Long-Term Exercise ass e potent Trigger fir ΔFosB Induktioun am Hippocampus entstanen der dorso-ventral Axis (2013)

PLoS One. 2013 Nov 25; 8 (11): e81245. doi: 10.1371 / journal.pone.0081245.

Nishijima T, Kawakami M, Kita ech.

Source

Laboratoire vu Behuelenphysiologie, Graduate School of Human Health Sciences, Tokyo Metropolitan University, Tokyo, Japan.

mythologesch

Kierperlech Übung verbessert verschidde Aspekter vun der Hippokampfunktioun. Am Aklang mat der Notioun datt neuronal Aktivitéit de Schlëssel ass fir Neuronal Funktiounen ze promoten, huet déi fréier Literatur konsequent bewisen datt akut Ausféierung vun der Ausübung neuronal Aktivéierung am Hippocampus provozéiert. Widderhuelende Aktivéierungsstimulatioune féieren zu enger Akkumulation vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB, wat laangfristeg neurale Plastizitéit meditéiert..

An dëser Etude hu mir d'Hypothese getest datt laangfristeg fräiwëlleg Radféierung induzéiert ΔFosB Ausdrock am Hippocampus, an iwwerpréift all potenziell Regioun-spezifesch Effekter bannent den hippocampale Ënnerfelden laanscht d'dorso-ventraler Achs. Männlech C57BL / 6 Mais goufen mat oder ouni Lafen fir 4 Wochen. Laangfristeg Rad lafen wesentlech eropgaang FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an all hippocampal Regioun gemooss (dat heescht an den DG, CA1, an CA3 Ënnerfelder vu béid dorsal a ventraler Hippokampus). D'Resultater bestätegt datt d'Radféierung induzéiert Regiounspezifesch Ausdrock vu FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an der Cortex, suggeréiert datt d'Uniform Erhéijung vun FosB / ΔFosB am Hippocampus keng net spezifesch Konsequenz vum Lafen ass. Western blot Date gezeechent datt d'erhéite hippocampal FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéit haaptsächlech war duerch erhéicht ΔFosB. Dës Resultater hindeit datt laangfristeg kierperlech Übung e staarken Ausléiser fir ΔFosB Induktioun am ganzen Hippocampus ass, wat erkläert firwat d'Ausübung souwuel dorsal wéi och ventral hippocampus-ofhängeg Funktioune verbessere kann. Interessanterweis hu mir fonnt datt FosB / ΔFosB Ausdrock am DG positiv mat der Zuel vun doublecortin-immunoreaktiven (dh, onwuessegen) Neuronen korreléiert war.

Och wa d'Mechanismen, duerch déi ΔFosB Übung-induzéierter Neurogenese vermittelt, nach ëmmer onsécher sinn, sou bedeit dës Daten datt d'Übung-induzéiert Neurogenese op d'mannst Aktivitéitsofhängeg ass Zesummegefaasst, eis aktuell Resultater proposéiere datt ΔFosB en neit molekulär Zil ass an der Reguléierung vun Übung-induzéierter Hippocampal Plastizitéit.

Aféierung

Ausübung vermëttelt verschidde Virdeeler iwwer molekulär, strukturell a funktionell Aspekter vum Hippocampus bei Nager [1,2], e puer vun deenen goufen duerch mënschlech Studien ënnerstëtzt [3,4]. Wéi och ëmmer, d'Mechanismen, déi ënner den Übungsinduséierten Ännerungen an der Hippocampal Plastizitéit sinn, ginn net genuch verstanen. Fréier Literatur huet konsequent bewisen, datt Übung hippocampal neuronal Aktivatioun bei Nager entsteet. Immunohistochemesch Studien déi c-Fos benotzen, e Marker vun der transienter neuronaler Aktivatioun, hu bewisen datt souwuel gezwongener a fräiwëlleg Ausféierung erhéicht c-Fos Ausdrock am Dentat Gyrus (DG), CA1, a CA3 Ënnerfelder vum Nagerhippocampus [5-7]. Zousätzlech huet eng vireg Etude mat Laser-Doppler Flowmetrie (LDF) bewisen datt mëll Treadmill erhéicht regional cerebral Bluttfluss (rCBF), eng Alternativ Marker fir neuronal Aktivéierung, am CA1 Subfeld a Rat [8]. Immunohistochemesch Studien erméiglechen detailléiert Regioun-spezifesch Analysen nodeems d'Ausübung opgehalen ass, während LDF Echtzäit Iwwerwachung vun rCBF an engem lokaliséierte Beräich während der Ausübung erméiglecht. Trotz de Virdeeler an Aschränkungen vun all Studie, hunn dës Studien ähnlech bewisen en Effekt vun akuter Ausféierung vum Training op hippocampal neuronal Aktivitéit. Dës Resultater proposéiere e Mechanismus, wouduerch laangfristeg regelméisseg Übung d'Hippocampal Plastizitéit fördert andeems se ëmmer erëm neuronal Aktivéierung ausléisen [9].

Den Transkriptiounsfaktor ΔFosB, eng ofgeschniddene Splice Isoform vun der Volllängt FosB, gëtt vu verschiddenen Zorte vu wiederhuelende Reizungen a spezifesche Gehirregiounen induzéiert, wou se lues a lues wéinst senger eenzegaarteger Stabilitéit (eng Hallefdauer vu Wochen) accumuléiert10-12]. E wuessende Kierper vu Beweiser weist datt erhéicht Niveauen vun ΔFosB laang dauerhafter neural a behuelen Plastizitéit mat besonneschen Reizen verbonne sinn [11,13]. Zum Beispill, chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch wéi Kokain a Morphin erhéijen dacks ΔFosB Ausdrock an der nucleus accumbens, representéiert ee vun de molekulare Mechanismen ënnergräifender Sensibilitéit fir dës Drogen. [11,14,15]. Similarly zu anere Belounungsstimuli, inklusiv Héich-Fett Diät a sexueller Erfarung [16,17], long-Begrëff fräiwëlleg Radfahrt och erhéicht FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit bei Ratten nucleus accumbens, suggeréiert datt fräiwëlleg Lafen eng natierlech Belounung fir Nager ass. [18,19]. Wéi och ëmmer, am beschte vun eisem Wëssen, huet keng Literatur iwwerpréift ob widderholl Belaaschtung fir kierperlech Übung ΔFosB Ausdrock am Hippocampus induzéiert. Well Übung neuronal Aktivéierung am Hippocampus ausléist, hu mer hypotheseiert datt laangfristeg fräiwëlleg Radféierung och ΔFosB Ausdrock am Hippocampus induzéiere géif. Während déi exakt Mechanismen, duerch déi ΔFosB hippocampal Plastizitéit reguléiert, onsécher bleiwen, hunn Studien bewisen, datt d'Mais feelen der fosB Genen huet hippocampal Neurogenese gewisen a verstäerkt depressiväicht Verhalen [20,21]. Echndeed, Übung ass bekannt Neurogenese ze verbesseren an huet antidepressant Eegeschaften [22-25]. Echfir eis Hypothese richteg ass, ΔFosB wier en neit potenziell molekulärt Zil dat medizéierend Übungsinduséiert hippokampal Plastizitéit.

Den Hippocampus huet anatomesch a funktionell Gradient laanscht seng Längs (dorso-ventral) Achs [26]. Den dorsalen Hippokampus spillt eng Schlësselroll am raimleche Léieren an Erënnerung [27,28], woubäi de ventrale Hippocampus zimlech preferéiert ass fir emotional Verhalen ze regelen [29,30]. Ausserdeem hunn d'Studien bewisen datt physiologesch Reizen stimuléieren verschidde Mustere vum c-Fos Ausdrock an der dorsaler a ventrale Portiounen vum Hippocampus [31-33]. Well Übung verbessert béid Récksäit [34-37] a ventral Hippokampus-ofhängeg Funktiounen [24,25,38], ass et wichteg ze iwwerpréiwen ob laangfristeg fräiwëlleg Lafen Regioun-spezifesch Ausdrock vun ΔFosB am Hippocampus verursaacht.

Déi primär Hypothese vun dëser Etude war datt laangfristeg fräiwëlleg Radfahrt ΔFosB Ausdrock am Maushippocampus induzéiere géif. Dës Hypothese gouf duerch FosB / ΔFosB Immunohistochemie an der dorsaler a ventraler Hippocampal subfields, DG, CA1, an CA3 ënnersicht, mat extrae Schwéierpunkt op der Identifizéierung vun der Regioun-spezifescher Induktioun. Resultater goufe bestätegt duerch westlech Blotting, déi benotzt gouf fir d'Isoform vun z'identifizéieren fosB gen Produkter induzéiert am Hippocampus. Mir hunn de Cortex fir Regioun-spezifesch FosB / ΔFosB Induktioun ënnersicht fir d'Méiglechkeet auszeschléissen datt laangfristeg Übung net spezifesch erhéicht FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéit am Gehir. Schlussendlech gouf d'korrelativ Associatioun tëscht FosB / ΔFosB Ausdrock an Neurogenese als den éischte Schrëtt an der Sich no funktionellem Implikatioune vun Übung-induzéierter ΔFosB Induktioun bei der Reguléierung vun hippocampal Plastizitéit ënnersicht.

Materialien an Methoden

1: Déieren an Ethik Ausso

Zwanzeg männlech C57BL / 6 Mais (8 Woche vum Alter) goufe vun engem kommerziellen Ziichter (SLC, Shizuoka, Japan) kaaft. Zéng Mais goufen fir Experiment 1 benotzt, an déi aner zéng fir Experiment 2. Mais goufen ënner kontrolléierter Temperaturbedingunge (22 – 24 ° C) a Liicht (12 / 12-h Liicht / donkel Zyklus, Liicht op 0500) gehuiselt, a kruten Iessen a Waasser ad libitumAn. All experimentell Prozedure goufen vum Animal Experimental Ethics Committee vun der Tokyo Metropolitan University guttgeheescht.

An all Experiment ware bei der Arrivée d'Mais zoufälleg zu entweder eng Kontrollgrupp (Kontroll, n = 5) oder eng Lafengrupp (Runner, n = 5). Wärend der éischter Woch goufen all Mais an Standard Plastikskäfeg a Gruppen gehost (5 Mais / Käfig) fir initial Akklimatiséierung. Dunn goufen Runner Méis an eng Käfig transferéiert mat engem Lafenrad (ENV-046, Med Associate Inc., Georgia, VT, USA). Well sozial Isolatioun ass bekannt fir übungsinducéiert Neurogenese am Hippocampus ze verdrängen [39], Runner Mais goufen als Grupp (5 Mais / Käfig) fir eng zousätzlech 4 Wochen gehuisst. D'Unzuel vun de Rotatiouns rotéiert gouf all Moien opgeholl an de Kierpergewiicht (g) gouf all Woch gemooss.

2: Experiment 1. Immunohistochemesch Ënnersichung vum FosB / ΔFosB Ausdrock an hippocampaler Neurogenese

2.1: Perfusioun a Tissuveraarbechtung

De Mueren (0900 – 1100) nom leschten Dag vun der lafender Period goufen d'Mais déif verdriwwen mat pentobarbital Natrium an transkardiell perfuséiert mat kale Salz. De Gehir gouf séier ewechgeholl a post-fixéiert an 4% paraformaldehyd an 0.1 M Phosphat gebuffene Salins (PBS, pH 7.4) Iwwernuechtung. De Gehir gouf dunn an 30% sucrose an PBS cryoprotected a gefruer bis weider Veraarbechtung. Coronal Gehirnsektiounen (40 μm) vun enger Hemisphär goufen mat Hëllef vun engem Gefrierungsmikrotom kritt a PBS mat 0.01% Natriumazid gesammelt.

2.2: Immunohistochemie

Eng eent-an-sechs Serie vu Sektioune gouf zoufälleg fir FosB / ΔFosB Immunostaining ausgewielt. Eng ugrenzend Serie gouf fir d'Markéierung vun Doublecortin (DCX) benotzt, e Marker vun onméisseg Neuronen, déi fir d'Bewäertung vun der Neurogenese validéiert goufen [40,41]. Nodeem d'endogene Peroxidase Aktivitéit mat 1% H ausgeschloen huet₂O₂ an PBS, fräi-schwiewend Sektioune goufe viru mat enger Blockéierungsléisung mat 10% normal Päerdsserum an PBS fir 2 h preincubéiert. Nom Spülen an PBS goufen Sektiounen mat Kanéngchen polyklonal Pan-FosB Antikörper incubéiert (1: 1000, sc-48, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) verdënntem an PBS mat 0.5% Triton X-100 an 0.5% BSA (PBST -BSA) fir 24 h bei 4 ° C. Eng aner Serie vu Sektioune goufe mat Geess polyclonal Anti-DCX Antikörper incubéiert (1: 500, sc-8066, Santa Cruz) a PBST-BSA fir 48 h bei 4 ° C. D'Sektiounen goufen weider mat engem passenden biotinyléierte sekundären Antikörper incubéiert (Anti-Kanéngchen IgG, 1: 1000, AP182B; Anti-Geit IgG, 1: 1000, AP180B, béid Antikörper aus EMD Millipore, Billerica, MA, USA) an PBST-BSA fir 2 h bei Raumtemperatur. D'Sektioune goufen duerno mat Avidin-Biotin-Peroxidase Komplex (Vectastain ABC Peroxidase Kit, Vector Laboratories Inc, Burlingame, CA, USA) fir 90 min folgend d'Instruktioune vum Hiersteller behandelt. D'Antigenen goufen endlech visualiséiert mat 0.02% 3,3-diaminobenzidin (DAB) an 0.1 M Tris-HCl (pH 7.6) enthale 0.01% H₂O₂An. Fir FosB / ΔFosB immunostaining war d'Reaktioun mat Néckelmonmoniumsulfat verstäerkt. Fir DCX staining, goufen Zell Käre mat Nissl staining counterstained. Sektioune goufen op gelatin-Beschichtete Rutschen montéiert an Ofdeckelungen goufen opgestallt.

2.3: Quantifizéierung vun der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit andeems d'Bildschraubung benotzt

De Pan-FosB-Antikörper, deen an dëser Etude benotzt gouf, war géint eng intern Regioun opgewuess vun FosB an ΔFosB N-terminaler Regioun, sou datt net tëscht den zwou Isoformen kann diskriminéieren. Dofir goufen déi immunostained Strukturen als FosB / ΔFosB immunoreaktiv (FosB / ΔFosB-ir) Käre beschriwwen. Fir eng onbeschiedegt Blindquantifizéierung goufen d'Slide virum Analyse kodéiert. De Maus Gehir Atlas [42] gouf benotzt fir d'Location vun den folgenden Regiounen vun Interesse (ROIs) ze identifizéieren: Granulezellschicht (GCL) vun DG (3 Sektiounen), pyramidesch Zellschicht vu CA1 (3 Sektiounen) an CA3 (2 – 3 Sektiounen) an der dorsaler Hippocampus (zou op -2.2 mm vum Bregma); DG (2 Sektiounen), CA1 (2 Sektiounen), an CA3 (2 Sektiounen) an der ventrale Hippocampus (zou op -3.4 mm vum Bregma) (Figure 4, lénks). Déi caudal Sektiounen enthalen souwuel dorsal wéi och ventral Portioune vum Hippocampus, awer de ventrale Deel war gezielt. Am DG goufen suprapyramidale (DGsp) an infrapyramidale (DGip) Blades getrennt analyséiert. Motor Cortex (2 – 3 Sektiounen, zou op -0.6 mm vun der Bregma), somatosensoresch Barrel Cortex (2 – 3 Sektiounen, zou op -0.6 mm vun der Bregma), visueller Cortex (3 Sektiounen, zou op -2.9 mm vun der Bregma) bregma), auditive Cortex (3 Sektiounen, zou op -2.9 mm vun der Bregma), an der luuchthull (3 Sektiounen, zou op + 4.3 mm vum Bregma) goufen och analyséiert (Figure 6, lénks).

Eng bedeitend Korrelatioun gouf tëscht FosB / ΔFosB-ir Beräich (% ROI) fonnt vum Bildschréiegt an der Dicht vu FosB / ΔFosB-ir Käre (Käre / mm²) kritt duerch manuell Zielen.

Quantifizéierung vum FosB / ΔFosB-ir Gebitt an der hippocampal ROIs.

Digital Biller (2070 × 1548 Pixel) vun all ROI goufen mat Hëllef vun engem opteschen Mikroskop (BX-51, Olympus, Tokyo, Japan) mat enger CCD-Kamera (DP-73, Olympus) a Imaging Software (cellSens, Olympus) ausgestatt. objektiv Lënsenvergréisserung war 10 × fir hippocampal ROIs an 4 × fir kortikal ROIs. Fir d'Moderat-bis-staark FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit z'identifizéieren (Figure 1D – G), andeems verschidde Sektiounen am Viraus benotzt goufen, béid Astellunge vu Bildbildung (Liichtintensitéit, Gréisst vum Feldstopp, Beliichtungszäit a Wäissbalance) a Schwell Niveauen fir jiddereng vun den RGB Komponenten goufen optiméiert fir hippocampal a cortikal ROIs. Déi folgend Analyse gouf duerno ënner optimiséierten Bedéngungen (1) gemaach. ROIs goufen duerch en onregelméisseg geformte Polygon ausgewielt (Figure 1A, B) (2). D'Bild gouf ofgeschreckt, wat d'FosB / ΔFosB-ir Käre ëmgewandelt huet zu enger rouder Faarf (Figur 1C-G) (3). De% ROI gouf dann automatesch wéi follegt berechent:% ROI = (konvertéiert Gebitt (a rout) / Gesamt ROI Beräich) × 100.

Vertrieder Biller illustréieren d'Schrëtt déi an der Bilddréck-Analyse vun der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit illustréiert goufen.

Fir d'Bilddréck Analyse ze validéieren, goufen 20 Regiounen zoufälleg aus verschiddene Gehirregiounen mat verschiddene Regioungréissten ausgewielt. Zousätzlech vun der Bildschréiegt Quantifizéierung, gouf d'Zuel vu FosB / ΔFosB-ir Käre bannent de gewielte Regiounen manuell gezielt an d'Dicht vun FosB / ΔFosB-ir Käre gouf kritt andeems d'Zuel vun FosB / ΔFosB-ir Käre gedeelt gouf Beräich (mm²).

2.4: Quantifizéierung vun DCX-ir onwuessene Neuronen am Dentat Gyrus

D'DXX-ir immatur Neuronen an der DG vu Runner Mais ware vill an iwwerlappend, wat et schwéier mécht déi diskret Zuel vun DCX-ir Soma mat engem opteschen Mikroskop präzis ze zielen. Allerdings, an enger viregter Studie, huet Sholl Analyse fir morphologesch Bewäertung gewisen datt all DCX-ir Neuron am Duerchschnëtt eng eenzeg Dendrit huet, wa se an der 40 μm vun der Soma gemooss gouf [43]. Dofir gouf déi folgend originell Analyse entwéckelt fir d'Regiounspezifesch Quantifikatioun vun DCX-Ir Neuronen z'erméiglechen.

(1) E Bild vun der GCL gouf op engem Computerdisplay projizéiert mat Imaging Software an engem 40 × objektiv Objektiv (2). Am Live-Bild gouf e Strécksegment (150 ± 0.1 μm) laanscht d'Mëtt vun der GCL gezunnFigure 2) (3). D'Brennung vun der Brennwäit, d'Zuel vun den Zäiten, wou d'Linnesegment duerch DCX-ir Dendriten gekräizegt gouf (4). D'ROIs (dorsal DGsp, dDGsp; dorsal DGip, dDGip; ventral DGsp, vDGsp; ventral DGip, vDGip) entspriechen den Regiounen wou FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit analyséiert gouf (5). An all ROI goufen 2 – 3 Zeil Segmenter pro Sektioun gezunn an d'Zuel vun de Kraizungen goufen iwwer 2 – 3 Sektioune pro Maus gemooss. Well d'Dicke vun der GCL ongeféier 60 – 80 μm ass, soll d'Zuel vu Kraizungen d'Zuel vun den DCX-Ir Neuronen an der ageschränkter Regioun analyséiert reflektéieren.

Figure 2
E representativen Image vun DCX-ir immature Neuronen an e Strécksegment (150 ± 0.1 μm) gëtt iwwerlooss fir d'Zuel vun de Kräizunge mat DCX-ir Dendriten ze zielen.

3. Experiment 2. Identifikatioun vun der FosB / ΔFosB Isoform induzéiert duerch Radfahrt

3.1: Perfusioun a Tissuveraarbechtung

En zousätzlech Kohort vun de Mais goufe behandelt wéi hei uewen an Experiment 1. No 4 Wochen lafen Interventioun, goufen d'Mais transkardiell perfuséiert mat kale Salz ënner déif Anästhesie. Den Hippocampus gouf séier erausgeholl a mat flëssege Stickstoff gefruer, a bei -80 ° C gelagert. D'Hippocampi vun all Maus gouf homogeniséiert am RIPA Puffer (150 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl pH 7.6, 1% NP-40, 1% Natriumdeoxycholat, 0.1% SDS, #8990, Thermo Scientific, IL, USA) enthalen Protease Inhibitoren (cOmplete Mini, Roche, Manheim, Däitschland). D'Lysate goufe fir 15 min bei 5000 rpm bei 4 ° C centrifugéiert an d'Supernatanten goufen gesammelt. Protein Konzentratioune goufe mat engem BCA Protein Assay Kit gemooss (#23227, Thermo Scientific, IL, USA).

3.2: Western blot

Gläich Quantitéite Protein (30 μg / Spur) goufen op engem 10% Polyacrylamidgel elektrophoréiert, duerno op eng PVDF Membran (Immun-Blot, 0.2 μm, Bio-Rad, MD, USA) transferéiert. Nonspezifesch Bindung gouf blockéiert andeems d'Membran fir 1 h an TBST (0.5 M NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1% Tween-20) enthale mat 3% BSA blockéiert gouf. D'Membran war mat der Pan-FosB Antikörper incubéiert (1: 1000) déi uewen fir Immunohistochemie benotzt gouf, opgeléist an TBST enthale 3% BSA. Folgend Wäschunge mat TBST gouf d'Membran mat HRP-konjugéiert Anti-Kanéngchen IgG Antikörper incubéiert (1: 5000 a TBST, NA934, GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) fir 1 h bei Raumtemperatur. Nom Wäschen mat TBST goufen Proteinbands visualiséiert duerch Inkubatioun mat Erweiderter Chemilumineszenz (Western Lightning Plus-ECL, PerkinElmer, MA, USA) a gefaang mat Hëllef vun engem Image Quant LAS 4000 mini (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK). D'Membran gouf duerno mat Anti-Glyceraldehyd-3-Phosphat Dehydrogenase (GAPDH) Antikörper (#2275, 1: 5000 an TBS-T, Trevigen, MD, USA) als Luedkontrolle reprochéiert. D'optesch Dicht vun de Proteinbands gouf mat Image-J quantifizéiert a normaliséiert zum Niveau vun GAPDH.

4: Statistesch Analyse

Ännerungen am Maus Kierpergewiicht goufen duerch zwee-Wee widderholl-Moossnamen ANOVA (Grupp × Zäit) analyséiert. Een unpaired T-Test gouf benotzt fir statistesch Differenzen tëscht Gruppen (Control vs. Runner) ze bestëmmen. Pearson d'Korrelatiounsanalyse gouf benotzt fir d'FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit Analyse ze validéieren (manuell Zielen vs. Bilddrossing), an d'Associatioun tëscht dem Niveau vum FosB / ΔFosB Ausdrock an d'Zuel vun DCX Kräizungen am DG ze ënnersicht. Donnéeën goufen als mëttler ± SEM presentéiert. De Schwell fir statistesch Bedeitung gouf festgeluecht P <0.05.

Resultater

1: Kierpergewiicht a Lafafstand an Experimenter 1 an 2

Ännerungen am Kierpergewiicht vu béid Kontroll- a Runner-Méis an Experimenter 1 an 2 ginn agebaut a gewisen an Figure 3An. Zwee-Wee widderholl Mesuren ANOVA huet eng bedeitend Interaktioun uginn (Grupp × Zäit, F(4, 72) = 13.6, P <0.001) an Haaptwierkung vun der Grupp F(1, 18) = 6.07, P <0.05), wat e wesentlech manner Kierpergewiicht bei Runner Mais bedeit. D'Lafstreck pro Käfeg gëtt ugewisen Table 1An. Och wann déi exakt Auslaafsafstand vun all Maus onsécher war well d'Mais zesummegehaange goufen, huet d'geriicht Observatioun bestätegt datt all d'Mais dacks d'Radféierung gemaach hunn. D'Runner-Méis am Experiment 2 ware méi laang wéi déi am Experiment 1, awer déi mëttel Laafdistanz (m / Dag / Käfig) war konsequent während all Experiment.

Ännerungen an Kierpergewichte vu Kontroll- a Runner-Méis vum Experiment 1 an 2.

Duerchschnëttlech deeglecht Laafdistanz fir all Woch während der 4-Wochen Laafzäit.

2: Validatioun vun der FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéitskwantifizéierung mat Hëllef vu Bildschwellen

Et war eng bedeitend Korrelatioun tëscht FosB / ΔFosB-ir Beräich kritt duerch Bildschréiegt an Dicht vu FosB / ΔFosB-ir Käre kritt duerch manuell Zielen (r = 0.941, P <00001, Figure 4).

3: FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit am Hippocampus

Vertriede Biller vu FosB / ΔFosB Immunostaining am Dorsalen a ventraler Hippokampus subfield goufen ugewisen an Figure 5An. An all analyséierte ROIs, FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit bei Runner Mais (Figure 5, richteg) war qualitativ méi héich wéi dee bei Kontrollmais (Figure 5, Zentrum). An de Runner Mais hunn eng quantitativ Analyse eng bedeitend Erhéijung vun der FosB / ΔFosB-ir Regioun a béid Dorsal uginn (DGsp: P & Si besteet; DGip: P & Si besteet; CA0.01: P & Si besteet; CA0.05: P <0.05) an déi ventral Hippocampal Ënnerfelder (DGsp: P & Si besteet; DGip: P & Si besteet; CA0.05: P & Si besteet; CA0.05: P <0.05; Figure 6).

Representativ Biller vu FosB / ΔFosB Immunostaining an der dorsaler a ventraler Hippokampus ROIs.

4: FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an der Cortex

Representativ Biller vu FosB / ΔFosB Immunostaining am Kortikale ROIs ginn an Figure 7An. Kwantitativ Analyse huet Regioun-ofhängeg Ännerungen an der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit mat laangfristegem Lafen opgedeckt (Figure 8). A Runner Mais war d'FosB / ΔFosB-ir Regioun wesentlech méi héich an der Motorkortex (P <0.05) an de somatosensoresche Faass Cortex (P <0.05), awer net am visuellen Cortex (P = 0.662) oder d'Loftfaarwebal (P = 0.523). An der auditive Cortex huet d'FosB / ΔFosB-ir Regioun éischter eng Erhéijung vun de Runner Musse gemaach (P = 0.105).

Representativ Biller vu FosB / ΔFosB Immunostaining am Kortikale ROIs.

Quantifizéierung vum FosB / ΔFosB-ir Gebitt an der cortikaler ROIs.

5: Neurogenese

Vertrieder Biller vun DCX Immunostaining ginn ugewisen Figure 9An. An der dorsaler Hippocampus, DCX Immunoreaktivitéit bei Runner Mais (Figure 9, richteg) war qualitativ méi héich am Verglach mat Kontrollmais (Figure 9, lénks). Am Verglach mam dorsalen Hippocampus war DCX Immunoreaktivitéit am ventrale Hippocampus méi schwaach bei béide Kontroll- wéi och Runner-Mais. Bei Runner Mais war d'Zuel vun de Kraizungen wesentlech méi héich am dDGsp (P <0.01) an dDGip (P <0.01; Figure 10). Am ventrale Hippocampus, war d'Zuel vu Kräizunge bei Runner Mais éischter eropgaang, awer et goufen keng bedeitend Differenzen tëscht Gruppen (vDGsp, P = 0.101; vDGip, P = 0.257; Figure 10).

Vertrieder Biller vun DCX-ir Immunostaining vun der Dorsal a ventraler DG kritt aus de Gehirer vu Kontroll a Runner Mus, respektiv.

Quantifizéierung vun DCX-ir immature Neuronen am DG.

6: Korrelatioun tëscht FosB / ΔFosB Ausdrock an Neurogenese

Eng Korrelatiounsanalyse gouf tëscht der FosB / ΔFosB-ir Regioun an d'Zuel vun den DCX Kräizungen (Figure 11). Well all Dateset (z. B. dorsal DGsp a Kontrollmais) aus nëmmen 5 Pairen besteet, gouf d'Analyse fir d'éischt mat all 40 Pairen duerchgefouert. Ganz intressant gouf et eng bedeitend Korrelatioun tëscht dem FosB / ΔFosB-ir Beräich an der Zuel vun den DCX Kräizungen (r = 0.885, P <0.0001). Zousätzlech goufen eng bedeitend Korrelatiounen och identifizéiert wann den dorsalen DG (r = 0.762, P <0.05) an de ventrale DG (r = 0.816, P & Si besteet; 0.01) goufen getrennt analyséiert.

Korrelativ Associatioun tëscht FosB / ΔFosB Ausdrock an Neurogenese.

7: Identifikatioun vun der FosB / ΔFosB Isoform induzéiert duerch laangfristeg Lafen

Endlech, fir d'Isoform vun z'identifizéieren fosB gen Produkter, déi am Hippocampus induzéiert goufen als Äntwert op Laangzäitlaf, den Hippocampi vun engem zousätzleche Kohort vu Mais goufe westlech Blotting ënnerworf mat der selwechter Pan-FosB Antikörper. Multiple Bands vu 35 – 37 kDa, representéiert geännert Isoformen vun ΔFosB [44], wieren däitlech an de Runner géint d'Kontrollmais eropgaang (Figure 12, P <0.01). Op der anerer Säit war den 48 kDa FosB Isoform an all Grupp net detektabel. Eng aner Band schwaach siichtbar iwwer 25 kDa representéiert méiglecherweis den Δ2ΔFosB Isoform (27 kDa). Et waren zwou aner Bands, bei iwwer 50 kDa an 37 kDa, déi héchstwahrscheinlech wéinst net-spezifescher Bindung waren. Wann quantifizéiert goufen, goufen keng Differenzen an dësen net-ΔFosB Bands tëscht Gruppen fonnt (Daten net gewisen).

Identifikatioun vun den Isoformen vun der fosB geneprodukt induzéiert duerch laangfristeg Lafen.

Diskussioun

Zesummefaassend huet déi heiteg Etude als éischt eng immunohistochemesch Analyse gemaach fir 1 ze ënnersichen) ob laangfristeg fräiwëlleg Radféierung induzéiert FosB / ΔFosB Ausdrock am Hippocampus; an 2) ob eng Regioun-spezifesch Äntwert laanscht seng dorso-ventral Achs existéiert.

Véier Woche vu fräiwëlleg Radféierung induzéiere eng bedeitend Erhéijung vun der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an all vun den hippocampal Regiounen analyséiert (dh, den DG, CA1, an CA3 Ënnerfelder vu béiden dorsalen a ventrale Portiounen vum Hippocampus). Mir hu bestätegt datt d'35 – 37kDa ΔFosB Isoform déi wichtegst war fosB geneprodukt ugesammelt an Äntwert op laangfristeg Lafen. Dës Resultater ënnerstëtzen kloer d'Hypothese datt laangfristeg reegelméisseg Übung e potente Ausléiser fir ΔFosB Induktioun uechter den Hippocampus ass, an datt seng Induktioun e neie molekulare Mechanismus ass, duerch deen d'Ausübung verschidden Aarte vu dorsalen an / oder ventraler Hippocampus-ofhängeg Funktiounen beaflosst.

1: Validatioun an Aschränkungen vun der quantifizéierter FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit mat Bildschréiegt

Eng Bild Drorakéit Technik, wäit benotzt an immunohistochemical Studien fir d'Zuel vun Zilzellen ze zielen a fir Zellmorphologie ze bewäerten, gouf an dëser Etude fir Regioun-spezifesch Quantifizéierung vun FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit [ugeholl]15,45,46]. Eng bedeitend Korrelatioun tëscht den Niveaue vu FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéit, déi duerch Bilddréierelung an duerch manuell Zielen gezielt gouf, gouf demonstréiert (Figure 4). Wéi och ëmmer, well Dicht an Iwwerlappung verhënnert huet d'Zuel vu FosB / ΔFosB-ir Kären an héich dichte Gebidder ze zielen, bedeit déi bewisen Korrelatioun nëmmen d'Genauegkeet vun der Bildschwellungsmethod wann d'FosB / ΔFosB-ir Gebidder duerstellen <~ 40% vum ganzen ROI Beräich. Dofir ass virsiichteg Interpretatioun fir FosB / ΔFosB-ir Gebidder> 40% vum ganzen ROI Gebitt erfuerderlech.

Besonnesch an der DG vu Runner Mais (Figure 4), War FosB / ΔFosB Ausdrock staark duerch Radféierung induzéiert an déi meescht FosB / ΔFosB-ir Käre iwwerlappt. An dëse Beräicher féiert eng verstäerkt Induktioun vum FosB / ΔFosB Ausdrock zu enger méi grousser Ënnerschätzung vum Ausdrockniveau, egal wéi d'Quantifizéierungsmethod déi benotzt gouf (Bilddréck oder manuell Zielen). Wéi och ëmmer, trotz dem Risiko vun enger Ënnerschätzung, ass et wichteg ze bemierken datt déi aktuell Etude erfollegräich Erhéigunge vun der FosB / ΔFosB-ir Regioun an der DG vun de Runner Mais weisen. Dëst seet datt d'Methodologesch Limitatiounen eis Resultater net kompromittéieren. Amplaz, erhéicht d'potenziell Ënnerschätzung d'Zouverlässegkeet vun der Sich datt laangfristeg Lafen eropgaang FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéit am Hippocampus erhéicht.

2: Uniform Induktioun vun ΔFosB am Hippocampus duerch laangfristeg Lafen

Den Hippocampus huet anatomesch a funktionell Gradienten laanscht seng Längsachs [26], also fir déi aktuell Etude FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an der dorsaler a ventrale Portiounen vum Hippocampus gouf separat analyséiert. D'Daten bewisen datt laangfristeg lafend uniform FosB / ΔFosB Ausdrock an all hippocampal ROIs gemooss gëtt. Dës eenheetlech Induktioun vu FosB / ΔFosB Immunoreaktivitéit kéint net spezifesch verursaacht ginn duerch systemesch metabolesch Verännerunge verbonne mat laangfristegem Lafen. Et ass awer wichteg ze bemierken datt et Regioun-spezifesch Erhéigunge vun der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit an der Cortex waren. Dëst Resultat gëtt ënnerstëtzt vu kierzleche Befunde, déi weisen datt en akuten Uschlag vun der Treadmill de regionalen zerebrale Bluttfluss an den Hippocampus erhéicht huet, awer net an der olfaktorescher Bulb [8]. Ausserdeem, Rhodes et al. (2003) bewisen, datt 7 Deeg vu fräiwëllegem Rad lafen induzéierten c-Fos Ausdrock am DG an CA2 / 3 vum Hippocampus (CA1 gouf net gemooss) an an der sensorescher Cortex, awer net an der visueller Cortex [47]. Zesummegefaasst, suggeréieren dës Studien datt d'Uniform Induktioun vum FosB / ΔFosB Ausdrock am Hippocampus keng net spezifesch Konsequenz vu laangwieregem Lafen ass. Interessanterweis huet Hawley et al. kierzlech bericht datt chronesch onberechenbar Stress de FosB / ΔFosB Ausdrock an der Dorsal erhéicht huet, awer net an der ventrale, DG vum Rat hippocampus [48]. Mat weider Untersuchung wäerten déi markant Mustere vun der FosB / ΔFosB Induktioun wéi déi, déi duerch Ausübung oder Stress ervirgeruff ginn, weider Abléck an stimulus-ofhängeg Auswierkungen op den Hippocampus ginn.

De primäre Pan-FosB Antikörper, deen an dëser Etude benotzt gouf, ass bekannt all Isoformen vu FosB Proteinen ze erkennen. Op der westlecher Blotting Analyse hu mir festgestallt datt déi eenzeg Isoformen, déi am Hippocampus no laanger Dauer eropgaange sinn, déi modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (35 – 37 kDa), déi eenzeg stabil Isoformen ënner Fos Famillproteinen [11]. Dës Fonnt ass am Aklang mat fréier Aarbecht mat Pan-Fos Antikörper fir ze beweisen datt 35 – 37 kDa ΔFosB de predominant Fos Famillprotein induzéiert ass an de frontale Cortex duerch chronesche Stress [44]. Duerfir ass d'Erhéijung vun der hippocampal FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit, déi hei induzéiert gëtt duerch laangfristeg Lafen déi meeschtens de Niveau vun ΔFosB reflektéiert.

Manner ass bekannt iwwer Regioun-spezifesch Effekter vun der Ausféierung op molekulare a strukturellen Aspekter vum Hippocampus. Wéi och ëmmer, vill Verhalensstudien weisen e grousst Potenzial fir Übungsinduséiert Verbesserungen u béid dorsal a ventral Hippocampal Funktiounen. Übung gouf demonstréiert fir de raimleche Léieren an d'Erënnerung ze verbesseren [34-38] a raimlech a kontextuell Veraarbechtung hänkt haaptsächlech vun der dorsaler Hippocampus of.27,28]. Am Géigesaz, ass Übung och bekannt fir angiolytesch an antidepressant Eegenschaften ze üben [24,25,38] an dës emotional Äntwerten ginn haaptsächlech vum ventrale Hippocampus geregelt [29,30]. Déi eenheetlech Induktioun vun ΔFosB duerch laangfristeg Lafen, déi an dëser Etude gesi ginn, seet, datt eng Form vu neuroplastesche Verännerungen am ganzen Hippocampus geschitt sinn. Dëst géif erklären firwat Übung souwuel dorsal wéi och ventral Hippocampus-ofhängeg Funktiounen beaflosse kann.

3: Regioun-spezifesch Analyse vun Übung-induzéierter Neurogenese

Eng funktionell Dissoziatioun vun der Neurogenese tëscht dem dorsalen a ventrale Hippocampus gouf och ëmmer méi Opmierksamkeet kritt [49]. An dëser Etude, profitéiere vun de morphologesche Charakteristike vun DCX-ir onwuessene Neuronen [43], hu mir d'Zuel vun den Kräizungen tëscht DCX-ir Dendriten an e Strécksegment laanscht d'Mëtt vun der GCL gezielt. Dës Miessung huet net d'total Zuel vun DCX-ir Neuronen am DG zur Verfügung gestallt, awer et huet Regioun-spezifesch Quantifikatioun néideg fir eng Korrelatiounsanalyse mat FosB / ΔFosB Ausdrock Daten ze maachen (kuckt ënnen). No laanger Laangzäit ass d'Zuel vun den DCX-Ir Neuronen wesentlech an der Dorsal eropgaang, awer net an der ventraler, DG. Dëst seet, datt Übung Neurogenese méi opfälleg an der Dorsal stimuléiere kann am Verglach zum ventrale Deel vun der DG. Wéi och ëmmer, fréier Studien hu motsträitend Resultater gemellt, an deem d'Rad duerch d'Erhéijung vun der Neurogenese souwuel an der dorsaler a ventrale DG [50,51]. An der aktueller Etude ass d'Zuel vun den DCX-ir Kräizungen an der ventraler DG éischter mat Lafen eropgaang, awer déi kleng Probe Gréisst (5 Musse pro Grupp) hu méiglecherweis d'Fäegkeet limitéiert fir en statistesch signifikanten Ënnerscheed tëscht Gruppen z'entdecken. Dofir ass et méiglecherweis ze fréi d'Méiglechkeet ausgeschloss datt fräiwëlleg Radféierung ventraler Hippokampus Neurogenese stimuléieren. Weider detailléiert Studien sinn noutwendeg fir d'Regiounsspesifizitéit vun der Übung-induzéierter Neurogenese betreffend säi Multistep-Prozess (Zellproliferatioun, Differenzéierung, Migratioun an Iwwerliewe) ze verstoen.

4: Funktionell Implikatioune vun Übung-induzéierter ΔFosB Induktioun fir d'Hippocampal Plastizitéit ze reguléieren

Endlech, als den éischte Schrëtt an der Funktiounsimplikatioune vun der Übung induzéierter ΔFosB Induktioun am Hippocampus ze erkennen, hu mir d'Relatioun vun der FosB / ΔFosB Immunreaktivitéit zu DCX-ir Kräizungen souwuel an der dorsaler a ventraler DG fonnt an eng bedeitend, positiv Korrelatioun tëscht déi zwou Variabelen. Och wann déi exakt Mechanismen, duerch déi ΔFosB Übungsinduséierter Neurogenese reguléiert, ongewëss bleiwen, eng kierzlech Etude bewisen datt fosB-Noll Mais, déi net FosB, ΔFosB, an Δ2ΔFosB feelen (all déi fosB Produkter), Ausstellungsdefiziter an der basaler hippocampaler Neurogenese gewisen, abegraff Verlängerung vun der neuronaler Progenitorzellen, erhéicht ektopesch Migratioun vun Neigebuerene Neuronen, an anormaler DG Strukturen [20]. Wéi och ëmmer, dës Verännerungen goufen net observéiert fosB(d / d) Mais, déi FosB feelen, awer net ΔFosB / Δ2ΔFosB. Interessant, an fosB-nullen Mais, Ausdrock vun e puer neurogenesis-verbonne Genen, mat abegraff Vgf (VGF Nerve Wuesstumsfaktor induzéierbar) an Gal (Galanin-Preprepteptid) goufen nei geregelt [20]. Zënter datt VGF a GAL sekretoresch Molekülle sinn, hält eng Propose déi Verspriechen hält datt Neuronen ausdrécken ΔFosB Neurogenese duerch autokrin / paracrine Aktivitéit reguléieren [20].

Zousätzlech ass et ze bemierken datt d'Regioun wou ΔFosB induzéiert gëtt andeems raumlech iwwerlappt mat der Regioun wou neurogen Aktivitéit héich ass. Dës Findung hindeit datt d'Übung-induzéierter Neurogenese am minimale Aktivitéits-ofhängeg ass. Neuronal Aktivatioun ass de Schlëssel zur Erhale a Verbesserung vun der Funktioun vum Zentralnervensystem [9], duerch Mechanismen abegraff Ausdrock a Verëffentlechung vum Gehir-ofgeleetem neurotrophesche Faktor (BDNF) [52,53], Ugeholl vu serum Insulinähnleche Wuesstumsfaktor-1 (IGF-1) duerch d'Blutt-Gehir Barriär [54,55], Ennerdréckung vun der Apoptose [56], a Reguléierung vun der mitochondrialer Motilitéit [57]. Dofir proposéiert déi heiteg Etude datt laangfristeg Übung wiederhuelend neuronal Aktivatioun ausgeléist huet, evident an der verstäerkter ΔFosB Ausdrock, wat zu der Verbesserung vun der Hippocampal Plastizitéit bäidréit, potenziell duerch dës verschidde Mechanismen uewe beschriwwen.

Déi heiteg Etude huet nëmmen Übungsinduséiert Neurogenese a seng Associatioun mat FosB / ΔFosB Ausdrock an der DG bewäert. Wéi och ëmmer, FosB / osFosB Immunreaktivitéit gouf och an de CA1 a CA3 Ënnerfelder induzéiert. Wärend weider Studien noutwenneg sinn fir méi verständlech Funktiounsrollen vun der Übung-induzéierter ΔFosB Ausdrock bannent dësen Ënnerfeld ze kréien, fréier Literatur bitt eng verspriechend Méiglechkeet. Guan et al. (2011) bewisen, datt spezifesch Ablatioun vun der cyclin-ofhängeger Kinase 5 (Cdk5) an der CA1 oder CA3 pyramidale Neuronen de Gedächtniskonsolidéierung oder d'Erhuelung behënnert huet, respektiv [58]. Interessanterweis ass d'Cdk5 den Downstream Zil vun ΔFosB [59] an ass an der Reguléierung vun der synaptescher Plastizitéit involvéiert [60]. Dofir, Übungsinduséiert ΔFosB Ausdrock kéint an der Reguléierung vun synaptescher Plastizitéit duerch Cdk5 Aktivéierung an den CA1 a CA3 Ënnerfeld gebonne sinn.

Konklusioun

Iwwerdeems akut Ausféierungsbewegunge bekannt waren den Ausdrock vun direkt fréiere Genproteinen am Hippocampus ze induzéieren, liwwert déi heiteg Studie déi éischt Beweiser datt laangfristeg regelméisseg Übung bedeitend ΔFosB Ausdrock am ganze Hippocampus induzéiert. Thass eenheetlech Induktioun vun ΔFosB ënnerstëtzt den aktuellen Verständnis datt Übung eng effektiv net-pharmakologesch Interventioun ass, déi multiple Hippocampal Funktiounen verbessert. Zesumme mat der bedeitender Korrelatioun tëscht FosB / ΔFosB Ausdrock an Neurogenese sinn dës Donnéeën provokativ a weisen e Besoin fir weider Studien, déi d'Roll vun ΔFosB bezeechnen bei der Mediatioun vun den Auswierkunge vun der Ausübung op der hippocampaler Funktioun, dorënner Neurogenese.

Finanzéierungsassociatioun

Dës Studie gouf ënnerstëtzt vun engem Grant-in-Aid fir jonk Wëssenschaftler vum Ministère fir Erzéiung, Kultur, Sport, Wëssenschaft an Technologie vu Japan un TN (#23700775). De Finanzéierer hat keng Roll am Studie-Design, Datensammlung an Analyse, Entscheedung fir ze publizéieren oder d'Virbereedung vum Manuskript.

Referenze

1. Dishman RK, Berthoud HR, Booth FW, Cotman CW, Edgerton VR et al. (2006) Neurobiologie vun der Ausféierung. Adipositas (Sëlwer Fréijoer) 14: 345-356.10.1038 / oby.2006.46 PubMed: 16648603. [PubMed]

2. Foster PP, Rosenblatt KP, Kuljis RO (2011) Übungsinduzéiert kognitiv Plastizitéit, Implikatioune fir mild kognitiv Behënnerung an Alzheimer Krankheet. Front Neurol 2: 28 PubMed: 21602910. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

3. Pereira AC, Huddleston DE, Brickman AM, Sosunov AA, Hen R et al. (2007) Eng in vivo Korrelat vu übungsinduséierter Neurogenese am Erwuessene Dentat Gyrus. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5638-5643.10.1073 / pnas.0611721104 PubMed: 17374720. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

4. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, Szabo A et al. (2011) Ausübungstraining erhéicht d'Gréisst vum Hippocampus a verbessert d'Erënnerung. Proc Natl Acad Sci USA 108: 3017-3022.10.1073 / pnas.1015950108 PubMed: 21282661. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

5. Lee TH, Jang MH, Shin MC, Lim BV, Kim YP et al. (2003) Ofhängegkeet vum Rat hippocampal c-Fos Ausdrock op Intensitéit an Dauer vun der Übung. Life Sci 72: 1421-1436.10.1016/S0024-3205(02)02406-2 PubMed: 12527039. [PubMed]

6. Clark PJ, Bhattacharya TK, Miller DS, Rhodes JS (2011) Induktioun vu c-Fos, Zif268, an Arc vun akuter Bouts vu fräiwëllegen Rad, déi an nei a virbestandeger erwuessener Maus Hippocampal Granule Neuronen lafen. Neurowëssenschaft 184: 16-27.10.1016 / j.neuroscience.2011.03.072 PubMed: 21497182. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

7. Oladehin A, Waters RS (2001) Location a Verdeelung vum Fos Protein Ausdrock am Rattenhippocampus no akuter moderéierter aerobe Übung. Exp Brain Res 137: 26-35.10.1007 / s002210000634 PubMed: 11310169. [PubMed]

8. Nishijima T, Okamoto M, Matsui T, Kita I, Soya H (2012) Hippocampal funktionell Hyperämie mediéiert vum NMDA Rezeptor / KEE Signaliséierung bei Ratten während mild Ausübung. J Appl Physiol (1985) 112: 197-203.10.1152 / japplphysiol.00763.2011 PubMed: 21940846. [PubMed]

9. Bell KF, Hardingham GE (2011) Den Afloss vun der synaptescher Aktivitéit op neuronal Gesondheet. Curr Opin Neurobiol 21: 299-305.10.1016 / j.conb.2011.01.002 PubMed: 21292474. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

10. Tulchinsky E (2000) Fos Familljememberen: Reguléierung, Struktur a Roll bei onkogene Transformatioun. Histol Histopathol 15: 921-928 PubMed: 10963134. [PubMed]

11. Nestler EJ, Barrot M, Selbst DW (2001) DeltaFosB: e nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.10.1073 / pnas.191352698 PubMed: 11572966. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

12. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ (1997) Chronesch Fos-relatéiert Antigene: stabil Varianten vun DeltaFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. J Neurosci 17: 4933-4941 PubMed: 9185531. [PubMed]

13. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S et al. (2008) Den Afloss vun DeltaFosB am Kär accumbens op natierlecht Belounungsbedingt Verhalen. J Neurosci 28: 10272-10277.10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008 PubMed: 18842886. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

14. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP et al. (2006) Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Kär accumbens bei der Morphinaktioun. Nat Neurosci 9: 205-211.10.1038 / nn1636 PubMed: 16415864. [PubMed]

15. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD (2011) Opiat Sensibiliséierung induzéiert FosB / DeltaFosB Ausdrock a prefrontale kortikale, striatalen an amygdala Gehirregiounen. PLOS EEN 6: e23574.10.1371 / journal.pone.0023574 PubMed: 21886798. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

16. Teegarden SL, Bale TL (2007) Ofsenkungen an der Diätpräferenz produzéiere erhéicht Emotionalitéit a Risiko fir Diät Réckfall. Biol Psychiatrie 61: 1021-1029.10.1016 / j.biopsych.2006.09.032 PubMed: 17207778. [PubMed]

17. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN et al. (2013) Natierlech an Drogenverloschter wierken iwwer gemeinsam neurale Plastizitéitsmechanismen mat DeltaFosB als Schlësselvermëttler. J Neurosci 33: 3434-3442.10.1523 / JNEUROSCI.4881-12.2013 PubMed: 23426671. [PubMed]

18. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P et al. (2002) Delta FosB reguléiert de Radlaf. J Neurosci 22: 8133-8138 PubMed: 12223567. [PubMed]

19. Greenwood BN, Foley TE, Le TV, Staark PV, Loughridge AB et al. (2011) Laangfristeg fräiwëlleg Radfahrt ass belount a produzéiert Plastizitéit am mesolimbesche Belounungswee. Behënnert Brain Res 217: 354-362.10.1016 / j.bbr.2010.11.005 PubMed: 21070820. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

20. Yutsudo N, Kamada T, Kajitani K, Nomaru H, Katogi A et al. (2013) fosB-Null Mice Display Impaired Erwuessene Hippocampal Neurogenesis a Spontan Epilepsie mat Depressivem Behuelen. Neuropsychopharmakologie, 38: 895 – 906 PubMed: 23303048. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

21. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K et al. (2011) FosB ass essentiell fir d'Vergréisserung vun der Stresstoleranz an antagoniséiert d'Lokomotorsensibiliséierung duerch DeltaFosB. Biol Psychiatrie 70: 487-495.10.1016 / j.biopsych.2011.04.021 PubMed: 21679928. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

22. Okamoto M, Hojo Y, Inoue K, Matsui T, Kawato S et al. (2012) Mëll Übung erhéicht Dihydrotestosteron am Hippocampus liwwert Beweiser fir androgenesch Mediatioun vun der Neurogenese. Proc Natl Acad Sci USA 109: 13100-13105.10.1073 / pnas.1210023109 PubMed: 22807478. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

23. van Praag H, Kempermann G, Gage FH (1999) Running erhéicht Zellproliferatioun an Neurogenese bei den Erwuessene Mausendateegyros. Nat Neurosci 2: 266-270.10.1038/6368 PubMed: 10195220. [PubMed]

24. Greenwood BN, Foley TE, Day HE, Campisi J, Hammack SH et al. (2003) Freewheel Running verhënnert geléiert Hëllefslosegkeet / Verhalensdepressioun: Roll vun dorsaler raphe serotonergescher Neuronen. J Neurosci 23: 2889-2898 PubMed: 12684476. [PubMed]

25. Bjørnebekk A, Mathé AA, Brené S (2005) Den antidepressiva Effekt vum Lafen ass mat verstäerkter Hippocampalzellproliferatioun assoziéiert. Int J Neuropsychopharmacol 8: 357-368.10.1017 / S1461145705005122 PubMed: 15769301. [PubMed]

26. Fanselow MS, Dong HW (2010) Sinn d'dorsal a ventral Hippocampus funktionnel ënnerscheedlech Strukturen? Neuron 65: 7-19.10.1016 / j.neuron.2009.11.031 PubMed: 20152109. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

27. Pothuizen HH, Zhang WN, Jongen-Rêlo AL, Feldon J, Yee BK (2004) Dissoziatioun vun der Funktioun tëscht dem dorsalen an dem ventrale Hippocampus an der raimlecher Léierfäegkeeten vun der Rat: e bannen-Sujet, bannent-Aufgab Verglach vu Referenz an Aarbecht raimlech Erënnerung. Eur J Neurosci 19: 705-712.10.1111 / j.0953-816X.2004.03170.x PubMed: 14984421. [PubMed]

28. Moser E, Moser MB, Andersen P (1993) Raumlechem Léiermangel parallel ass d'Gréisst vun den dorsalen hippocampale Läsionen, awer ass kaum präsent no ventraler Läsionen. J Neurosci 13: 3916-3925 PubMed: 8366351. [PubMed]

29. Bannerman DM, Grubb M, Deacon RM, Yee BK, Feldon J et al. (2003) Ventral Hippocampal Läsionen beaflossen Angscht awer net raimlech Léieren. Behënnert Brain Res 139: 197-213.10.1016/S0166-4328(02)00268-1 PubMed: 12642189. [PubMed]

30. McHugh SB, Deacon RM, Rawlins JN, Bannerman DM (2004) Amygdala a ventraler Hippocampus droen differentiell zu Mechanismen vu Angscht a Besuergnëss. Behënnert Neurosci 118: 63-78.10.1037 / 0735-7044.118.1.63 PubMed: 14979783. [PubMed]

31. Snyder JS, Ramchand P, Rabbett S, Radik R, Wojtowicz JM et al. (2011) Septo-temporaler Gradienten vun der Neurogenese an Aktivitéit an 13-Mount-alen Ratten. Neurobiol Aging 32: 1149-1156.10.1016 / j.neurobiolaging.2009.05.022 PubMed: 19632743. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

32. Snyder JS, Radik R, Wojtowicz JM, Cameron HA (2009) Anatomesch Gradienten vun Erwuessene Neurogenese an Aktivitéit: jonk Neuronen am ventralen Dentat Gyrus ginn duerch Waassermais Training aktivéiert. Hippocampus 19: 360-370.10.1002 / hipo.20525 PubMed: 19004012. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

33. Vann SD, Brown MW, Erichsen JT, Aggleton JP (2000) Fos Imaging enthält Differenzmuster vun Hippocampal a Parahippocampal Subfield Aktivéierung bei Ratten an Äntwert op verschidde raimlech Erënnerungstester. J Neurosci 20: 2711-2718 PubMed: 10729352. [PubMed]

34. Lee MC, Okamoto M, Liu YF, Inoue K, Matsui T et al. (2012) Fräiwëlleg Resistenz mat kuerzer Distanz verbessert raimlech Erënnerung am Zesummenhang mat hippocampal BDNF Signalisatioun. J Appl Physiol (1985) 113: 1260-1266.10.1152 / japplphysiol.00869.2012 PubMed: 22936723. [PubMed]

35. van Praag H, Christie BR, Sejnowski TJ, Gage FH (1999) Running verbessert Neurogenese, Léieren a laangfristeg Potenzéierung bei Mais. Proc Natl Acad Sci USA 96: 13427-13431.10.1073 / pnas.96.23.13427 PubMed: 10557337. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

36. Anderson BJ, Rapp DN, Baek DH, McCloskey DP, Coburn-Litvak PS et al. (2000) Übung beaflosst raimlech Léieren am Radialarm Maze. Physiol Behav 70: 425-429.10.1016/S0031-9384(00)00282-1 PubMed: 11110995. [PubMed]

37. Berchtold NC, Castello N, Cotman CW (2010) Übung an Zäitofhängeg Virdeeler fir d'Léieren an d'Erënnerung. Neurowëssenschaft 167: 588-597.10.1016 / j.neuroscience.2010.02.050 PubMed: 20219647. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

38. Trejo JL, Llorens-Martín MV, Torres-Alemán I (2008) D'Auswierkunge vun der Ausübung op raumlechem Léieren a Besuergungsähnlech Verhalen ginn duerch eng IGF-I-ofhängeg Mechanismus am Zesummenhang mat hippocampaler Neurogenese vermittelt. Mol Zell Neurosci 37: 402-411.10.1016 / j.mcn.2007.10.016 PubMed: 18086533. [PubMed]

39. Stranahan AM, Khalil D, Gould E (2006) Sozial Isolatioun Verzögeregt déi positiv Auswierkunge vum Lafen op erwuessene Neurogenese. Nat Neurosci 9: 526-533.10.1038 / nn1668 PubMed: 16531997. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

40. Couillard-Despres S, Winner B, Schaubeck S, Aigner R, Vroemen M et al. (2005) Doublecortin Ausdrockniveauen am Erwuessene Gehir reflektéiere Neurogenese. Eur J Neurosci 21: 1-14.10.1111 / j.1460-9568.2004.03813.x PubMed: 15654838. [PubMed]

41. Rao MS, Shetty AK (2004) Effizienz vum Doublecortin als Marker fir d'absolut Zuel an dendritesche Wuesstum vun nei generéierte Neuronen am erwuessene Dentat Gyrus ze analyséieren. Eur J Neurosci 19: 234-246.10.1111 / j.0953-816X.2003.03123.x PubMed: 14725617. [PubMed]

42. Franklin KBJ, Paxinos G (2007) The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. San Diego: Akademesch Press.

43. Revest JM, Dupret D, Koehl M, Funk-Reiter C, Grosjean N et al. (2009) Erwuessener hippocampal Neurogenese ass an Angschtzoustänn Verhalen involvéiert. Mol Psychiatrie 14: 959-967.10.1038 / mp.2009.15 PubMed: 19255582. [PubMed]

44. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L et al. (2004) Induktioun vun DeltaFosB a Belounungsgerelterte Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J Neurosci 24: 10594-10602.10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 PubMed: 15564575. [PubMed]

45. Tynan RJ, Naicker S, Hinwood M, Nalivaiko E, Buller KM et al. (2010) Chronesche Stress ännert d'Dicht an d'Morphologie vu Mikroglia an engem Ënnerdeel vu stress-reaktiounsfäege Gehirregiounen. Gehir Behav Immun 24: 1058-1068.10.1016 / j.bbi.2010.02.001 PubMed: 20153418. [PubMed]

46. Frenois F, Moreau M, O'Connor J, Lawson M, Micon C et al. (2007) Lipopolysaccharid induzéiert verspéit FosB / DeltaFosB Immunostainung bannent der Maus erweidert Amygdal, Hippocampus an Hypothalamus, déi parallel zum Ausdrock vun depressivähnlecht Verhalen. Psychoneuroendokrinologie 32: 516-531.10.1016 / J.psyneuen.2007.03.005 PubMed: 17482371. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

47. Rhodes JS, Garland T Jr., Gammie SC (2003) Muster vun der Gehiraktivitéit verbonne mat Variatioun am fräiwëllegen Radfleegverhalen. Behënnert Neurosci 117: 1243-1256.10.1037 / 0735-7044.117.6.1243 PubMed: 14674844. [PubMed]

48. Hawley DF, Leasure JL (2012) Regioun-spezifesch Äntwert vum Hippocampus op chroneschen onberechenbaren Stress. Hippocampus 22: 1338-1349.10.1002 / hipo.20970 PubMed: 21805528. [PubMed]

49. Kheirbek MA, Hen R (2011) Dorsal vs ventral hippocampal Neurogenese: Implikatioune fir Erkenntnis a Stëmmung. Neuropsychopharmakologie 36: 373-374.10.1038 / npp.2010.148 PubMed: 21116266. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

50. Bednarczyk MR, Aumont A, Décary S, Bergeron R, Fernandes KJ (2009) Verlängert fräiwëlleg Radfahrt stimuléiert neural Virgänger am Hippocampus a Virebrain vun erwuessene CD1 Mais. Hippocampus 19: 913-927.10.1002 / hipo.20621 PubMed: 19405143. [PubMed]

51. Liu J, Somera-Molina KC, Hudson RL, Dubocovich ML (2013) Melatonin potentéiert lafen-induzéierter Neurogenese an der Dentat-Gyrus vum Erwuessene C3H / HeN Mäusen Hippocampus. J Pineal Res 54: 222-231.10.1111 / jpi.12023 PubMed: 23190173. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

52. Matsuda N, Lu H, Fukata Y, Noritake J, Gao H et al. (2009) Differenziell Aktivitéit-ofhängeg Sekretioun vum Gehir-ofgeleetem neurotrophesche Faktor aus Axon an Dendrit. J Neurosci 29: 14185-14198.10.1523 / JNEUROSCI.1863-09.2009 PubMed: 19906967. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

53. Ernfors P, Bengzon J, Kokaia Z, Persson H, Lindvall O (1991) Erwuessene Niveaue vu messenger RNAs fir neurotrophesch Faktoren am Gehir wärend der Epileptogenese vun der Kandung. Neuron 7: 165-176.10.1016/0896-6273(91)90084-D PubMed: 1829904. [PubMed]

54. Nishijima T, Piriz J, Duflot S, Fernandez AM, Gaitan G et al. (2010) Neuronal Aktivitéit dréit lokaliséiert Blutt-Gehir-Barriärtransport vu serum Insulinähnleche Wuesstumsfaktor-I an d'ZNS. Neuron 67: 834-846.10.1016 / j.neuron.2010.08.007 PubMed: 20826314. [PubMed]

55. Fernandez AM, Torres-Alemán I (2012) Déi vill Gesiichter vun Insulin-ähnlech Peptid signaliséieren am Gehir. Nat Rev Neurosci 13: 225-239.10.1038 / nrn3209 PubMed: 22430016. [PubMed]

56. Léveillé F, Papadia S, Fricker M, Bell KF, Soriano FX et al. (2010) Ënnerdréckung vum intrinsesche Apoptose Wee duerch synaptesch Aktivitéit. J Neurosci 30: 2623-2635.10.1523 / JNEUROSCI.5115-09.2010 PubMed: 20164347. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

57. Yi M, Weaver D, Hajnóczky G (2004) Kontroll vun der Mitochondrialer Motilitéit a Verdeelung duerch de Kalziumsignal: en homeostatesche Circuit. J Cell Biol 167: 661-672.10.1083 / jcb.200406038 PubMed: 15545319. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

58. Guan JS, Su SC, Gao J, Joseph N, Xie Z et al. (2011) Cdk5 ass fir Erënnerungsfunktioun an Hippocampal Plastizitéit iwwer den CAMP Signaléierungswee néideg. PLOS EEN 6: e25735.10.1371 / journal.pone.0025735 PubMed: 21984943. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

59. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES et al. (2000) Induktioun vu cyclin-ofhängegen Kinase 5 am Hippocampus duerch chronesch elektrokonvulsiv Krampfungen: Roll vum [Delta] FosB. J Neurosci 20: 8965-8971 PubMed: 11124971. [PubMed]

60. Barnett DG, Bibb JA (2011) D'Roll vum Cdk5 an der Erkenntnis an der neuropsychiatrescher an der neurologescher Pathologie. Gehir. Res Bull 85: 9-13.10.1016 / j.brainresbull.2010.11.016. [PMC gratis Artikel] [PubMed]

Artikele vu PLoS NËMMEN ginn hei ugebueden Ëffentlech Bibliothéik vu Wëssenschaften