kokain erhéicht d'Expression vum Transkriptionsfaktor DeltaFosB am Orbitofrontal-Cortex (OFC). Mimicking dës drogen induzéiert Héicht an OFC DeltaFosB duerch viral vermittelte Genaustausch vermëttelt dës Verhalensreaktiounen: D'DeltaFosB-Over-Express vun OFC induces Toleranz fir d'Auswierkunge vun enger akuter Kokain Erausfuerderung, awer sensibiléiert Ratten an der kognitiver Folge vun der Entzündung. Hei mellen ech Daten, déi demonstrieren datt d'Erhéijung DeltaFosB am OFC och sensibiléiert Déieren un d'Locomotor-Stimulanz vum Kokain. ANalyse vum Nukleus accumbens Tissu, dee vu Ratten iwwerholl gouf, DeltaFosB am OFC iwwerdréckt a chronesch mat Salz oder Kokain behandelt gëtt, ënnerstëtzt keng Ënnerstëtzung fir d'Hypothese, datt d'Erhéijung vum OFC DeltaFosB d'Sensibiliséierung via den Nukleus accumbens potentéiert. Dës Donnéeë suggeréieren datt béid Toleranz an d'Sensibiliséierung vu Kokain vill Effekter, och wann et anscheinend géigneresch Prozesser sinn, parallel iwwer dee selwechte biologesche Mechanismus an der selwechter Gehirregioun induzéiert kënne ginn, an datt Medikamenter induzéiert Verännerungen an der Genexpressioun am OFC eng wichteg Roll spillen. a méi Aspekter vun Sucht.

1. Aféierung

THien huet Phänomenen vun Toleranz an Sensibiliséierung am Häerz vun aktuellen Theorië iwwer Drogekonscht. Bei der Berücksichtegung vun der Diagnostik an der statistescher Manéier (American Psychiatric Association DSM IV) kritiséiert (1994) fir Substanz Missbrauch Stress, eng vun de Schlësse Symptomer ass datt de Drogenkonsument tolerant ass fir déi Plagéierbar Effekter vum Medikament a brauch méi Medikamenter fir déi selwecht ze maachen "Héich". Allerdéngs ass Toleranz net mat gläiche Schnellkeet fir all Effekter vun Drogene entwéckelt, wat zu fatalen Iwwerdosen als Nutzer virugeet ginn fir hir Medikamenteneinzong ze erhéijen. Chronic Drogene Benotzer ginn och sensibiliséiert, anstatt tolerant op aner Aspekter vum Drogenexperienz. Och wann d'Vergnügung vum Medikamenteneess stänneg d'Luucht kritt huet, de Wonsch op Medikamenter erhéijen, an Drogenofhängeger oft géint negativ Auswierkunge vum Drogen (z. B. Angst, Paranoia) wéi och zur Muecht vun Drogen-Pai fir Drogen ze drénken -kriibs a -seking Verhalen (Robinson a Berridge, 1993). Duerch d'Verstoen duerch d'biologesch Mechanismen déi Sensibiliséierung a Toleranz ënner enger Drogen ënnerdeelt hunn, ass et hoffen, datt Weeër fonnt ginn, fir de Prozess vun der Sucht zréckzekucken oder ze verhënneren.

Als Resultat ass de Phänomen vun der Locomotor Sensibiliséierung intensiv gefeiert, besonnesch an Laboratoiren (kuckt (Pierce an Kalivas, 1997) fir iwwerpréifen). Psychostimulant Medikamenter wéi Kokain a Amphetamin erhéigen d'Bewegungsaktivitéit. No repetéiert Verwaltung gëtt dës Äntwert sensibiliséiert an d'Déier gëtt nach e akuteschen Drogenhierch méi hyperaktiv. Et ass elo gutt etabléiert datt d'Lokomotiv Sensibiliséierung Crhänkt vun der Verännerung vun der dopaminergescher an der glutamatergescher Signalisatioun ab am Nukleus accumbens (NAc) (kuckt (Kalivas a Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Eng Ënnersetzung vun molekulare Signaliséierungsproteine ​​gëtt och identifizéiert, wat zum Expression vun der sensibiliséierter Motoraktioun beitragen kann. Ee vun deem Protein ass de Transkriptionsfaktor ΔFosB deen an der NAc an der dorsalen Striatum erhëtzt gëtt no chronesch, awer net akut, d'Verwaltung vu villen drastesche Medikamenter (Nestler, 2008). EchD'NAQ-Niveauen vun ΔFosB erhéijen d'Bewegungssituatioun vu Lokomotoren op Kokain, erhéijen d'conditionnéiert Plaz Präferenz fir den Drogekomfort, an och d'Erhéijung vun der Kokain selwer bewunnt (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Et géif duerfir geschéien datt d'Induktioun vu ΔFosB an der NAc d'Entwécklung vum Suchtstaat erliichtert.

Et gëtt ëmmer méi ugeholl, datt d'Wiederholung géint süchteg Medikamenter staark kognitiv Funktiounen wéi d'Entscheedung an d'Impulskontrolle affektéiert, an datt dëst e kriteschen Impakt op dem Récksäit op Drogenhënn huet (Bechara, 2005; Garavan a Hester, 2007; Jentsch an Taylor, 1999). Defiziter an der Impulskontrolle goufen zu kuerzem abstinent Kokaindierker observéiert an och Benotzer vun aneren Drogen (zB (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Et huet hypothetiséiert datt dëst Impulsiv vun der Hypoaktivitéit am Orbitofrontal-Cortex (OFC) an esou Populatiounen beobachtet gouf (Kalivas an Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow a Fowler, 2000). Mir hu viru kuerzem festgehalen datt d'wiederhuelend Kokainverwaltung d'Niveauen vum ΔFosB am OFC erhéicht, an datt dës Induktioun mam Infocus adeno-assoziéierten Virus (AAV) entwéckelt gëtt, fir ΔFosB ze iwwerdrécken an den OFC (viral vermittelten Genetransfer) ze lokaliséieren Inhibitoren Kreesleef (Winstanley et al., 2007). Héich Héichten vun OFC ΔFosB kann also theoretesch zu drogen induzéiert Verännerungen an der Impulskontrolle bäidroen.

Mir hunn viru kuerzem eng Rei vu Studien ofgeschloss fir dës Hypothesen auszeféieren an d'Effekter vun enger akuter a chronescher Verwaltung vum Kokain op zwou Moossnamen vun Impulsivitéit bei Ratten ze bestëmmen: Den Niveau vu virzäiteg (impulsiv) fir op de fënnef wahlfërmeg seriösen Reaktiounstax ( 5CSRT) an d'Auswiel vun engem klengen direkten iwwer eng méi grouss Verzögerung an enger Verzögerung vun diskontinuierter Aufgab (Winstanley et al., 2007). Mir hu festgestallt, datt den akutesche Kokain ëmmer méi impulsiv op den 5CSRT reagéiert huet an d'Impulsivitéit vun der gerénger immediat Belounung an der Verzögerung reduzéiert Paradigma, déi d'Effet vum Amphetamin mimickéiert. Dëst Muster vum Verhalen - eng Erhéijung vun der Impulsaktioun nach ëmmer e bësse impulsive Choix - gouf als Erhéijung vun der Incentive Motivatioun fir d'Beloun interpretéiert (Uslaner a Robinson, 2006). Allerdings, no der repetitive Verwaltung vum Kokain, hunn Ratten net méi sou ausgesinn wéi d'Impulsivitéit, wéi wa se dës kognitiv Auswierkunge vum Drogen tolerant gewiescht sinn. Dëst ass am Géigesaz zu der sensibiliséierter Bewegungsautomotor op Kokain, déi no der chronescher Verabreichung diskutéiert gouf. Ausserdeem huet de Over-Expression vum ΔFosB am OFC de Effekter vun der chronescher Kokain behandelt. D'Effekter vum akuten Kokain op d'Performance vun de 5CSRT a Verzögerung vun diskontinuierlechen Aufgaben goufen an dësen Déieren gedämpft, wéi wa se d'Toleranz vun den Drogen schon entwéckelt hunn Effekter.

Allerdéngs, während d'Erhéijung vum ΔFosB am OFC verhënnert huet den akuten Kokain géint d'Zuel vun Impulsivitéit ze verhënneren, huet déi selwecht Manipulatioun zousätzlech Impulsivitéit während der Verlängerung erhéicht vun engem laang Zougangskakaine-Selbstverwaltungstëmmung (Winstanley et al., 2008). D'kognitiv Leeschtung vun dësen Déieren ass also manner betruecht, wann de Kokain onbedeelegt war, awer si waren méi vulnerabel fir Impulstefizit während dem Récktrëtt z'entwéckelen. Déi selwescht Manipulatiounstäerkung ΔFosB am OFC kann d'Toleranz oder d'Sensibilitéit fir Aspekter vum Kokain Effekter erhéijen. Hei mellen ech nach weider Informatiounen, déi weisen datt Déieren, déi eng blödert Äntwert op eng akute Kokain Erausfuerderung an der Impulsivitéit Tester no der Auswierkunge vum ΔFosB am OFC waren, och un d'Bewegungsaktiounen vum Kokain sensibiliséiert ginn. Sou goufen d'Toleranz an d'Sensibiliséierung op ënnerschiddlech Aspekter vum Kokain Effekter an de selwechte Sujeten beobachtet. Wann d'Aussprooch Roll vun der NAc bei der Vermëttler vum Locomotor Sensibiliséierung a vum Ofwécklung vun der OFC an der Motorregulatioun implizéieren, hu mir hypothetiséiert datt d'Erhéijung ΔFosB am OFC kéint d'Motoraktioun op Kokain duerch Ännerefunktioun an dësem Striatalregioun erhéicht kréien. Mir hunn also e separate Experiment mat der Real-Time-PCR virgeluegt fir ze ermëttelen ob d'Erhéijung ΔFosB am OFC d'Genexpression an der NAc an enger Manéier wéi d'Erhéijung vun der Locomotor Sensibiliséierung agefouert.

Géi op:

2. Methoden

All Experimenter goufen strikt mat dem NIH Guide fir d'Pfleeg an d'Utilitéit vun Laboratoiren Déieren gemaach an d'Autorisatioun vum Institutionelle Tierkeets- a Verwaltungscomité am UT Südwester approuvéiert.

2.1. Themen

Léiwe Evans Ratschläge (initialen Gewiicht: 275-300 g, Charles River, Kingston, RI) goufen an enger Paart ënner engem richtege Liichtzyklus (Luuchte vun 21.00-09.00) an engem klimatesch kontrolléierten Kolonie zesummegestallt. Déieren am Verhalexperiment (n= 84) waren Nahrung beschränkt op 85% vun hirem Fleegegewicht a gepëtzt op 14 g Rattwoch Chow pro Dag. Waasser war disponibel ad libitum. Behavioral Tester hunn tëscht 09.00 a 19.00 fënnef Deeg pro Woch. Déieren déi benotzt fir Hirngewebe fir den qPCR Experimenten ze generéieren haten e gratis Zougang zu Nahrung a Waasser (n= 16). Dës Déiere hunn fräi zougänglech fir Nahrung a Waasser.

2.2. Chirurgie

D'Ratte erhielten intra-OFC Injektiounen vu AAV-GFP, AAV-ΔFosB oder AAV-ΔJunD mat Standard-Stereotaxie-Techniken wéi beschriwwen (Winstanley et al., 2007). D'Ratten goufen mat Ketamin (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulär (im) Injektioun) an Xylazin (10 mg / kg bei both drugs from Henry Schein, Melville, NY) anästéiert. AAVs goufen an d'OFC infuzéiert mat engem 31-gauge Edelstahl-Injektor (Small Parts, Florida, USA), deen zu enger Hamilton Mikroinfusiounspumpe duerch Polyäthylen-Schlauch (Instech Solomon, Pennsylvania, USA) befestigt gouf. D'virale Vektoren goufen infuséiert mat enger Rate vu 0.1 μl / min no den folgenden Koordinate vun engem stereotaxesche Atlas (Paxinos a Watson, 1998): Site 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: Site 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: Site 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (kuckt (Hommel et al., 2003) fir Detailer vun AAV Preparatioun). D'AP (anteroposterior) koordinéieren gouf aus der Bregma geholl, déi L (lateral) koordinéieren aus der Mëtt vun der Linn an der DV (dorsoventral) koordinéieren aus dura. D'Diere goufen eng Woch erléist fir vu Operatioun zréckzeféieren, ier irgend eng Verhalensprüfung (Experiment 1) oder Drogenveruerdeelung (Experiment 2) begleet gouf.

2.3. Experimentaler Design

D'Bewegungssituatioun vum Locomotor gouf aus Déieren kritt, déi eng Rei vun Verhalenstéierungen ënnergeet, fir d'kognitiv Sequel vun der chronescher Belaaschtung ze mellen, an dës Donnéeën publizéiert ginn (Winstanley et al., 2007). Kuerz sinn d'Ratten trainéiert fir de 5CSRT oder d'Verzögerungsreduktioun ze erhalen. Si goufen an dräi Gemengen opgedeelt fir Baseline Performance. En Adeno-assoziéierte Virus (AAV2) iwwerdréit ΔFosB (Zachariou et al., 2006) gouf selektiv an de OFC vun enger Grupp benotzt infizéiert mat normale stereotaxesch chirurgeschen Techniken (kuckt hei ënnendrënner), wouduerch d'Induktioun vum Protein duerch chronesch Kokainverueregung mimicking. Eng zweet Gruppe kritt Intra-OFC Infusiounen vun AAV-ΔJunD. AAV-GFP (gréng fluoreszenter Protein) gouf fir d'Kontrollgruppe benotzt. Eng Kéier e stabile postoperative Basislaf gouf etabléiert déi Effekter vum akuten Kokain (0, 5, 10, 20 mg / kg IP) op onser Aarbecht. Fir ze bemierken datt d'chronesch Verwaltung vum Kokain d'kognitiv Auswierkunge vun enger akuter Kokain Exposition erhéicht, goufen Déieren dann innerhalb an tëschent hir Operatiounsgruppen an zwou Equale agepaart. Eng Grupp gouf chronesch mat Salzlinn behandelt, déi aner mat Kokain (2 × 15 mg / kg) fir 21 Deeg. Zwee Wochen nom chroneschen Drogenbehandlung hänke bliwwen, d'akute Kokainfuerderunge goufen op ongeféier Aufgaben opgedeelt. Eng Woch drop ass d'Bewegungsautomotor op Kokain bestëmmt ginn.

2.4. Lokomotiven Reaktioun op Kokain

D'Bewegungsaktivitéit gëtt an individuellen Käfere benotzt (25 cm × 45 cm × 21 cm) mat engem Photobeam Aktivitéitsystem (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktivitéit an all Käfeg gouf vun 7 Photobeam gemooss, déi d'Breet vum Käfig, 6 cm ausdehnen a vum 3 cm aus dem Käppbreet. D'Donnéeë goufen iwwer 5 Min Banner mat der PAS Software verdeelt (Version 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Nodeems 30 min goufen Déieren gi Kokain (15 mg / kg IP) injizéiert an d'Bewegungsaktivitéit vun engem Bewegungsapparat iwwerwaacht fir eng weider 60 min.

2.5. Quantifizéierung vu mRNA

Ratten kruten intra-OFC Injektiounen vu AAV-GFP oder AAV-ΔFosB, gefollegt vun 21 zweemol deeglechen Injektiounen vu Salz oder Kokain, genee wéi d'Behuelenexperimenter. Déieren goufen 24 h nodeem de leschte Saline oder Kokaininjektioun benotzt. Ratten goufen duerch Ofstierwen ëmbruecht. D'Gehirer hu séier gewiesselt an bilateralem 1 mm décker 12 Spigelverhältnisser vun der NAc kritt kritt an direkt gefroren a gelagert an -80 ° C bis RNA Isolatioun gelagert. D'Printen aus der OFC goufen och zur Analyse vun der DNA Microarray erfaasst, déi den erfollegräich viral vermittelte Générale vun der Regioun bestätegen (vgl.Winstanley et al., 2007) fir méi detailléiert Resultater). D'RNA gouf aus den NAc-Proben extrahéiert mat dem RNA Stat-60-Reagenz (Teltest, Houston, TX) geméiss den Andeelungen vum Hersteller. DNA ass kontaminéiert ginn duerch DNase Behandlungen (DNA-Freier, Katalog # 1906, Ambion, Austin TX). Gëfteg RNA gouf ëmgedréift an cDNA (Superscript First Strand Synthese, Katalog # 12371-019, Invitrogen). Transkript fir interessant Zellen waren quantitéiert mat Echtzäit qPCR (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) op engem Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-gutt Thermokycler. All Elementer waren speziell synthetiséiert vum Operon (Huntsville, AL, kuckt Table 1 fir Sequenzen) a validéiert fir d'Linearitéit a Spezifizitéit virum Experiment. All PCR-Daten waren norméiert op Niveau vum Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH), deen net vun der Kokainbehandlung geännert gouf, no der folgender Formel: ΔCt =Ct(Gen of Interesse) - Ct (GAPDH). Ajustéiert Ausdréck fir d'AAV-ΔFosB- a AAV-GFP-Ratten, déi Kokain fonnt hunn, an d'AAV-ΔFosB-Ratten, déi chronesch Salzin krut kréien, goufen dann relativ zu Kontrollen berechtegt (AAV-GFP-Grupp mat chronescher Salzlösung) folgend: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (Kontrollgruppe). Nëmme mat recommandéierte Praxis am Feld (Livak a Schmittgen, 2001), Expressiounsniveau relativ zu Kontrollen gouf dann mat dem folgend Ausdrock berechent: 2-ΔΔCt.

Table 1  

Table 1

D'Sequenz vun Primeren benotzt fir Quantifikatiounen vun der cDNA iwwer Echtzäit PCR ze quantifizéieren.

2.6. Drogen

Kokain HCL (Sigma, St. Louis, MO) gouf an 0.9% Salz zu engem Volumen vun 1 ml / kg opgeléist an iwwer IP-Injektioun verwalt. Dosen goufen als Salz produzéiert.

2.7. Datenanalyse

All Daten goufen duerch SPSS Software analyséiert (SPSS, Chicago, IL). D'Bewegungsautomaten waren multifaktorial ANOVA mat Operatiounen ausgesprochen (2 Niveauen: GFP vs ΔFosB oder ΔJunD) a chronesch Behandlung (2 Niveauen, chronesch Salzsäure a chronesch Kokain) wéi tëschent Fächer Faktoren an Zäit am Bannecht. D'Daten aus Echtzäit-PCR-Experimenten goufen duerch Univariate ANOVA analyséiert mat Chirurgie (2 Niveauen: GFP vs ΔFosB) a chronesch Behandlung (2 Niveauen, chronesch Salzsäure a chronesch Kokain) als fixe Faktoren. Main Effekter goufen vun onofhängege Proben gefollegt t- wann et geestegt sinn.

Géi op:

3. Resultater

Experiment 1

Chronesch Kokainverueregung produzéiert Sensibiliséierung fir d'Hyperlokomotoren vum akuten Kokain, dee vum ΔFosB

Wéi gesäit vir, datt eng robuste Bewegungssituatioun an Kontrollfuere nom chronesche Kokain Exposé beobachtet ginn ass, mat Déieren, déi chronesch mat Kokain behandelt gi sinn, déi erhiihte Hyperaktivitéit a Reaktioun op d'akute Kokain erausfuerderen (Figur 1A, chronesch Behandlung: F1,34 = 4.325, p<0.045). Déieren déi iwwer ΔJunD ausdrécken, en dominanten negativen Mutant vu JunD deen als ΔFosB Antagonist handelt (Zachariou et al., 2006), an der Ofkierzung vun der OFC net vun Kontrollféierer ënnerbrach ginn (Abb. 1C, GFP vs ΔJunD, Grupp: F1, 56 = 1.509, NS). Allerdéngs haten d'Déieren, déi ΔFosB am OFC expriméieren, déi wiederhuelten Salzzotinjektiounen erhéijt hunn, "pre-sensibiliséiert": sie hunn eng verstäerkt Bewegungsautomotor an enger akuter Kokain fonnt, déi net vun der sensibiliséierter Reaktioun vun hiren Kollegen, déi mat chroneschen Kokainen behandelt goufen (Fig. 1B, GFP vs ΔFosB Chirurgie × chronesch Behandlung: F1, 56 = 3.926, p& Si besteet; 0.052; Nëmmen ΔFosB: chronesch Behandlung: F1,22 = 0.664, NS). D'ΔFosB Diere sinn am Hannergrond 15 e Minus hannerlooss ginn an an de Locomotoren Boxen (GFP vs ΔFosB, Chirurgie: F1,56 = 4.229, p <0.04), awer d'Niveauen vun der Bewegungsaktivitéit ware vergläichbar mat Kontrollen an der 15 min virun der Kokainverwaltung (Chirurgie: F1, 56 = 0.138, NS).

Figebam. 1  

Figebam. 1

Locomotor Sensibiliséierung op Kokain. Akute Kokain produzéiert méi Steigerung bei Bewegungsaktivitéit an Kontrolltieren déi chronisch mat Kokain géint Salzlinn behandelt ginn (Panel A). Bei Déieren iwwer d'expriméieren ΔFosB (Panel B), déi geheelt ginn erëm Salzlinn (méi…)

An deem Fall, wann de Kokain während dem 5CSRT gegeben huet, hunn déi selwecht Déieren e relativ verstäerkt Abléck ze verhënneren, datt fréier Motorradreaktioune gemaach gi sinn, gëtt dës Hyperaktivitéit spezifesch der Ambuléierungslokomotion, also der Art vu Bewegung, déi normalerweis a Bewegungsstudie vu Locomotor erfasst gouf. Obwuel d'verstäerkte Aktivitéit an d'Reaktioun op stimulant Medikamenter kéint een anxiogene Profil reflektéieren, d'Intra-OFC-Over-Expression vum ΔFosB erhéijen d'Angst, wéi gemooss mat dem erhéigen Plus-Labyrinth oder dem Open Field Test (Daten net gezeechent) gemooss ginn. D'Déiere sinn och gutt fir IP Injektiounen gewiesselt, an d'Insectioun vun der Saline gouf net verännert.Winstanley et al., 2007), dofir ass dësen Motiounseeffekt net op eng allgemeng Äntwert op eng IP-Injektioun zougedeelt. An der Summervakanz weist dës Ergebnisser datt d'Induktioun vu ΔFosB am OFC genuch ass (awer net néideg) fir sensibiliséierter Locomotor, deen op Kokain reagéiert, obwuel ΔFosB an der selwechter Regioun Toleranz fir d'Effekter vum Kokain op Motivatioun an Impulsivitéit verursaacht (Winstanley et al., 2007).

Experiment 2

Chronic Cocaine administration moduléiert d'Genexpression an der NAc

Wann eng speziell Molekül am NAc bäidréit fir d'Virsiicht ze behandelen, déi an der AAV-ΔFosB Salzkonsum behandelt gi sinn, wäerte mir erwähnen datt eng ähnlech biochemesch Reaktioun an dësen Déieren am Verglach mat Déieren am AAV-GFP a AAV-ΔFosB Gruppen hu chronesch mat Kokain behandelt. Zousätzlech kënnen d'Déieren an der AAV-GFP-Grupp behandelt ginn déi dës Responsabilitéit net weisen, wéi dës Déieren net op Kokain sensibiliséiert ginn. Dëst Muster vun de Resultater géifen an engem bedeitende Medikament × Operatiounsinteraktioun reflektéiert ginn, duerch eng signifikant onofhängeg Probe gestützt t- Teste vum Mittel vun den AAV-GFP- a AAV-ΔFosB Salz-behandelt Gruppen, plus den AAV-ΔFosB- a AAV-GFP Kokain behandelt Gruppen. Main Effekter vun der Drogenbehandlung oder Chirurgie géif bestätegen datt den chronesche Kokain oder d'Ausdrock vun ΔFosB am OFC de Zilmolekül an der NAc moduléieren kann, awer dës Observatioun ass net genuch fir d'sensibiliséierter Bewegungsmotioun ze erklären, déi an der AAV-ΔFosB-behandelten Salzgruppe beobachtet ginn . Tissue vun engem Déier, deen intra-OFC Infusiounen vun AAV-GFP kritt huet an d'Wiederkéiung vun Kokain unzefänken däerf net duerch d'Ungewöhnlech niddereg Rendement vun der RNA analyséiert ginn. An dësem Experiment hu mir eis op verschidden Genen konzentréiert, déi an der Bewäertung vu Locomotor op Kokain implizéiert sinn (kuck Diskussioun).

3.1. ΔFosB / FosB

Niveau vun der FosB mRNA an der NAc goufen net vun enger chronescher Behandlung (Figur 2A, Drogen: F1,14 = 1.179, ns) oder Ausdrock vun ΔFosB am OFC (Chirurgie: F1, 14 = 0.235, ns). D'Niveaue vun ΔFosB waren awer méi héich an Déieren, déi chronesch mat Kokain wéi virdrun (Chen et al., 1997); Fig. 2B, Drogen: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interessanterweis war d'Quantitéit vun ΔFosB mRNA am NAc vu salin behandelt Déieren méi niddereg an deenen an deenen dësen Transkriptiounsfaktor am OFC (Medikament: F1,14 = 9.362, p<0.011). Wéi och ëmmer, d'Feele vun enger Medikament × Chirurgie Interaktioun weist datt chronesch Kokainbehandlung deeselwechten Effekt a béid AAV-GFP an AAV-ΔFosB behandelte Gruppen hat, proportional ΔFosB Niveauen an engem ähnleche Mooss erhéicht (Drogen × Chirurgie: F1, 14 = 0.302, ns).

Figebam. 2  

Figebam. 2

D'Verännerunge vun der mRNA innerhalb der NAc vun Déieren iwwer d'Expression vu GFP oder ΔFosB am OFC, a chronesch mat séiss Salz oder Kokain behandelt. Daten weisen linear Flich Verännerungen am Ausbroch als e Verhältnis vu Kontrollwäerter. Déi gezeechent Daten sinn (méi…)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Et huet keen Beweis vu erhéitem Arc (Aktivitéit bezuelt Cytoskeleton assoziéiert Protein) Expression 24 h no der lescht Medikamentenexpositioun, och net erhéijen ΔFosB am OFC Change Level vun Arc mRNA an der NAc (Abb. 2C, Drogen: F1.14 = 1.416, ns; Operatioun: F1,14 = 1.304, ns). Ähnlech waren och keng Verännerungen am CREB (cAMP-Reaktiounselement bindende Protein) Expressioun (Fig. 2D, Drogen: F1,14 = 0.004, ns; Operatioun: F1,14 = 0.053, ns). Allerdéngs war déi chronesch Verwaltung vum Kokain immens erhéicht d'mRNA-Niveauen fir PSD95 (postsynaptesch Dichtegkeet Protein vu 95 kD) (Fig. 2E, Drogen: F1,14 = 11.275, p <0.006), awer dës Erhéijung war ähnlech a béid AAV-GFP an AAV-ΔFosB Gruppen (Chirurgie: F1, 14 = 0.680, ns; Drogen × Chirurgie: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Niveau vun der mRNA fir Dopamin D2 Receptoren gekëmmert no enger chronescher Kokaininverwaltung (Fig. 2F, Drogen: F1,14 = 7.994, p& Si besteet; 0.016), mä dës Erhéijung war beaflosst vun iwwer-Ausdrock vun ΔFosB an der OFC (Agrëff: F1, 14 = 0.524, ns; Drogen × Chirurgie: F1,14 = 0.291, ns). mRNA Niveau vum GABAB D'Rezeptor huet en ähnleche Profil fonnt, mat Niveauen, déi duerch e klenge awer nach erneit Betrag erhéicht ginn no widderhuelend Expositioun fir Kokain unzegesinn un der viraler Manipulatioun (Figur 2G, Drogen: F1,14 = 5.644, p <0.037; Operatioun: F1, 14 = 0.000, ns; Drogen × Chirurgie: F1,14 = 0.463, ns). D'Niveauen vum AMPA-Glutamatrezeptor subunits GluR1 a GluR2 waren net vun all Manipulatioun betruecht, obwuel et e klengen Trend fir eng Erhéijung vun GluR2 no enger chronescher Kokainbehandlung (Fig. 2H, GluR1: Drogen: F1,14 = 0.285, ns; Operatioun: F1, 14 = 0.323, ns; Drogen × Chirurgie: F1,14 = 0.224, ns; Figur 2I, GluR2: Drogen: F1,14 = 3.399, p <0.092; Operatioun: F1, 14 = 0.981, ns; Drogen × Chirurgie: F1,14 = 0.449, ns).

An der Summervakanz, obwuel chronesch Kokain-Behandlungen d'mRNA-Niveauen iwwer eng Rei vun den Genen gepréift hunn, déi an der NAc getest gi sinn, hu mir net eng entspriechend Ausdehnung vun der Expression vun dësen Genen bei saline behandelte Ratten ze iwwerdenken ΔFosB am OFC. Dës Entdeckunge suguer soen datt dës speziell Genen net an der verstäerkter Locomotorreaktioun bezeechent ginn.

Géi op:

4. Diskussioun

Hei weisen mer datt den Iwwer-Expressioun vun ΔFosB an de OFC-sensibiliséierte Ratten an de Locomotor stimuléiert Aktiounen vum Kokain sinn, déi d'Aktiounen vun der chronescher Kokainverueregung mimikéieren. Mir hu virdru gewisen datt d'Leeschtungen vun dësen selweschte Déieren op de 5CSRT- a Verzögerungsgeschäfter Paradigmen manner vum akuten Kokain betrëfft, an datt eng ähnlech Toleranz-ähnlech Effekt duerch d'Wiederkéiung vun der Kokain beobachtet gëtt. Esou kënnen d'Sensibiliséierung an d'Toleranz fir ënnerschiddlech Aktiounen vum Kokain am selwechten Déieren beobachtet ginn, mat zwou Adaptatiounen, déi iwwer dat selwecht Molekül vermëttelt ginn, ΔFosB, deen an der selwechter Gehirregregioun handelen. D'Tatsaach, datt zwou Phänomenen duerch eng Mimikéierung vun de Aktiounen vum Kokain an engem eenzegen frontochortesche Locus entstanen sinn, beweist d'Bedeitung vun de kortesche Regiounen an der Folie vun der chronescher Drogenentzündung. Ausserdeem hunn dës Donnéeën proposéiert datt d'Toleranz an d'Sensibiliséierung zwee scheinbar kontrastéierend, awer intim Relatioun Aspekter vun der Äntwert op drastesch Medikamenter hunn.

Awer datt d'verstäerkte ΔFosB-Expression an der NAc kritesch an der Entwécklung vun der Bewäertung vu Locomotor involvéiert ass, hätt eng plausibel Hypothese gewiesselt datt ΔFosB vun der OFC-Prä-Sensitizatioun vun Tieren op Kokain duerch d'Erhéijunge vun ΔFosB an der NAc erhéicht ginn. Allerdéngs gouf de inversen Resultat fonnt: Niveaue vun ΔFosB an der NAc waren de wesentlich manner an Déieren ze iwwerdenken ΔFosB am OFC. D'Verhalensfolgen vun dësem Verloscht vun NAc ΔFosB si schwéier ze interpretéieren, well d'Inaktivitéit vun ΔFosB duerch Iwwerhannerzéiung vun ΔJunD an dëser Regioun vill vun de Kokain Effekter an de Mais reduzéiert (Peakman et al., 2003). Bestëmmte Parallelen existéieren tëschent dëse Beobachtungen an déi, déi a Referenz zum Dopamin-System gemaach ginn. Zum Beispill, partiellen Dopaminverarmung an der NAc kann zu Hyperaktivitéit féieren, wéi et direkt d'Applikatioun vun Dopamin-Agonisten an dëser Regioun kann zougoen (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Awer och, datt d'Erhéijung vun de kortesche Niveauen vum ΔFosB de subkortikaleschen Ausdrock nidderloossen gleewe wéi d'well bestëmmten Tatsaach ass datt d'Erhéijung vun der prefrontalen dopaminergen Übertragung oft mat enger Rezessioun vu striataler Dopaminsniveau begleet gëtt (Deutch et al., 1990; Mitchell a Gratton, 1992). Wéi esou en Feedbackmechanismus kann fir intra-cellulärer Signalmoleküle schaffen, ass awer onkloer, awer kann u verännerte Verännerungen an der allgemenger Aktivitéit vu verschiddene neuronale Netze reflektéieren, déi duerch eng Verännerung vun der Gen Transkriptioun verursaacht ginn. Zum Beispill, d'Erhéijung ΔFosB am OFC féiert zu enger Upregulatioun vun der lokal Hemmungsaktivitéit, wéi evident duerch eng Erhéijung vun Niveauen vum GABAA Rezeptor, mGluR5-Rezeptor a Substanz P, wéi déi vun der Microarray-Analyse festgestallt gouf (Winstanley et al., 2007). Dës Ännerung vun OFC Aktivitéit kéint dann d'Aktivitéit an aneren Gehiergebidder beaflossen, wat zu enger Verännerung vun der lokaler Änerung vum ΔFosB féieren kann. Ob Niveauen vum ΔFosB reflektéiert Verännerungen vun der Dopamine Aktivitéit reflektéieren ass e Thema, wat weider Untersuchung garantéiert.

All Déieren hunn eng signifikant Zuel vun ΔFosB mRNA-Niveauen an der NAc no enger chronescher Kokainbehandlung geéiert, an déi mat fréiere Rapporte vu méi Proteinniveauen (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Allerdéngs ass e Bericht viru kuerzem festgestallt datt d'Niveauen vun ΔFosB mRNA net no enger chronescher Amphetamin-Behandlung méi staark erhéngert 24 h erhéicht, obwuel signifikante Zouser nach 3 h no der Endinjektioun observéiert ginn (Alibhai et al., 2007). Dës Ënnerdeelung kann wéinst dem Ënnerscheed am psychostimuléierten Drogen benotzt ginn (Kokain géint Amphetamin), awer mat der kuerter Hallefzäit vum Kokain, wier et vernoléis ze rechnen datt seng Effekter op d'Genexpression méi séier schneller sinn wéi d'Amphetamin, éischter wéi vice versa. Eng méi plausibel Grënn fir dës verschidde Resultater ass datt Déieren an der aktueller Studie mat enger moderéierter Dosis Drogen zweemol pro Dag fir 21 Deeg par rapport zu enger eenzeger héich Dosisinjektioun fir 7 Deeg (Alibhai et al., 2007). De méi ausgedehnte Regime vun der Behandlung kéint dozou bäigedroen hunn, datt déi méi pronounte Verännerungen hei beobachtet ginn.

Obwuel d'Verännerungen an der Genexpressioun beobachtet an der NAc no chronesch Kokain sinn an allgemeng Zustimmung mat virdrun erfuere Resultater, d'Gréisst vun den Effekter ass méi kleng an der aktueller Studie. Ee potenziellen Grond dofir ass datt d'Déieren nëmme nom 24 h d'lescht Kokaininjektioun geaffert goufen, während d'Majoritéit vun de Studien Gewëss iwwer zwou Wochen seit der lescht Drogenentzündung gewonnen hunn. D'Studien, déi den Zäitplang vun der Lokaliséierungssensibiliséierung erkundéieren, weisen datt nach méi spéider Verännerungen am Verhalen an Gen / Protein Expression am spéideren Zäitpunkt observéiert ginn. Och wann mir e klengt Erhéijung vun der mRNA fir den Dopamin D mellen2 Rezeptor am NAc, de generellen Konsens ass d'Expressiounsebene vum D2 oder D1 Receptor fanne keng permanent Changementer wéi d'Entwécklung vu Bewegungsmechanismen änneren, obwuel se an D vergréissert an niddereg ginn2 D'Rezeptornummer ass kuerz nom Enn vum Sensibiliséierungsregime gemellt (kuckt (Pierce an Kalivas, 1997) fir Diskussioun). Eis Beobachtung, datt GluR1 a GluR2 mRNA no dëser chronescher Kokainbehandlung bei dësem fréi-time-Punkt unverännert ass ass och un deem ee virdrun (Fitzgerald et al., 1996), obwuel eng Zilsetzung vun der GluR1 mRNA zu spéider Zäitpunkten no der Ofgesiicht vu chronescher psychostimulanter Behandlung behandelt gouf (Churchill et al., 1999).

Allerdings hu mer eng kleng Zuel vun PSD95 mRNA bei der NAc vun Déieren beobachtet, déi chronesch mat Kokain behandelt ginn. PSD95 ass en Geriichtsmolekül, an ass eng vun den Haaptproteine ​​bannent der postsynaptescher Dicht vu excitatoreschen Synapsen. Et verankert verschidde Glutamate-Rezeptoren an assoziéiert Signalisatiounsproteine ​​am Synapse, an e Plus vu PSD95 gëtt Gedanken iwwer eng verstäerkte synaptesch Aktivitéit reflektéiert an d'erhielte Insertion a Stabiliséierung vun Glutamatrezeptoren bei Synapsen (van Zundert et al., 2004). Eng Roll fir PSD95 an der Entwécklung vu Bewegungssituatioun vu Locomotoriséier gouf virgeschloen (Yao et al., 2004).

Steigerungen am Arc Expression goufen och mat verstäerkten Synaptic Aktivitéit verbonnen. Mä während enger Vergréisserung vun Arc Expression am NAc beobachtet 50 min no Injektioun mat Amphetamin (Klebaur et al., 2002), eis Daten weisen datt chronesch Verwaltung vum Kokain den Arc an der NAc méi permanent opreguléiert, obwuel d'Zuel vun Arc duerch Observatioun vu chroneschen Doséiere mat antidepressiver Drogen observéiert ginn ass (24 h)Larsen et al., 2007) an Amphetamin (Ujike et al., 2002). Eng Erhéijung vun der CREB-Phosphorylatioun gëtt och an der NAc bezeechent no enger akuter Kokain an Amphetaminverwaltung (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), awer et ass vläicht net iwwerrascht datt keng Erhéijung vun der CREB mRNA no chronesch Kokaininverwaltung beobachtet gouf. D'Signalisatioun duerch de CREB-Wee ass méi als wichteg an der éischter Phase vum Drogenpräventioun ginn, mat Transkriptiounsfaktoren wéi ΔFosB, déi als kommunistesch Sucht kënnt dominéieren (McClung an Nestler, 2003). Obwuel d'CREB onbefrëndlech Auswierkunge vum Kokain (Carlezon et al., 1998), et gouf keng Berichte gemeet, datt d'Erhéijung vum CREB eng Bewäertung vu Locomotor beaflosst, obwuel viral vermittelten Erhéijunge vum endogenen dominante negativ Antagonist vun CREB, dem induzible cAMP fräie Repressorprotein oder ICER, erhéicht Hyperaktivitéit, déi duerch eng akute Injektioun vu Amphetamin verursaacht gouf (Green et al., 2006).

Am Géigendeel, obwuel d'Majoritéit vun den Drogen induzéierter Verännerungen observéiert sinn, sinn konkordant mat Prognosen aus der Literatur, hu mir keng Verännerunge vun der Genexpression an der NAc fonnt, déi d'sensibiliséierter Bewegungsautomatioun op Kokain beaflosst erklären an Drogen-naiv Tiere behandelt mat intra-OFC AAV-ΔFosB. Dëst erhéicht d'Méiglechkeet datt d'Erhéijung vum ΔFosB am OFC kéint d'Motivsitibilitéit iwwer den NAc net beaflossen, obwuel vill aner Genen, déi net hei studéiert hunn, méiglecherweis involvéiert sinn. Wesentlech Beweiser behaapten, datt d'Modulatioun vum medezinesche Préfrontal cortex (mPFC) d'Striataktivitéit ännert an doduerch zu Sensibiliséierungsprobleme bei Psychostimulenten bäidréit (Steketee, 2003; Steketee a Walsh, 2005), obwuel manner manner bekannt ass wéi d'Roll vu méi ventral Prefrontal Regiounen wéi de OFC. D'NAc kritt e puer Ausprooch vun der OFC (Berendse et al., 1992). Allerdéngs ass eng méi kuerz a detailléiert Studie ganz wéineger Direkt Ofc-NAc-Projektioun identifizéiert: Sparesch Etikettéierung vum gréissten Deel vun der NAc Shell ass no der Injektioun vum Anterograde Tracer an de lateral a ventrolateral Gebidder vum OFC, an déi ventralste OFC Regioun schreift minimale Projektioun un de NAc Kern (Schilman et al., 2008). Den zentrale Kautapostanamen kritt vill dichter Innervatioun. An dëser Aart vun der anatomescher Bewäertung sinn d'Majoritéit vun de NAc-Gewëss analyséiert an eise PCR-Reaktiounen net direkt vun der OFC analyséiert ginn, andeems d'Chancen datt all Changementer an der Genexpression géif erfollegräich erfonnt ginn.

De OFC schreift schwéier mat Regiounen, déi selwer staark mat der NAc verbonne sinn, wéi zum Beispill de mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen and subthalamic nucleus (STN). Ob Verännerungen am OFC kéint indirekt de Fonctionnement vum NAc duerch säin Afloss op dësen Gebidder ze moduléieren ass eng oppent Fro. Et gouf festgestallt datt d'Aktivitéit an der BLA no OFC-Laascht geännert gëtt an datt dat wesentlech dozou bäidroe fir de Defizit am Léiersprozess, deen duerch OFC Schued verursaacht gëtt (Stalnaker et al., 2007), awer keng Auswierkungen an Gebidder wéi NAc mussen nach gemellt ginn. Et kann méi produktiv sinn fir d'Opmierksamkeet op aner Gebidder ze fokusséieren déi méi staark mat der OFC verbonne sinn an déi och mat der motorescher Kontrolle implizéieren. De STN ass e besonnesch verspriechende Zil, wéi net nëmmen Lasen vun der STN a OFC produzéieren ähnlech Effekter op Impulsivitéit a Pavlovian Léierprozess (Baunez an Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner a Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), awer psychostimulant-induced Locomotor-Sensibiliséierung ass mat enger Erhéijung vun c-Fos Ausdrock an dëser Regioun (Uslaner et al., 2003). Zukünfter Experimenter, déi entwéckelt sinn, wéi d'Drogen-induzéiert Verännerunge vun der Genexpression am OFC beaflossen, d'Funktioun vun der Downstreamsgebidder wéi den STN ze garantéieren. De OFC schreift och eng kleng Projektioun un der Ventral Tegmenthal (Geisler et al., 2007), eng Regioun, déi als kritesch betraff ass an der Entwécklung vu Locomotor Sensibiliséierung betrëfft. Et ass méiglech datt d'Iwwersetzung vun ΔFosB am OFC kéint de Locomotor Sensibiliséierung duerch dëst Weeër beaflosse loossen.

Déi genee Art vun der Bezéiung tëscht drogen induzéiert Verännerungen an der kognitiver Funktion an der Bewäertung vu Bewegungsapparaten ass momentan net kloer, a mir sinn bis elo un der OFC fokusséiert. Wéinst dës Erkenntnisser ass et méiglech, datt Verännerungen an der Genexpression mat der Entwécklung vun der Bewegungssituatioun vu Locomotor an aner Gehirregregiounen ass anescht wéi eng Auswierkung op d'kognitiv Reaktioun op Kokain. Experimenter déi d'Interplay tëscht kortikalen a subkortesche Gebidder unhand vun der Verwaltung vu Suchtprobleemer erkennen, kann e neitlecht Liicht zouginn, wéi de Suchteste generéiert a gepflegt ginn an d'interaktive Rollen duerch Sensibiliséierung an Toleranz an dësem Prozess sinn.

Géi op:

Referenze

  • Alibhai IN, gréng TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reglement vum FosB a DeltafosB mRNA Expression: In vivo a in vitro Studien. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Amerikanescher Psychiatrie Associatioun. Diagnostesch an Statistesch Handbuch IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effects of intra-nucleus accumbens Shell-Administration vu Dopamin-Agonisten a Antagonisten op Kokain geholl an Kokain-Sich Verhale vun der Rass. Psychopharmacologie (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Bilaterielle Lëssen vum subthalamesche Kärleven bewegen e puer Defizit an enger onméiglecher Aufgab bei Ratten. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Entscheedungsbefugnis, Impulskontrolle an Verloschter vu Wëllen fir Drogen géint z'ënnerhalen: eng neurocognitive Perspektiv. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topographesch Organisatioun a Bezéiung mat ventral Striatalabäiten vu prefrontalen corticostriatal projections an der Rass. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. D'Regelen vun der Kokainbeloun vu CREB. Wëssenschaft. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronesch Fos-ähnlech Antigene: Stabile Varianten vun DeltaFosB, déi am Gehir vum chroneschen Behandlungen induzéiert ginn. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Dissociable Aspekter vun der Leeschtung op der 5-Wahl-Reihenfolge vun der Reih vun der Reaktioun op d'folgender Läsionen vum dorsalen anteriellen Zuchzëmmer, infralimbësch an Orbitofrontal-Cortex an der Ratt: Differentialeffekter op Selektivitéit, Impulsivitéit a Compulsivitéit. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Repeatéiert Kokain veräntweren d'Glutamatreptor-Ënneruniounsniveau am Nukleus accumbens a ventral Tegmental vun Ratten, déi Verhalenssensibiliséierung entwéckelen. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal Zell Typ-spezifesch Iwwereraxpression vun DeltaFosB erhéijen d'Incentive fir Kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Locomotor Hyperaktivitéit verursaacht duerch Dopamine Infusioun an den Nukleus Accumbens vum Rass Gehir: Spezifitéit vu Betreiung. Psychopharmacologie (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontal Kortikale Dopamine-Verarmung erhéiszt d'Responsabilitéit vu mesolimbeschen Dopamin-Neuronen. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogen vu Mëssbrauch a Stress erhéijen d'Expression vu GluR1 an NMDAR1 Glutamate Rezeptor Subunits an der Ventral Tegmental Ratt: gemeinsame Adaptatioun tëscht Cross-Sensitizing Agenten. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. D'Roll vun der kognitiver Kontroll an der Kokainabhängung. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergy afferent vun de ventralen Tegmentalgebitt an der Rass. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Gréng TA, et al. Induktioun vum ICER-Ausdrock am Keeler Accumbens duerch Stress oder Amphetamin erhéicht Verhalensreaktiounen op emotional Reiz. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Präissentschiedlech Décisioune vum Décisiounen an erhiefte Impulsivitéit tëscht MDMA an aneren Drogennutzer. Drogen Alkohol Depend. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokal Gëf Nokucke am Gehir, virwaart viral vermittelten RNA-Stéierungen. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hoffnung B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglement vum direkten Genexpressioun an AP-1 verbindlech am Rassement Nukleus accumbens duerch chronesch Kokain. Proc Natl Acad Sci US 1992;89: 5764-8. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitéit duerch frontostriatal Dysfunktioun am Drogemëssbrauch: Konsequenzen fir d'Kontroll vu Verhalensproblemer. Psychopharmacologie. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine Transmissioun bei der Initiatioun an der Expression vun der Drogen- a Stress-induzéierter Sensibiliséierung vun der Motoraktivitéit. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. D'neural Basis vu Sucht: eng Pathologie vun der Motivatioun an der Wiel. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Cocaine-induzéiert CREB-Phosphorylatioun an c-Fos Expression ginn an de Parkinsonismodemmere gedréckt. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokain Verhale Sensibiliséierung an d'excitativ Aminosäuren. Psychopharmacologie (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Ausdréck vum Transkriptionsfaktor DeltaFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. D'Kapazitéit vum Amphetamin fir den Bogen (Arg 3.1) mRNA-Expression am Kauat, den Nukleus accumbens an den Neokortex ze moduléieren duerch Ëmweltskontext. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amphetamine regelt d'Genexpression an der Rettungsstrooss iwwer Transkriptionsfaktor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Ausdréck vum Gehirn, deen den neurotrophen Faktor, d'Aktivitéit reglementéiert Zytoskeletonprotein-mRNA, an d'Erhéijung vun der erwuessenen Hippocampal-Neurogenese bei de Ratschléi no sub-chronesch a chronesch Behandlung mat dem triple Monoamin-Re-uptake Inhibitor Tesofensin. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Dammen SB, Curtin JJ. Ënnerscheeder an Impulsivitéit a Sexualrisiken am Innenstad Crack / Kokain Benotzer an Heroin Benotzer. Drogen Alkohol Depend. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Methoden. Vol. 25. San Diego, Kalifornien: 2001. Analyse vun relativer Genexpressioun Daten mat der realer Zäit quantitative PCR an der 2 (-Delta Delta C (T)) -Methode; pp. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglement vun der Genexpressioun an der Kokain Beloun duerch CREB a deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Dee partiell Dopamine-Verarmung vun der Préfrontal-Cortex féiert zum erweiderten mesolimbesche Dopamin-Freisetzung, déi duerch wiederhuelte Belaaschtung vun natierleche Verstärkung Reizen opgebaut gëtt. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Reduzéiert anterior corpus callosum White Matière Integritéit bezitt sech op d'erhéite Impulsivitéit an d'reduzéierter Diskriminéierung vu Kokain-abhängige Sujeten: Diffusiouns Tensorabbildung. Neuropsychopharmacologie. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun DeltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologesch Studien iwwer d'Reguléierung vun chronescher FOS-bezogenen Antigen-Induktioun vum Kokain am Striatum an dem Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens Dopamine Verarmung beaflosst d'Acquisitioun an d'Performance vum appetitiven Pavlovian Approach: d'Implikatiounen fir Mesoaccumbens Dopamin-Funktion. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. De Rath Gehir an stereotaxesche Koordinaten. Sydney: Akademesch Press; 1998.
  • Peakman MC, et al. Induzibel, Gehirregregenspezifesch Ausdrock vun engem dominante negativ Mutante vum c-Jun bei transgenen Mais huet d'Sensibilitéit fir Kokain. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. E Schaltkreestemodell vum Ausdrock vun der Verhalenssensibilisatioun fir Amphetamin-ähnlech Psychostimulanz. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. D'neural Basis vun Drogenhëllef: eng Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Dissociable Defiziter am Entscheedungsobjektiver Erkennung vun chronesche Amphetamin-Abuseren, Opiat-Abuseren, Patienten mat Schockeschued zu Préfrontal-Cortex a Tryptophan-normalen Volontären: Beweis fir monoaminogäisch Mechanismen. Neuropsychopharmacologie. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. De kuerzt Korb respektéiert op topographesch Zentralstécker vum caudat-putamen Komplex. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal Cortex, Décisiounen an Drogenabhängegkeet. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Self DW, et al. D'Involvement vun der cAMP-abhängeger Protein Kinase am Nukleus ass Accumbens bei der Kokain-Selbstverwaltung an de Réck vun engem Kokain-Suchtverhalen. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral Amigdala-Läsionen ofgeschaaft Orbitofrontal-abhängige Umännerungen. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Neurotransmitter Systeme vum medialen prefrontalen c006Frtex: Potenziell Roll bei der Sensibiliséierung fir Psychostimulanz. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Repeatéiert Injections vu Sulpirid an de mediale Préfrontal cortex induzéiert d'Sensibiliséierung op Kokain an Ratten. Psychopharmacologie (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene Expression relating to synaptogenesis, neuritogenesis, a MAP Kinase bei der Verhalenssensibiliséierung zu Psychostimulanz. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokain-induzéiert Psychomotoresch Aktivitéit ass mat senger Fähigkeit ass eng C-Fus-mRNA-Expression am subthalamesche Kär: d'Effekt vun der Dosis an d'Wiederhuelung behandelen. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamesch Nukleus-Lëftungen erhéijen impulsiv Aktiounen a reduzéieren impulsiv Wiel - Mediatioun duerch verstäerkt Incentive Motivatioun? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Konstantin-Paton M. Receptor-Kompartimentatioun anhandhand vu Glutamate Synapsen: eng Entwécklungsopschlag. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitiv Impulsivitéit bei Kokain an Heldeninpolysubstanz Abuseren. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Addiction, eng Krankheet vun Zwang an Drénk: Engagement vum Orbitofrontal Cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Géint d'Impulsivitéit beim Réckgang vun der Kokain-Selbstverwaltung: Roll fir DeltaFosB am Orbitofrontal-Cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektronesch Editioun viru drécken.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lesions zum subthalameschen Niwwel reduzéieren impulsiv Auswiel, awer beeinträchtigen d'Autoshaping vu Ratten: d'Wichtegkeet vun der basaler Ganglinn an der Pavlovescher Konditioun an der Impulskontrolle. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interaktiounen tëschent Serotonin a Dopamin an der Kontroll vun der impulsiver Wiel an de Ratschläge: Therapeutesch Konsequenzen fir Impuls Kontrollerkrankungen. Neuropsychopharmacologie. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. D'DeltaFosB Induktioun am Orbitofrontal Cortis vermëttelt Toleranz fir Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. D'Roll vun excitatoresche Aminosäuren am Verhalenssensibilisatioun fir Psychomotorstipulant. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Identifikatioun vum PSD-95 als Regulateur vun Dopamine-vermittelter synaptescher a Verhale vu Plastizitéit. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Eng wichteg Roll fir DeltaFosB am Nukleus accumbens am Morphin Aktioun. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]