DeltaFosB Reguléiert Rull Running (2002)

KOMMENTAIR: DeltaFosb ass e molekulare Schalter, deen am Gehir mat chronescher Verwaltung vu Suchtdroger, héije Fett, héijen Zocker a Radfaarf accumuléiert. Et verännert d'Gehir fir d'Sensibiliséierung ze verursaachen fir wat een ze vill ass. Et ass en Transkriptiounsfaktor, deen d'Gen ausschalt an ausschalt, déi d'Struktur a d'Kommunikatioun am Belounungskreeslaf vum Gehir ännert. D'Konklusioun: D'Donnéeën weisen opfälleg Ähnlechkeeten tëscht Suchtdrogen a Radfahrt a proposéiere eng wichteg Roll fir ΔFosB bei der Reguléierung vun natierlechen an Drogeninduséierten Belounungen..


De Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Den Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S..

+ Auteur Associatiounen

1. 1 Departementer Neurowëssenschaften a

2. 2 Physiologie an Pharmacologie, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Schweden, a

3. 3 Department of Psychiatry and Center for Basic Neuroscience, D'Universitéit vun Texas Südwesten Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

mythologesch

ΔFosB ass en Transkriptiounsfaktor deen an enger Regioun-spezifescher Manéier am Gehir no chronesche Perturbatioune accumuléiert. Zum Beispill, wiederholte Verwaltung vun Drogemëssbrauch erhéicht den Niveau vun ΔFosB am Striatum. An der heiteger Etude analyséiere mir den Effekt vum spontanem Radfuerer, als Modell fir en natierlecht belountend Verhalen, op Niveauen vun ΔFosB a striatal Regiounen. Ausserdeem, Mais déi induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosBa spezifesche Subpopulatiounen vu striatal Neuronen goufen benotzt fir déi méiglech Roll vun Δ ze studéierenFosB um lafenverhalen. Lewis Ratten ginn ad libitum Zougang zu de lafende Rieder fir 30 d iwwerdeckt wat op ∼10 km / d géif korrespondéieren an erhéicht Niveauen vun ΔFosB am Kär accumbens verglach mat Ratten, déi op gespaartem lafen Rieder ausgesat sinn. Mais déi iwwerexpresséieren ΔFosB selektiv an striatal dynorphin-enthale Neuronen erhéijen hiren alldeegleche Lafen am Verglach mat Kontrolllitteraten, wärend d'Mais déi iwwerausdrécken ΔFosB haaptsächlech an striatal enkephalin enthale Neuronen lafen wesentlech manner wéi d'Kontrollen. Daten vun der aktueller Etude beweisen datt wéi Drogen vu Mëssbrauch, fräiwëlleg Lafen de Niveau vun Δ eropgeetFosB a Gehir Belounungsweeër. Ausserdeem, Iwwersexpressioun vun ΔFosB an enger markanter striataler Ausgang neuronaler Populatioun erhéicht de Verlaf. Well virdrun Aarbecht huet gewisen datt ΔFosB Iwwerexpressioun bannent därselwechter neuronaler Populatioun erhéicht déi belount Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch, d'Resultater vun der aktueller Etude suggeréieren datt ΔFosB spillt eng Schlësselroll bei der Kontroll vu natierlecher an Drogeninduséierter Belounung.

virdrun Sektiounnächst Sektioun

Aféierung

ΔFosB gehéiert zu der Fos Famill vun Transkriptiounsfaktoren an ass ofgeleet vum Fosb Gen iwwer alternativ Splicing. Am Géigesaz zu allen anere Fos-ähnlechen Proteinen, déi kuerz Hallefzäiten hunn, sinn d'35 an 37 kDa Isoformen vun ΔFosB cumuléiert an enger Regioun-spezifescher Manéier am Gehir no enger Vielfalt vu chronesche Perturbatiounen, vermutlech wéinst der ganz héijer Stabilitéit vun dësen Isoformen (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). D'Regelung vun ΔFosB an striatal Regiounen no widderholl Administratioun vun Mëssbrauch Drogen ass besonnesch gutt studéiert (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). De mesolimbesche Dopaminwee huet eng zentral Roll an der Drogebelounung (Koob et al., 1998). Et staamt am ventrale tegmental Gebitt vum Mëttelbrein a schléisst am ventrale Deel vum Striatum of, genannt den nucleus accumbens. Akute Verwaltung vu jidderengem vu Medikamenter vu Mëssbrauch transientéiert puer Fos-Famillproteine ​​an der nucleus accumbens an am dorsale Striatum. Dës Proteine ​​bilden Heterodimerer mat der Jun-Famillproteine ​​fir den Aktivator Protein-1 (AP-1) Transkriptiouns Faktor Komplexe mat kuerzen Hallefdauer ze bilden. Am Géigesaz, no widderholl Drogenbehandlung, geet d'Aféierung vun dësen direkten fréie Geneprodukter erof an, amplaz, gëtt et eng graduell Akkumulation vum Stall ΔFosB isoforms. ΔFosB heterodimeriséiert haaptsächlech mat JunD an a mannerem Ausmooss mat JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) fir laang dauerhafter AP-1 Komplexe a spezifesche Gehirregiounen ze bilden. Et gouf proposéiert datt dës laang dauerhaft AP-1-Komplexe e puer vun de laangfristeg Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch op Gehir Belounungsweeër bemierken, déi Sucht baséieren (Nestler et al., 2001).

Behuelenstudien hindeit datt d'Rad an Nager lounen. Dës Viraussetzung baséiert op Experimenter déi weisen datt Ratten de Press-Press fir Zougang zu de lafende Rieder entwéckelen an och bedingt Plazpräferenz op eng Ëmfeld mat den Nieweneffekter vum Radfahrt entwéckelen (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Ausserdeem, Ratten, déi all Dag laang Distanzen lafen, weisen Auszuchszeechen, wéi eng erhéicht Agressioun, wann den Zougang zu de lafende Rieder ofgeleent gëtt (Hoffmann et al., 1987). Ëmfroe tëscht héich engagéierte Mënsch Leefer hindeit datt Lafen e Suchtfalt Verhalen fir vill Eenzelen ass (Rudy an Estok, 1989; Chapman an De Castro, 1990; Furst a Germone, 1993). Tatsächlech, Running weist vill vun de Critèren abegraff an der Diagnostic Statistical Manual (Amerikanescher Psychiatrie Associatioun, 1994) fir d'Diagnos vun der Sucht.

Zil vun der aktueller Etude war z'ënnersichen ob Niveauen vun ofFosB gi geännert duerch en natierlecht belountend Verhalen wéi Lafen an ob induzéierbar Iwwerausdrock vun ΔFosBa striatal Regioune kéinte säi Verhalen reguléieren. Mir weisen hei datt, wéi Medikamenter vu Mëssbrauch, chronesche Lafen induzéiert ΔFosB am Kär accumbens; zousätzlech, d'Iwwerausdrock vun ΔFosB an den zwee verschiddenen Ënnerdeelunge vu striatal Projektiouns Neuronen huet entgéintgesate Effekter op d'Radfaart. D'Daten weisen opfallend Ähnlechkeeten tëscht Suchtdrogen a Radfahrt a proposéiere eng wichteg Roll fir ΔFosB bei der Reguléierung vun souwuel natierlechen wéi Drogeninduséierten Belounungen.

Véiert KapitelNächst Section

MATERIAL A METHODEN

Déieren. Männlech Lewis Ratten (Møllegaard Zuchtzentrum, Skansved, Dänemark), gewiicht 250 gm beim Ufank vum Experiment goufen benotzt. D'Rottchen haten Zougang ad libitum zu Waasser, Iessen, a lafen Rieder. Si waren op engem 12 hr Liicht / donkel Zyklus, mat Luuchten op 10 AM a Luuchten aus op 10 PM Käfeg (43 × 22 × 20 cm) enthalen e Lafenrad mat engem Duerchmiesser vun 34 cm; dofir, eng Revolutioun entsprécht 1.07 m. No 4 Woche vu fräiwëllegen Radfueren, goufen d'Raten duerch Dekapitatioun ëmbruecht, an Tissuë goufe fir Westernblotting geholl oder perfused mat Fixativ a verschafft fir Immunohistochemie an situatiounHybridiséierung.

Zwou Linne vu bitransgenen Mais déi induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosB selektiv an striatal Regiounen ënner der Kontroll vum tetracycline Genreguléierungssystem goufen och benotzt (Chen et al., 1998). An enger Zeil, genannt 11A, ΔFosB gëtt induzéierbar iwwerexpriméiert eleng a striatal Projektiouns Neuronen, déi den Neuropeptid Dynorphin ausdrécken no der Entfernung vun Doxycyclin (Kelz et al., 1999). Op der anerer Zeil, genannt 11B, ΔFosB gëtt inducibel iwwerexpriméiert haaptsächlech a striatal Projektiouns Neuronen, déi den Neuropeptid enkephalin ausdrécken no der Entfernung vun Doxycyclin, och wann e puer Ausdrock och an dynorphin Neuronen gesi gëtt. Kontrollen an ΔFosB-ausdrockend Mais si littermatinnen an all Zeil (11A an 11B) an hunn déiselwecht bitransgenescht Konstrukt, wat kann duerch Entfernung vun Doxycycline aktivéiert ginn. All d'Méis goufe verworf an opgeworf an op der tetracyklinderivat Doxycyclin bei enger Dosis 100 μg / ml am Drénkwaasser. Als Erwuessener gouf d'Hallefzäit vun de resultéierende Stroum op Doxycycline (Kontrollen) agehalen; déi aner Halschent gouf vun Doxycycline (Δ) geläschtFosB overexpressers) fir de Rescht vum Experiment. Sechs Wochen no der Entfernung vun Doxycyclin, zu där Zäit ΔFosB Ausdrock ass bekannt maximal (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), goufen d'Rennbiller fir béid Mais op tetracycline (Kontrollen) a Mais op Krunnewaasser (ΔFosB overexpressers), a fräiwëlleg Lafen ugefaang. Fir d'Méiglechkeet auszeschléissen datt Doxycycline selwer d'Radverhalen beaflosst, analyséiere mir d'Radraining an C57BL / 6 Mais (Charles River, Uppsala, Schweden), déi mat 100 μg / ml doxycycline fir 6 Wochen behandelt goufen, ier se Zougang zu de lafende Rieder erlaabt hunn. D'Mais goufen dunn an de Käfeg gesat ad libitum Zougang zu de lafende Rieder a bleift iwwer tetracycline wärend dem ganzen Experiment. D'Kontrollgrupp krut normalt Drénkwaasser während dem ganzen Experiment. Maus Käfeg (22 × 16 × 14 cm) enthalen e Lafenrad mat engem Duerchmiesser vun 12.4 cm; dofir, eng Revolutioun entsprécht 0.39 m. Running Date vu béide Ratten a Méis goufen all 30 min sampléiert mat personaliséierter Computersoftware.

Western blotting. Hirne goufe séier vun entfouerten Ratten geläscht an an Äis-kale physiologesche Puffer ofgekillt. Punches mat engem Duerchmiesser vu 2 mm goufen benotzt fir Tissuë aus den Nukleus accumbens an de medialen a lateralen caudate Putamen an 1-mm-décke koronal Schnëss vum Gehir um Niveau vum Bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos a Watson, 1997). Brain Proben goufen an 1% SDS homogeniséiert, a Proteinbestëmmunge goufen mat der Method vum Lowry gemaach. Homogenaten enthalen tëscht 5 an 50 μg Protein goufen op SDS-Polyacrylamid Gele gelueden an ënner Elektrophorese ënnerleet wéi beschriwwen. E Kanéngchen Anti-Fos Antikörper (1: 4000; MJ Iadarola, National Instituter of Health, Bethesda, MD) oder Anti-FosB (N-terminal) Antikörper (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) gouf benotzt fir Detektioun vun ΔFosBAn. Proteine ​​goufen mat Hëllef vun Meerrettisperoxidasekonjugéiert IgG-Antikörper (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) nogefaangen duerch Chemilumineszenz (DuPont NEN, Boston, MA). Niveauen vun der Immunoreaktivitéit (IR) goufen op engem Macintosh-baséiert Bildanalysesystem quantifizéiert, an d'Niveaue vu Protein an den experimentellen Proben goufen mat deene vu Kontrollen verglach. Blots goufen duerch Amido schwaarz verschéinert fir de gläiche Laden an d'Transfer vun de Gelen ze bestätegen. Blots goufen och fir 68 kDa Neurofilament Protein immunolabeléiert, wat keng Differenzen tëscht den experimentellen a Kontrollgruppen gewisen hunn (Donnéeën net gewisen).

Immunhistochemie. Lewis Ratten déi fir 4 Wochen lafe waren a Kontrollen mat gespaarte Rieder goufen déif mat pentobarbital anästheséiert an intracardial mat 50 ml Ca Ca perfused.2+-fräi Tyrode Léisung (Raumtemperatur) mat 0.1 ml Heparin. Dëst gouf vun 250 ml Fixativ gefollegt (4% Paraformaldehyd an 0.4% Pikrinsäure an 0.16m PBS, pH 7.4, bei Raumtemperatur). Gehirer goufen opgedeelt an am Fixativ fir 1 Stonn gehal an duerno an 0.1m PBS mat 10% Saccharose an 0.1% Natriumazid e puer Mol iwwer 24 Stonnen bei 4 ° C fir Kryobeschutz gespullt. D'Gehirer ware gefruer, a 14 μm Koronal Sektiounen goufen op Niveauen gesammelt tëscht Bregma 0.70 an 1.70 mm. Sektiounen goufen dräimol fir 10 min an PBS virun Iwwernuechtung incubéiert (4 ° C a Fiichtegkeetskammer) mat primärer polyklonaler Anti-FosB (N-terminal) Antikörper (1: 500; Santa Cruz Biotechnologie) an 0.3% Triton-PBS (150 μl pro Sektioun). Dëst gouf vun dräi Spullen mat PBS fir 10 Minutte gefollegt ier Inkubatioun fir 1 Stonn bei Raumtemperatur mat dem sekundären biotinyléierte Anti-Kanéngchen IgG Antikörper (1: 200; Vektor Laboratoiren) an 0.3% Triton-PBS (150 μl pro Sektioun). Eng aner dräi Spülen am PBS fir 10 min goufen ausgefouert ier de avidin – Biotin Komplex bäigefüügt gouf (1: 100 an 1: 100, respektiv, an 0.1 m PBS; 150 μl pro Sektioun). No dräi 10 min Spull gouf de Komplex no enger 7 min Inkubatioun mam Substrat no dem Hiersteller Protokoll (Vector Laboratories) visualiséiert. Sektiounen goufen duerno dräimol fir 5 min gespullt.

an situ Hybridiséierung. Fir kombinéiert Immunohistochemie asituatioun Hybridiséierungsexperimenter, Gehirnsektiounen, déi fir Immunohistochemie verschafft goufen, goufen direkt ënnerworfsituatioun hybridiséierung, déi essentiell wéi virdru beschriwwe gouf (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Aachtofzeg-aacht Mer DNA-Oligonukleotid Sonden spezifesch fir Dynorphin (296 – 345) (Douglass et al., 1989) an Enkephalin (235 – 282) (Zurawski et al., 1986) mRNAs goufe radioaktiv mat [α-35S] dATP (DuPont NEN) an hiren 3 ′ enden mat terminaler Deoxynukleotidyltransferase (Invitrogen, San Diego, CA) op eng spezifesch Aktivitéit vun ∼1 × 109 cpm / mg. Den Hybridiséierungscocktail enthale 50% Formamid, 4 × SSC (1 × SSC ass 0.15m NaCl an 0.015 Natriumcitrat, pH 7.0), 1 × Denhardt senger Léisung, 1% Sarcosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% Dextransulfat, 0.06 m Dithiothreitol, an 0.1 mg / ml geschniddene Lachsperma DNA. Hybridiséierung gouf fir 18 h an enger humidifizéierter Chamber bei 42 ° C gemaach. No Hybridiséierung goufen d'Sektioune véiermol fir 20 min all an 1 × SSC bei 60 ° C gereinegt. Duerno goufen d'Sektioune fir autoklavert Waasser fir 10 sec gereinegt, am Alkohol dehydréiert, a Loft gedrockt. Endlech gouf NTB2 nuklear Streckemulsioun (verdënntem 1: 1 mat Waasser; Kodak, Rochester, NY) duerch Tauche applizéiert. No 2 – 4 Wochen Beliichtung goufen d'Slide mat D19 (Kodak) entwéckelt a mat Unifix (Kodak) fixéiert.

Grofschaften Zellen positiv fir FosB-IR an Zellen kolosiséiere FosB-IR an Dynorphin mRNA oder Enkephalin mRNA bei Ratten no 4 Wochen vun der Lafen (n = 8) an a Kontrollen (n = 8) goufen op enger Rutsch per Déier duerch en onofhängege Beobachter, deen dem experimentellen Design blann war, ausgefouert. Analyse gouf um Niveau vum bregma 1.2 mm ausgefouert (Paxinos a Watson, 1997).

Statistesch Prozeduren. Den Ënnerscheed am Δ ze analyséierenFosB Niveauen tëscht Kontrollen a Leefer an de Western blotting an Immunohistochemie Experimenter, t Tester goufen duerchgefouert. Den Effekt vun der Iwwerausdrock vun ΔFosB op Lafenverhalen an den transgenen Mais goufe mat zwee-Weeër ANOVA mat widderholl Miessunge analyséiert, bannent-Grupp an tëscht-Grupp Effekter analyséiert (Statistica Versioun 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Véiert KapitelNächst Section

RESULTATER

Reguléierung vun ΔFosB an Käre accumbens mam Rad lafen

Lewis Ratten, déi an Käfeg mat Lafenféiwer geluecht goufen, hunn hir Quantitéit vum deegleche Laf linear erhéicht bis den Dag 13, wa se sech op 10.210 ± 590 m / d (mëttler ± SEM) stabiliséieren. Dëse Niveau gouf ongeféier duerch den Dag 32 oprecht erhalen, wéi d'Déieren fir biochemesch Analyse benotzt goufen. Wärend der leschter 4 d sinn d'Raten 8.910 ± 900 m / d gelaf. Dëst Lafenverhalen bei Lewis Ratten ass ähnlech wéi dat virdru observéiert (Werme et al., 1999). Duerno Niveauen vun ΔFosB goufen duerch Western blotting an der nucleus accumbens analyséiert an an der medial a lateral caudate putamen am Lafen (n = 7) a Kontroll (n = 7) Ratten. Wéi an Figur gewisen 1, d'Rad leeft erhéicht ΔFosB Niveauen vun den 37 an 35 kDa Isoformen an den nucleus accumbens (p & Si besteet; Am Kontrast war et keen Ënnerscheed zu ΔFosB Niveauen tëscht Leefer a Kontrollen an der medialer oder lateraler caudate Putamen (Donnéeën net gewisen).

Figur. 1.

Méi grouss Versioun:

Figur. 1.

Reguléierung vun ΔFosB mam Rad lafen. Niveauen vun den 35 – 37 kDa Isoformen vun ΔFosB goufe mat Hëllef vun Western blotting bei Kontroll Ratten an den Käreaccumbens gemooss (C) an an Ratten déi 4 Woche fräiwëlleg Rad leeft (R). Top, Vertrieder Spuren aus de Blots. Daten ginn als mëttler ± SEM ausgedréckt (béid Gruppen, n = 7). *p <0.05.

Immunohistochemistry huet d'Präsenz vun Δ opgedecktFosB-positiv Zellen am Käre accumbens vu Kontroll (n = 8) a leeft (n = 8) Ratten. Grofschafte vun ΔFosB-positiv Zelle am Kär a Schuel hunn eng Erhéijung vun der Unzuel vun Zellen ausgedréckt ΔFosB-IR am Kär (p <0.05) awer net an der Schuel vum Kär accumbens nom Laafen (Fig.2). Kombinéiert Immunohistochemie fir ΔFosB-IR an situatioun Hybridiséierung fir Enkephalin oder Dynorphin mRNA an den nucleus accumbens gouf spéider benotzt fir d'Zelleyp an dëser Gehirregioun ze identifizéieren an där ΔFosB gëtt induzéiert duerch Lafen (Fig.3). Wär d'Zuel vun Zellen, déi souwuel dynorphin mRNA ausdrécken, wéi och FosB-IR méi héich war bei Leefer (n = 8) wéi a Kontrollen (n = 8) (Tabelle1), déi mëttel Zuel vun Zellen, déi souwuel enkephalin mRNA ausdrécken, wéi och FosB-IR bei Leefer war manner wéi an de Kontrollen (Table 1). Dës Effekter ware visuell an der Kär Ënnerdeelung vun dëser Gehirregioun (Table 1). Dës Resultater weisen datt d'Aféierung vun ΔFosB mam Lafen geschitt haaptsächlech an der dynorphin-enthale Ënnerdeelung vun den Nukleus accumbens Neuronen.

Figur. 2.

Méi grouss Versioun:

Figur. 2.

D'Rad leeft beaflosst d'Zuel vun ΔFosB-positiv Zellen am Kär accumbens.Top, Vertrieder Photomikrografe vu Ratten-Gehirnsektiounen, déi d'Erhéijung vun der Zuel vun Δ bewisenFosB-positiv Zellen am Kär accumbens Kär wann Leefer (Run) goufe mat Kontrollen verglach (Ctr). aca, Anterior Kommissur anterior.ënnen, Bar Grafik vu Grofe vun Zellen positiv fir ΔFosB-IR an de medialen Aspekter vum Kär a Schuel vun der Nukleus accumbens bei Kontrollratten a bei Ratten déi 4 Woche vu fräiwëllege Radféierung duerchgaange sinn. Daten ginn als mëttler ± SEM ausgedréckt (béid Gruppen, n = 8). *p <0.05.

Figur. 3.

Méi grouss Versioun:

Figur. 3.

Cellular Spezifizitéit vun ΔFosBInduktioun mam Rad lafen. Vertrieder Photomikrografe vu Ratten-Gehirnsektiounen aus aacht Eenzelen, déi eng Colokaliséierung vun Δ bewisenFosB-IR (brong gekierzt Käre) an Dynorphin mRNA (schwaarz grains) (a) oder ΔFosB-IR an enkephalin mRNA am Kär accumbens Kär (b).

Klickt dës Tabelle:

Table 1.

ΔFosB an Dynorphin an Enkephalin Zellen an nucleus accumbens

Effekt vun ΔFosB um Rad lafen

Fir eng méiglech Roll vun Δ ze studéierenFosB beim Reguléiere vun der Radfuererung hu mir zwou Linne vu bitransgenesche Mais benotzt déi induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosB bannent striatal Regioune vun Erwuessene Déieren (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Déi bitransgenic 11A Linn kann induzéierbar iwwerexpresséieren ΔFosB eleng bannent dynorphin-enthale Neuronen am Striatum (Kelz et al., 1999), wärend déi bitransgen 11B Zeil induzéierbar iwwerexpresséiere kann ΔFosB haaptsächlech an enkephalin enthale Neuronen an dëser Regioun, mat e puer Ausdrock gesi wéi och an dynorphin Neuronen (Fig. 4). Béid Linnen vun de Mais goufen ugesinn an op Doxycyclin opgeworf fir Δ ze halenFosBAusdrock ofgeschalt (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), an eng Hallschent vun de Littermatcher goufen aus Doxycycline als Erwuessene geläscht fir op Δ auszeschaltenFosB Ausdrock.

Figur. 4.

Méi grouss Versioun:

Figur. 4.

Ausdrock vun ΔFosB an 11B Mais. Gehir Sektioune goufen fir Δ analyséiertFosB-IR (brong-stänneg Käre) gefollegt vun situatioun hybridiséierung fir dynorphin mRNA (A) oder Enkephalin mRNA (B) (schwaarz grains). Notéiert de préférentiellen Ausdrock vun ΔFosB-IR an den enkephalin-positiven awer net an den dynorphin-positiven Zellen. Vun 214 ΔFosB-positiv Zelle goufen an dräi 11B Mäuse gezielt, 73 ± 11% waren och enkephalin positiv, an 22 ± 6% waren och dynorphin positiv. Keen Duebel Etikettéierung gouf tëscht Δ gesinnFosB an interneuron Markéierer.

11A Mais déi iwwerexpresséieren ΔFosB (keng Doxyzyklin) (n = 7) goufe fonnt fir hiren alldeegleche Lafraum z'erhéijen iwwer déi éischt 3 Wochen am Verglach mat der Dreckskëscht Kontrollen (uginn Doxycycline) (n = 8), wat e Plateau an hirem Tempo gewisen huet no 2 Wochen lafen (Fig.5 A). Am opfällegem Kontrast, 11B Mais déi iwwerexpriméiert ΔFosB (n = 7) wesentlech manner Lafenaktivitéit wärend de Wochen 2 an 3 gewisen wéi hir Dreckskëscht Kontrollen (n = 6) (Fig. 5 B). Fir d'Méiglechkeet z'ënnersichen datt Doxycycline selwer e Läbverhalen kann veränneren, vergläicht mir d'Radféierung vun der C57BL / 6 Mus mat an ouni Doxycycline an hirem Drénkwaasser. Keen Ënnerscheed tëscht de Gruppen gouf fonnt (Donnéeën net gewisen).

Figur. 5.

Méi grouss Versioun:

Figur. 5.

Effekt vun ΔFosB overexpressioun um rouder Lafenverhalen bei bitransgenen Mais. A, Bitransgen Méis déi Drénkwaasser drénken hunn eng induzéierbar Iwwerexpressioun vun ΔFosB a striatal dynorphin Neuronen (Waasser) a gewisen erhéicht Lafen (Distanz pro Dag) fir déi éischt 3 Woche vum Zougang zu de lafende Rieder. Am Géigesaz, genetesch identesch Littermat kontrolléiert mat Doxycycline an hirem Drénkwaasser déi net iwwerexpresséieren ΔFosB (dox) huet nëmmen erhéicht fir déi éischt 2 Wochen. B, Eng aner Linn vun der bitransgener Stamm vun de Mais, genannt 11B, mat induzéierbarer Iwwerausdrock vun ΔFosB primär a striatal Enkephalin Neuronen (Waasser) hunn dramatesch manner Laafen wärend hire Woche 2 an 3 gewisen am Verglach mat genetesch identesche Stréckmammeren déi net iwwerexpriméieren ΔFosB (dox). # beweist eng Erhéijung vum Lafen (Distanz pro Woch) bannent engem Grupp. * beweist en Ënnerscheed am Lafen tëscht dem ΔFosBOverexpresser (Waasser) a kontrolléiert (dox). Vertikale Linnen uginn d'Grenzen tëscht de Woche 1 an 2, souwéi Wochen 2 an 3. Horizontale Linnen mat dem # Symbol beschreiwen statistesch Differenzen tëscht wöchentlechem Lafen an enger Grupp. Donnéeën ginn als mëttlich ausgedréckt (11A dox,n = 8; 11A Waasser, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B Waasser, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p & Si besteet; *p<0.05.

Véiert KapitelNächst Section

Diskussioun

An dëser Etude weise mer datt wéi widderhuelend Belaaschtung op Drogen vu Mëssbrauch, chronesche Radfahrt, en natierlecht belountend Verhalen, induzéiert ΔFosB an den Käre accumbens, e kriteschen Deel vun de Belounungsweeër vum Gehir. Mir weisen och datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB bei striatal Dynorphin Neuronen vun erwuessene Déieren erhéicht de Verlaf, wärend ΔFosB Ausdrock haaptsächlech an striatal enkephalin Neuronen huet de Géigendeel Effekt. Dës Donnéeën ënnerstëtzen d'Vue datt ΔFosB ass kritesch u laangfristeg Effekter vun natierlechen an Drogen-induzéierte Belounungen involvéiert an ënnersträicht déi wichteg Roll vun ΔFosB an der Reguléierung vun der striatal Funktioun.

Ähnlech molekulär Äntwerte op Drogen vu Mëssbrauch a Lafen

Drogen vu Mëssbrauch sou vill wéi Psychostimulanten, Opiater, Alkohol, Nikotin, a Phencyclidin erhéijen d'Niveaue vun ΔFosB an den Käre accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye an Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), an hei weise mer datt chronesch Lafenverhalen an enger ähnlecher Äntwert resultéiert. Chronesch Kokain a Lafen induzéiere zousätzlech gemeinsam Adaptatiounen, zum Beispill Induktioun vun Dynorphin mRNA a bestëmmte Regioune vum Striatum (Werme et al., 2000). Wéi virdru gesot fir Kokain (Hiroi et al., 1997), d'Aféierung vun ΔFosB duerch ze lafen ass méi staark am Kär wéi an der Shell Divisioun vun den nucleus accumbens. Wéi och ëmmer, ΔFosBInduktioun duerch ze lafen ass limitéiert op den nucleus accumbens, wärend Drogen vu Mëssbrauch och de Protein am caudate putamen induzéieren. Virdrun Studien hu bewisen dat ΔFosB gëtt eleng an Projektiouns Neuronen vum Striatum ausgedréckt, an datt chronesch Kokain eropgeet ΔFosB am léifsten an der Ënnerpopulatioun vu Projektiouns Neuronen, déi Dynorphin ausdrécken (Moratalla et al., 1996). An der heiteger Etude, duerch Benotzung vun der kombinéierter Immunohistochemie ansituatioun hybridiséierung op déiselwecht Tissue Sektiounen, hu mir gewisen datt d'Raddréier och Δ induzéiertFosB léiwer bannent Dynorphin Neuronen.

D'Erfindung datt d'Drogenbelounung an eng natierlech Belounung déi selwecht molekulare Upassung induzéieren (Induktioun vun ΔFosB) innerhalb vun der selwechter neuronaler Zell Typ seet datt déi Zwee via e puer gemeinsame Mechanismus kënnen agéieren. Ee plausibele gemeinsame Mechanismus ass erhéicht dopaminergesch Iwwerdroung an den nucleus accumbens. Lafen an akuter Verwaltung vu Suchtmedikamenter erhéijen extrazelluläre Niveauen vun Dopamin an dëser Gehirregioun (Freed a Yamamoto, 1985; Di Chiara an Imperato, 1988; Wilson a Marsden, 1995). Widderholl Behandlung mat der D1 dopamin Rezeptor Agonist (+/−) - 6-Chlor-7,8-Dihydroxy-1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-Benzazepin Hydrobromid eleng oder a Kombinatioun mat der D2 receptor agonist quinpirole erhéijen Niveauen vun ΔFosB am Käre accumbens an dorsal Streatum (Nye et al., 1995). Psychostimulant Suchtdrogen wéi Kokain an Amphetamin, déi indirekt Dopaminagonisten sinn, erhéijen och ΔFosB Niveauen an de striatal Regiounen (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Zousätzlech ass chronesch Verwaltung vum spezifeschen Dopamintransporter Antagonist 1- [2- (bis [4-Fluorophenyl] Methoxy) Ethyl] -4- (3-Hydroxy-3-Phenylpropyl) Piperazinyl Decanoat, awer net vu Serotonin- oder Norepinephrine- selektiv Transporter Inhibitoren, induzéiert ΔFosB an dëse Gehirregiounen (Nye et al., 1995). Dës Befindunge beweisen datt Induktioun vun ΔFosB am Striatum no verschiddene Behandlungen ass ofhängeg vun Dopamin.

Oppositiver Effekter vun ΔFosB overexpressioun a striatal dynorphin versus enkephalin Neuronen am Radfleegverhalen

Déi bitransgen Méis mat ΔFosB overexpressioun déi duerch Doxycyclin Entfernung vu erwuessene Déieren induzéiert gëtt, weisen keng geeschteg Entwécklungsanomalie. A Mais an deem ΔFosBIwwerexpressioun ass selektiv fir striatal Dynorphin Neuronen, Lafenverhalen erhéicht sech an den éischten 3 Wochen vum Lafen, amplaz vun den éischten 2 Woche wéi gesi fir Kontroll Littermatcher. A markéierte Kontrast, Musse iwwerausdrécken ΔFosB Haaptsächlech a striatal Enkephalin Neuronen hunn manner wéi hir Kontroll Littermates während de Wochen 2 an 3 vum Lafen lafen. Interessanterweis weisen déi zwou Zeile vu bitransgenic Méis hei studéiert och verschidde Verhalensreaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch. Wou iwwerdriwwe vun ΔFosB an dynorphin Neuronen erhéicht déi belountend Effekter vu Kokain a Morphin (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), Iwwerausdrock vun ΔFosB primär an den Enkephalin Neuronen verännert net déi belountend Effekter vun dësen Drogen.

Déi entgéintgesate Effekter op Lafenverhalen an den zwou Zeilen vun de Mais gesinn kéint duerch den Differentialkreeslaf vun dësen zwou markanten Ënnerpopulatioune vu striatal Neuronen erkläert ginn. Méi wéi 90% vun de striatal Neuronen si mëttleresch stëll Projektiouns Neuronen déi GABA als Neurotransmitter benotzen. Ongeféier d'Halschent vun dësen Neuronen ausdrécken och héich Niveaue vun Dynorphin a Substanz P (an zu engem gewëssen Mooss d'D1 dopamin Rezeptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) a projekt direkt op de Mëttelfeld. Déi aner Halschent ausdréckt héich Niveaue vun Enkephalin (an D2dopamin Rezeptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) a indirekt mam midbrain iwwer de Globus pallidus an subthalamesche Kär projizéieren. Aktivéierung vum direkten Wee erhéicht d'Lomomotion, wärend d'Aktivéierung vum indirekten Wee de Lokomotioun erofgeet. Sou hunn déi géigesäiteg Ännerungen am Lafenverhalen vun den zwou Zeile vun Δ gewisenFosB-ausdrockend Mais, déi an dësen Experimenter benotzt goufen, reflect kënnen reflektéierenFosB-Ënnert Ännerungen an der Exitabilitéit vum direkten versus dem indirekten Wee. Laang vun dëse Linnen ass et interessant ze spekuléieren datt d'Reduktioun vun der Radfahrt, déi bei Musse gesi gëtt ΔFosB primär an Enkephalin Neuronen kënne konsequent mat der Tatsaach sinn datt éischt Generatioun antipsychotesch Medikamenter, déi d'Lokomotoresch Aktivitéit erofsetzen, induzéieren ΔFosB selektiv bannent dëser neuronaler Ënnerpopulatioun (Hiroi a Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Zilgen, geregelt vun ΔFosB

D'Auswierkunge vun ΔFosB op neuronal Funktioun ginn viraussiichtlech mat der Reguléierung vun anere Genen bemidelt. Virausgesat datt vill Genen Konsensite fir AP-1 Komplexe an hire Promoteurregiounen enthalen, ass et méiglech datt d'Aktiounen vun ΔFosB op Neuronen implizéiert komplex Effekter op ville Genen. Nëmmen e puer sinn bis haut identifizéiert ginn. Den AMPA Glutamat Rezeptor Ënnerdeelung 2 (GluR2) gëtt upreguléiert vun ΔFosB an den Käre accumbens, en Effekt deen net am dorsale Striatum gesi gouf (Kelz et al., 1999). Cyclin-ofhängeg Kinase 5 (Cdk5) ass upreguléiert a béid Nukleus Accumbens an Dorsalstreatum (Bibb et al., 2001). Dës Effekter kéinten iwwer AP-1 Site mediéiert ginn, déi an de Promoteurregioune vun dësen Genen präsent sinn (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Reguléierung vu GluR2 géif erwaart ginn d'elektresch Exitabilitéit vu striatal Neuronen z'änneren andeems hir AMPA Rezeptorempfindlechkeet geännert gëtt. Reguléierung vum Cdk5 kann och d'Excitabilitéit vun dësen Neuronen duerch e Wee involvéieren mat Dopamin a cAMP-geregelte Phosphoprotein-32, déi héich beräichert ass a striatal mëttelgrousse Neuronen (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Wéi och ëmmer, weider Aarbecht gebraucht fir déi präzis molekulare Weeër ze identifizéieren, duerch déi ΔFosB, duerch Ännerungen am Ausdrock vun anere Genen, ännert de funktionnellen Zoustand vu striatalen Dynorphin an Enkephalin Neuronen.

Conclusiounen

D'Resultater datt ähnlech molekulär Adaptatiounen an den Nukleus accumbens an natierlechen an Drogeninduséierter Belounungssituatioune geschéien, suggeréieren datt gemeinsam neurobiologesch Mechanismen béid Aarte vu belountend Behuelen kontrolléiere kënnen. Eng Kär Ähnlechkeet tëscht dëse Verhalen ass hir Suchtfaarf. ΔFosB gëtt vu béide Verhalen induzéiert a béid Verhalen verbessert wann onofhängeg an striatal Dynorphin Neuronen iwwerexpresséiert gëtt. Vläicht ΔFosB, wann et an dësen Neuronen ausgedréckt gëtt, sensibiliséiert en neurale Circuit am Zesummenhang mat compulsive Verhalen. Och wa spekulativ, dat wuessend Wëssen iwwer ΔFosB hindeit datt et, oder déi verschidde molekulare Weeër déi et reguléiert, e passend Zil fir d'Entwécklung vu pharmakologesche Behandlungen fir eng Rei vu Stéierunge kéint sinn. Beispiller vun dësen kéinten kompulsiv Verhalen sinn, abegraff net nëmmen Drogenofhängegkeet, awer och Iessstéierunge, pathologescht Spillowend, exzessiv Übung a vläicht och obsessiv-compulsive Stéierungen.

Véiert KapitelNächst Section

Noten

  • Kaaft Januar 29, 2002.
  • Versioun gouf am Juni 11, 2002 kritt.
  • Akzeptéiert Juni 12, 2002.
  • Dës Aarbecht gouf vum schwedesche Fuerschungsrot (03185, 11642, an 04762), dem Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), dem Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, an de National Institut fir AlterungAn. Mir soen dem Karin Pernold an dem Karin Lundströmer Merci fir déi excellent technesch Assistenz.
  • Korrespondenz soll dem Stefan Brené adresséiert ginn, Departement Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Schweden. E-Mail: [Email geschützt].
  • Copyright © 2002 Society for Neuroscience

Véiert Kapitel

 

Referenze

    1. American Polleninvasioun Association

(1994) Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen, Ed 4. (Amerikanesch Psychiatresch, Washington, DC).

    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.
    6. Nestler EJ

(1999) Regioun-spezifesch Induktioun vun ΔFosB duerch wiederholte Verwaltung vun typeschen versus atypeschen antipsychoteschen Drogen. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

    1. Belke TW

(1997) Lafen an Äntwert gestäerkt duerch d'Méiglechkeet ze lafen: Effekt vun der Verstärker Dauer. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC
    14. Greengard P.

(1999) Phosphorylatioun vun DARPP-32 duerch Cdk5 moduléiert dopamin Signalisatioun an Neuronen. Natur 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P.

(2001) Auswierkungen vun der chronescher Expositioun zu Kokain sinn vum neuronalen Protein Cdk5 geregelt. Natur 410: 376-380.

CrossRefMedline

    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Ausdrock vun mRNAs déi ARPP-16 / 19 kodéieren, ARPP-21, an DARPP-32 am mënschleche Gehirngewebe. J Neurosci 14: 985 – 998.

mythologesch

    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Reguléierung vun der GluR2 Promoteur Aktivitéit duerch neurotrophesch Faktoren iwwer en neuron-restriktivt Silencer Element. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Running Sucht: Messung an assoziéiert psychologesch Charakteristiken. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Chronesch Fos-ähnlech Antigen: Stabile Varianten vun ΔFosB, déi am Gehir vum chroneschen Behandlungen induzéiert sinn. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgen Déieren mat induzéierbarem, geziilten Genausdrock am Gehir. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induktioun vu cyclin-ofhängegen Kinase 5 am Hippocampus duerch chronesch elektrokonvulsiv Krampfungen: Roll vun ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Empfindlech mRNA Detektioun mat onfixéierten Tissu: kombinéiert radioaktiv an net radioaktiv an situ Hybridiséierung Histochemie. Histochemistry 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Medikamenter, déi vu Mënschen mëssbraucht ginn, erhéigen preferabel synaptesch Dopamin Konzentratioune am mesolimbesche System vu fräi bewegende Ratten. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Charakteriséierung vum Rat-Prodynorphin-Gen. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionalt Gehir Dopamin Metabolismus: e Marker fir d'Geschwindegkeet, d'Richtung, an de Körperhaltung vun bewegende Déieren. Science 229: 62 – 65.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negativ Sucht bei männlechen a weibleche Leefer an Trainere. Percept Mot Fäegkeeten 77: 192 – 194.

Medline

    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 an D2 Dopamin Rezeptor-reguléiert Genausdrock vu striatonigral a striatopallidal Neuronen. Science 250: 1429 – 1432.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atypesch an typesch neuroleptesch Behandlungen induzéiere verschidde Programmer vum Transkriptiouns Faktor Ausdrock am Striatum. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutant Mais: Verloscht vun chronescher Kokaininduktioun vu Fos-bezunnene Proteinen a verstäerkter Empfindlechkeet fir Kokain psychomotoresch a belounend Effekter. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Wesentlech Roll vum FosB-Gen a molekulär, cellulär a Verhalensaktiounen vu chroneschen elektrokonvulsive Krampfungen. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P.,
    3. Ely D

(1987) Effekt vu fräiwëllegen Übungen op oppene Feldverhalen an op Agressioun an der spontan hypertensiver Rat (SHR). Behënnert Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Chronesch elektrokonvulsiv Erfaassung (ECS) Behandlung resultéiert am Ausdrock vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex am Gehir mat verännerter Zesummesetzung a Charakteristiken. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

mythologesch

    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex, deen aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir besteet duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

    1. Iversen IH

(1993) Techniken fir Flugplang opzebauen mat Radfuererung als Verstäerkung bei Ratten. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akut a chronesch Amphetaminbehandlungen regléieren ënnerschiddlech Neuropeptid Messenger RNA Niveauen a Fos Immunoreaktivitéit bei ratten striatal Neuronen. Neurowëssenschaft 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) D'Expression vum Transkriptionsfaktor ΔFosB am Gehir hunn d'Sensibilitéit géint Kokain kontrolléiert. Natur 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurowëssenschaft vu Sucht. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Dopamin Rezeptor Genexpressioun duerch Enkephalin Neuronen a Rat virebrain. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Phenotypesch Charakteriséierung vun de Ratt striatal Neuronen déi den D1 Dopamin Rezeptor Gen ausdrécken. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Pairings vun enger charakteristescher Chamber mam Nieweneffekt vum Radfahrt produzéieren bedingte Plazpréferenz. Appetit 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Netzwierksniveau Ännerungen am Ausdrock vun induzéierbaren Fos-Jun Proteinen am Striatum wärend chronescher Kokainbehandlung a Réckzuch. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: e molekuläre Mediateur vun der laangfristeger neuraler a Verhalensplastizitéit. Gehir Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: Eng nohaltege Molekularschalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induktioun vu chronesche Fos-relatéierten Antigen am Ratten-Gehir duerch chronesch Morphinverwaltung. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

mythologesch

    1. Nye HE,
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Pharmakologesch Studien iwwer d'Reguléierung vun chronescher FOS-bezogenen Antigen-Induktioun duerch Kokain am Striatum an am Nukleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) De Rat Rat Gehir an stereotaxesche Koordinaten, Ed 3. (Akademesch, Sydney).

Sich Google Scholar

    1. Perez-Otano ech,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-Parkinsonismus ass begleet vum persistenten Ausdrock vun engem ΔFosB-ähnlechen Protein an dopaminergesche Weeër. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Messung a Bedeitung vun der negativer Sucht bei Leefer. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

GRATIS all Text

    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin an Tyrosin-Hydroxylase Messenger RNAs an Neuronen vu Ratten-Mesencephalon: Peptid / Monoamine Koexistenzstudien mat Hëllef vun in situ Hybridiséierung kombinéiert mat Immunozytochemie. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Sucht-ufälleg Lewis awer net Fischer Ratten entwéckelen zwanghaft Lafen, déi mat Downreguléierung vum Nerve Wuesstumsfaktor induzéierbar-B an Neuron ofgeleetem Orphan Rezeptor 1 zesummefält. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Abstract / KENG ganz Text

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Lafen a Kokain souwuel dynorphin mRNA upreguléieren a mediale caudate Putamen. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Extrazellular Dopamin am Kär accumbens vun der Rat während der Treadmill lafen. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivéierung vun de Maus T-Helleferzellen induzéiert reichlich preproenkephalin mRNA Synthese. Science 232: 772 – 775.

Abstract / KENG ganz Text

Artikelen vun dësem Artikel