D'DeltaFosB-vermittelte Verännerungen am Dopaminsignal ginn normaliséiert duerch eng schéi flotte Ernährung (2008)

FULL STUDIEN

Biol Psychiatrie. 2008 Dec 1; 64 (11): 941-50. Epub 2008 Jul 26.

Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL.

Source

Departement vun Déierenbiologie, Universitéit vun Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104-6046, USA.

mythologesch

HÄRMINN:

Empfindlechkeet fir d'Belounung gouf als predisponéierende Faktor implizéiert fir Verhalen am Zesummenhang mat Drogemëssbrauch souwéi d'Iwwerschoss. Wéi och ëmmer, déi Basisdaten Mechanismen, déi zu der Belounungsempfindlechkeet bäidroen, sinn onbekannt. Mir hypothéiren datt eng Dysreguléierung an Dopamin Signaliséierung eng ënnerierdesch Ursaach vun enger erhéierter Belounungsempfindlechkeet ass, woubäi belounende Reizen kéinte handelen fir de System normaliséieren.

METHODS:

Mir hunn e genetesche Mausmodell vun enger erhéiter Belounungsempfindlechkeet benotzt, d'D Delta FosB-iwwerexpresséierend Maus, fir d'Belounungswee Verännerungen ze ënnersichen an Äntwert op eng palatabel héich-Fett Diät. Markéierer vun der Belounungssignaliséierung bei dëse Mais goufe souwuel amgaang iwwerpréift a no 6 Woche vun enger palitéierlecher Diätbelaaschtung. Musse goufen an engem Verhale Test nom héich-fettegen Diät-Réckzuch ënnersicht fir d'Vullabilitéit vun dësem Modell fir d'Ewechhuele vu belountende Reizen ze bewäerten.

RESULTATER:

Eis Resultater demonstréieren verännert Belounungswee Aktivéierung laanscht den nucleus accumbens-hypothalamic-ventral tegmental Gebitt Circuit resultéierend vun der Iwwerexpressioun vun Delta FosB an den nucleus accumbens a striatal RegiounenAn. Niveauen vu phosphorylerte cycleschen Adenosin Monophosphat (cAMP) Äntwert Element verbindlech Protein (pCREB), Gehir muskuléiert neurotrophesch Faktor (BDNF), an Dopamin a cyclesch Adenosin Monophosphat geregelt Phosphoprotein mat enger molekulärer Mass vun 32 kDa (DARPP-32) an den Nukleus accumbens goufen an Delta FosB Mais reduzéiert, wat suggeréiert fir reduzéiert Dopamin Signalisatioun. Sechs Wochen Héich-Fett Belaaschtung vun Diät huet dës Differenzen komplett verbessert, a weist d'potent Belounungskapazitéit vun enger palatabel Ernärung. Delta FosB Mais weisen och eng bedeitend Erhéijung vun der Lokomotoraktivitéit a Besuergnëss-Äntwerte 24 Stonnen no héich-Fett Réckzuch.

CONCLUSIONS:

Dës Resultater etabléieren eng ënnerierdesch Empfindlechkeet fir Verännerungen an der Belounung am Zesummenhang mat Dysreguléierung vun Delta FosB an Dopamin Signaliséierung, déi normaliséiere kënne mat palatable Diäten a kann e predisponerende Phänotyp an e puer Forme vu Adipositas sinn..

Aféierung

Trotz eisem verstäerkte Wësse vun den neuralen Systemer, déi den Appetit an der Sättlechkeet kontrolléieren, ginn Taux vun Adipositas an den USA weider erop. Aktuell Drogenbehandlungen hunn eng limitéiert Effizienz, a Verhalensmodifikatiounen leiden u minimale laangfristege Konformitéit (1). De Konsum vu kaloresch-dichten, palatable Liewensmëttel ass mat Verännerunge vu Stress a Belounungsweeër am Gehir verbonne ginn, wat suggeréiert datt déi belountend Eegeschafte vun esou Liewensmëttel d'Energiebalance Signaler iwwerschreiwe kënnen (2-4). Liewensmëttel héich an Fett handelen als natierlech Belounungen, aktivéieren Gehir Belounungzentren op eng Manéier ähnlech wéi Drogen vu Mëssbrauch, an als solch goufen an Selbstverwaltungsparadigmen benotzt (5-8). Also, et ass méiglech datt d'Verhalen an d'Motivatioun fir Iwwerschoss an Drogenmëssbrauch allgemeng ënnergräifend Mechanismen deelen, potenziell nei Behandlungsméiglechkeeten fir béid Bedéngungen opzemaachen.

An der Studie vun der Relatioun tëscht palatable Liewensmëttel a Weeër déi Belounung a Stress am Gehir reguléieren, hu mir virdru molekulär a biochemesch Markéierer vu reduzéierter Belounung a verstäerkter Belaaschtung nom Réckzuch vun enger palatable héich Fett Diät (HF) identifizéiert. Ähnlech wéi Mëssbrauch Drogen, Exposition zu enger palatabel Ernärung an eise Studien huet zu erhéigen Niveaue vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB an der nucleus accumbens (NAc), enger zentraler Gehir Belounungsstruktur (9, 10)An. Mais, déi induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosB weisen eng instrumental Äntwert fir eng Liewensmëttelbelounung (11) ze weisen, wouduerch se e wäertvollt Instrument fir d'Roll vun der Belounungsempfindlechkeet a laangfristeg Dysreguléierung vum Belounungssystem an der molekulärer a biochemescher Äntwerte fir eng palitabel Ernärung ze ënnersichen.

An der heiteger Etude hu mir d'ΔFosB-iwwerexpresséierend Musse benotzt fir laangfristeg Verännerungen an Markéierer vun der Belounung an der NAc-Hypothalamus – ventrale tegmental Regioun (VTA) Neurocircuitie ze beuerteelen an Äntwert op eng palatabel HF Diät. Baséierend op fréiere Studien an dëse Belounungsempfindlechen Mais hu mir hypothese datt ΔFosB-induzéierter Ännerungen an der Belounungsempfindlechkeet eng Dysregulatioun bei Dopamin Signaliséierung entstinn, déi aus NAc Feedback un d'VTA entstinn. Weider hu mir hypothetiséiert datt Belaaschtung zu enger natierlecher Belounung vun enger energidichter HF Diät géif dann den dopaminergesche System an dëse Méis normaliséieren, wat zu enger iwwerdriwwener Äntwert op de Stress vum Réckzuch vun dëser HF Diät resultéiertAn. Den eenzegaartegen Aspekt vun der Benotzung vun enger palatabler Ernärung als belountende Substanz erlaabt eis déi hypothalamesch Inputen ze enthalen fir Circuiten an enger Phenotyp ze belounen déi viraussiichtlech vun enger Bevëlkerung déi predisponéiert fir behandlungsbeständeg Adipositas ass. Fir dës Hypothese z'ënnersichen, hunn mir Markéierer vun Dopamin Neurotransmissioun studéiert, dorënner pCREB, BDNF, an DARPP-32 am NAc an Tyrosin Hydroxylase an den Dopamin Transporter an der VTA, no HF Beliichtung. Mir hunn och spezifesch Marker vun der Energiebalance iwwerpréift bekannt fir Dopaminausgang ze beaflossen, dorënner Leptin an Orexin Rezeptoren an der VTA an Orexin Ausdrock bannent der lateraler Hypothalamus.

Materialien an Methoden

Déieren

Männlech bitransgenic Mais déi induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosB an dynorphin-positiven Neuronen am NAc an dorsal Striatum (Kelz et al., 1999) goufen op engem gemëschten Hannergrond generéiert (ICR: C57Bl6 / SJL) op der University of Texas Southwestern Medical Center a geréiert an getest op der Universitéit vun Pennsylvania. All d'Mais goufen op Doxycycline (100 μg / ml am Drénkwaasser) oprecht gehaal bis zur Arrivée op der University of Pennsylvania. Fir Iwwerexpressioun ze induzéieren, gouf d'Doxysyklin (n = 23) (12) geläscht. Kontrollmais (n = 26) hunn d'Droge weiderginn. Mais goufen an Diätgruppen aacht Wochen no der Entfernung vun der Doxycyline zougewisen, zu där Zäit Ausdrock gouf gewisen fir maximal Niveauen z'erreechen (13). Mais goufen op engem 12: 12 Liicht-donkel Zyklus (Luuchten op 0700) mat Iessen a Waasser verfügbar ad libitum gehalen. All Studie goufen no experimentellen Protokoller ausgeschafft vun der University of Pennsylvania Institutional Déierenfleeg- a Benotzungscomité, an all Prozedure goufen am Aklang mat institutionelle Richtlinnen duerchgefouert.

Diät Beliichtung

Mais goufen um Haus chow (n = 16) gehalen oder op sechs Woche op HF (n = 16-17) geluecht. Haus Chow (Purina Lab Diät, St. Louis, MO) enthale 4.00 kcal / g, besteet aus 28% Protein, 12% Fett, an 60% Kohlenhydrat. HF Diät (Research Diets, New Brunswick, NJ) enthale 4.73 kcal / g, besteet aus 20% Protein, 45% Fett, an 35% Kohbhydrat.

Biochemie a Genexpressioun

Mais goufe no sechs Woche vun der Diätekspositioun analyséiert. Hirne goufen aus dem Schädel geläscht an entweder ganz op dréchen Äis gefruer oder den NAc dissektéiert (ongeféier 0.5 - 1.75 mm vum Bregma, op enger Déift vun 3.5 - 5.5 mm) a gefruerent a flëssege Stickstoff. Tissue war bei -80 ° C gelagert bis se analyséiert goufen.

Biochemesch Analysen

Methode fir Westernblots ginn an Ergänzungsmaterialien beschriwwen. Déi benotzt Antikörper waren: Cdk5, CREB, a BDNF (1: 500, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) a Phospho-CREB (pCREB) (Ser 133) (1: 500, Zell Signaliséierungstechnologie, Danvers, MA).

Empfänger Autoradiographie

Detailléiert Methoden fir Autoradiographie ginn an Ergänzungsmaterialien beschriwwen. Ligand benotzt gouf 2 nM H3 - SCH 23390 an 5 nM H3 - spiperone (PerkinElmer, Boston, MA).

An situ Hybridiséierung

Tissue Veraarbechtung an Hybridiséierung goufe gemaach wéi virdru beschriwwen (14). D'DARPP-32 Sonde gouf frëndlech vum P. Greengard (Rockefeller Universitéit) geliwwert, an d'Urexin Sonde vum J. Elmquist (D'Universitéit vun Texas Südweste Medical Center). Rutschen, déi fir DARPP-32 analyséiert goufen, goufe fir 3 Deeg op Film fille gelooss, a Slide, déi fir orexin analyséiert goufen, goufe fir 4 Deeg op den Film gepost. D'Quantifizéierung vu Filmbilder war wéi virdru beschriwwen (10).

QRT-PCR

RNA war vun der VTA isoléiert an Ausdrock vun eenzelne Gene bewäert mat TaqMan Gen Ausdrock Assays (Applied Biosystems, Foster City, CA). Detailléiert Methoden a statistesch Analysë kënnen an Ergänzungsmaterialien fonnt ginn.

Behuelen Analysen

Fir d'Auswierkunge vun der Belounungsempfindlechkeet op Diät-induzéierter Verhalensverännerungen z'ënnersichen, gouf eng Subset vu Musse vun HF entlooss no véier Wochen Expositioun an zréck an den Haus Chow (n = 9 Kontroll, n = 8 ΔFosB). Véierzwanzeg Stonnen nom Réckzuch goufen d'Mais zum Open-Field Test am Aklang mat eisem virdru verëffentlechten Ernärungs-Réckzuchsparadigma (10) ausgesat. Kuerz, gouf d'Maus am Zentrum vum Open-Field-Apparat gesat a fir fënnef Minutten iwwerwaacht. Total Zeil Kräizer, fecal Boli, Zäit am Zentrum, a Kräizer an d'Mëtt goufen gemooss.

Statistiken

All Daten ausser Western Blots goufen analyséiert mat engem Zwee-Wee ANOVA gefollegt vum Fisher senger PLSD Test mat Doxycycline Behandlung (ΔFosB Ausdrock) an Diät Zoustand wéi déi onofhängeg Variabelen. Fir RT-Hinnen alleguer Analysë gouf e reduzéierte P-Wäerter benotzt fir fir verschidde Vergläicher innerhalb Gruppen vun ähnleche Genen ze korrigéieren (kuckt Ergänzend Material). Western Blots goufen analyséiert mam T-Test vun engem Student mat Doxycyclinbehandlung als onofhängeg Variabel, vergläichend optesch Dichten am selwechte blot. All Daten ginn als mëttler ± SEM presentéiert.

Resultater

Basal biochemesch Differenzen

Fir d'molekulare Weeër z'erklären, déi d'verstäerkte Belounungsempfindlechkeet an ΔFosB-iwwerexpresséierende Mais ënnerleien, goufen d'Niveaue vu verschiddene Schlësselsignalmoleküle am NAc gepréift. Et war en Trend fir erhéicht Niveaue vu Cdk5 am NAc vun ΔFosB Mais am Verglach zu Dreckskompositiounskontroll Déieren déi op Doxycycline gehale goufen (F = 5.1, P = 0.08; Figebam. 1A). ΔFosB Mais ausgedréckt bedeitend reduzéiert Niveau vun pCREB (F = 7.4, P & Si besteet; 0.05; Figebam. 1B) souwéi total Niveau vun CREB (F = 5.4, P = 0.05; Figebam. 1C). Eng bedeitend Reduktioun vu BDNF gouf och am NAc vun ΔFosB Mais observéiert (F = 10.6, P <0.05; Fig. 1D).

Figure 1

Mais iwwerexpresséieren ΔFosB weisen biochemesch Markéierer vu reduzéierter Dopamin Signalisatioun am NAc

Nahrungsaufnahm a Kierpergewiicht op héich Fett Diät

Mir hunn duerno d'Effekter vun enger natierlech belounender HF Diät iwwer Ännerungen a Signalmoleküle an den ΔFosB-iwwerexpressende Mais ënnersicht. Et waren keng Differenzen tëscht ΔFosB Mais a Kontrollen an der Nahrungsaufnahme op entweder Haus oder HF. Wéi och ëmmer, et war eng allgemeng Ofsenkung vun der kalorescher Intake normaliséiert zum Kierpergewiicht beim HF ausgesat, dat spezifesch fir d'ΔFosB Mais war (F = 11.2, P <0.01; Fig. 2A). Um Enn vu sechs Woche vun der Diätbeliichtung hunn d'Mais, déi HF kruten, däitlech méi gewien wéi déi op der Chow Diät (F = 17.2, P <0.001), an ΔFosB Mais weien am Ganze manner wéi d'Kontrollen (F = 5.6, P <0.05; 2B). Dësen Effekt war spezifesch fir Differenzen tëscht Gruppen op der Chow Diät (P <0.05).

Figure 2

ΔFosB iwwerschësseg Musse hu keng Differenzen an Nahrungsaufnahm op entweder Chow oder Héich Fett (HF) Diät gewisen

Biochemesch Differenzen op héich Fett Diät

Fir ze bestëmmen wéi Basal Differenzen an der NAc Signalisatioun duerch HF Diät geännert ka ginn, goufen déiselwecht Signalproteine, déi bei der Basis studéiert goufen, an Déieren iwwerpréift, déi sechs Wochen HF kritt haten. Et waren keng bedeitend Differenzen am Cdk5 Niveauen (Fig. 3A). Niveaue vun pCREB a Gesamt CREB waren net méi anescht no sechs Woche vun HF (Figebam. 3B, C). Niveaue vu BDNF goufe wesentlech an ΔFosB Mais erhéijen no sechs Woche vun HF Belaaschtung (F = 6.5, P = 0.05; Fig. 3D).

Figure 3

Héich Fett (HF) Diät verschäerft Signal Differenzen observéiert an der NAc vun ΔFosB iwwerausdréckende Mais.

Dopamine Rezeptor Autoradiographie

Mir hunn Rezeptor Autoradiographie benotzt fir ze beurteelen ob d'ΔFosB-induzéiert Ännerungen an der Dopaminsignaléierung an der NAc bezunn op d'Verännerunge vun der Dopamin Rezeptor Ausdrock (Fig. 4A). Héich Fett Diät schéngt d'Densitéit vun D1 Dopamin Rezeptor Bindung liicht eropzesetzen (P = 0.14), an dësen Ënnerscheed war méi grouss bei ΔFosB Mais (Fig. 4B). Et war och en Trend zu enger Erhéijung vum D1 verbindleche Beräich no HF (P = 0.06), a Post hoc Testen hunn dëst bedeitend an den ΔFosB Mais (P & Si besteet; 0.05; Figebam. 4C) gewisen. Am Géigesaz zu D1 Rezeptoren hu keng Ännerungen an der D2 Rezeptor Bindendicht (Kontroll Chow = 97.6 ± 6.9, Kontroll HF = 101.1 ± 8.2, ΔFosB Chow = 91.6 ± 1.0, ΔFosB HF = 94.8 ± 9.5) oder Bindungsfläch (Kontroll Chow = 47.3 ± 3.4, Kontroll HF = 53.8 ± 6.0, ΔFosB chow = 51.9 ± 3.7, ΔFosB HF = 49.0 ± 3.3) am NAc goufen observéiert.

Figure 4

Héich Fett Diät (HF) gefouert zu Ännerungen an D1 Dopamin Rezeptor Bindung an DARPP-32 Ausdrock an den nucleus accumbens (NAc) vun ΔFosB iwwerexpresséierende Mais.

DARPP-32 Ausdrock am NAc

In situ Hybridiséierung gouf benotzt fir den Ausdrockniveau vun DARPP-32 am NAc ze bestëmmen (Fig. 4D). Héich Fett Diät huet den DARPP-32 Ausdrock an dëser Gehirregioun wesentlech erhéicht (F = 5.1, P <0.05), an et war eng bedeitend Interaktioun tëscht Diät an ΔFosB Ausdrock (F = 8.9, P <0.05), mat ΔFosB Mais déi eng méi grouss Diät-induzéiert Ännerung (Fig. 4E). E basalen Ënnerscheed am DARPP-32 Ausdrock tëscht Kontroll an ΔFosB Mais gouf duerch Post hoc Testen (P <0.01), wéi och eng bedeitend Erhéijung vum DARPP-32 Ausdrock an den ΔFosB Mais op HF (P <0.01) verroden.

Gen Ausdrock an der VTA

QRT-PCR gouf benotzt fir Ännerungen am Genexpression an der VTA ze bewäerten, op e puer Schlësselgenen geziilt, déi virdru bei der Reguléierung vun der Belounung implizéiert waren. All Proben goufen op β-Actin normaliséiert. Fir sécherzestellen, datt den β-Actin Ausdrock net duerch d'Behandlung geännert gouf, gouf eng getrennten Assay lafe gelooss fir β-Actin mat enger zweeter interner Kontroll, GAPDH ze vergläichen. Et ware keng signifikant Ënnerscheeder am β-Actin Ausdrock (ΔCT Wäerter, β-Actin - GAPDH: Kontroll Chow = 2.29 ± 0.21, Kontroll HF = 2.01 ± 0.04, ΔFosB Chow = 2.32 ± 0.49, ΔFosB HF = 2.37 ± 0.10).

En Trend fir eng Interaktioun tëscht ΔFosB Ausdrock an Diätbehandlung gouf fir Ausdrock vun Tyrosin Hydroxylase observéiert (F = 3.6, P <0.06; Figebam. 5A). Sechs Woche Belaaschtung fir HF erschéngen den Tyrosinhydroxylase Ausdrock bei Kontrollmais erofzesetzen an d'Expression an ΔFosB Mais ze erhéijen. Eng bedeitend Interaktioun tëscht ΔFosB Ausdrock an Diätbeliichtung gouf beobachtet fir den Ausdrock vum Dopamintransporter (F = 6.7, P <0.03; Fig. 5B). Ähnlech wéi Tyrosin Hydroxylase, Belaaschtung fir HF reduzéiert Dopamin Transporter Ausdrock a Kontrollmais a wesentlech erhéicht Ausdrock an ΔFosB Mais (P <0.05). De basalen Ënnerscheed am Dopamin Transporter Ausdrock tëscht Kontroll an ΔFosB Mais erreecht keng Bedeitung (P = 0.16), awer no 6 wks vun HF, hunn ΔFosB Mais bedeitend erhéicht Niveauen vun Dopamintransporter ausgedréckt am Verglach mat Kontrollen (P <0.05).

Figure 5

Héich Fett Diät (HF) Belaaschtung an ΔFosB Ausdrock gefouert zu Ännerungen am Ausdrock vun enger Zuel vu Schlësselmolekülen an der VTA

Et war e Trend deen en Effekt vun erhéiter ΔFosB Ausdrock bezeechent fir TrkB Niveauen an der VTA ze reduzéieren (F = 5.7, P <0.04; Figebam. 5C). Och wann et keng Haapteffekter op κ-opioid Rezeptor Ausdrock waren, war et en Trend a reduzéierter Ausdrock vun ΔFosB Mais (P = 0.08; Figebam. 5D). Den Ausdrock vum Leptin Rezeptor gouf och an der VTA bestëmmt. E bedeitende Effekt vun der Diätbelaaschtung gouf fonnt (F = 6.1, P <0.03), mat HF ​​wesentlech reduzéierend Niveaue vum Leptinrezeptor an der VTA a béid ΔFosB a Kontrollmais (Fig. 5E). D'Expression vum Orexin Rezeptor 1 an der VTA gouf och gepréift. Et war e wesentlechen Effekt vun der Diät op den Ausdrock vum Orexin Rezeptor (F = 9.0, P <0.02), mat Mais ausgesat fir HF déi méi héich Niveaue vun der VTA ausdrécken (Fig. 5F). Et war och en Trend fir ΔFosB Mais fir allgemeng méi héich Niveaue vum Orexin Rezeptor 1 an dëser Gehirregioun auszedrécken (P <0.05).

Orexin Ausdrock am lateralen Hypothalamus

Mir hunn d'Niveauen vum Orexin am lateralen Hypothalamus gemooss, den Urspronk vun der orexinergescher Innervatioun vun der VTA, duerch eng situ Hybridiséierung (Fig. 6A). Et war eng bedeitend Interaktioun tëscht ΔFosB Ausdrock an Diätbelaaschtung op Orexin Ausdrock (F = 9.1, P <0.01), mat HF ​​wesentlech erhéijen Orexinniveauen a Kontrollmais (P <0.05) a falen Ausdrock an ΔFosB Mais (Fig. 6B). Och wann et keng signifikant Differenzen am Orexin Ausdrock am Basalzoustand waren, no 6 wks vun HF, hunn ΔFosB Mais wesentlech reduzéiert Niveauen vum Orexin ausgedréckt am Verglach mat Kontrollen (P <0.05).

Figure 6

Héich Fett (HF) Diät hat Differenziell Effekter op orexin Ausdrock a Kontroll (Ctrl) an ΔFosB iwwerausdréckende Mais.

Behavioral Analysen

Fir Ännerungen an der Erhuelung an der Emotionalitéit ze evaluéieren wéinst der Diätverännerung, goufen d'Mais 24 Stonnen nom Ophiewe vun der HF Diät dem Open-Field Test ausgesat [10]. Total Linnekräizer, déi als Mooss vun der Erhuelung geschoss goufen, ware wesentlech beaflosst vun ΔFosB Ausdrock (F = 6.6, P <0.05) an Diät (F = 4.6, P <0.05; Fig. 7A). ΔFosB Mais ware méi aktiv am Roman Ëmfeld wéi Kontrieren, a Post hoc Testen hu gewisen datt Mais aus HF zréckgezunn waren däitlech méi aktiv wéi déi, déi dem Chow ausgesat waren (P <0.05). Fecal Boli goufen als Mooss fir ängschtähnlecht Verhalen gezielt [10]. Et war en Haapteffekt vun ΔFosB Ausdrock (F = 10.2, P <0.01), mat ΔFosB-iwwerexpresséierende Mais produzéiere méi fecal Boli am Roman Ëmfeld, besonnesch am Haus Chow an HF Réckzuchsgruppen (Fig. 7B). ΔFosB Mais, déi op der HF Diät gehal ginn, hunn manner fecal Boli produzéiert wéi déi op Chow gepflegt an déi 24 Stonne virum Test zréckgezunn. Kontrollméis schéngen net vun der Diät betraff ze sinn. Et waren keng bedeitend Effekter vun entweder ΔFosB Ausdrock oder Diät op Zäit déi am Zentrum vum oppene Feld verbruecht gouf (Kontroll chow = 14.5 ± 3.1 sec, Kontroll HF = 18.0 ± 3.2 sec, Kontroll W / D = 15.4 ± 1.9 sec, ΔFosB chow = 16.9 ± 2.4 Sek, ΔFosB HF = 13.1 ± 3.9 Sek, ΔFosB W / D = 19.8 ± 2.6 Sek).

Figure 7

Mais iwwerausdrécklech ΔFosB ware méi empfindlech fir d'Auswierkunge vun enger héijer Fett Diät (HF) Réckzuch

Diskussioun

An der Adipositasbehandlung gëtt et e kritesche Besoin fir d'Identifikatioun vu Facteuren ze beaflossen, déi Empfindlechkeet fir Iwwelzegkeet a Gewiicht gewannen. Gehir Belounungsweeër spillen eng wichteg Roll bei der Motivatioun fir an Äntwert op palatabel Iessen an Diätverännerungen (6, 10, 15, 16). Als orexigenic an anorexigenic Signaler kënnen direkt Belounungssignalisatiounen iwwer en Hypothalamus-VTA-NAc Circuit beaflossen, Erschléisse vu Genen, déi op energiräich palatable Diäten bannent Belounungszentren reagéieren, kënnen nei therapeutesch Ziler an der Adipositasbehandlung ubidden (17, 18). Dofir hu mir biochemesch a molekulär Marker vun der Belounung an der Energiebalance Signaliséierung laanscht den Hypothalamus-VTA-NAc Circuit iwwerpréift als Äntwert op eng HF Diät an osFosB-iwwerexpresséierende Mais als Modell vun enger verstäerkter Empfindlechkeet fir Ännerungen an der Belounung (13, 19, 20) , an d'Verhalensempfindlechkeet nom Réckzuch vun Diät. Mir hypothéiren datt d'Basal Dysreguléierung vun Dopamin Signaliséierung bei ΔFosB Mais normaliséiert gëtt duerch déi belountend Effekter vun enger HF Diät, déi d'Kräizung vun Energiebalancesignaler an dem Dopamin System ëmfaasst.

Fir Markéierer ze ënnersichen, déi indizéierend vun enger Dysregulatioun am Dopamin Signaliséierung am NAc ënnersicht goufen, iwwerpréift mir D1 Rezeptor Niveauen an Downstream Effekter. Och wann et keng bedeitend Differenzen an D1 Rezeptor Bindung goufen. do war en Trend fir HF Belaaschtung fir d'Bindungsgebitt an den osFosB Mais z'erhéijen. Dëst ass interessant wéi Induktioun vun ΔFosB duerch Medikamenter an natierlech Belounungen schéngt an der dynorphin-positiver Subtype vu mëttlere Schwäin Neuronen ze predominéieren déi primär D1 Rezeptoren ausdrécken. (9, 21). Niveauen vun der downstream Dopamin Signaléierungsziel pCREB goufen däitlech reduzéiert an osFosB Mais, ënnerstëtzend vun reduzéierter D1 Rezeptor Aktivéierung an dëser Gehirregioun (22, 23). Interessanterweis hu mir och e bedeitende Ofsenkung vun den totale CREB Niveauen an ΔFosB Mais fonnt, wat suggeréiert fir eng weider reduzéiert Kapazitéit fir Dopamin Signaltransduktioun, déi sekundär ass fir de Feedback, deen aus enger verlängerter Ofsenkung vun pCREB (24) resultéiert. BDNF Ausdrock gëtt vu pCREB geregelt, ass mat D1 Aktivatioun erhëtzt, an ass e wichtege Mediateur vun der Belounungsmasséierter Neuroplastizitéit am NAc (25, 26). Deementspriechend hu mir eng bedeitend Ofsenkung vum BDNF Protein am NAc vun ΔFosB Mais fonnt.

All mëttelgrousse Neuronen am NAc ausdrécken DARPP-32 (27). Seng villen downstream Effekter maachen et e vitalen Acteur an Belounungsweeër (28), an et gouf an der Drogenofhängeger an an anere Stéierunge mat der Dopaminsystem agebonnen, dorënner affektive Stéierungen a Schizophrenie. (27, 29). Mir hunn déifgräifend Basalreduktiounen am DARPP-32 Ausdrock an der NAc vun ΔFosB Mais festgestallt. DARPP-32 Ausdrock gëtt vu BDNF geregelt, an dofir kann de reduzéierten Ausdrock direkt mat de Reduktiounen am BDNF Niveauen entdeckt ginn an ΔFosB Mais (27, 29, 30). Och moderéiert Ännerungen am Phosphorylatiounsstaat vun DARPP-32 kënnen zu wesentlechen Ännerunge vun der intrazellularer Signaliséierung bannent der NAc (27) féieren. Virdru Studien hu keng Ännerung am DARPP-32 Protein an ΔFosB Mais no enger 12-wk Entfernung vun Doxycycline gemellt, wann eng méi breet striatal Bewäertung gemaach gouf (31), suggeréiert datt Effekter vun ΔFosB op DARPP-32 Zäit a Regioun spezifesch kënne sinn.

Mir hypothéiren datt déi dramatesch Reduktiounen vun den Indicateuren vun der Dopamin Signaliséierung am NAc vun ΔFosB Mais méiglecherweis Verännerunge vun der VTA-Dopamin-Projektiouns Neuronen involvéiert sinn, och wann ΔFosB net iwwerexpresséiert an dësen Neuronen ass.An. Dofir hu mir Ausdrock vun dopamin-verbonne Genen an der VTA iwwerpréift, dorënner Tyrosin-Hydroxylase an den Dopamin-Transporter. Niveauen vun Tyrosinhydroxylase an Dopamintransporter sinn positiv mat Dopaminoutput korreléiert. Et war en Trend fir ΔFosB Mais ze weisen, reduzéiert Tyrosinhydroxylase an eng bedeitend Reduktioun am Dopamintransporter, am Aklang mat der Dysreguléierung vun Dopamin Signaliséierung am NAc. Wéi dës Basalreduktiounen an dopamin-verbonne Genen an der VTA vun ΔFosB Mais refuséieren viraussiichtlech verännert Feedback vun der NAc wärend laangfristeg ΔFosB Iwwerexpressioun, hu mir Ausdrock vum BDNF Rezeptor, TrkB, als e méigleche Mechanismus vum NAc Feedback op de VTA (32) iwwerpréift. Ähnlech mam Tyrosin-Hydroxylase an Dopamintransporter, huet den TrkB Ausdrock och en Trend gewisen fir basesch an ΔFosB Musten ze reduzéieren, déi keng Bedeitung erreecht hunn, wann se fir multiple Vergläicher korrigéiert goufen. De BDNF-TrkB Komplex kann retrogradely transportéiert ginn an an der VTA handelen fir lokal Genausdrock ze beaflossen an Zellwachstum an Ënnerhalt ze förderen (33). Weider kann d'BDNF Aktivéierung vu presynaptesche TrkB innerhalb vum NAc direkt dopamin Neurotransmissioun (32) stimuléieren, eng ënnerierdesch Verréngerung vun der Dopamin Signaliséierung bei dëse Mais ënnerstëtzen.

Dynorphin Aktivéierung vun κ-opioid Rezeptoren reguléiert Dopamin Signalisatioun an ass e weideren Mechanismus, duerch deen den NAc Feedback un d'VTA liwwert (34). Mir hu fonnt datt κ-opioid Rezeptor Ausdrock an der VTA en Trend weist datt se bei ΔFosB Mais reduzéiert ginn. Wéi ΔFosB Iwwerexpressioun gouf gewisen, huet den Dynorphin Ausdrock am NAc (20) erofgaang, hunn ΔFosB Musse déifgräifend Reduktiounen am netto VTA κ-opioid Aktivatioun. Och wann Dynorphin Signaléierung normalerweis en hemmende Effekt op Dopamin Neuronen ausübt [35], Ratten, déi eng verstäerkte Selbstverwaltung vu Drogen vu Mëssbrauch weisen, weisen reduzéiert Niveauen vun Dynorphin an der NAc, a weisen op eng Roll fir basal reduzéiert Dynorphin Signaléierung fir d'Belounungsempfindlechkeet ze verbesseren (36 , 37). Dysreguléierung vum Dynorphin - κ-opioid System gouf mat der Acquisitioun an der Persistenz vum Drogemëssbrauch verbonnen, ënnerstëtzt e kriteschen Equiliber vun opioid Signaliséierung an der Normaliséierung vun Dopamin Weeër (38).

Baséierend op déi belountend Kapazitéit vun enger energiedichter HF Diät, hu mer hypothese datt eng Dysreguléierung an Dopamin an opioid Belounungssignaliséierung bei ΔFosB Mais dës predicen dës Mäis zu verstäerkte Belounungsreaktiounen op sou enger Diät normaliséieren, also de Belounungssystem normaliséieren iwwer Aktivéierung vum Hypothalamus -VTA-NAc CircuitAn. Während der sechs Woch Expositioun fir Diät goufen keng Differenzen an der Nahrungsaufnahm tëscht ΔFosB a Kontrollmais beobachtet, wat suggeréiert datt d'Verännerunge fonnt goufen an der biochemescher a molekulärer Marker vun der Belounungssignaliséierung bei ΔFosB Mais waren net wéinst Differenzen an de verbrauchte Kalorien. Wéi erwaart goufen Basal Differenzen an pCREB, Gesamt CREB, BDNF, DARPP-32, an κ-opioid Rezeptor Niveauen tëscht ΔFosB a Kontrollmais ofgeschwächt, méiglecherweis wéinst erhéichter Dopaminausgab an ΔFosB Mus op HF (29, 39-41) An.

Ënnersichung vu béid Tyrosin-Hydroxylase an den Dopamintransporter an der VTA huet iwwerraschend opposéierend Äntwerte vun ΔFosB a Kontrollmais no HF gewisen. Kontrollmais weisen eng Ofsenkung vun der Tyrosin-Hydroxylase an der Dopamintransporter-Ausdrock, während ΔFosB-Mauser e verstäerkten Ausdrock vun deenen zwee vun dësen Dopamin-verbonne Genen gewisen hunn. Interessant ass, datt Tyrosin-Hydroxylase-Ausdrock an der VTA geännert gëtt duerch chronesch Kokain- oder Methamphetaminverwaltung (42-44), wat suggeréiert datt osFosB-Mais déi natierlech Belounung vun HF méi salient wéi Kontrollmais fannen.

Fir ze iwwerpréiwen wéi potenziell hypothalameschen Input an de VTA relayéierter Signaler sinn, déi Energiebalance reflektéieren, goufen Ausdrock vum Leptin Rezeptor an Orexin Rezeptor-1 och iwwerpréift. Zirkuléierend Leptinniveauen ginn duerch HF eropgezunn, an de Leptin kann am VTA handelen fir d'Dopamin Signalisatioun ze änneren (18, 45). VTA Leptin Rezeptor Ausdrock war ähnlech erofgaang duerch HF a béid ΔFosB a Kontroll Mais, am Aklang mat der ähnlecher Gewiichtgewiicht an der Diätopnahm wärend op HF. Héich Fett erhéicht och Ausdrock vum orexin Rezeptor-1 an der VTA vu béiden ΔFosB a Kontrollmais. Orexin aktivéiert Dopamin Neuronen an der VTA, fördert d'VTA Plastizitéit, an erhéicht d'Dopaminniveauen am NAc (46-48). Héich Fett Diät gouf gewisen fir orexin Ausdrock bei Mais z'erhéijen, am Aklang mat eisen Observatiounen (49, 50). Also, e verstäerkten Ausdrock vum orexin Rezeptor souwéi Ännerungen am Leptin Signaliséierung an der VTA kéinten Diätbelounung a béid ΔFosB a Kontrollmais förderen, eng Dissoziatioun tëscht Weeër ënnerstëtzen, déi d'Energiebalance Signaler reliéieren an déi direkt mat der Belounung gebonne sinn.

Fir d'Stress-provozéierend Effekter vum Belounungsunzuch ze ënnersichen, goufen d'Mais an engem Open-Field Test 24 Stonnen no der Entfernung vun HF ënnersicht. ΔFosB Musse ware méi empfindlech fir d'akute Effekter vum bevorzugten Diät-Réckzuch, a weisen erhéijen Arousaktivitéit an fecal Boli Produktioun an der neier oppener Arena am Verglach zu allen anere Kontroll- an Diätgruppen. ΔFosB Mais weisen och en interessante Verhalensmuster an dësem Test suggeréiert vu Belounung a Stressempfindlechkeet, mat der HF Diät fir d'éischt fecal Boli Produktioun relativ zu Chow ze reduzéieren, an de Réckzuch erhéngert dës Angschtzoustänn Äntwert. Dës observéiert Erhéijung vun der oppener Feldaktivitéit huet net mat Verännerunge vun der orexin Expression korreléiert, wat eng Relatioun zu Stress-induzéierter Erregerung ergëtt, déi net nëmmen en Effekt vu Verännerunge vun der orexin-mediéiertem Signaliséierung ass. Am Allgemengen ënnerstëtzen dës Donnéen eis Hypothese datt ΔFosB Mais wär méi empfindlech fir d'akute Effekter vum bevorzugten Diät Réckzuch wéinst hirer erhéiter Belounungsempfindlechkeet.

Wéi féiert laangfristeg Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc zu sou Verännerunge vum Behuelen a Belounungssignalisatioun? Mir hunn e Modell vu VTA Zoufall Detektioun proposéiert, wou geännert Feedback vun der NAc an Hypothalamus Relais Signaler betreffend Belounungszoustand huet fir d'Reguléierung vum Dopamin System ze bestëmmen, deen e Link tëscht Belounungswee Dysregulatioun an enger Prädisposition fir Adipositas (Fig. 8) kann ënnerstëtzen. Wärend der HF Belaaschtung, multiple Input, déi béid Energiebalance a Belounungstaat reflektéieren, konvergéieren op der VTA. Erhéigunge vun Leptin a orexin Signaliséierung souwéi verännert Feedback vun der NAc op de lateralen Hypothalamus kënne beaflossen wéi dës orexigenesch Signaler op HF an den ΔFosB Mais reagéieren (17, 18, 45, 47, 51-53). Héich-Fett Diät-induzéierter Héichten an der BDNF kënnen eng Belounung Feedback un d'VTA ubidden, weider Verännerungen am Dopamin-verbonne Genausdrock förderen.

Figure 8

Diät mat héijer Fett (HF) normaliséiert dysreguléiert Belounungssignaléierung bei ΔFosB Mais

Dës Resultater delineate molekulare Markéierer vun der Belounungsempfindlechkeet an uginn datt laangfristeg Dysreguléierung vum Dopamin System en Individuum fir Sucht an Adipositas predispone kann. Weider, stellen dës Donnéeën e wichtege Schrëtt a Richtung potenziell nei therapeutesch Ziler fir d'Behandlung an d'Preventioun vu Adipositas an aner Stéierunge festzestellen déi am Belounungssystem zentréieren. An der Zukunft wäert et wichteg sinn z'ënnersichen wéi dëse System op d'Entfernung vun der HF Diät reagéiert, wéi och all Geschlecht Differenzen an der Empfindlechkeet vu Belounung an der héicher Fett Belaaschtung vun der Diät z'ënnersichen.

Ergänzungsmaterial

Supp. Methoden

Klickt hei fir ze kucken. (61K, Dok)

Arbeschterlidder

D'Auteuren wëlle dem Cathy Steffen Merci soen fir d'Hëllef beim Déierenzuch an den Transfer. Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun engem Zousaz vum University of Pennsylvania Diabetes Center (DK019525) an duerch Stipendien vum National Institute of Mental Health (R01 MH51399 a P50 MH66172) an National Institute on Drug Abuse (R01 DA07359).

Noten

Finanziell Verëffentlechungen: All Autoren deklaréieren datt se keng biomedizinesch finanziell Interessen oder potenziell Interessekonflikter hunn.

Referenze

1. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, Hesson LA, Osei SY, Kaplan R, Stunkard AJ. Randomiséierter Versuch vu Lifestyle Ännerung an Pharmakotherapie fir Adipositas. N Engl J Med. 2005; 353 (20): 2111 – 20. [PubMed]

2. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Reduzéiert Nikotin Belounung an Adipositas: Kräiz-Verglach bei Mënsch a Maus. Psychopharmakologie (Berl) 2005

3. Franken IH, Muris P. Individuell Differenzen an Belounungsempfindlechkeet sinn am Zesummenhang mat Nahrungsmëttel a relativen Kierpergewiicht bei gesonde Fraen. Appetit. 2005; 45 (2): 198 – 201. [PubMed]

4. Kelley AE, Berridge KC. D'Neurowëssenschafte vun natierlechen Belounungen: Relevanz fir Suchtdrogen. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306 – 11. [PubMed]

5. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Méis mat chronesch erhéngte Dopamin weisen eng verstäerkte Motivatioun, awer net léieren, fir eng Liewensmëttelbelounung. Neuropsychopharmakologie. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]

6. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham Ernierung Mais Mais erhéijt accumbens Dopamin an der Rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291 (5): R1236 – 9. [PubMed]

7. Mendoza J, Angeles-Castellanos M, Escobar C. Verlousung duerch e palitalt Iessen induzéiert Iessen-antizipativ Aktivitéit an c-Fos Ausdrock a belounungsgebauter Gebidder vum Gehir. Neurowëssenschaft. 2005; 133 (1): 293 – 303. [PubMed]

8. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE. E gemeinsame Profil vun der prefrontaler kortikaler Aktivéierung no Belaaschtung fir Nikotin- oder Schockelaassoziéiert kontextuell Zeechen. Neurowëssenschaft. 2001; 105 (3): 535 – 45. [PubMed]

9. Nestler EJ, Barrot M, Selwer DW. DeltaFosB: e nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

10. Teegarden SL, Bale TL. Ofsenkungen an der Diätpräferenz produzéieren erhéicht Emotionalitéit a Risiko fir Diät Réckfall. Biol Psychiatrie. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]

11. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB an den Nucleus Accumbens reegelt Liewensmëttel-verstäerkt Instrumental Behuelen a Motivatioun. De Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]

12. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, Picciotto MR, Duman RS, Nestler EJ. Transgen Déieren mat induzéierbar, geziilten Genausdrock am Gehir. Mol Pharmacol. 1998; 54 (3): 495 – 503. [PubMed]

13. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999; 401 (6750): 272 – 6. [PubMed]

14. Bale TL, Dorsa DM. Sex Differenzen an Effekter vun Östrogen op Oxytocin Rezeptor Messenger Ribonukleinsäure Ausdrock an der ventromedialer Hypothalamus. Endokrinologie. 1995; 136 (1): 27 – 32. [PubMed]

15. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. Zocker-ofhängeg Ratten weisen verbessert Äntwert op Zocker no Enthalung: Beweiser fir en Zocker-Deprivatioun Effekt. Physiol Behav. 2005; 84 (3): 359 – 62. [PubMed]

16. Wëllt MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Nucleus accumbens Mu-Opioiden reguléieren d'Intake vun enger héich-Fett Diät iwwer Aktivatioun vun engem verdeeltem Gehirnetz. J Neurosci. 2003; 23 (7): 2882 – 8. [PubMed]

17. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Orexin Signaliséierung am ventrale tegmental Gebitt ass erfuerderlech fir héich-Fett Appetit induzéiert duerch opioid Stimulatioun vun den nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27 (41): 11075 – 82. [PubMed]

18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Leptin Rezeptor Signaliséierung an Midbrain Dopamin Neuronen reguléiert Ernierung. Neuron. 2006; 51 (6): 801 – 10. [PubMed]

19. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Selbst DW. Striatal Zell-spezifesch Iwwerausdrock vun DeltaFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci. 2003; 23 (6): 2488 – 93. [PubMed]

20. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Kär accumbens bei Morphinaktioun. Nat Neurosci. 2006; 9 (2): 205 – 11. [PubMed]

21. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokain-induzéierter dendritescher Wirbelsäule Bildung an D1 an D2 Dopamin Rezeptor-enthale mëttel spiny Neuronen an nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (9): 3399 – 404. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

22. Blendy JA, Maldonado R. Genetesch Analyse vun der Drogenofhängeger: d'Roll vum cAMP-Äntwert Element verbindlech Protein. J Mol Med. 1998; 76 (2): 104 – 10. [PubMed]

23. Nestler EJ. Molekulare Mechanismen vun der Drogenofhängeger. Neuropharmakologie. 2004; 47 1: 24 – 32. [PubMed]

24. Tanis KQ, Duman RS, Newton SS. CREB Bindung an Aktivitéit am Gehir: Regional Spezifizitéit an Induktioun duerch elektrokonvulsiv Erfaassung. Biol Psychiatrie. 2007

25. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin Remodeling ass e Schlësselmechanismus deen ënner Kokain-induzéierter Plastizitéit am Striatum ass. Neuron. 2005; 48 (2): 303 – 14. [PubMed]

26. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M, Selbst DW. Dynamesch BDNF Aktivitéit an Käre accumbens mat Kokain benotzt erhéicht Selbstverwaltung a Réckfall. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029 – 37. [PubMed]

27. De Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 mediéiert d'Aktiounen vu multiple Drogen vu Mëssbrauch. Aaps J. 2005; 7 (2): E353 – 60. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

28. Palmer AA, Verbitsky M, Suresh R, Kamens HM, Reed CL, Li N, Burkhart-Kasch S, McKinnon CS, Belknap JK, Gilliam TC, Phillips TJ. Gene Ausdrock Differenzen an Mais wwerreeche fir methamphetamine Empfindlechkeet ausgewielt. Mamm Genom. 2005; 16 (5): 291 – 305. [PubMed]

29. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME. AKT an CDK5 / p35 mediéiert Gehir-ofgeleet neurotrophesch Faktor Induktioun vun DARPP-32 a mëttelgrouss spiny Neuronen in vitro. J Biol Chem. 2007; 282 (10): 7352 – 9. [PubMed]

30. Benavides DR, Bibb JA. Roll vum Cdk5 bei Drogenmëssbrauch a Plastizitéit. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. [PubMed]

31. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effekter vun chronescher Belaaschtung fir Kokain gi geregelt vum neuronale Protein Cdk5. Natur. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]

32. Blochl A, Sirrenberg C. Neurotrophine stimuléieren d'Verëffentlechung vun Dopamin vu Ratten mesencephalesche Neuronen iwwer Trk an p75Lntr Rezeptoren. J Biol Chem. 1996; 271 (35): 21100 – 7. [PubMed]

33. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Wesentlech Roll vu BDNF am mesolimbesche Dopaminwee am soziale Néierlagstress. Wëssenschaft. 2006; 311 (5762): 864 – 8. [PubMed]

34. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Den mesolimbesche Dopamin Belounungskrees an Depressioun. Biol Psychiatrie. 2006; 59 (12): 1151 – 9. [PubMed]

35. Ford CP, Beckstead MJ, Williams JT. Kappa opioid Hemmung vu somatodendriteschen Dopamin-hemmende postsynaptesche Stréim. J Neurophysiol. 2007; 97 (1): 883 – 91. [PubMed]

36. Nylander I, Vlaskovska M, Terenius L. Brain Dynorphin an Enkephalinsystemer a Fischer a Lewis Ratten: Auswierkunge vu Morphin Toleranz an Réckzuch. Gehir Res. 1995; 683 (1): 25 – 35. [PubMed]

37. Nylander I, Hyytia P, Forsander O, Terenius L. Differenzen tëscht Alkohol-léiwer (AA) an Alkohol-vermeitend (ANA) Ratten am Prodynorphin a Proenkephalinsystemer. Alkohol Clin Exp Res. 1994; 18 (5): 1272 – 9. [PubMed]

38. Kreek MJ. Kokain, Dopamin an den endogene Opioid System. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 73 – 96. [PubMed]

39. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. Déi vill Gesiichter vum CREB. Trends Neurosci. 2005; 28 (8): 436 – 45. [PubMed]

40. Dudman JT, Eaton ME, Rajadhyaksha A, Macias W, Taher M, Barczak A, Kameyama K, Huganir R, Konradi C. Dopamine D1 Rezeptoren mediéieren CREB Phosphorylatioun via Phosphorylatioun vum NMDA Rezeptor bei Ser897-NR1. J Neurochem. 2003; 87 (4): 922 – 34. [PubMed]

41. Selwer DW. Reguléierung vun Drogen huelen a sichen Verhalen duerch Neuroadaptatiounen am mesolimbesche Dopamin System. Neuropharmakologie. 2004; 47 1: 242 – 55. [PubMed]

42. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morphin a Kokain üben allgemeng chronesch Aktiounen op Tyrosin-Hydroxylase an dopaminergesche Gehir Belounungsregioune. J Neurochem. 1991; 57 (1): 344 – 7. [PubMed]

43. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hoffen BT. Molekulär Neuroadaptatiounen an den accumbens a ventrale tegmental Gebitt während den éischten 90 Deeg vu gezwongener Abstinenz vu Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. J Neurochem. 2003; 85 (6): 1604 – 13. [PubMed]

44. Shepard JD, Chuang DT, Shaham Y, Morales M. Effekt vun der Methamphetamin Selbstverwaltung op Tirosinhydroxylase an Dopamintransporter Niveauen am mesolimbeschen an nigrostriatalen Dopaminweeër vun der Rat. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 185 (4): 505 – 13. [PubMed]

45. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptin Reguléierung vun der Mesoaccumbens Dopaminwee. Neuron. 2006; 51 (6): 811 – 22. [PubMed]

46. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implikatioun vu Proteinkinase C an der orexin-induzéierter Héicht vun extrazelluläre Dopaminniveauen a säi belountende Effekt. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537 – 45. [PubMed]

47. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkt Engagement vu orexinergesche Systemer an der Aktivatioun vun der mesolimbescher Dopaminbunn a verbonne Verhalen induzéiert vu Morphin. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398 – 405. [PubMed]

48. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Felder HL, Bonci A. Orexin A an der VTA ass kritesch fir d'Aféierung vun synaptescher Plastizitéit a Verhalensensibiliséierung vu Kokain. Neuron. 2006; 49 (4): 589 – 601. [PubMed]

49. Park ES, Yi SJ, Kim JS, Lee HS, Lee IS, Seong JK, Jin HK, Yoon YS. Ännerungen an Orexin-A an Neuropeptid Y Ausdrock an der Hypothalamus vun der fasted an héich-Fett Diät gefüttert Rat. J Vet Sci. 2004; 5 (4): 295 – 302. [PubMed]

50. Wortley KE, Chang GQ, Davydova Z, Leibowitz SF. Peptide déi d'Liewensmëttelzuel regelen: Orexin-Genausdrock gëtt erhéicht während Staaten vun Hypertriglyceridämie. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284 (6): R1454 – 65. [PubMed]

51. Zheng H, Corkern M, Stoyanova I, Patterson LM, Tian R, Berthoud HR. Peptide déi d'Liewensmëttelzuel regelen: Appetit-induzéierend Akumbens Manipulatioun aktivéiert hypothalamesch Orexin Neuronen an hemmt POMC Neuronen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284 (6): R1436 – 44. [PubMed]

52. Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. Aktivéierung vun enger Ënnerpopulatioun vun orexin / hypocretin-enthale hypothalameschen Neuronen duerch GABAA Rezeptor-mediéiert Inhibitioun vun der Nukleus Accumbens Shell, awer net duerch Belaaschtung zu engem neie Ëmfeld. Eur J Neurosci. 2004; 19 (2): 376 – 86. [PubMed]

53. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen beim Belounungssich. Natur. 2005; 437 (7058): 556 – 9. [PubMed]