Funktional Roll vun der N-Terminal Domain vun ΔFosB an der Responsabilitéit fir Stress a Drogen vu Mëssstänn (2014)

Neurologie. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

mythologesch

Virdru Wierk huet den Transkriptiounsfaktor implizéiert, ΔFosB, handelen an den nucleus accumbens, a Mediéiere vun de pro-belountende Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch wéi Kokain, wéi och a Mediatiounsbestandegkeet géint chronesche soziale Stress. Wéi och ëmmer, déi transgen a viral Gentransfer Modeller, déi benotzt gi fir dës ΔFosB Phenotypen z'erreechen, ausdrécken, zousätzlech zu ΔFosB, en alternativt Iwwersetzungsprodukt vun ΔFosB mRNA, bezeechent Δ2ΔFosB, wat den N-terminal 78 aa präsent an ΔFosB huet. Fir de méigleche Bäitrag vun Δ2ΔFosB zu dësen Drogen a Stress Phenotypen ze studéieren, hu mir e virale Vector virbereet, deen eng punktmutant Form vun ΔFosB mRNA iwwerexpriméiert déi keng alternativ Iwwersetzung kann duerchgoen, souwéi e Vector dat over2ΔFosB eleng iwwerdreift. Eis Resultater weisen datt déi mutant Form vun ΔFosB, wann iwwerexpresséiert an den nucleus accumbens, d'Vergréisserung vun der Belounung reproduzéiert a vun der Widderstandsfäegkeet, déi mat eise fréiere Modeller gesi gouf, ouni Effekter fir Δ2ΔFosB ze gesinn. Iwwerexpressioun vu voller Längt FosB, dem aneren Haaptprodukt vum FosB Gen, huet och keen Effekt. Dës Befindunge bestätegen déi eenzeg Roll vun ΔFosB an nucleus accumbens bei der Kontroll vun Äntwerte op Drogen vu Mëssbrauch a Stress.

dem Wieler

ΔFosB ass kodéiert vun der FosB gen an deelt Homologie mat anere Fos Famill Transkriptiounsfaktoren, déi c-Fos, FosB, Fra1, a Fra2 enthalen. All Fos Famill Proteine ​​gi séier a transientéiert a spezifesche Gehirregiounen no akuter Verwaltung vu villen Drogen vu Mëssbrauch induzéiert [kuckt ]. Dës Äntwerte si besonnesch prominent am nucleus accumbens (NAc) an der dorsaler Striatum, déi wichteg Mediater vun der belountend a locomotorescher Handlung vun den Drogen sinn. All dës Fos Famill Proteine ​​sinn awer héich onbestänneg an zréck a Basalniveauen innerhalb vu Stonnen vun der Drogenverwaltung. Am Géigesaz, ΔFosB, wéinst senger ongewéinlecher Stabilitéit in vitro an in vivo (; Carle et al., 2006; ), accumuléiert eenzegaarteg an deemselwechte Gehirregiounen no widderholl Drogenbelaaschtung (; ; ). Méi rezent Studien hu bewisen datt chronesch Belaaschtung fir verschidde Forme vu Stress och d'Akkumulatioun vun ΔFosB am NAc induzéiert, an datt sou Induktioun léiwer bei Déieren optrieden déi relativ resistent géint déi schiedlech Effekter vum Stress (dh elastesch Déieren) (; , ).

Mir hunn bewisen datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB am NAc, entweder an induzéierbar bitransgenen Mais oder duerch lokal viral-mediéiertem Genentransfer, eng Déierempfindlechkeet fir déi belountend an locomotoraktiverend Effekter vu Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch erhéicht (; ; ; ; Robison et al., 2013). Esou Induktioun verbessert och de Konsum vu a Motivatioun fir natierlech Belounungen (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), erhéicht de Belounung vun der Gehirnstimulatioun an intrakranialen Selbstimuléierungsparadigmen (), a mécht Déieren méi elastesch géint verschidde Forme vu chronesche Stress (, ). Och d'Mais, déi konstitutiv Ausdrock vu voller Längt FosB feelen, awer e verstäerkten Ausdrock ΔFosB weisen, reduzéierter Sensibilitéit fir Stress (). Zesummen ënnerstëtzen dës Erkenntnisser d'Vue datt ΔFosB, handelt am NAc, verbessert en Déier de Staat vu Belounung, Stëmmung, a Motivatioun.

Wéi och ëmmer, e grousse Virworf vun dësen Studien ass datt en anert Produkt vun der FosB gen, bezeechent Δ2ΔFosB, gëtt och ausgedréckt an all vun dëse genetesche mutante Musen a virale Vektorsystemer, wouduerch de méigleche Bäitrag vun Δ2ΔFosB zu de verhalte Phenotypen opgaang ass. Δ2ΔFosB gëtt vun engem alternativen Startcodeon an der Δ iwwersatFosB mRNA Transkript (). Dës alternativ Iwwersetzung féiert zu der Bildung vun Δ2ΔFosB, déi den 78 N-Terminal aa vun ΔFosB fehlt. An dëser Studie hunn mir d'Roll vun Δ2ΔFosB an Drogemëssbrauch a Stressmodeller iwwerpréift andeems se et iwwerexpriméieren, oder ΔFosB oder FosB, mat AAV (adeno-assoziéierten Virus) Vecteuren; mir hunn eng mutant Form vun Δ benotztFosB mRNA dat kann net dësen alternativen Iwwersetzungsmechanismus duerchgoen. Eis Resultater bestätegen datt d'Pro-Belounung a pro-elastesch Aktiounen, déi a fréiere Studien gesi ginn, tatsächlech iwwer ΔFosB mediated sinn an net vun den zwee anere Protenprodukter vun der FosB gen, Voll-Längt FosB oder Δ2ΔFosB.

METHODS

Déieren

Virum Experiment, goufen 9- bis 11-Woch al C57BL / 6J männlech Musse (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) a Grupp pro fënnef Käfeg an enger Koloniezëmmer mat konstanter Temperatur opgestallt (23 ° C) op en 12 hr Liicht / donkel Zyklus (Luuchten op 7 AM) mat Ad Libitum Zougang zu Iessen a Waasser. E puer Experimenter hunn bitransgenic Mais benotzt, an deenen d'Iwwerausdrock vun ΔFosB ënner der Kontroll vum tetracycline Genreguléierungssystem ass, wéi beschriwwen (). Mais goufen op Doxycycline benotzt (fir den Ausdrock vum Gen of ze halen) oder aus der Doxycycline, wat ΔFosB Ausdrock erméiglecht. All Protokoller goufe vum Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) um Mount Sinai guttgeheescht.

AAV Vektore

Mir hunn AAV2 Serotype benotzt fir d'Verpakunge vun AAV-Vektoren, déi FosB, ΔFosB oder Δ2ΔFosB ausdrécken, ënner dem mënschleche direkt fréie Cytomegalovirus (CMV) Promoteur mat Venus fluoreszéierende Protein kodéiert no engem intervenéierende IRES2 (intern Ribosome Re-Entrée Site 2). Den AAV-ΔFosB Konstrukt huet eng mutant Form vun Δ ausgedrécktFosB mRNA, woubäi de Codon, dee Met79 representéiert, zu Leu mutéiert gouf fir den alternativen Iwwersetzungs-Start-Site ze läschen, deen Δ2ΔFosB generéiert.

Viral-mediéiert Gentransfer

Mais goufen a kleng Déier stereotaxesch Instrumenter ënner Ketamin (100 mg / kg) a Xylazin (10 mg / kg) Anästhesie positionéiert, an hir cranial Surfaces goufen ausgesat. Drësseg-Dräi Jauge Sprëtz Nadelen goufen bilaterally an d'N NAc erofgeholl fir 0.5 μl vum AAV Vector mat engem 10 ° Wénkel (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm) ze infuséieren. Infusiounen sinn op engem Taux vun 0.1 μl / min geschitt. Déieren, déi AAV-Injektioune kréien, konnte sech op d'mannst 24 Stonn no der Chirurgie erëmkréien. Fir Bestätegung vun der Ausdrock goufen d'Mais anästheséiert an perfkutéiert intracardial mat 4% paraformaldehyd / PBS (Phosphat-gebuffertem Salins). Hirne goufe mat 30% sucrose kryoprotéiert, an duerno op X80 ° C gefruer a gelagert bis dohi benotzt. Coronal Sektiounen (40 μm) goufen op engem Kryostat geschnidden a fir Scannen duerch konfokal Mikroskopie verschafft.

Behavioral Tester

Musse goufe mat e puer Standardverhalensanalyse no verëffentlechte Protokoller studéiert wéi follegt:

Chronesch (10 Deeg) sozial Néierlag Stress gouf genau sou beschriwwen (; ). Kuerz, eng experimentell Maus an eng CD1 Aggressor goufen fir 5 min an der CD1 Maus Heemkäin zesummegesat. Si goufen duerno vun engem Plastiksdeeler getrennt, dee perforéiert war fir sensoreschen Kontakt fir d'Erënnerung vum Dag ze erméiglechen. All Moie fir 10 Deeg gouf déi experimentell Maus an eng aner Këscht vun engem aggressor Maus geréckelt. Net besiegt Kontrollmais goufe ähnlech Belaaschtunge gemaach, awer mat anere C57BL / 6J Mais. Tester fir sozialen Interaktioun goufen no virdru beschriwwen (; ). Kuerz gesot, d'Test Maus ass an enger neier Arena gesat ginn, déi e klenge Käfeg op enger Säit enthale war. Bewegung (z. B. d'Distanz gereest, Zäit an der Ëmgéigend vun dësem klengen Käfeg) gouf am Ufank fir 150 sec iwwerwaacht, wann déi kleng Käfig eidel war, gefollegt vun enger zousätzlech 150 sec mat enger CD1 Maus an där Käfig. Bewegungsinformatioun gouf mat der EthoVision 5.0 Software (Noldus) kritt.

Mir hunn e Standard benotzt, onbestänneg bedingunge préparéiert (CPP) Prozedur (; Robison et al., 2013). Kurz gesoot, goufen Diere fir 20 min an engem Fotostraum iwwerpréift Dräi-Kammerkëscht mat fräien Zougang zu ëmweltfrëndlech ënnerschiddleche Säll. D'Mais goufen dunn an d'Kontroll an experimentell Gruppen mat gläichwäertege pretest Partituren opgedeelt. No der experimenteller Manipulatioun hunn d'Mais véier 30 min Trainingssessioune gemaach (ofwiesselnd Kokain a Salzpuer). Op den Testdag haten d'Mais 20 min vun onbegrenzten Zougank zu all Chambers, an e CPP Score gouf berechent andeems d'Zäit an der Kokain-gepauerter Kamm ofgespaart war minus Zäit an der Salzlinnspaarzëmmer. Kokain-induzéiert Lokomotoraktivitéit gouf iwwer Photobeam Break an der CPP Box fir 30 min gemooss no all Testinjektioun.

Erhiewt plus Maze Tester goufen duerch schwaarz Plexiglas mat wäissem Uewerfläch gemaach, fir e Kontrast (). Mais goufen am Zentrum vum Plus-Maze geluecht an hunn d'Maze frei fir 5 min ënner rout Luuchtkonditioune fräi ze entdecken. D'Positioun vun all Maus iwwer Zäit an den oppenen an zouenen Äerm gouf mat Videotrackingsausrüstung (Ethovision) an enger Plafongsgemittter Kamera iwwerwaacht.

Allgemeng, ambulant locomotor Aktivitéit wärend der Nuechtphase an Heembesëtzer mat engem Photocellnetzapparat beurteelt gouf (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA), déi d'Zuel vun ambulanten Fotosstrahlstéiss während enger 12 hr Period gezielt huet ().

Western blotting

NAc Proben goufen Western Western blotting ënnerleien wéi beschriwwen (, ). Frozen NAc Dissektiounen goufen an 100 μl vu Puffer mat Phosphatase-Inhibitor Cocktailen I an II (Sigma, St. Louis, MO, USA) a Protease-Inhibitoren (Roche, Basel, Schwäiz) mat Hëllef vun engem Ultraschallprozessor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL) homogeniséiert , USA). Proteinkonzentratioune goufe mat Hëllef vun engem DC Proteinassay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) bestëmmt, an 10 – 30 μg Protein goufen op 12.5% oder 4% –15% Gradient Tris-HCl Plyacrylamid Gele fir Elektrophorese Fraktioun (Bio -Rad). Nodeem Proteinen an Nitrocellulosefilter transferéiert goufen, goufen d'Filtere mat engem Anti-FosB-Antikörper incubéiert deen all erkennt FosB Geneprodukter, duerno mat sekundären Antikörper, a schliisslech mat dem Odyssey System (Li-Cor) nom Fabrikant Protokoller quantifizéiert.

Statistiken

ANOVAs an T-Tester vum Student goufe benotzt, korrigéiert fir méi Vergläicher, mat Bedeitung gesat op p <0.05.

RESULTATER

Wéi gesitt Figure 1A, déi FosB gen kodéiert mRNAs fir Volllängt FosB a fir ΔFosB. ΔFosB mRNA ass generéiert aus engem alternativen Splicing Event am Exon 4 vun der FosB primäre Transkript; dat resultéiert an der Generatioun vun engem virzäitegen Stop Codon an zum ofgeschniddene ΔFosB Protein, wat den C-terminal 101 aa präsent an der FosB feelt. FosB an ΔFosB mRNA deelen dee selwechte ATG Startcodeon, lokaliséiert Richtung 3 ′ Enn vum Exon 1. Et ass zënter dem Original Klonen vun bekannt FosB Produkter, déi zwee mRNAs och alternativ Iwwersetzungsstartplaz bannent Exon 2 deelen, déi Δ1, Δ2, an Δ3 ATGs bezeechent ginn. Virdrun Aarbecht huet gewisen datt e klengt Proteinprodukt aus Δ generéiert gëttFosB mRNA, awer net FosB mRNA, iwwer den Δ2 ATG; dëse Protein gëtt Δ2ΔFosB bezeechent a feelt d'78 aa N-terminal Regioun vun ΔFosB (). Am Géigesaz appear1 an Δ3 ATGs schéngen roueg ze sinn, well et gëtt kee Beweis fir hir Benotzung an der Iwwersetzung vun der FosB oder ΔFosB Transkriptiounen.

Figure 1 

Ausdrock Niveauen vun FosB gen Produkter

Figure 1B illustréiert d'Induktioun vu FosB Geneprodukter am NAc no engem Kurs vu widderholl Kokainadministratioun, mat Déieren iwwerpréift 2 hr no der leschter Kokaindosis. Zu dësem Zäitpunkt weisen béid ΔFosB a FosB Proteine ​​bedeitend Induktioun duerch Kokain, ouni konsequent Induktioun vun Δ2ΔFosB. Notiz datt d'Induktioun vu béide ΔFosB a FosB anescht ass wéi d'Muster dat op 24 h oder méi no der leschter Medikamentdosis gesi gouf, wann nëmmen ΔFosB induzéiert gëtt wéinst der eenzegaarteger Stabilitéit vum ΔFosB Protein (; ; ). Wéi awer, am Géigesaz zum Mangel un Induktioun vun Δ2ΔFosB duerch widerhuelter Kokainverwaltung, de bitransgenesche Mausesystem dee mir benotzt hunn ΔFosB z'expresséieren an doduerch seng Verhalens Konsequenzen ze studéieren (; ; ) féiert zu engem däitleche, och wann nidderegen Niveau vun der Iwwerausdrock vun Δ2ΔFosB zousätzlech zu ΔFosB (Figure 1C). En ähnlechen Niveau vun der Induktioun vun Δ2ΔFosB ass mat eise virale Vecteure gesi ginn, déi Wildtype iwwerdrock exFosB (z Figure 2). Dës Observatioune erhéijen d'Méiglechkeet datt e puer vun de virgesinne Aktiounen vun ΔFosB virdru bericht hunn, deelweis via Δ2ΔFosB mediéiert ginn.

Figure 2

Selektiv Ausdrock vun FosB Geneprodukter mat AAV Vektoren an Neuro2A Zellen

Fir d'Differenziell Rollen vun ΔFosB versus Δ2ΔFosB z'ënnerscheeden, hu mir en AAV Vector generéiert deen Δ2ΔFosB eleng iwwerexpriméiert, souwéi e neie Vector deen eng mutant Form vun ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) déi net zu enger alternativer Iwwersetzung ënnerwerfen kann Δ2ΔFosB generéieren. Béid Vektore weisen och d'Venus als Marker vun der Ausdrock. Mir hunn d'Effekter vun dësen zwee Vecteure mat aneren verglach, déi FosB plus Venus oder Venus eleng als Kontroll ausdrécken. D'Fähegkeet vun dësen neien AAV-Vecteuren hir encodéiert Transgenen selektiv z'expresséieren gëtt a gewisen Figure 2.

Als nächst, fir den Effekt vun all ze testen FosB geneprodukt, handelt am NAc. op komplexem Verhalen, hu mir all eenzel vun dësen AAVs an dës Gehirregioun bilateral vun getrennten Gruppe vu Mais injizéiert an, 3 Woche méi spéit, wann transgen Ausdrock maximal ass (Figure 3A), huet eng Batterie vun Tester duerchgefouert. Mir hunn als éischt d'Fäegkeet vun der bewäert FosB Geneprodukter fir de Pro-Widderstandsfenotyp ze beaflossen, déi virdru fir ΔFosB gemellt goufen am soziale Néierlag Paradigma (, ), Wéi gewisen Figure 3A, Kontrollmais déi d'Venus eleng ausdrécken huet d'erwaart Dekrement am sozialen Interaktiounsverhalen, eng gutt etabléiert Verhalenszeechen vu Empfindlechkeet (; ). Iwwerexpressioun vu mΔFosB huet dëse Phenotyp komplett ëmgedréit, am Géigesaz zum Δ2ΔFosB a FosB déi keen Effekt haten.

Figure 3 

Effekt vun FosB gen Produkter am NAc iwwer Verhalensreaktiounen op Kokain oder soziale Stress

Fir de relativen Bäitrag vun all eenzel ze testen FosB geneprodukt zu de belountende Effekter vu Kokain, hu mir Δ2ΔFosB selwer iwwerpréift, m ,FosB, oder FosB bilateral am NAc an hunn d'Déieren am konditionéierte Plaz Präferenzparadigma studéiert. Wéi an Figure 3B, bilateral Iwwerexpressioun vu mΔFosB am NAc erhéicht d'Plazkonditionéierungseffekter vun enger Schwelldosis Kokain, déi keng bedeitend Plazepräferenz bei Venus-ausdrécklech Kontrolldéieren produzéiert hunn. Am Géigesaz dozou hat d'Iwwerausdrock vun Δ2ΔFosB oder FosB keen Effekt op d'Kokain Plazverbrauch. Well mir eng Schwelldosis Kokain benotzt hunn, déi keng bedeitend Plazepräferenz bei Kontrolldéieren produzéiert hunn, kënne mir d'Méiglechkeet net ausgeschloss datt FosB oder Δ2ΔFosB déi belountend Effekter vu Kokain reduzéiere kéinten.

Schlussendlech, fir Baselineverhalen z'evaluéieren, hu mir eng Lokomotoresch Aktivitéit an der Hauskäin vun den Déieren souwéi e Besuergnëss-ähnlecht Verhalen am erhéngte Plus-Mais gekuckt. FosB, mΔFosB, nach Δ2ΔFosB Iwwerausdrock am NAc haten en Effekt op der Lokomotoresch Aktivitéit, awer FosB an Δ2ΔFosB — awer net mΔFosB — produzéiert e klengen awer bedeitende Verloscht am ängschtleche Verhalen am erhéngte Plus Maze (Figur 3D, E). Dës Donnéeë proposéiere dat FosB Gen Ausdrock net wesentlech verännert Verhalen ënner normalen Konditiounen.

Diskussioun

D'Resultater vun der aktueller Studie bestätegen datt de Phenotyp, dee virdru fir ΔFosB gemellt gouf, ass tatsächlech iwwer ΔFosB mediated an net duerch Δ2ΔFosB, en alternativt iwwersat Produkt vun ΔFosB mRNA dat feelt ΔFosB säin N-Kappgare. Während eis virdru benotzte Tools fir exFosB z'expresséieren och zu der Generatioun vu nidderegen Niveaue vun Δ2ΔFosB resultéieren, weisen mir hei datt d'Iwwerausdrock an NAc vun enger mutéierter Form vun ΔFosB mRNA, dat kann net Δ2ΔFosB generéieren wéinst der Mutatioun vum alternativen Startkodon involvéiert, recapituléiert d'Erhéijung souwuel an der Kokain-Belounung wéi och an der Widderstandsféierung zum soziale Néierlagstress, dee virdru fir ΔFosB gemellt gouf (; ). Ausserdeem huet d'Iwwerausdrock vun Δ2ΔFosB selwer keen Effekt op weder Kokain oder Stressreaktiounen. Mir weisen och, fir d'éischt, datt d'Iwwerausdrock vu voller Längt FosB am NAc och keen Effekt op Verhalensreaktiounen op Kokain oder Stress huet.

Wärend dës Resultater net ausgeschloss sinn d'Méiglechkeet datt Δ2ΔFosB, als e klengt Protein Produkt vun der FosB gen, hu vläicht funktionell Effekter an anere Gehirregiounen oder a periphere Otemschwieregkeeten ausüben, eis Befunde bestätegen trotzdem den eenzegaartege Bäitrag vun ΔFosB, handelt am NAc Belounungskreeslaf, bei der Promotioun vun Kokain Belounung a Stressverléissegkeet.

Héichpunkter

  • ΔFosB mRNA ergëtt ΔFosB an de Mannerjäregen Alternativ translated2ΔFosB.
  • Iwwerexpressioun vun ΔFosB eleng bestätegt seng Pro-Belounung a Pro-Widderstandsfenotyp.
  • Am Géigesaz, Δ2ΔFosB huet keen Effekt op Kokain Belounung oder Stress Schwachheet.
  • Voll-Längt FosB, kodéiert vun FosB mRNA, beaflosst och keng Belounung oder Widderstandsfäegkeet.

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum National Institute of Mental Health an National Institute on Drug Abuse, an vun der Ishibashi Foundation an der Japan Society for the Promotioun of Science (JSPS KAKENHI Zuelen: 24591735).

Noten

Verzichterklärung vum Verlag: Dëst ass eng PDF-Datei vun engem net verworfene Manuskript deen fir d'Publikatioun akzeptéiert gouf. Als Service fir eis Cliente këmmeren mir dës fréie Versioun vum Manuskript. De Manuskript wäert d'Kopieveraarbechtung, d'Setzgarantie an d'Iwwerpréiwung vum entstinnende Beweis ënnerwerfen, ier se an der Final citat Form publizéiert gëtt. Maacht weg datt während dem Produktiounsfehler eventuell Décisiounen entdeckt kënne ginn, déi d'Inhalter beaflosse kënnen, an all gesetzlech Verännerungen, déi op d'Zäitschrëft gelidden sinn.

Referenze

  1. Been LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD Ausdrock an den nucleus accumbens verhënnert sexuell Belounung bei weiblechen syresche Hamsteren. Genen Gehir Behav. 2013; 12: 666 – 672. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Wesentlech Roll vu BDNF am mesolimbesche Dopaminwee am soziale Néierlagstress. Wëssenschaft. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Absence vum konservéierten C-terminalen Degron Domain dréit zur toFosB eenzegaarteger Stabilitéit bäi. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009 – 3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronesch Fos-relatéiert Antigen: stabil Varianten vun DeltaFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. J Neurosci. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Selbst DW. ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduléiert ënnerscheet Nukleus Accumbens direkt an indirekt Wee Funktioun. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923 – 1927. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  7. Hecken VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. ΔFosB Iwwerexpression am Kär accumbens verbessert sexuell Belounung bei weiblechen syresche Hamsteren. Genen Gehir Behav. 2009; 8: 442 – 449. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant Méis: Verloscht vu chronescher Kokain-Induktioun vu Fos-verbonne Proteinen an eng verstäerkte Empfindlechkeet fir de Kokain seng psychomotoresch a belountend Effekter. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397 – 10402. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun engem langfristeg AP-1 Komplex aus geännerten Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir vum chroneschen Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF bedingungslos knockouts weisen d'Geschlecht Differenzen an Depressiounsverhalen. Biol Psychiatrie. 2007; 61: 187 – 197. [PubMed]
  12. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB verbessert déi belountend Effekter vu Kokain a reduzéiert de pro-depressive Effekter vum kappa-opioid Agonist U50488. Biol Psychiatrie. 2012; 71: 44 – 50. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht: Roll vun deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Ass essentiell fir d'Vergréisserung vun der Stresstoleranz an antagoniséiert locomotorsensibiliséierung duerch FosB. Biol Psychiatrie. 2011; 70: 487 – 495. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun ΔFosB a belount-verbonne Gehirregiounen nom chronesche Stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinct Mustere vun ΔFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB an den nucleus accumbens ass kritesch fir d'Auswierkunge vu sexueller Belounung ze verstäerken. Genen Gehir Behav. 2010; 9: 831 – 840. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Sexuell Erfarung erhéicht d'Amphetamin Belounung an d'Nukle Accumbens Spinogenese iwwer Dopamin D1 Rezeptor Aktivitéit an Induktioun vun DeltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434 – 3442. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-ähnlecht Verhalen induzéiert duerch Stéierungen vun KLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Vergréisserung vun Diabetespräisser produzéiert erhéicht Emotiounen a Risiko fir d 'Ernärung. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguléierung vun der ΔFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J Neurosci. 2006; 26: 5131 – 5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Phosphorylatioun vun ΔFosB vermittelt seng Stabilitéit in vivo. Neurowëssenschaft. 2009; 158: 369 – 372. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  23. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB a Gehir Belounungskreesser vermittelt Widderstandsfäegkeet géint Stress an Antidepressiva Äntwerte. Natur Neurosci. 2010a; 13: 745 – 752. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Serum Reaktiounsfaktor fördert Widderstand géint chronesche soziale Stress duerch Induktioun vun ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585 – 14592. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Den Afloss vun ΔFosB am Kär accumbens op natierlech Belounung-Zesummenhang Behuelen. J Neurosci. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reguléiert d'Radfahrt. J Neurosci. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Eng wesentlech Roll fir ΔFosB am Käre accumbens bei der Morphinaktioun. Natur Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]