Drug Addiction als Pathologie vun enger geplangter Neuroplastie (2007)

1. ¹Departementer vun Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
2. ²Departement Psychiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universitéit vun Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korrespondenz: Dr P Kalivas, Departementer vun Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-Mail: [Email geschützt]

mythologesch

NEUROPLASTIKITÉIT AN D 'STADEN VUN DER ADDIKTIOUN

Fir dës Iwwerpréiwung, gëtt Neuroplastizitéit operationell an zwou Kategorien geparsst: Éischt, relativ transient Verännerungen an der Neuronal Funktioun, déi weider Stonnen bis Wochen vun der Medikamentabstinenz weiderféieren, an zweetens, relativ stabil Verännerunge vun de Wochen daueren bis datt et relativ permanent Ännerunge sinn. Transient neuroplasticity entsprécht den néidegen Ännerungen, déi antecedent sinn fir en neit Verhalen z'entwéckelen, wärend eng stabil Neuroplasticitéit entsprécht der stabiler Informatioun déi zréckgewonne gëtt fir d'Ausféierung vu geléiertem Verhalen ze guidéieren. Fir Sucht ginn dës Etappen allgemeng beschriwwen als Sucht z'entwéckelen (dat heescht, léiere Sucht ze ginn), an e relativen stabile Zoustand vun héijer Schwachstabilitéit fir Réckzuch no Stoppen Drogen ze huelen. D'Entwécklung vun der Sucht ass typesch erreecht duerch wiederhuelend sozial Benotzung vum Medikament, an ëmfaasst vill relativ kuerzlieweg Ännerungen an der Gehirchemie an der Physiologie, déi gréisstendeels op der molekularer Pharmakologie vum Medikament baséiert (Nestler, 2005). An Figure 1aan, ass dës Bühn als sozial Notzung bezeechent. Déi zweet Stuf gëtt duerch widderholl Drogenbeleidegunge gemaach a baséiert op dauerhafter Ännerungen an der synaptescher Physiologie vu Gehirkreesser déi kognitiv an emotional regléieren op wichtege Ëmweltstimuli. Dëst ass illustréiert an Figure 1a als zwou Phasen vum Réckwee. Déi éischt Phas vum Réckwee ass definéiert als geregelte Réckfall, déi zweet als compulsive Réckfall. Reguléierter Réckfall bezitt sech op e relativ deklaréierenden Entscheedungsprozess, woubäi den Sucht bewosst decidéiert zréckzekommen. Zum Beispill kann den Individuum e Choix treffen tëscht hirem Kand mat Hausaufgaben ze hëllefen oder e Glas Wäin ze drénken. An dëser Bühn mécht de Sucht dacks déi sozial passend Wiel. Beim compulsive Réckgang mécht de Sucht keng bewosst Wiel. Zum Beispill, och wann hiert Kand mat Hausaufgabe hëllefen kann e Agenda-Element fir den Owend gewiescht sinn, Belaaschtung fir verschidden Ëmfeldkierper oder Stressoren, déi den Individuum mat widderholl Drogenverbrauch assoziéiert aktivéiert Drogen Sich, an eng bewosst Entscheedung gëtt ni gemaach, déi Persoun automatesch zréckgeet.

Natierlech ass de compulsive Réckfall eng méi schwéier Phase déi, wéi mir wäerte gesinn, potenziell neuropathologesch Ziler enthält fir pharmakotherapeutesch Interventiounen z'entwéckelen. Wéi an illustréiert Figure 1, wäerte mir géint d'Enn vun dëser Iwwerpréiwung virschloen datt baséiert op der Neuropathologie vum compulsive Réckfall eng Form vu stabiler Neuroplastizitéit ass, eng primär Roll vun der Psychopharmakologie bei der Behandlung vu Sucht ass d'Drogen z'entwéckelen déi reglementéiert iwwer kompulsive Réckgang sinn. An anere Wierder, ënnert de wertvollst Pharmakotherapien wäerten déi sinn déi aktiv Entscheedung erliichteren, wat de Sucht erlaabt de Medikament net ze huelen. Am Géigesaz, Iwwergank vum geregelten Réckfall op sozial Notzung oder Enthalung ass am beschten mat enger Kombinatioun vun der Pharmakologie a Verhalensinterventiounen behandelt déi richteg Entscheedungen verstäerken an ënnerstëtzen (Centonze et al, 2005). Zum Beispill Verhalensinterventiounen kënnen variéieren tëscht klassesche Approche wéi Ausstierwen Training a kognitiver Verhalenstherapie, bis eng stänneg Aarbecht ze fannen oder sech mat beléiften ze treffen.

Stadien vun der Sucht a Stänn vum normalen Belounung Léieren

Figure 1b versicht eist aktuellt Verständnis vu biologescher Belounungspäicher a Léierprozesser op d'Stänn vun der Sucht ze kartéierenKelley, 2004; LaLumiere a Kalivas, 2006). Also ass d'Acquisitioun vun Erënnerungen an d'Entwécklung vu adaptiven Verhalensreaktiounen op wichtege Reizen als Akquisitioun bezeechent an entsprécht de soziale Drogekonsum. De Pendant zu geregelte Réckfall ass d'Erféierung vun deklaréierenden Erënnerungen, dat heescht Erënnerungen, déi verbaliséiert ginn an a bewosst Entscheedungsbildung benotzt ginn. Schlussendlech kann compulsive Réckfall als Gläichgewiicht mat Gewunnechten oder procedurelle Erënnerungen ugesi ginn. D'Erféierung vun procedurem Erënnerungen ass net verbaliséiert, a guidéiert déi onbewosst Ausféierung vun adaptiven motoresche Behuelen. Dës Behuelen si gutt geléiert a ginn effizientst ouni weidergaang Entscheedungshandlung (z. B. mam Vëlo ze reiden oder d'Kiischterdier opzemaachen wann Dir hongereg ass).

Et goufen grouss Fortschrëtter iwwer déi lescht Dekade an eisem Versteesdemech vun den ënnerierdende Gehirekreeslaf an Neurotransmittere déi Haaptrollen spillen a wéi motivational Erënnerungen kaaft ginn, an déi geléiert Behuelen ausgefouert ginn. Interessanterweis ass vill vun dësem Wëssen duerch en iterative Entdeckungsprozess tëscht Fuerscher komm, déi Mechanismen studéiere vu normaalt motivéiert Léieren an déi, déi Drogenofhängeger studéieren als Pathologie am normale Léieren. Figure 1b illustréiert wéi Schlëssel Gehirkreesser a korrespondéiert Neurotransmitter op Kaarten vun der Sucht kartéieren. Also, d'Léiere vu Sucht duerch sozialen Drogenverbrauch kritesch involvéiert Dopaminzellen am ventrale tegmental Gebitt (VTA) déi Dopamin an de prefrontale Cortex (PFC), amygdala, an nucleus accumbens (NA) befreienBerridge an Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones a Bonci, 2005). Eng raisonnabel Sequenz, déi vun Déiermodeller ënnerstëtzt gëtt, ass datt wéi d'Drogenofhängeger gutt geléiert ginn, eng Zouhuele vum Verhalen op glutamatergesche Projektioune vu PFC op d'NO entsteet (Pierce an Kalivas, 1997; Kardinol an Everitt, 2004; Wolf et al, 2004). Also, reegelt Réckfall staark hänkt vun der Erhuelung vun Drogenassoziéierten Erënnerungen an der Integratioun vun dësen deklarativen Erënnerungen duerch glutamatergesche Projektioune vun der PFC op d'NO. Während de Glutamat weider eng dominant Roll am compulsive Réckwee spillt an dësem Modell, de glutamatergesche Circuit Iwwergänge vu méi deklaréierenden, exekutive prefrontale Circuiten zu Gewunnechtsschaltunge mat klassesche Cortico-Strato-Thalamic Motor Mustergeneratoren, an déi procedurell Erënnerungen déi onbewosst Engagement vu gutt geléiert Behuelen (Barnes et al, 2005; Everitt an Robbins, 2005).

De Rescht vun dëser Iwwerpréiwung beinhalt eng méi déif Dissektioun vun der Neuroplastikitéit, déi ënner de Stänn vun der Sucht ass, an eng Integratioun vun dëser Neuroplastizitéit a Perspektiven fir nei Medikamententwécklung fir Iwwergangs Sucht aus kompulsiv bis reguléiert Réckfall.

DEN AKZITIOUN VUN DER ADDICTIOUN Duerch Widderhuelung Dréck Expositioun

Wéi uginn Figure 1, widderholl Medikamentverbrauch (sozial Drogenverbrauch) involvéiert déi wiederhuelend Verëffentlechung vun Dopamin aus Zellen an der VTA an de PFC, striatal Komplex (inklusive der NA), an Amygdala. Dëse Circuit ass illustréiert an Figure 2aAn. Akin mat motivéierend relevante biologesche Reizen, all Suchtfaktor Medikamenter erhéijen d'Dopamin Verëffentlechung bannent dësem Circuit, och wann et duerch verschidde molekulare Mechanismen vun der Handlung (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Dës Associatioun tëscht verstäerkter Dopamin Iwwerdroung a Léierverhalen fir Belounung ze kréien huet zu engem Verständnis gefouert datt Dopamin Verëffentlechung e Schlëssel Event ass fir d'Léieren ze erliichteren. Also, vill Studien weisen datt d'Inhibitioun vun Dopamin Transmissioun d'Motivatioun a Léieren erofhëlt, wärend Dopamin stimuléiert typesch d'Acquisitioun vu geléiert Verhalen fördert. D'Verëffentlechung vun Dopamin ass virgesi ginn en Event mat Salience z'ënnerbriechen, e internen Sinn ze schafen datt dëst e relativ wichtegen Event ass deen d'Entwécklung vun enger Verhalensreaktioun erfuerdert (Berridge an Robinson, 1998). Wichteg Ënnerscheeder existéieren tëscht Dopamin, déi vu Suchtdroger verëffentlecht ginn vs motivational relevant Ëmweltstimuli, an dës Ënnerscheeder gi geduecht fir kritesch ze sinn fir d'Entwécklung vu geregelten a compulsive Medikamenter.

Figure 2b illustréiert zwee wichteg Ënnerscheeder tëscht Dopamin Fräiloossung no motivational biologescher Reizen vs no der Belaaschtung vun enger Suchtmedizin. Als éischt ass d'Verëffentlechung vun Dopamin duerch Suchtdroge méi grouss Amplitude a Dauer wéi duerch physiologesch Mechanismen ze erreechen. Einfach gesot, Drogenpharmakologie dréit d'Dopamin Fräiloossung iwwer physiologesch Grenzen andeems se normal homeostatesch Mechanismen iwwerwannen fir d'Dopamin Verëffentlechung ze kontrolléieren. Zum Beispill hemmt Amphetamin-ähnlech Psychostimulanten d'Eliminatioun vun Dopamin aus Synapsen, an an e puer Fäll förderen d'presynaptesch Dopamin Verëffentlechung (Seiden et al, 1993), wärend aner Medikamenter wéi Nikotin oder Opioiden wierke fir d'Recordreguléierung vun Dopaminzellen ze veränneren, wat zu enger Erhéijung vun der Dopaminzellaktivitéit verursaacht. Sou ënnerstëtzt Nikotin excitatoresch Glutamat Iwwerdroung an der VTA, wärend Opioiden reduzéieren d'inhibitéierend GABA Verëffentlechung op Dopamin Neuronen (Nader a van der Kooy, 1997; Laviolette a van der Kooy, 2004; Pierce an Kumaresan, 2006). Déi zweet wichteg Differenz gewisen Figure 2b tëscht der Drogeninduséierter Dopamin Verëffentlechung an déi déi duerch biologesche Stimuli produzéiert gëtt, ass datt d'Toleranz zu der Verëffentlechung vun Dopamin duerch biologesch Reizen entwéckelt, wärend Suchtmedikamenter d'Dopamin all Kéier fräiginn wann d'Droge geholl gëtt. Bei chronesche Benotzer ass eng erhéicht Doséierung noutwendeg wéinst Toleranz, awer mat genuch Dosis fënnt eng Dopamin Erhéijung zouverlässeg. Eng Ausnam zu dësem enthält Béng mat Amphetamin-ähnlechen Psychostimulanten, wat kuerzfristeg Entlastunge vun Dopamin a chronesche Stimulant Benotzer verursaache kënnen, déi extrem onsensitivitéit oder Toleranz fir d'aktivéierend Effekter vum Medikament duerch nach onbekannte Mechanismen gemellt hunn (Martinez et al, 2007). Also fir biologesch Belounungen, wann déi Persoun am effizientsten Verhalen geléiert huet fir eng Belounung ze kréien, ass Dopamin Verëffentlechung fir weider Léieren ze erliichteren net erfuerderlech a geschitt net (Deutch a Roth, 1990; Schultz, 2004). Wéi och ëmmer, et ass wichteg ze bemierken datt Dopamin weider d'Signal op d'Arrivée vun enger Belounung duerch bedingte Reizen huet (Schultz, 1998). Zum Beispill, wärend d'Liwwerung vu Liewensmëttelbelounung an Äntwert op eng bedingt Cue net méi dopamin Iwwerdroung an engem trainéiert Déier aktivéiere kann, ass d'Erscheinung vun enger Cue, déi virdru mat der Liwwerung assoziéiert ass, d'Dopaminzellféiwer eropzesetzen, viraussiichtlech d'Déier virzebereeden fir d'adaptiv Iesse ze initiéieren -Sicht Äntwert. Also, bannent physiologeschen Parameteren, servéiert Dopamine zwou Funktiounen, (1) fir den initialen Léieren vun adaptiven Reaktioun op wichtege Stimulie z'erliichteren, an (2) fir d'Erfaassung vun der Informatioun ze noutwendeg fir d'adaptiv Verhalensreaktioun auszeféieren wann d'Ëmweltëmstänn viraussoen datt d'Liewensmëttel ass amgaang. Am Géigesaz, all Verwaltung vun enger Suchtfaktor Medikament Belounung ass verbonne mat enger grousser Verëffentlechung vun Dopamin, déi erwaart gi fir nei Léieren ze promovéieren (dh, nei Associatiounen tëscht der Medizin an der Ëmwelt) oder verstäerkt de virdrun Léieren, wéi och de Sucht ze cueieren. e Drogen-Sich Verhalen ausféieren (dh Réckfall). An den Déierenmodeller kënnen Hiweiser och d'Äntwert op Stimulanten erhéijen, sou datt eng sensibiliséiert Äntwert op eng bestëmmt Dosis vum Stimulant produzéiert gëtt. Op dës Manéier fuerdert d'Wiederholte Benotzung vu Suchtdroge fir ëmmer méi Associatiounen tëscht der Medikamenter a Liewensevenementer, wärend biologesch wichteg Reizen net. Dëst kann berücksichtegen firwat widderholl Benotzung vun engem Medikament verursaacht Drogen-Sich Verhalen op all Facette vum alldeegleche Liewen ergräifen wéi d'Persoun méi ofhängeg gëtt.

Wéi uewen uginn, verëffentlechen verschidde Medikamenter vu Mëssbrauch Dopamin iwwer verschidde molekulare Mechanismen. Eng vun den Aktiounen vun Ethanol ass d'Aktivatioun vum endogene Opioid System, sou datt wann opiat Rezeptoren vun engem Antagonist wéi Naltrexon blockéiert sinn, gëtt den alkohol-induzéierten Dopamin Erhéijung net an d'Belounung ass blockéiert (Gonzales a Weiss, 1998). Sou kënnen d'verhalend Manifestatiounen vun der Plastizitéit bei mënschleche Sucht ënnerschiddlech sinn vum Drogen. An Heroin Sucht, zum Beispill, widderholl Drogekonsum produzéiert markéierter Toleranz mat bedingte Kéise produzéiere Drogenofhängegen oder Réckzuch-ähnlechen Äntwerte (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drogen Cues bei Kokain Sucht produzéiere Kokain Verlaangen a limbesch Aktivatioun (Childress et al, 1999) mat assoziéierten bedingten Dopamin Fräiloossung (Volkow et al, 2006). Am Allgemengen, bei mënschleche Sucht, ass Toleranz d'Neuroadaptatioun déi meescht observéiert souguer a Kokain Sucht (O'Brien et al, 2006). Dëst resultéiert an erhéijen Dosen vu selbstverwaltte Medikamenter fir d'Drogeneffekter ze kréien, déi ursprénglech kritt goufen.

Dopamin-induzéiert Neuroplasticitéit Ënnergrenzend Entwécklung vu geregelten a kompulsiver Réckfall

D'D1 an Delta-FosB Signalisatiounskaskade

D'Verëffentlechung vun Dopamin duerch wichteg Reizen oder Suchtmedikamenter produzéiert Ännerungen a wéi Neuronen excitatoresch an hemmend Neurotransmissioun integréieren. D'Auswierkunge vun der Dopamin Rezeptor Aktivatioun sinn komplex an Ënnerscheeder existéieren tëscht der Aktivatioun vun D1-ähnlech vs D2-ähnlech Rezeptoren ofhängeg vun der Präsenz vu pre- a postsynaptesche Lokalisatiounen bannent de lokalen Circuit vun engem bestëmmte Kär. Et ginn eng Rei vun exzellente Rezensiounen déi den aktuellen Zoustand vum Wëssen iwwer Dopamin Signalisatioun beschreiwen wéi et zu Sucht betrëfft a motivéiert Léieren (Berke an Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Fir eis Zwecker, Figure 3 illustréiert e puer Schlësselevenementer direkt presipitéiert duerch D1 Rezeptor Aktivatioun, déi als wichteg Antecedente geduecht sinn fir d'dauerend Ännerungen an der neuronaler Physiologie z'entwéckelen déi d'Grënnung vun adaptiven Behuelen zu motivational relevant Eventer, souwéi falscht Drogen-Sich Verhalen ënnersträichen. Wichteg ass dës Signalkaskade Verännerunge vun der Gentranskriptioun an der Chromatin-Remodeling, déi geduecht sinn den Iwwergank vum gesellschaftleche Gebrauch zu geregelten a compulsive Réckgang ze ënnersträichen. Also, Stimulatioun vun D1 Rezeptoren am Striatum an de Cortex erhéicht d'CAMP, cAMP-ofhängeg Proteinkinase (PKA), an cAMP-Äntwert Element-bindende Protein (CREB), déi d'Transkriptioun vu ville Genen implizéiert, déi an der Sucht implizéiert sinn, souwéi cfos, deltaFosB, Homer, a preprodynorphin (Hurd an Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung an Nestler, 2003; Benavides a Bibb, 2004). Wichteg ass den Opstig vu CREB an der NA an, a manner Ausmooss, d'VTA gouf verkierzt mat reduzéierter Drogen-induzéierter Verstäerkung (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Och wann net all Suchtdroge schéngt de CREB an den Accumbens eropzesetzen (Pandey et al, 2004), Iwwerexpressioun vum CREB bei den Ugebueden hemmt déi belountend Auswierkunge vu Psychostimulanten, mu opioids, a biologesch Belounungen, wärend d'Iwwerausdrockung vun engem dominanten-negativen CREB-Mutant Drogenbelounung fördert (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung an Nestler, 2003). Interessanterweis weisen e puer Studien datt CREB noutwendeg ass fir déi belountend Effekter vun Suchtdrogen a biologescher Verstäerkung (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Wiel et al, 2006), stellen d'Méiglechkeet datt wärend eng akuter Reguléierung vum CREB fir motivéiert Verhalen noutwendeg ass, widderhuelte Upreguléierung vum CREB induzéiert Toleranz zu de Verstäerkungseffekter vu belountende Reizen. Bestëmmte CREB-reguléiert Genen, wéi preprodynorphin, NAC-1, an Homer, droen ouni Zweiwel zu der kompenséierender Wierkung erop fir CREB ze reduzéieren fir de Wäert vun der Medikament Belounung ze reduzéieren. Zum Beispill verstäerkt Dynorphin hemmt d'Aktivitéit vun Dopaminzellen a presynaptesch Dopamin Verëffentlechung (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), a viral Iwwerausdrockung vun NAC-1 oder Homer1c an den Ugeleeënheeten hemmt d'Entwécklung vu sensibiliséierte motoresche Behuelen duerch widderholl Kokain (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Wichteg, zwee vun dësen Proteinen, preprodynorphin an NAC-1, weisen eng dauerhaft Upregulatioun an Enthalung, wat op eng laang dauerhaft Kompensatiounshemmung vun der Medikament Belounung weist (Hurd an Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Leider, wéi am Detail ënnendrënner diskutéiert, kann d'Devaluéierung vun der Drogenbelounung och op biologesch Beloununge verlängeren.

Vun den CREB-reguléierter Genen huet d'Erhéijung vum transkriptiouns Reguléierer, deltaFosB, besonnesch interessant bewisen (Nestler et al, 2001). D'Erhéijung vu ville transkriptionelle Reguléierer an direkt fréi Genen duerch Suchtdroger oder biologescher Motivatiounsstimuli, wéi Cfos, Arc, Homer1a, a Narp, reduzéiert no widderholl Exposition. Am Géigesaz accumuléiert DeltaFosB an Dopamin-terminal Felder am Cortex a Stratum (Nestler et al, 2001; McClung an Nestler, 2003). Dës Akkumulation geschitt an Äntwert op chronesch Verwaltung vun all Drogen vu Mëssbrauch, déi bis elo getest goufen, souwéi an Äntwert op wiederhuelend biologesch motivéierend Reizen. Also ass d'Akkumulation vun DeltaFosB méiglecherweis kritesch fir ze léieren an motivéiert Verhalen am Allgemengen ze entwéckelen. Am Fall vun Suchtdrogen, hämpt pharmakologesch oder genetesch Stéierung vun dëser Kaskade d'Entwécklung vu bestëmmte Forme vu Sucht-assoziéierten Verhalensplastizitéit, souwéi sensibiliséiert Motor Verhalen (Nestler et al, 2001; McClung an Nestler, 2003). Akin zu Genen, déi vu CREB geregelt sinn, kënnen e puer vun den Genen direkt geregelt vun deltaFosB kompenséierend sinn an déngen fir Drogenverstäerkung ze limitéieren, a vläicht Drogen-sicht (Nestler, 2005). Also ass d'Aféierung vun Cdk5 phsophorylates der dopamin-geregelter Phosphatase DARPP-32, doduerch datt seng Phosphorylatioun an d'Aktivéierung duerch PKA (Benavides a Bibb, 2004). Wéi och ëmmer, d'Aféierung vun anere Genen duerch DeltaFosB ënnerstëtzt méiglecherweis Drogenbelounung an d'Majoritéit vun de Studien beweist datt d'Iwwerausdrockung vun DeltaFosB d'Drogenbelounung erhéicht (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Beispiller vun DeltaFosB Genreguléierung déi Medikament Belounung géif förderen enthale d'Aféierung vun GluR2 an der Schuel vun den Accumbens (Todtenkopf et al, 2006), an Ënnerdréckung vum dynorphin Ausdrock (Zachariou et al, 2006). Wichteg ass d'Aféierung vun DeltaFosB an d'Geneprodukter, déi et reguléiert, anscheinend relativ transient an normaliséiert während Enthalung. Dofir, obwuel wichteg fir d'Acquisitioun vun Drogen-Sich Verhalen ass deltaFosB selwer net e Beispill vu stabile Medikamenter-induzéierter Neuroplastizitéit direkt Mediatioun vun der Ausféierung vun enger reguléierter oder compulsive Réckfall. Tatsächlech ass et déi transient Natur vun DeltaFosB Ausdrock, déi et en ideale Kandidat mécht fir e Protein deen den Iwwergang vu sozialer Benotzung zum relapséierende Medikamenterbrauch meditéiert (Nestler et al, 2001). Deementspriechend, wärend deltaFosB gereegelt Genausdrock selwer transient ass, kann Neuroplastizitéit geregelt vun dësen Genen extrem stabil wärend Abstinenz sinn. Zum Beispill, eng dauerhaft Erhéijung vun der dendritescher Wirbelsäzegkeet gouf an accumbens schaarfen Zellen wärend der verlängerter Abstinenz vun der chronescher psychostimuléierter Verwaltung (Robinson a Kolb, 2004), an dës Erhéijung ass deelweis duerch DeltaFosB Stimulatioun vun Cdk5 mediated (Norrholm et al, 2003).

Zesummefaassend ass d'Aktivatioun vun der D1, CREB, an DeltaFosB Signaliséierungskaskade kloer noutwendeg fir d'Neuroplastizitéit ze ënnersträichen souwuel biologesch motivéiert Léieren an Drogen-Sich Verhalen z'entwéckelen (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Wéi och ëmmer, d'Roller fir Drogen-induzéierter Adaptatiounen an dëser Kaskade bei der Ausféierung vun der Drogekonscht oder an der Schwachbarkeet fir Réckfall sinn komplex. Zum Beispill gëtt déi kuerzfristeg an dauerhaft Neuroplastizitéit induzéiert duerch Aktivatioun vun der CREB meeschtens gewisen eng kompenséierend Funktioun ze déngen fir Dopamin oder Glutamattransmission an den accumbens ze reduzéieren, wärend erhéicht deltaFosB reguléiert den Genausdrock op eng Manéier déi souwuel kompenséierend ass (verstäerkt Cdk5 ) an ënnerstëtzt vun der Drogenbelounung (erhéicht GluR2; ofgeholl Dynorphin). Dës Adaptatiounen am Allgemengen géifen de relativen Wäert vu motivational biologesche Reizen reduzéieren, an dëst kéint indirekt zu der dauerhafter Schwachstelle bäidroen fir zréck an Drogen ze sichen. Also, andeems hien op kompenséierend Manéier funktionnéiert fir all Belounung ze devaluéieren, sinn déi dauerhaft molekulär Konsequenze vun Iwwergangs-Potenzéierung vun der D1-CREB Signaliséierungskaskade (z. B. verstäerkte Dynorphin, NAC1, an Homer1c) Promotioun Medikamenter fir favorabel biologesch Belounungen ze kréien.

Brain-Derived Neurotrophic Factor Reguléierung vun der Synaptescher Plastizitéit an der Sucht

Eng aner dopamin-ofhängeg Ännerung vun der Proteinsynthese déi besonnesch wichteg schéngt fir physiologesch wéi och medikamenter-induzéiert Neuroplastizitéit z'erreechen ass eng Erhéijung vum Gehir-ofgeleetem neurotrophesche Faktor (BDNF). BDNF ass an der Klass vu psychostimulant-geregelte direkt fréi Genen, dorënner Arc, c-fos, an zif / 268 (Dunais a McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Wéi och ëmmer, BDNF an Arc erschéngen eenzegaarteg well hir mRNA staark induzéiert an an dendrites transportéiert gëtt duerch cellulär Aktivitéit (Steward a Worley, 2001). Vun besonneschen Interessi, a anscheinend ënnerscheet vu Genen, déi vun deltaFosB geregelt sinn, souwéi aner Aktivitéitsofhängeg Genen upreguléiert vu Psychostimulanten, déi dauerhaft Ännerungen am BDNF akkumuléiere mat ëmmer méi Perioden vun Abstinenz (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Och stimuléiert BDNF Rezeptoren an der Amygdala, NA oder VTA fördert (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), wärend d'Minoginjektioun vu BDNF an de PFC en Drogen-Sich hemmt (Berglind et al, 2007), wat beweist datt ähnlech zur Aktivatioun vun DeltaFosB, BDNF eng allgemeng physiologesch Roll bei der Ënnerstëtzung vun der Neuroplastizitéit servéiert, déi vun Suchtdrogen benotzt gëtt fir schlussendlech geregelte a compulsive Réckgang ze etabléieren.

BDNF ass bekannt fir Formen vun excitatorescher synaptescher Plastizitéit ze förderen, sou wéi fréi- a spéider-Phas laangfristeg Potenzéierung (LTP), an och dendritesch Wirbelsailung förderen (Bramham a Messaoudi, 2005). D'Mechanismen, déi ënnersträicht wat allgemeng eng Verbesserung vun der excitatorescher Iwwerdroung ass, sinn variéiert, an enthalen en synaptesche Vesikel-Docking, d'Erhéijung vun der Glutamat Verëffentlechung, an d'Promotioun vun der postsynaptescher NMDA Signalisatioun. Gitt dës cellulär Mechanismen, ass et net iwwerraschend datt BDNF implizéiert gouf an der Neuroplastikitéit ënner Basis Léieren a Gedächtnisprozesser. Wat Drogenofhängeger betrëfft, vermëttelt BDNF déi dauerhaft Potenzéierung vun der excitatorescher Iwwerdroung op Dopaminzellen an der VTA, déi duerch widderholl Kokainverwaltung entsteet (Pu et al, 2006), a mat Orexin Verëffentlechung (Borgland et al, 2006), kéinte bäidroe fir déi spannend Serie vu Beobachtungen vu potenzéierter LTP an VTA-Dopaminzellen no enger eenzeger Verwaltung vun engem Suchtmedizin (fir Iwwerpréiwung vun dësen Erkenntnisser a wéi se zur Induktioun vun dauerhafter Formen vun Neuroplastizitéit bäidroe kënnen, déi de Réckfall ënnersträichen, kuckt Jones a Bonci, 2005). Wichteg ass den Niveau vu BDNF an der VTA, souwéi NA an amygdala, progressiv erop während Abstinenz (Grimm et al, 2003). Dës progressiv Erhéijung gouf hypothetiséiert fir de progressive Steigerung vun der Medikament-Sich ënnerzegoen, déi beim Kokainentzuch geschitt, wat deelweis kann duerch d'Erhéijung vun der Dopamin D3 Rezeptor Ausdrock (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). D'Tatsaach datt BDNF vun akuter Medikamentverwaltung erhëtzt gëtt an och a bestëmmte Gehirberäicher erhéicht gëtt no verlängerten Abstinenz markéiert dëst Protein als e stabile Neuroplastizitéitskandidat deen béid zu der Acquisitioun vun Drogen-Sich bäidroe kann, an d'Ausféierung vun der Medikament-Sich no der Verlängerter Perioden vun der Abstinenz.

Iwwergangs Neuroplasticitéit assoziéiert mat dem molekulare Site vun der Drogenaktioun

Aner relativ Iwwergangsformen vun Neuroplastizitéit induzéiert duerch Suchtdrogen sinn och beschriwwe ginn. Wéi och ëmmer, am Géigesaz zum D1-CREB-deltaFosB Signaléierungswee, sinn dës Signalevenementer méi spezifesch fir eenzel Drogen. Zum Beispill, Verännerunge vun Dopamintransporter ginn mat amphetaminähnlechen Psychostimulanten verbonnen (Daws et al, 2002), GABA-A Rezeptor Ännerunge goufen no chroneschen Alkohol bemierkt (Charlton et al, 1997), an Nikotin desensibiliséiert Nikotin Rezeptoren (Mansvelder a McGehee, 2000). Dës Medikamentspezifesch Ännerungen droen zu wichtege Nuancen vun der Sucht fir all Medikament bäi, besonnesch Réckzuchsyndromen enthalen Eegenschaften déi eenzegaarteg fir all Drogeklasse sinn. Och Drogenspezifesch Ännerungen beaflossen d'Circuit kritesch fir normal Belounung an Drogenléieren. Allgemeng sinn d'Drogenspezifesch Effekter ausserhalb vum Ëmfang vun der aktueller Iwwerpréiwung, déi fokusséiert ass op wat scheint als allgemeng Charakteristike vun der Gehirplastizitéit, déi vun de meescht oder all Drogen vu Mëssbrauch gedeelt ginn an am allgemenge Prinzip, och mat motivational biologesche Reizen gedeelt ginn.

Zesummefaassung vun der Neuroplasticitéit déi d'Basis vun der Acquisitioun vun der Drogenverbrauch an der Iwwergank vum de soziale Drogenverbrauch op d'reguléiert a Compulsive Réckfall

Figure 4 illustréiert verschidde temporär Kategorien vun der Neuroplastizitéit verbonne mat der wiederholter Benotzung vu Suchtmedikamenter a spéider Abstinenz. Et ass wichteg ze beuechten datt d'Experimenter mat widderholl psychostimulantem Verwaltung, an a mannerem Mooss Opioiden, d'Majoritéit vun der Informatioun bidden déi d'Muster ugewisen hunn Figure 4aAn. Dräi allgemeng Kategorië gi proposéiert. Déi éischt Kategorie beinhalt d'Induktioun vun Aktivitéitsofhängegen Genen duerch akuter Verwaltung, an d'Entwécklung vun der Toleranz zu dëser Induktioun no widderholl Administratioun. Proteinen an dëser Kategorie enthalen c-fos, Arc, Homer1a, narp, an zif / 268. Wichteg, no enger Period vun Abstinenz, hält Toleranz erof an dës Proteine ​​kënnen erëm vun enger akuter psychostimuléierter Behandlung induzéiert ginn, dacks op Niveauen oder mat Ausdrockmuster ënnerschiddlech vun deem duerch déi éischt Medikamentbelaaschtung induzéiert gouf. Dës Proteine ​​ginn ugeholl datt si kritesch si fir d'Neuroplastizitéit ze initiéieren noutwendeg fir nei Behuelen z'erreechen, souwéi nei geléiert Behuelen, och Drogen-Sich.

Déi zweet Kategorie ass geprägt vu Proteinen deenen hiren Ausdrock lues a lues eropgeet oder erofgeet mat der wiederhaftem Medikamentbelaaschtung, an dauert fir verschidde Perioden vun der Abstinenz. Zwou Ënnerkategorien ginn a gewisen Figure 4b. Déi éischt enthält Protein Ännerungen déi Stonnen fir Deeg an Abstinenz aushalen an entspriechen typesch Ännerungen enk verbonne mat der molekulärer Handlungsplaz vum Medikament. Déi aner Ënnerkategorie gëtt duerch d'Akkumulatioun vun deltaFosB typiséiert, wou erhéicht Niveauen Deeg oder Wochen aushale kënnen. Dës lescht Ënnerkategorie gëtt ugeholl datt se zu der Acquisitioun vu motivéiertem Léieren bäidroe kënnen, awer wichteg, als Äntwert op widderholl Drogenutzung, gouf deltaFosB hypothetiséiert fir den Iwwergank fir de sozialen Drogenutz op de Réckfall ze vermëttelen (Nestler, 2005).

Déi drëtt Kategorie enthält Proteine ​​déi erweidert oder reduzéiert ginn no laanger Abstinenz. Zwou Ënnerkategorien gi betruecht Figure 4cAn. Déi éischt ass vu BDNF typiséiert, déi a bestëmmte Gehirregiounen no widderholl psychostimulant Verwaltung akkumuléiert an dës Akkumulation mat ëmmer méi Dauer vun der Abstinenz progresséiert (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Déi zweet Ënnerkategorie gëtt méi detailléiert betruecht, a enthält Proteine ​​déi sech net staark verännert während der Drogenverwaltung, awer si ginn erhéicht oder reduzéiert während Enthalung. Et gëtt hypothetiséiert datt dës Kategorie neuroplastesch Eventer enthält déi méiglecherweis verantwortlech sinn fir de Staat vu Schwachstelle fir zréckzekommen. Déi meescht vun dësen dauerhafte Verännerunge goufen net gewisen als Äntwert op wiederhuelend Belaaschtung fir motivational biologesch Reizen a kënne Biomarker fir d'Neuropathologie vun der Sucht sinn.

ENDURING NEUROPLASTIKITÉIT, DAT VULNERABILITÉIT FIR DER VERSTÄNNEGUNG FIRZELLT

Wéi uewendriwwer beschriwwen, eemol e Verhalen, deen eng Belounung kritt oder eng negativ Konsequenz geléiert huet, geléiert gouf, verännert d'Roll fir Dopamin vun engem vun der Promotioun vum neie Léieren zu engem der Erlaabnis fir d'Benotzung vu geléiert Informatioun fir d'adaptiv Verhalensreaktioun effizient auszeféieren (Schultz, 2004). Am Géigesaz, glutamat Iwwerdroung vu Cortex an allocortex (zB, amygdala an Hippocampus) an de striatal Motorkrees (inklusiv der NA) erschéngt als kritesch fir eng erfuerdert Verhalen auszeféieren (Kalivas an Volkow, 2005). Weider gëtt ugeholl datt als Verhalen ëmmer erëm duerchgefouert gëtt, d'Roll vum corticofugal Glutamat vum PFC an der Amygdala an d'NO projizéiert, gëtt manner wichteg fir Glutamat aus der sensorescher motorescher kortikale Beräicher an d'dorsal Striatum (Everitt an Robbins, 2005). Op dës Manéier evoluéiert d'Verhalen aus engem deklaréierende Prozess mat prefrontale Exekutivfunktiounen an e gewéinlecht Verhalen, andeems d'Aarbechts Memory Memory Circuit benotzt (Barnes et al, 2005). Physiologesch kann dësen Iwwergank vum declarativen an automatesche Verhalen adaptiv sinn andeems et gutt geléiert Verhalen erlaabt ouni effizient Bedeelegung effizient ze maachen, a wann d'motivativ wichteg Stimulatioun oder Kontext ännert, exekutive Funktiounen intresséieren d'Gewunnecht ze stéieren als Deel vun engem neien adaptiven Verhalen passend fir d'Ëmweltverännerung. Am Fall vun Drogen-Sich bedeit dësen Iwwergang vu prefrontalen Circuiten zu Gewunnechsmotorekreesser de Verloscht vu Kontroll a compulsive Réckfall. Wichteg fir d'Pathologie vun der Sucht, ass d'Kapazitéit vum prefrontalen, deklaréierende Circuit fir den Drogen-Sich Gewunnecht z'ënnerbriechen an ze stéieren ofgeschnidden, wat et méi schwéier mécht fir d'exekutiv Entscheedung an Drogen-Sich intresséieren (Everitt an Robbins, 2005; Kalivas an Volkow, 2005). D'Neurophysiologie verstoen déi dës maladaptive Iwwergank vun geregelten op compulsive Drogen-Sich verstäerkt, an der Behënnerung am reinvigoréiere vun der prefrontaler Kontroll iwwer Drogen-Sich erfuerdert d'Verstoen vun der dauerhafter cellulärer Neuroplastizitéit duerch widderholl Drogenverbrauch. Besonnesch ëmfaasst dëst d'Verännerunge vun der Glutamattransmissioun an der Entstoe vun der Hypofrontalitéit z'identifizéieren déi Drogen-Sich erlaabt ouni bewosst Interventiounen weiderzeféieren (Jentsch an Taylor, 1999; Goldstein a Volkow, 2002).

Ausdauer Neuroplasticitéit am Kortikale Glutamat Circuit: Mënsch Neuroimaging

Vill vun der Neuroplastizitéit a cortikale Circuiten gouf direkt an Sucht visualiséiert mat verschiddene neuroimaging Approche benotzt. Also, et gëtt eng allgemeng Reduktioun vun de prefrontale kortikale Moossname vum Zellularen Metabolismus a Bluttfluss bei Individuen, déi mat enger Vielfalt vu verschiddenen Drogen addéieren, rangéiert vu Kokain bis Opioiden bis Alkohol (Goldstein a Volkow, 2002). Dëst enthält Regiounen wéi déi anterior cingulat a ventrale Ëmlafbunn. Uginn d'Associatioun tëscht Aktivatioun vun der anterer Cingulat an engagéiert biologesch relevant motivéiert Verhalen (Rullen et al, 2002), an tëscht der Aktivatioun vun der ventrale Ëmlafbunn an der Fäegkeet fir e gutt geléiertent Verhalen op en neit adaptivt Verhalen ze wiesselen (Kolb et al, 2004), gouf dës Hypofrontalitéit als e staarken Indikator fir reduzéiert Fäegkeet fir Medikamenter ze regelen charakteriséiert. Eng Reduktioun vun de frontal corticalen Neuronen gouf och bei Drogenfräi Kokain Sucht (Franklin et al, 2002), awer et ass onbekannt ob dës funktionell an anatomesch Indikatiounen fir Hypofrontalitéit Schwachstabilitéitsfaktoren präsent waren ier Kokain benotzt oder d'Auswierkunge vu chronesche Stimulant benotzt. Interessanterweis, wann e Cue ausgesat ass, dee virdru mam Drogekonsum verbonne war, deen de Wonsch no Medikament presipitéiert, gëtt et eng markéierter Aktivatioun am PFC, dorënner anterior cingulat a ventraler Bunnskortien (Goldstein a Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas an Volkow, 2005). A ville Studien ass eng erhéicht Aktivitéit am PFC positiv korreléiert mat der Intensitéit vum cue-induzéierte Wonsch fir de Medikament. Also ass den Ënnerscheed an der prefrontaler Aktivitéit tëscht der Baseline an den Niveauen, déi duerch Drogen gestierzt ginn, méi grouss wéi dat wat an engem Kontrollfach geschitt an Äntwert op Zeechen, déi mat der biologescher Belounung assoziéiert, sou wéi eng sexuell evokativ visuell Stimulatioun. Ausserdeem, konsequent mat der Sucht, déi deelweis duerch reduzéiert Äntwert op biologesch Belounungen charakteriséiert goufen, wann Kokain Sucht mat engem sexuellen Stimulus virgestallt gouf, war d'prrfrontal Aktivatioun bedeitend verschlechtert am Verglach mat Kontrollen (Garavan et al, 2000). Efforten fir ze widderstoen an Äntwert op Kokainkouen goufen och gemellt fir frontal Lobe Aktivitéit ze erhéijen (Childress et al, 2007), suggeréiert datt eng behënnerte Frontalfunktioun mat Onméiglechkeet widderstoen géint Réckfall.

Eng aner opfälleg Sich vun Neuroimaging Studien, déi op eng reduzéiert Äntwert op d'biologesch Belounung bei Suchtend uginn, ass eng Reduktioun vun der Dopamin Rezeptor Aktivatioun an Äntwert op niddreg Dosen Psychostimulanten (Volkow et al, 2004, 2005). Sou gëtt Methylphenidat-induzéiert Dopamin Verëffentlechung an de Stratum an Kokain Sucht relativ zu Kontrollpersounen behënnert. Och egal onofhängeg vun der predominéierter Medikament, déi mëssbraucht ginn, weisen Ofhängeger reduzéiert Niveauen vun D2 Rezeptoren am Striatum (Volkow et al, 2004). A sou vill wéi verréngert D2 Rezeptoren weist Stompele vun der Dopamintransmissioun, ass et net iwwerraschend datt Sucht Reduktiounen berichten an héich oder Freed als Äntwert op Methylphenidat relativ zu Kontroll Sujete. Am Géigesaz, w.e.g. huet de Methylphenidat staark Verlaangen bei den Ofhängeger induzéiert, et gëtt kee Verlaangen am Verglach Sujete. Wéi och ëmmer, d'Drogen ouni Kontroll benotze variéieren no hirer striatal D2 Rezeptor Dicht. Déi mat enger gerénger D2 Dichtheet bericht positiv, angenehm Effekter vum Methylphenidat, wärend déi mat enger méi héijer D2 Dichtheet net d'Effekter vum Stimulant gär hunn (Volkow et al, 2002). Dëse Fonnt an normale mënschleche Fächer ass parallel vun enger ähnlecher Sich bei nethumaner Primaten (Nader a Czoty, 2005).

Zesummegefaasst weisen dës Neuroimaging Studien op endurend Verännerungen am mesocorticolimbesche Circuit. Also, am Baseline-Zoustand ass de Sucht relativ hyporesponsiv fir biologesch Motivatiounsstimuli, wéi beweise konnt duerch zwee Neuroadaptatiounen, (1) reduzéiert Aktivitéit am PFC, an (2) reduzéierter streitale Niveauen vun Dopamin D2 Rezeptoren. Vläicht nach méi kritesch fir d'Pathologie vun der Sucht, d'Kapazitéit fir biologesch relevant Stimuli fir PFC ze aktivéieren ass behënnert. Ähnlech gëtt pharmakologesch induzéiert Verëffentlechung vun Dopamin am Striatum an déi entspriechend subjektiv Sensatioun vu Héich oder Freed behënnert. Wéi och ëmmer, Drogenassoziéiert Stimulien markant aktivéieren PFC bei Suchteger op eng Manéier mat Drogenwonsch korreléiert. Zesummegefaasst liwweren dës neuroimaging Daten eng neurocircuitry Schabloun fir déi wichtegst Funktiounen vun der Sucht; exzessiv, onkontrolléiert äntweren fir Medikamenter, a schlecht oder ongewollt z'äntwerten op biologesch wichteg Reizen.

Ausdauer Neuroplasticitéit am Kortikale Glutamat Circuit: Déieren Modeller

Fir déi cellulär Basis ze verstoen fir wéi dës Verännerungen an der corticolimbic Circuit optrieden an hoffentlech Mechanismen identifizéiere fir d'Verännerunge réckgängeg ze maachen oder ze konteren, ass et néideg Déiermodeller ze benotzen, déi eng méi mechanistesch Analyse erlaben. Wichteg sinn d'Déieren selbstverwaltend Medikamenter déi Sucht bei Mënschen sinn, an de Circuitbaséierten Iwwergang vun der Dopamin-ofhängeger Acquisitioun vun der Drogekonscht an der glutamat-ofhängeger Ausféierung vun der Medikament-Sich ass evident an Déierenstudien.

Dee meescht beschäftegte Modell vum Réckfall involvéiert Ausbildung vu Ratten fir selbstverwaltend Medikamenter ze setzen, d'Déier an gezwongener Abstinenz ze stellen entweder mat oder ouni Ausstierwenstraining, duerno d'Déieren op den Drogekontext ze exponéieren, Cues speziell gepaakt mat Medikamenteriwwerlag, Stress bzw. d'Droge selwer (Epstein et al, 2006). Als Äntwert op dës Reizen, wäert d'Drogenofhängeger Déier sech mat Drogendekoratioun engagéieren, och wann et Medikamenter kritt.

Fréier Studien iwwer Réckwee bei Déieren involvéiert d'Benotzung vun opiat-ofhängegen Ratten behandelt mat Naloxon oder Naltrexon. Opiat Belounung gouf gespaart an no der éischter erhéierter Äntwert huet séier Erklärunge passéiert (Davis a Smith, 1974). Méi kierzlech gouf Alkohol Selbstverwaltung fonnt fir den endogene Opioid System ze aktivéieren deen d'Dopamin Fräiloossung an der NA produzéiert an Alkoholsich am Déier (Gonzales a Weiss, 1998). Ratten trainéiert fir Selbstverwaltung Alkohol ze ginn an duerno Naltrexon gegeben ze weisen eng Cessatioun vun der Dopamin Erhéijung an der NA a Cessatioun vun der Alkohol Selbstverwaltung. Dëse richtegen Ausstierwenmodell ass bei mënschlechen Alkoholiker spigelt, déi e reduzéierten oder fehlende Alkoholbelounung mellen wa se mat Naltrexon behandelt ginn (Volpicelli et al, 1995).

Méi kierzlech, Inaktivéierung vu verschidde Gehirer Käre mat GABA Agonisten oder Verbindungen, déi Handlungspotenzialer hemmen, goufen d'Gehirnkäre noutwendeg fir Medikamenter ze sichen ausgefouert (McFarland an Kalivas, 2001; Kuckt, 2002; McFarland et al, 2004). D'Resultater vun dëse Studien am leschte Joerzéngt sinn bemierkenswäert parallel mat de genannte mënschleche Imaging Studien. Den dorsolaterale Striatum ass d'Gehirregioun déi ugewisen ass obligatoresch onofhängeg vun der Modalitéit fir Medikamenter ze induzéieren, oder d'Präsenz oder d'Feele vu Ausstierwenstraining. Dëst identifizéiert d'Bedeelegung vu Gewunnechsmotorekreesser an engem gutt ausgebilte Verhalen wéi Drogendekoratioun. Iwwerraschend, ausser wann Déieren Ausstierwenstraining duerchféieren, ass d'Drogen-Sich induzéiert andeems d'Déieren zréck an de Medikament Kontext gesat ginn, gëtt net beaflosst vun enger anerer Gehirstruktur klassesch mat motivéiertem Léieren oder Cue-induzéierter Verlaangen an Neuroimaging Studien vun Sucht (z. B. Beräicher vun PFC, amygdala, oder NA) (Fuchs et al, 2006). Wéi och ëmmer, wann d'Déier eng Ausstierwenstraining mécht, Drogen-Sich induzéiert vu Käelen, Stress oder de Medikament selwer eng vill méi beräichert Circuit beschäftegt, enthält de Circuit, deen an der mënschlecher Imaging vun Sucht identifizéiert gëtt. Zum Beispill, wann en Experimenter lokal ee vun de Käre hemmt an de Seriekrees mat der Dopamin-Projektioun vun der VTA op d'dorsal PFC, der Glutamat-Projektioun vun der PFC op d'NO oder d'GABA / Peptid Projektioun vun den Accumbens an d'Ventral Pallidum (VP), Drogen-Sich an engem ausgestuerwenen Déier ass blockéiert. Also eng Ausstierwenstraining beschäftegt Gehirregiounen an méi deklarativ an emotional Veraarbechtung am Drogen-Sich Verhalen (McFarland an Kalivas, 2001; Kuckt, 2002; McFarland et al, 2004), implizéiert d'Behaaptung vu exekutive Verhalensmodulatioun. Korrespondéiert zu Ausstierwenstraining, déi Verhalenskontroll bréngt, ass de Betrag vun Drogen-Sich (z. B. Hieweldréck) induzéiert vum Drogenkontext bei abstinent Déieren méi héich wéi Drogen-Sich induzéiert bei ausgestuerwenen Déieren (Fuchs et al, 2006). Zesumme weisen d'Circuiten a Verhalensdaten datt de méi beräichert Circuit verbonne mat Drogekonsuméierung bei extinguiséierte Fächer déngt fir Medikamenter ze regléieren. Dës Méiglechkeet z'ënnerstëtzen, Ausstierwen Training induzéiert GluR1 a GluR2 Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéiten an der NA vu Kokain trainéiert Ratten (Sutton et al, 2003). Ähnlech ass eng Ausstierwenstraining bei Angschtkonditionéierten Déieren eng Aktivatioun vun der infralimbic Cortex déi zu der NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Also, grad wéi psychosozial Interventiounen bei mënschleche Sucht probéieren d'Exekutiv Kontroll iwwer Drogen-Sichgewunnechten ze restauréieren, eng Ausstierwenstraining bei Déieren eng méi beräichert prefrontal Circuit engagéiert, déi d'Drogen-Sich moduléiert als Äntwert op Cues, Stress, oder d'Drogen selwer.

D'Ähnlechkeeten am prefrontalen Circuit tëscht Drogen trainéiert Déieren a mënschleche Sucht ginn weider vun enger dramatescher Héicht an der Glutamattransmissioun während der Läschmëttel Drogen gesicht. Also, Ratten trainéiert fir selbstverwaltend Kokain oder Heroin ze weisen, weisen eng markant Erhéijung vun der synaptescher Glutamat Verëffentlechung an der NA an Äntwert op Drogen- oder Stress-induzéierter Drogen-Sich (McFarland et al, 2003, 2004). Ausserdeem gëtt dës Steigerung duerch Inhibitioun vun der dorsaler PFC ofgeschaaft, a fënnt weder an der Joch Salin oder der Joch Kokain oder Heroin Kontrollgruppen net. An anere Wierder, egal vu wiederhuelende Medikamentverwaltung, wann d'Déieren net an Drogen-Sich Verhalen engagéieren, gëtt et keng dysreguléiert Verëffentlechung vu synaptesche Glutamat. Deementspriechend ass akut Drogenverwaltung eleng net genuch fir déi prefrontal accumbens Glutamatbunn z'aktivéieren, éischter ass dëse Wee rekrutéiert vun Déieren, déi eng Drogen sichen Aufgab léieren. Wichteg ass keng Erhéijung vun Glutamat während Liewensmëttelen bei Déieren observéiert déi trainéiert ginn fir selbstverwaltend Iessen z'informéieren, wat beweist datt dës Neuroplastizitéit net induzéiert gëtt andeems se biologesch Beloununge sichen (McFarland et al, 2003). D'Wichtegkeet vun der Dysregulatioun bei der Glutamat Verëffentlechung beim Fuere vun Drogen-Sich Verhalen ënnerstëtzt, intra-accumbens Verwaltung vu Glutamat-Antagonisten verhënnert d'Drogen-Sich, sou wéi d'Inaktivéierung vum PFC (Cornesch a Kalivas, 2000; Di Ciano an Everitt, 2001). Viru kuerzem gouf e puer vun der molekulare Neuroplastizitéit, déi d'Dysregulatioun vun der prefrontaler Glutamat Projektioun mat der NA mediéiert, studéiert. Ausserdeem goufen e puer dauerhaft Konsequenze vu wiederholte Verëffentlechung vum Glutamat während Drogen gesicht.

Neuroplasticitéit bäidréit zu derysreguléierter Glutamat Transmissioun

Well d'augmentéiert Verëffentlechung vum Glutamat dauerhaft ass, ass déi entspriechend molekulär Plastizitéit och dauerhaft. Schlëssel tëscht dëse molekulare Adaptatiounen ass Downreguléierung vum Cystin – Glutamataustausch (xc−) (Baker et al, 2003). xc− ass den ratebegrenzende Schrëtt, woubäi Zellen Cystin kréien fir den intrazelluläre antioxidantem Glutathion ze maachen, a geschitt andeems en den Opname vun enger Zystin austauscht am Austausch fir eng Verëffentlechung vun enger Moleküll vun intrazellularer Glutamat an den extrazelluläre Raum (McBean, 2002). Normalerweis bréngt dës nonsynaptesch Glutamat Verëffentlechung Resultater an Niveauen am extrazelluläre Raum genuch fir d'hemmend presynaptesch metabotropesch Glutamat Autoreceptoren (mGluR) ze stimuléieren, an doduerch synaptesch Glutamate Verëffentlechung (Moran et al, 2005). Wéi och ëmmer, reduzéiert xc− an der NA nom chronesche Kokain läscht dës Tonic-Hemmung, erhéicht synaptesch Glutamat Fräiloossung. Dës Reduktioun am Toun ass kombinéiert mat reduzéierter Signalisatioun duerch d'presynaptesch mGluRs, dat gëtt geduecht als Resultat vu verstäerkter Rezeptorphosphorylatioun (Xi et al, 2002), an d'Induktioun vun engem Protein genannt Aktivator vu G-Protein Signaliséierung 3 (AGS3), deen déngt fir d'Receptor Signaliséierung duerch den Gi ze limitéierenα Klass vu G Proteinen (Blumer a Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Dës Relatioun ass illustréiert an Figure 5.

Déi wiederhuelend dysreguléiert Verëffentlechung vu synaptesche Glutamat wärend widderholl Drogen-Sich Episode gëtt geduecht fir eng Zuel vun dauerhafter postsynaptesche Verännerunge bäidroen. Primär ënnert dësen ass déi gutt etabléiert Verännerungen an der dendritescher Wirbelsäischheet an der NA an de prefrontale kortikale Beräicher gesi no wiederhueleger Verwaltung vun Suchtdrogen (Robinson a Kolb, 2004). Et ass gutt etabléiert datt d'Glutamat op Neuronen an der Kultur anwendt d'Spigeldicht verännert, entweder erop oder erofgaang ofhängeg vun der Quantitéit vu Glutamat Rezeptor Stimulatioun a vläicht d'Subtypen stimuléiert (Lippman an Dunajewski, 2005; Richards et al, 2005). Also ass et vläicht net iwwerraschend datt ofhängeg vun deem Medikament chronesch verwalt gëtt, ass et eng Erhéijung (Psychostimulanten) oder erofgaang (Opioiden) an der Wirbelsähegkeet (Robinson a Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Déi Basisdaten zellulär Mechanismen vun der Neuroplastizitéit, déi d'Spinalmorphologie reguléiert, ass en entstanen Gebitt vun extrem intensiver Fuerschungsaktivitéit. Wéi och ëmmer, d'Reguléierung vum Aktin Zytoskeletton, dee béid stabiliséiere kann oder d'Spinalmorphologie verännere kann, ass e Spëtzekandidat fir e Prozess dee Verännerunge vun der Wirbelsätheit kann ënnersträichen (Rao a Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied an Ehlers, 2004; Matus, 2005). Deementspriechend gëtt et eng dauerhaft Erhéijung vun der Aktin-Cycling nom Réckzuch vun der chronescher psychostimuléierter Verwaltung (All et al, 2006). D'Erhéijung vum Aktin-Cycling fällt, op d'mannst zum Deel, vun enger Reduktioun vun der Lim-Kinase, wat kritesch F-Aktin Depolymeriséierung regléiert, souwéi der Reifung vu Reimung (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Zousätzlech zu Verännerungen an der Wirbelsäule Morphologie eng aner Konsequenz vu verstäerkten Aktin-Cycling géif Verännerungen am Trafficking vu Proteinen an d'postsynaptesch Membran (Kasai et al, 2003). Och wann net onbedéngt d'Resultat vum erhöhten Aktin-Vëlossport, eng potenziell kritesch Ännerung am postsynapteschen Rezeptorhandel ass eng dauerhaft Erhéijung vun der Membraninsatzung vun AMPA Glutamat Rezeptoren (Mangiavacchi a Wolf, 2004; Sonn et al, 2005; Boudreau a Wolf, 2005). Iwwerraschend ass awer d'Erhéijung vun den AMPA Rezeptoren mat enger Onméiglechkeet fir laangfristeg Depressioun ze induzéieren (wat allgemeng mat reduzéierten AMPA Rezeptoren assoziéiert ass) (Martin et al, 2006). Och wann dës Entdeckung kierzlech an enger Studie kontestéiert gouf, déi weisen datt nom Réckzuch vu Kokain et eng markant Erhéijung vum AMPA Stroum an accumbens schaarfen Zellen gëtt (Kourrich et al, 2007). Allgemeng sinn d'elektrophysiologesch Korrelaten vun der Sucht an accumbens schaarfen Zellen de Moment e Gebitt vun e puer Duercherneen an der Literatur (Kalivas an Hu, 2006).

Interessanterweis stimuléiert d'BDNF Rezeptoren fördert Aktin Cycling a moduléiert d'Wirbelsätheet (Bramham a Messaoudi, 2005), wat beweist datt déi genannte progressiv Héicht vu BDNF beim Réckzuch direkt zu den dauerhaften Adaptatiounen an der excitatorescher Iwwerdroung bäidroe kënnt. A scheinbar Kontradiktioun mat dëser Hypothese, stimuléiert BDNF Rezeptoren an den Accumbens fördert Kokain-Sich (Graham et al, 2007), en Effekt och ausgeléist ginn andeems en Aktin-Vëlosfuerer an der NA (All et al, 2006). Wéi och ëmmer, eng rezent Etude huet gewisen datt d'Verëffentlechung vum BDNF an den Accumbens no der Administratioun an de PFC verhënnert huet souwuel Kokain-induzéierter Medikament Sich an d'Verëffentlechung vu Glutamat verbonne mat Kokain-Sich (Berglind et al, 2007). Et gouf spekuléiert datt d'BDNF, déi an de PFC verwalt gouf, anterogradely transportéiert an an d'NO befreit ginn fir dëse Verhalenseffekt ze produzéieren (Altor et al, 1997). Also, kann d'endogene Verëffentlechung vu BDNF vu prefrontale Afferenter an der NA eng aner Effekt produzéieren wéi d'microinjecting pharmakologesch Quantitéiten.

Och wann enstänneg Neuroplastizitéit an der NA a Striatum kann d'Hypofrontalitéit reflektéieren an Neuroimaging Sucht observéiert gëtt, gëtt ugeholl datt enduréierend Neuroplastizitéit och direkt am PFC geschitt. Tatsächlech, widderholl psychostimulant Verwaltung erhéicht dendritesch Wirbelsätheet op prefrontale pyramidesch Zellen (Robinson a Kolb, 2004). Am Géigesaz zu spiny Zellen an den Accumbens wou eng verstäerkte Wirbelsätheet mat manner intrinsescher Membran excitabilitéit assoziéiert ass (Zhang et al, 1998), prefrontal pyramidesch Zelle schéngen méi liicht ze stimuléieren (Dong et al, 2005). Dëst ass entspriechend mat der grousser Steigerung vu synaptesch fräigesat Glutamat an der NA produzéiert während Drogen-Sich, a kann, zum Deel, verbonne sinn mat zellular Neuroadaptatiounen wéi reduzéierter Signaliséierung duerch Gi-gekoppelte Rezeptoren wéinst erhéigen AGS3 (Kalivas et al, 2005). Deementspriechend, wärend D2 Rezeptor-mediéiert Verännerungen an der prefrontal Zelloféierung schéngen nom Réckzuch vu chronescher Kokain ausgeschloen, sinn d'Auswierkunge vun der activéierend G-gekoppelter D1 Rezeptoren erhéicht (Nogueira et al, 2006). Dëst kann zu der verstäerkter excitabilitéit a Verloscht vun der Membranbistabilitéit bäidroen, déi an de prefrontalen Neuronen gemellt ginn no chronescher Kokain (Trantham et al, 2002), wéi d'D1 Rezeptorstimulatioun AMPA Receptor Insertion an d'Membran fördert (Sonn et al, 2005). De Fakt datt D1 Rezeptorstimulatioun am PFC noutwendeg ass fir Medikamenter z'erreechen ass konsequent mat dëser Méiglechkeet (Capriles et al, 2003; Sonn a Rebec, 2005).

Zesummefaassung vun der Neuroplasticitéit, déi sech ënner der Ausféierung vu reguléierter a kompulsiver Réckfall begleet

Wéi gesitt Figure 4c, Formen vun Neuroplastizitéit, déi während Abstinenz erhalen, bidden déi neuroplastesch Substrater, déi ënnerleefend der dauerhafter Schwachstelle fir zréck an Sucht ginn. Eng Vielfalt vu Studien ënnerstëtzt eng verstäerkte prefrontal Glutamat Verëffentlechung an der NA als kriteschen Vermëttler vu Medikamenter. Ähnlech markéiert Verännerungen an der postsynaptescher Glutamatsignalatioun, abegraff morphologesch Verännerungen an de striatal Neuronen droen méiglecherweis zu de Verännerungen. Déi cellulär Plastizitéit souwuel ënner der Hypofrontalitéit visuell wärend der Baseline an der staarker Äntwert vum PFC an Ausgänge bei der NA wärend Drogen-Sich oder Medikamentwonsch fänkt un ze beliichtegen an, sou wéi et hei ënnendrënner ass, bilden nei potenziell Handlungszäite fir Pharmotherapie z'entwéckelen fir d'Behandlung Sucht.

ZUKUNFTSDIREKTIOUNEN A KLINISK IMPLIKATIOUNEN

Wéi mir eis Verständnis vun de Circuiten a celluläre Mechanismen erhéijen, duerch déi repetéiert Medikamentbelaaschtung d'Schwachstabilitéit fir Réckfall ze erhéijen, ginn nei potenziell Medikamenterziler offensichtlech. Wéi dës Schwachheet Iwwergäng tëscht geregelten a compulsive Réckfall Rationaler fir d'Entwécklung vun neie Medikamenter bitt, souwéi e verstäerkt Verständnis vu Weeër wéi d'Medikamenter d'Resultater vu psychosozialen Therapien verbesseren.

Computéierend ëmgerechent op geregelter Réckfall

Pharmakotherapie benotze fir d'Kapazitéit vun de Sucht ze vereinfachen fir méi deklarativ ze involvéieren, Entscheedungsprozesser am Réckwee ass kritesch fir de compulsive Réckgang ze reduzéieren. Wéi uewe beschriwwen, enthält den Iwwergank zum Réckfall zu enger Gewunnecht op Basis vun onbewosstem Aarbechtsgeheisekreesser e Verloscht vu prefrontaler Reguléierung. Mat e puer Drogen vu Mëssbrauch ass dëst manifestéiert vu kognitiven Defiziter a Funktiounen am Zesummenhang mat Opmierksamkeet, Impulsivitéit an d'Fäegkeet fir Verhalen op Basis vun neien Informatioun z'änneren. Baséierend op dës Befunde, pharmakologesch Normaliséierung oder Konterung vun der Neuroplastizitéit produzéiert am PFC fir d'Stratal Gewunnechtskreeslaf ze reguléieren schéngt eng wäertvoll Approche. Wéi hei uewen uginn, involvéiert d'molekuläre Verännerungen eng scheinbar Degradéierung vun der biologescher Belounung duerch reduzéierter Dopamintransmission, a verstäerkt prefrontalt fir d'Accumbens Glutamattransmission fir no Drogensuucht ze fueren. Also, Medikamenter déi Dopamin Iwwerdroung änneren, Glutamattransmission oder GABA Iwwerdroung si potenziell Kandidaten. Ausserdeem ass d'GABA Projektioun aus der NA mat enger Vielfalt vun Neuropeptiden kolokaliséiert (McGinty, 2007), an dës Peptiden, wéi och anerer an der Corticolimibic sinn och Kandidate fir Drogenentwécklung.

Dopaminergics

D'Dopamine Transmissioun gëtt ënnerschiddlech Ännerungen ofhängeg vun der Rezeptor-Subtype. Sou gëtt et eng Reduktioun vun der D2 Rezeptor Signalisatioun (Volkow et al, 2004), eng potenziell Erhéijung vun D1 Signaling (Kalivas et al, 2005), an eng markant Héicht vun D3 Rezeptoren als Resultat vun dauerhafter Erhéigunge vun der BDNF (Neisewander et al, 2004). Dëst mécht et schwéier ze predizéieren wéi een am Beschten d'Dopamintransmission zielt. Wéi och ëmmer, et sinn exzellent preklinesch Donnéeën déi d'Benotzung vun D3 Antagonisten ënnerstëtzen fir Drogen ze sichen (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Baséierend op der Neuroplasticitéit uewe beschriwwen, blockéiere d'Verëffentlechung vu synaptesche Glutamat verbonne mat Drogen-Sich schéngt eng exzellent Approche ze sinn fir d'Motivatioun fir Réckfall ze reduzéieren. Et ass awer net méiglech voll Antagonisten vun ionotropesche Glutamat Rezeptoren ze benotzen wéinst inakzeptabelen Nebenwirkungen. Deementspriechend entstinn eng Vielfalt vu pharmakologeschen Mechanismen fir Moduléierung amplaz ze blockéieren d'Glutamattransmission. E puer vun dëse Verbindungen sinn scho klinesch Studien agaangen a weisen e bescheidenen Effizienz. Zum Beispill, Acamprosat an Topiramat hunn schwaach Aktiounen als AMPA Rezeptor Antagonisten (Myrick an Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate gouf bericht fir de Réckwee bei Kokain Sucht ze reduzéieren (Kampman et al, 2004). Och Modafinil a N-acetylcysteine ​​handelt fir extrazellulär Glutamat ze erhéijen an doduerch mGluR-induzéiert Inhibitioun vun synaptescher Glutamat Verëffentlechung ze stimuléieren hunn d'Effizienz am Kokain-Réckfall oder Cue-induzéierter Verlaangen, respektiv (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Dräi onofhängeg Laboe hu gemellt (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) datt Modafinil d'Kokain héich reduzéiert méiglecherweis duerch d'Erhéijung vun extrazelluläre Glutamat an d'Aktivéiere vun hemmende mGluR wéi uewen beschriwwen. Ausserdeem, a preklinesche Modeller, goufen mGluR2 / 3 Agoniste gewisen fir Medikamenter ze sichen (Baptista et al, 2004; Peters a Kalivas, 2006).

GABAergics

Preklinesch Modeller vu Kokain an Heroin weisen datt d'Reduktioun vun der GABA Verëffentlechung an de VP vun NA-Afferenten ass verbonne mat Drogen-Sich (Caille a Parsons, 2004; Tang et al, 2005). D'Wichtegkeet vun dëser Adaptatioun z'ënnerstëtzen, Medikamenter déi GABA Iwwerdroung förderen hunn Verspriechen a preklineschen a klineschen Studien gewisen, Vigabatrin (Inhibitor vu GABA Transferase), gabapentin (Mechanismus onkloer), a Baclofen (GABAb Agonist). De Lieser gëtt op déi rezent Iwwersiicht iwwer d'Benotzung vun GABAergics bei der Behandlung vun Drogenofhängeger bezeechent (O'Brien, 2005; Vocci a Ling, 2005).

Peptidergics

Vill Neuropeptiden sinn mat GABA an der Projektioun vun der NA colocaliséiert, dorënner Neurotensin, Substanz P, Dynorphin, a CART (McGinty, 2007). Och wann eist Wëssen iwwer wéi dës Peptide bäidroen oder net fir Drogen-Sich mediéiert vun den Accumbens zu Pallidum Projektioun ze regléieren ass relativ aarm, et gouf gewisen datt enkephalin Rezeptoren am VP blockéieren verhënnert datt Kokain an Déierenmodeller gesicht gëtt (Tang et al, 2005), en Effekt vläicht d'Benotzung vum Naltrexon an der Ethanol Sucht bäidréit (Vocci a Ling, 2005).

Conclusiounen

Och wann et wichteg Fortschrëtter gewiescht sinn an eisem Versteesdemech vun der Neuroplastizitéit, déi ënner der Entwécklung vun der Sucht an der dauerhafter Schwachstelle vum Réckwee ass, sinn mir op enger ganz neier Stadium fir dësen neie Wëssen ze benotze fir Sucht ze behandelen. Och wa mir e puer etabléiert pharmakologesch Kandidate fir d'Reguléierung vun Neurotransmissioun tëscht Neuronen am Circuit hunn als wichteg gewisen ze hunn, ass et schwéier d'Neuroplastizitéit ze manipuléieren déi an der intrazellularer Signaliséierung produzéiert gëtt, déi sou kritesch fir Sucht ass. Dës nei Informatioun benotze waart op d'Entwécklung vu Verbindunge selektiv fir geziilte Proteinen an de Signalweeër, a méi wichteg, Mëttel fir d'Verbindungen ze liwweren. Trotzdem weisen déi bis haut identifizéiert Formen vun Neuroplastizitéit de Wee Richtung zukünfteg Therapien, déi verfügbar ginn wéi d'Liwwerungstechnologie evoluéiert.

Notes

OFFLANG

Dr O'Brien huet als Beroder an de leschten dräi Joer zu Alkermes, Cephalon, Forest a McNeil Laboratoiren gedéngt. Dr Kalivas huet näischt ze verroden.

Referenze

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograde Transport vum Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor a seng Roll am Gehir. Natur 389: 856–860. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. Drëtt Editioun, Reviséiert (DSM III-R). In: Amerikanesch Psychiatrescher Associatioun: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptatiounen am Cystin – Glutamatenaustausch ënnersträichen de Kokain Réckfall. Nat Neurosci 6: 743-749. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Präferenziell Effekter vum metabotropesche Glutamat 2 / 3 Rezeptor Agonist LY379268 op bedingt Erhuelung vs primär Verstäerkung: Verglach tëscht Kokain an engem potente konventionelle Verstärker. J Neurosci 24: 4723–4727. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktivitéit vu striatal Neuronen reflektéiert dynamesch Kodéierung a Rekodéierung vu prozeduralen Erënnerungen. Natur 437: 1158–1161. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB Aktivitéit am Nukleus accumbens Shell kontrolléiert d'Gate vu Verhalensreaktiounen op emotional Reizen. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Roll vum Cdk5 am Drogemëssbrauch a Plastizitéit. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Kuckt R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Eng BDNF Infusioun an de mediale prefrontale Cortex verdrängt Kokain-sicht Verhalen. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstratioun datt transynaptesch Verëffentlechung vu BDNF kann Medikamenter sichen. | Manifestatioun | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Sucht, Dopamin, an déi molekulare Mechanismen vum Gedächtnis. Neuron 25: 515-532. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Wat ass d'Roll vun Dopamin an der Belounung: hedonesch Auswierkung, Belounung léieren oder Ureiz Salience Brain Res Rev 28: 309-369. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomie vun dendritesche Wirbelen: Schwellend Prinzipie vun der synaptescher Pathologie an der psychiatrescher an neurologescher Krankheet. Biol Psychiatrie 55: 1121–1127. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Accessoireproteine ​​fir G Proteinsignaliséierungssystemer: Aktivatoren vu G Proteinsignaliséierung an aner Net-Rezeptorproteine, déi den Aktivatiounszoustand vu G Proteine ​​beaflossen. Rezeptor Channels 9: 195–204. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A an der VTA ass kritesch fir d'Induktioun vu synaptesche Plastizitéit a Verhalenssensibiliséierung fir Kokain. Neuron 49: 589-601. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Verhale Sensibiliséierung fir Kokain ass verbonne mat erhéijen AMPA Rezeptor Uewerfläch Ausdrock am Kär accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivator vum G-Protein Signal 3: e Portier vun der Kokainensensibiliséierung an der Drogensucht. Neuron 42: 269–281. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF Funktioun bei erwuessene synaptesche Plastizitéiten: d'synaptesch Konsolidéierungshypothese. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenös Heroin Selbstverwaltung reduzéiert d'GABA-Ausflussung am Ventral Pallidum: an an vivo Mikrodialysstudie bei Ratten. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Eng Roll fir de prefrontale Cortex bei Stress- a Kokaininduzéierter Widderhuelung vu Kokain, déi bei Ratten sichen. Psychopharmakologie (Berl) 168: 66–74. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
19. Kardinol RN, Everitt BJ (2004). Neurologesch a psychologesch Mechanismen déi ënner appetitivem Léieren: Linken op Drogenofhängegkeet. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulatioun vu Kokain Belounung vu CREB. Wëssenschaft 282: 2272–2274. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Pathogene Erënnerungen ewechhuelen: eng Neurobiologie vu Psychotherapie. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, e Rat Gehir mRNA, gëtt am Kär accumbens dräi Wochen no chronescher Kokain Selbstverwaltung erhéicht. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Chronesch Ethanolverwaltung reguléiert den Ausdrock vun GABA_A Rezeptor ₁ an ₅ Ënnerunitéiten am ventrale tegmentale Beräich an Hippocampus. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioid Rezeptor Aktivatioun verhënnert Verännerungen an der mesokortikaler Dopamin Neurotransmissioun déi optriede bei Abstinenz vu Kokain. Neurowissenschaft 101: 619-627. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbesch Aktivatioun wärend Cue-induzéiert Kokain Verlaangen. Am J Psychiatrie 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Gehirersubstrater fir cue-induzéiert Kokainverlaangen (GO!) An et sinhibition (STOP) wéi gezeechent duerch Maschinn Klassifizéierer Léieren. College op Probleemer vun der Drogenofhängeger Joresversammlung, Québec Stad (abstrakt).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense-induzéiert Reduktioun am Nukleus accumbens zyklischen AMP-Reaktiounselement verbindlecht Protein schwieft Kokainverstäerkung. Neurowissenschaft 137: 373-383. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal celltype-spezifesch Iwwerexpression vun DeltaFosB verbessert den Ureiz fir Kokain. J Neurowissenschaft 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamat Iwwerdroung am Kär accumbens vermëttelt Réckwee bei Kokain Sucht. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat fir Kokain Ofhängegkeet. Curr Psychiatrie Rep 8: 130–131. | Manifestatioun | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Rezent Fortschrëtter an der Pharmakotherapie vu Kokain Ofhängegkeet. Curr Psychiatrie Rep 6: 323-331. | Manifestatioun | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). En duebelblanne, placebo-kontrolléierte Prozess vu Modafinil fir Kokain Ofhängegkeet. Neuropsychopharmakologie 30: 205-211. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloxon Benotzung fir opiat-Sich Verhalen ze eliminéieren: Bedierfnes fir Ausstierwen vu bedingter Verstäerkung Biol Psychiatrie 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokain erhéicht d'Dopamin upake an d'Zell Uewerfläch Ausdrock vun Dopamin Transporter. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). D'Determinante vu Stressinduzéierter Aktivatioun vum prefrontale kortikale Dopaminsystem. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Dissociéierbar Effekter vum Antagonismus vun NMDA an AMPA / KA Rezeptoren am Kär accumbens Kär a Schuel op Kokain-Sich Verhalen. Neuropsychopharmakologie 25: 341-360. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokain induzéiert Plastizitéit vun intrinsesche Membran Eegeschaften a prefrontal cortex pyramidal Neuronen: Adaptatiounen a Kaliumstréim. J Neurosci 25: 936–940. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akute a chronesch Kokainverwaltung ännert differenzéiert striatal opioid an nuklear Transkriptiounsfaktor mRNAs. Synapse 18: 35–45. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Abléck an d'Roll vun Dopamin am Léieren an Erënnerung. Rev Neurosci (an der Press).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Richtung e Modell vum Drogen Réckfall: eng Bewäertung vun der Validitéit vun der Widderhuelungsprozedur. Psychopharmakologie (Berl) 189: 1-16. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurale Systemer vu Verstäerkung fir Drogenofhängegkeet: vun Aktiounen zu Gewunnechten bis zur Zwang. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Éischt kloer Artikulatioun vum Iwwergank vum prefrontale Glutamat op Cortico-Striatal Glutamat wéi de Sucht Iwwergäng vu gereegelt op compulsive Réckfall. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Ännerungen an BDNF an trkB mRNAs no akuter oder sensibiliséierender Kokain Behandlungen an Réckzuch. Gehir Res 1071: 218-225. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Ofgeholl Gro Matière Konzentratioun an den isoléierten, orbitofrontalen, cingulateschen an temporäre Cortisë vu Kokainpatienten. Biol Psychiatrie 51: 134–142. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Kuckt RE (2006). Verschidde neurale Substrate vermëttelen Kokain déi no Abstinenz sichen vs Ausstierwen Training: eng kritesch Roll fir déi dorsolateral Kaudat-Putamen. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritesch Demonstratioun datt d'Ausstierwenstraining e méi beräichert Circuit an de Réckwee op Drogen-Sich imposéiert. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-induzéiert Kokain Verlaangen: neuroanatomesch Spezifitéit fir Drogen Benotzer an Drogen Reizen. Am J Psychiatrie 157: 1789–1798. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drogensucht a seng ënnerläit neurobiologesch Basis: Neuroimaging Beweiser fir d'Bedeelegung vun der Frontalkortex. Am J Psychiatrie 159: 1642–1652. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Ënnerdréckung vun Ethanol verstäerkt Verhalen duerch Naltrexon mat Dämpfung vun der Ethanol-induzéierter Erhéijung vun Dialysat Dopaminniveauen am Nukleus accumbens. J Neurowissenschaft 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamesch BDNF Aktivitéit am Kär accumbens mat Kokain benotzt erhéicht d'Selbstverwaltung an de Réckwee. Nat Neurowissenschaft 10: 1029-1037. | Manifestatioun | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Zäitabhängeg Erhéijunge vu Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor Protein Niveauen am mesolimbeschen Dopaminsystem nom Réckzuch aus Kokain: Implikatioune fir Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrolléiert Dopamin D3 Rezeptor Ausdrock an ausléist Verhalenssensibiliséierung. Natur 411: 86-89. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Gerochte Kokain Selbstverwaltung gëtt vun Modafinil ofgeholl. Neuropsychopharmakologie (Viraus online Publikatioun, 13 Juni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Verbesserung vun der Bewegungsaktivitéit a bedingter Belounung fir Kokain duerch Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekular Ännerungen am Neostriatum vu mënschleche Kokain-Süchten. Synapse 13: 357–369. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neural Mechanismen vu Sucht: d'Roll vu belounungsrelatéiertem Léieren a Gedächtnis. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamin: e potenziellen Substrat fir synaptesch Plastizitéit a Gedächtnismechanismen. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Methamphetamin-induzéiert strukturell Plastizitéit am dorsalen Striatum. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitéit resultéierend vu frontostriataler Dysfunktioun beim Drogemëssbrauch: Implikatioune fir d'Kontroll vu Verhalen duerch Belounungsbezunnen Reizen. Psychopharmacol 146: 373-390. | Manifestatioun | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cyclesch AMP-Äntwert Element-verbindlecht Protein ass erfuerderlech fir normal Mammesproochverhalen. Neurowëssenschaften 133: 647-655. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptesch Plastizitéit an Drogenofhängeger. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Dës Iwwerpréiwung summéiert d'Roll vun der VTA am Iwwergang tëscht kuerzen a laangfristeg Neuroplastizitéit. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Spannend Hemmung bei psychostimuléierender Sucht. Trends Neurosci 29: 610-616. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Onmanagéierbar Motivatioun an der Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamat Iwwerdroung. Neuron 45: 647-650. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Déi neurale Basis vu Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Am J Psychiatrie 162: 1403–1413. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). E Pilotprozess vun Topiramat fir d'Behandlung vu Kokain Ofhängegkeet. Drogen Alkohol Ofhängeg 75: 233-240. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Struktur-Stabilitéit-Funktioun Bezéiunge vun dendritesche Wirbelen. Trends Neurosci 26: 360–368. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Gedächtnis an Ofhängegkeet: gemeinsam Neuralkreeslaf a molekulare Mechanismen. Neuron 44: 161 – 179. Ganz kloer Ausso vun der Iwwerlappung tëscht normale motivéierten Léieren an der Entwécklung vu Sucht. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur 401: 272-276. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastizitéit a Funktiounen vun der Bunnfrontal cortex. Brain Cogn 55: 104–115. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokain Experienz kontrolléiert bidirektional synaptesch Plastizitéit am Nukleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Belounung an Drogen vu Mëssbrauch. In: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologie vum Mémoire a Léieren, 2nd edn. Akademesch Press: New York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokainwonsch ass reduzéiert duerch N-acetylcystein. Am J Psychiatrie 164: 1115–1117. | Manifestatioun | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). D'Neurobiologie vun der Nikotin Sucht: Iwwerbréckung vun der Spalt vu Moleküle bis zum Verhalen. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Eng eenzeg Kokain Belaaschtung erhéicht BDNF an D3 Rezeptor Ausdrock: Implikatioune fir Drogen-Konditioun. Neuroreport 16: 175–178. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendritesch Wirbelséi Morphogenese a Plastizitéit. J Neurobiol 64: 47-57. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Actin Aktiounen am LTP-induzéierte Synapsewuesstum Neuron 38: 361–362. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Eng eenzeg Infusioun vum Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor an de ventralen Tegmentalgebitt induzéiert eng laang dauerhaft Potenzéierung vu Kokain, déi nom Réckzuch sichen. J Neurosci 24: 1604–1611. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hoffnung BT, Shaham Y (2004a). Inkubatioun vu Kokainverlaangen nom Réckzuch: eng Iwwerpréiwung vu preklinesche Donnéeën. Neuropharmakologie 47 (Suppl 1): 214 – 226. Flotten Iwwerbléck iwwer d'Wichtegkeet vun der Neuroplastizitéit, déi sech beim Abstinenzen an de Verhale Konsequenze vun der progressiver Plastizitéit mécht. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulare Neuroadaptatiounen am Accumbens a ventralen Tegmentalgebitt wärend den éischten 90 Deeg vun der gezwongener Abstinenz vu Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. J Neurochem 85: 1604–1613. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 ass e Gehir POZ / BTB Protein dat Kokain-induzéiert Sensibiliséierung an der Rat verhënneren kann. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinil a Kokain Interaktiounen. Am J Drogen Alkoholmissbrauch 32: 577-587. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1 Dopamin Rezeptor Stimulatioun erhéicht den Taux vun der AMPA Rezeptor Insertion op d'Uewerfläch vum kultivéierten Nukleus accumbens Neuronen duerch e Wee ofhängeg vun der Protein Kinase A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langfristeg Potenzéierung vun excitatoreschen Inputen zu Gehirbelounungsgebidder duerch Nikotin. Neuron 27: 349–357. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokain Selbstverwaltung ofgeschaf selektiv LTD am Kär vum Kär accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amphetamin-induzéiert Dopamin Fräiloossung ass däitlech an der Kokain Ofhängegkeet stompeg a virausgesot vun der Wiel selwer Kokain z'administréieren. Am J Psychiatrie 164: 622–629. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Wuesstum vun dendritesche Wirbelen: eng weider Geschicht. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerebral Cystine Opnahm: eng Geschicht vun zwee Transporter. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reguléierung vun der Genexpressioun a Kokainbelounung vu CREB an DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbesch a Motoreschaltung ënnerläit Fouschock-induzéiert Widderhuelung vu Kokain-Sich Verhalen. J Neurosci 24: 1551-1560. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). D'Kreesleef vermëttelt Kokain induzéiert Widderhuelung vum Drogen-sichen Verhalen. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal Glutamat Verëffentlechung an de Kär vum Kär accumbens vermëttelt Kokain-induzéiert Widderhuelung vum Drogen-sichen Verhalen. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-Lokaliséierung vu GABA mat aneren neuroaktive Substanzen an der Basal Ganglia. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Anormal Wirbelséi Morphologie a verstäerkte LTP bei LIMK-1 Knockout Mais. Neuron 35: 121–133. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cystine / Glutamatenaustausch reguléiert metabotrope Glutamat Rezeptor presynaptesch Hemmung vun excitatorescher Iwwerdroung a Schwachstelle fir Kokain ze sichen. J Neurosci 25: 6389–6393. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Netzniveau Ännerungen am Ausdrock vun induzéierbaren Fos-Jun Proteinen am Striatum wärend chronescher Kokainbehandlung an Austrëtt. Neuron 17: 147–156. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Rezent Fortschrëtter an der Pharmakotherapie vum Alkoholismus. Curr Psychiatrie Rep 6: 332–338. | Manifestatioun | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Entzuchszoustand wiesselt déi neurobiologesch Substrate déi opiat Belounung am ventrale tegmentale Beräich vermëttelen. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET Imaging vun Dopamin D2 Rezeptoren a Monke Modeller vu Kokainmëssbrauch: genetesch Prädisposition vs Ëmweltmodulatioun. Am J Psychiatrie 162: 1473–1482. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Erhéigung vun Dopamin D3 Rezeptor Bindung bei Ratten déi eng Kokain Erausfuerderung op verschidden Zäitpunkten nom Kokain Selbstverwaltung kréien: Auswierkungen op Kokain-Sich Verhalen Neuropsychopharmakologie 29: 1479-1487. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekulare Basis vu laangfristeg Plastizitéit déi ënner Sucht steet. Natur Rev 2: 119–128. | Manifestatioun | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Gëtt et e gemeinsame molekulare Wee fir Sucht? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Exzellent Iwwersiicht iwwer molekulär Plastizitéit produzéiert vu Suchtdrogen, mat engem Fokus op d'Identifizéierung vu Plastizitéit déi generaliséiert tëscht Drogen. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: en nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerg Modulatioun vun der neuronaler Erregbarkeet am Striatum an dem Nukleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Langfristeg Neuradaptatiounen produzéiert duerch Réckzuch vun der wiederholter Kokainbehandlung: Roll vun dopaminergesche Rezeptoren bei der moduléierter kortikaler Erregbarkeet. J Neurosci 26: 12308–12313. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokain induzéiert Verbreedung vun dendritesche Wirbelen am Kär accumbens ass ofhängeg vun der Aktivitéit vun der cyclin-ofhängeger Kinase-5. Neurowissenschaft 116: 19-22. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Experimentell Analyse vu Konditiounsfaktoren bei der mënschlecher narkotescher Sucht Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Fuerschung Fortschrëtter am Verständnis a Behandlung vu Sucht. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikraving Medikamenter fir Präventioun vum Réckwee: eng méiglech nei Klass vu psychoaktive Medikamenter. Am J Psychiatrie 162: 1423–1431. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Veruerteelt narkotescht Austrëtt a Jumaner. Wëssenschaft 195: 1000-1002. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Wat ass an engem Wuert? Sucht vs Ofhängegkeet am DSM-V. Am J Psychiatrie 163: 764–765. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Deelweis Läschen vum cAMP Äntwert Element-verbindlecht Protein Gen fördert Alkohol-Drénken Verhalen. J Neurosci 24: 5022–5030. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). D'Grupp II metabotrope Glutamat Rezeptor Agonist, LY379268, hemmt Kokain- a Liewensmëttelsucht Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 186: 143–149. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). E Circuitmodell vum Ausdrock vu Verhalensensibiliséierung fir amphetaminähnlech Psychostimulanzer. Gehir ResRev 25: 192-216. | Manifestatioun | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). De mesolimbesche Dopaminsystem: de leschte gemeinsame Wee fir de verstäerkende Effekt vun Drogen vu Mëssbrauch? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-ofhängeg synaptesch Sensibiliséierung a mëttlere Brain Dopamin Neuronen nom Kokain Réckzuch. Nat Neurosci 9: 605-607. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signaléierung tëscht dem Actin Zytoskeleton an der postsynaptescher Dicht vun dendritesche Wirbelen. Hippocampus 10: 527-541. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamat induzéiert déi séier Bildung vu Wirbelsprongvirsprong an hippocampal Scheiwenkulturen. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Eng neuresch Basis fir sozial Kooperatioun. Neuron 35: 395-405. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morphin verännert d'Struktur vun Neuronen am Nukleus accumbens an Neocortex vu Ratten. Synapse 33: 160–162. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturell Plastizitéit verbonne mat Belaaschtung op Drogen vu Mëssbrauch. Neuropharmakologie 47 (Suppl 1): 33 – 46. Aussergewéinlech Iwwersiicht iwwer d'Verännerunge vun der Wirbelsätheet verbonne mat chronescher Benotzung vu Suchtdrogen. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Prädiktiv Belounungssignal vun Dopamin Neuronen. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neural Kodéierung vu Basis Belounungsbedingunge vun Déiereléieren Theorie, Spilltheorie, Mikroekonomie a Verhalensekologie. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Kuckt RE (2002). Neurale Substrate vu bedingt-cuedem Réckwee zum Drogen-sichen Verhalen. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amphetamin: Effekter op Catecholaminsystemer a Verhalen. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktivéierung vum ventromedialen prefrontale Cortex reduzéiert den Ausdrock vu bedingter Angscht a behënnert spéider Erënnerung vum Ausstierwen. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Zesummespill tëscht Komponente vun engem Roman LIM Kinase-Slingshot Phosphatase Komplex reguléiert Cofilin. EMBO J 24: 473–486. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). E cellulare Mechanismus fir nei synthetiséiert mRNAs op synaptesch Site op Dendriten ze viséieren. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
126. Sonn W, Rebec GV (2005). D'Roll vu prefrontal cortex D1-ähnlech an D2-ähnlech Rezeptoren am Kokain-Sich Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 177: 315-323. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
127. Sonn X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamin Rezeptor Stimulatioun moduléiert AMPA Rezeptor synaptesch Insertion an prefrontal cortex Neuronen. J Neurosci 25: 7342–7351. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Ausstierwen-induzéierter Upregulatioun an AMPA Rezeptoren reduzéiert Kokain-sicht Verhalen. Natur 421: 70 – 75. Duerchbrochstudie déi weist datt Ausstierwen en aktiven Léierprozess ass, Ännerunge produzéieren an der prefrontaler zu accumbens glutamatergescher Iwwerdroung. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homer Isoformen reguléieren differenzéiert Kokain induzéiert Neuroplastizitéit. Neuropsychopharmakologie 31: 768-777. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokain-induzéiert Widderhuelung erfuerdert endogen Stimulatioun vu mu-opioid Rezeptoren am ventralen Pallidum. J Neurosci 25: 4512–4520. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokain erhéicht den Actin Cycling: Effekter am Erhuelungsmodell vun Drogen Sich. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Pabeier beschreift d'Roll vum verstäerkten Aktin-Cycling bei der Reguléierung vun der excitatorescher Iwwerdroung an der Sucht. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Gehirbelounung reglementéiert vun AMPA Rezeptor Ënnereenheeten an der Nukleus accumbens Shell. J Neurosci 26: 11665–11669. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Widderholl Kokainverwaltung verännert d'elektrophysiologesch Eegeschafte vu prefrontale kortikale Neuronen. Neurowissenschaft 113: 749. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medikamenter Entwécklung: Erfolleger an Erausfuerderungen. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Ausgezeechent Iwwersiicht vum aktuelle Status vu ville potenziellen Behandlungen fir Sucht. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamin am Drogemëssbrauch an Sucht: Resultater vu Bildstudien a Behandlungsimplikatiounen. Mol Psychiatrie 9: 557 – 569. Dësen Artikel beschreift déi bemierkenswäert Ofsenkung vun der Dopamin Iwwerdroung am Striatum deen der Sucht mat villen Drogen vu Mëssbrauch begleet gëtt. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2 Rezeptoren viraussoen d'Verstäerkung vun Effekter vu Stimulanzanten am Mënsch: Replikatiounsstudie. Synapse 46: 79–82. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivatioun vun Ëmlafbunn a medialer prefrontaler Cortex duerch Methylphenidat a Kokain-Suchtfächer awer net a Kontrollen: Relevanz fir Sucht. J Neurosci 25: 3932–3939. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokain Zeilen an Dopamin am dorsalen Striatum: Mechanismus vum Verlaangen no Kokain Sucht. J Neurowëssenschaft 26: 6583–6588. | Manifestatioun | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Effekt vun Naltrexon op Alkohol "héich" an Alkoholiker. Am J Psychiatrie 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioid Rezeptor a CREB Aktivatioun si fir Nikotin Belounung erfuerderlech. Neuron 46: 933-943. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontal Äntwerten op Medikamentestécker: eng neurokognitiv Analyse. Nat Neurosci 7: 211–214. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamin, Léieren a Motivatioun. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Manifestatioun | ChemPort |
143. Wolf ME, Sonn X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotoresch Stimulanzer an neuronal Plastizitéit. Neuropharmakologie 47 (Suppl 1): 61–79. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). De Roman Dopamin D3 Rezeptor Antagonist NGB 2904 hemmt Kokain belounend Effekter a Kokain induzéiert Widderhuelung vum Drogen-sichen Verhalen bei Ratten. Neuropsychopharmakologie 31: 1393-1405. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulatioun vum Grupp II metabotropen Glutamat Rezeptor Signalisatioun duerch chronesch Kokain. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Manifestatioun | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivator vu G Proteinsignaliséierung 3 reguléiert opiat Aktivatioun vu Protein Kinase A Signalisatioun an Réckwee vum Heroin-Sich Verhalen. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Manifestatioun | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Kär accumbens a Morphin Handlung. Nat Neurowissenschaft 9: 205-211. | Manifestatioun | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, Wäiss FJ (1998). Ganzzell Plastizitéit beim Kokain Réckzuch: reduzéiert Natriumstréimungen am Kär accumbens Neuronen. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |