D'Expressionismus vum DeltaFosB am Nukleus accumbens vermëttelt de Schutzmoossnamen-Phänotyp, awer net de Schutzdepressions-Phänotyp vun der Ëmwelteruffsetung (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Artikel publizéiert Aug 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

mythologesch

Ëmweltberäicherung produzéiert Schutzsucht an Depressiounsphenotypen bei Ratten. ΔFosB ass en Transkriptiounsfaktor deen d'Belounung am Gehir reguléiert an duerch psychologesche Stress wéi och Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt. Wéi och ëmmer, d'Roll vun ΔFosB an de Schutzphenotypen vun der Ëmweltberäicherung ass net gutt studéiert ginn. Hei beweise mir datt ΔFosB differenziell reglementéiert ass a Ratten, déi an engem isoléierten Zoustand (IC) opgewuess sinn am Verglach zu deenen an engem beräicherten Zoustand (EC) als Äntwert op Restriktiounen oder Kokain.

Chronesch Stress oder chronesch Kokainbehandlung erhéijen all ΔFosB Proteinniveauen am Nucleus accumbens (NAc) vun IC Ratten, awer net vun EC Ratten wéinst enger scho erhiewter Basalakkumulatioun vun ΔFosB ënner EC Bedingungen gesinn.

Viral-mediéierten Iwwerexpressioun vun ΔFosB an der NAc Schuel vu Pair-House Ratten (dh onofhängeg vun der Ëmweltberäicherung / Isolatioun) erhéicht d'Operant Äntwert op Saccharose wann se motivéiert vum Honger, awer reduzéiert d'Reaktioun bei satiéierten Déieren. Ausserdeem reduzéiert ΔFosB Iwwerexpressioun d'Kokain Selbstverwaltung, verbessert d'Ausstierwen vu Kokain Sich, a reduzéiert d'Kokain-induzéiert Erhuelung vun der intravenöser Kokain Selbstverwaltung; all Verhalensbefunde konsequent mam Beräicherungsphenotyp.

Am Géigesaz, awer, ΔFosB Iwwerexpressioun huet d'Äntwerte vu Pair-House Ratten a verschiddenen Tester vum Besuergnëss- an Depressiounsbezunnen Verhalen net geännert.

Also, ΔFosB am NAc Shell mimics de Schutz Suchtphenotyp, awer net de Schutzdepressiounsphenotyp vun der Ëmweltberäicherung.

Schlësselwieder: [Erhéijung]FosB, Ëmweltberäicherung, Depressioun, Kokain Selbstverwaltung, adeno-assoziéiert Virus (AAV), Iwwerexpressioun

Aféierung

D'Liewenserfarung, besonnesch an de fréie Stadien vum Liewen, huet e groussen Impakt op d'Behuele vun Déieren am ganze Liewen. D'Ëmwelt spillt eng wesentlech Roll an der Schwachstelle a Resistenz géint mental Stéierunge bei Mënschen (Elisei et al., 2013; Akdeniz et al. 2014; Kato an Iwamoto, 2014; van Winkel et al. 2014). An Nager Modeller, Liewen an engem beräichert Ëmfeld vun Ofwäichung duerch jonk Erwuessener gouf gemellt fir Schutz Sucht an Depressioun Phänotypen ze produzéieren (Green et al. 2002, 2003, 2010; Laviola et al., 2008; Solinas et al., 2008, 2009; El Rawas et al. 2009; Thiel et al. 2009, 2010). An dësem Paradigma ginn Déieren entweder zu engem beräicherte Conditioun (EC) zougewisen, an deem Déieren am Grupp gehal ginn an alldeeglechen Zougang zu neien Objeten hunn, oder en isoléierten Zoustand (IC), an deem d'Déieren eenzeg ënnerbruecht sinn ouni Neiheet oder soziale Kontakt. Déieren, déi am beräicherten Zoustand erwuesse sinn, wat soziale Kontakt, Übung an Neiheet enthält, weisen manner Verstäerkung a sichen no Kokain oder Amphetamin am intravenösen Drogen Selbstverwaltungsparadigma (Green et al. 2002, 2010). Zousätzlech zum Suchtphenotyp produzéiert esou Belaaschtung fir Beräicherung en antidepressivähnlechen Effekt an Déiermodeller vun Depressioun (Green et al. 2010; Jha et al., 2011). Besonnesch beräichert Déieren weisen e reduzéierten anhedonia-ähnlecht Verhalen am Saccharose Präferenztest, manner soziale Réckzuch an engem sozialen Interaktiounstest, a manner Immobilitéit am forcéierten Schwammentest (FST). Trotz der Anti-Sucht an antidepressantähnlechen Effekter vun der Beräicherung, bleiwen d'Mechanismen, déi dës Schutzphänotypen vun der Ëmweltberäicherung ënnersträichen, onkomplett verstanen, obwuel eis vireg Fuerschung eng Roll implizéiert huet fir d'Aktivitéit vun der Ofsenkung vum Transkriptiounsfaktor, CREB, am Nukleus accumbens (NAc) ) bei der Vermëttlung vun e puer vun den Effekter vun der Ëmweltberäicherung (Green et al. 2010;; Larson et al., 2011). Also ass d'Zil vun dësen differenzielle Erzéiungsstudien eng Basiswëssenschaftlech Approche ze benotzen fir molekulare Mechanismen vun der Widderstandsfäegkeet z'identifizéieren, déi spéider an d'Klinik iwwersat kënne ginn. Dës Approche ass den ökologesche gläichwäerteg zu gutt etabléiert genetesch Strategien wéi selektiv Zucht (McBride et al., 2014).

Hei konzentréiere mir eis op en aneren Transkriptiounsfaktor, ΔFosB, dee prominent am NAc induzéiert gëtt duerch gewësse Forme vu Stress oder duerch quasi all Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Kokain, Morphin, Alkohol, Nikotin, an Amphetamin (Hope et al., 1992; Kelz et Nestler, 2000; Perrotti et al., 2004, 2008). Als Transkriptiounsfaktor dimeriséiert ΔFosB mat Jun Famill Proteinen, virun allem JunD, fir en aktiven AP-1 Komplex ze bilden deen un d'AP-1 Äntwert Element bindt fir d'Transkriptioun vu sengen Zilgenen ze verbesseren oder ze represséieren (Nestler, 2001), obwuel nei Fuerschung suggeréiert datt ΔFosB och als Homodimer handele kann (Wang et al., 2012). Den ΔFosB Protein ass eng ofgeschnidden Splice Varianz vun der FosB Gen, wat verursaacht datt den ΔFosB Protein zwee C-terminal Degron Domainen feelt, verhënnert datt den ΔFosB Protein vun der séierer Degradatioun gesi mat FosB an all aner Fos-Famill Proteinen. Well ΔFosB aussergewéinlech stabil ass am NAc, handelt ΔFosB ganz anescht an Äntwert op akute vs chronesch Reizen am Verglach zu anere Fos Proteinen. Mat widderholl Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch oder Stress akkumuléiert ΔFosB Protein graduell a bleift fir Deeg bis Wochen, wärend FosB an aner Fos Proteinen nëmme fir eng kuerz Zäit (Stonnen) induzéiert ginn an eng attenuéiert Induktioun bei der spéider Belaaschtung entwéckelen (Nestler et al., 2001;; Nestler, 2008).

D'Wichtegkeet vun ΔFosB ass net nëmmen datt et héich induzéiert gëtt duerch Drogen vu Mëssbrauch a Stress, awer datt d'Manipulatioun vun ΔFosB am Gehir gewisen huet d'Behuele vun Déieren ze beaflossen. Selektiv induzéieren ΔFosB an den Dynorphin mëttleren spiny Neuronen bei erwuessene Mais erhéicht d'Lokomotorempfindlechkeet als Äntwert op akuter a widderholl Kokain, souwéi déi belountend Äntwerte op Kokain am bedingte Plaz Präferenzparadigma a Verstäerkung am Selbstverwaltungsparadigma (Kelz et al. 1999; Kelz et Nestler, 2000;; Colby et al., 2003).

Och wann d'Schutzsucht an d'Depressiounsphenotypen am Detail fir ëmweltberäichert Ratten beschriwwe goufen, ass eng méiglech Roll fir ΔFosB bei der Mediatioun vun dëse Schutzphenotypen net voll evaluéiert ginn. Virdrun Studien vun der Ëmweltberäicherung weisen datt, am Verglach zum Standardëmfeld (SE), e beräichert Ëmfeld d'Basal ΔFosB Niveauen a béid D1 an D2 mëttlere spiny Neuronen vu striatal Regiounen a Mais erhéicht (Solinas et al. 2009; Lobo et al., 2013). Zousätzlech hunn beräichert Wistar Ratten erhöhte ΔFosB positiv Zellen an der NAc a prefrontaler Cortex am Verglach zu SE Ratten gewisen, wat eng méiglech Roll vun ΔFosB am Schutzsuchtphänotyp zum Nikotin suggeréiert. (Venebra-Muñoz et al. 2014). Ausserdeem, iwwerausdrockend ΔFosB am ganze Striatum vu Mais erhéicht deeglech Radlafen, wat analog kann zu der verstäerkter Aktivitéit vu Ratten an engem beräichert Ëmfeld sinn (Werme et al. 2002).

An der aktueller Studie hu mir hypothetiséiert datt: (1) Ëmweltberäicherung d'Akkumulation vu basalen ΔFosB Niveauen am NAc erhéijen; an (2) dës Akkumulation vun ΔFosB géif zu de Schutzeffekter vun der Ëmweltberäicherung bäidroen.

Material a Methoden

Déieren

Fir Ëmweltberäicherung, männlech Sprague-Dawley Ratten (Harlan, Houston, TX, USA) goufen zoufälleg op entweder EC oder IC Wunnengen aus postnatal Dag 21 bis Dag 51 zougewisen. Käfeg (20 × 70 × 70 cm) mat verschiddenen haarde Plastiksobjekter (Kannerspiller, Plastikbehälter, PVC-Röhre, asw.). Dës Objete goufen duerch nei Objeten ersat an all Dag an eng nei Konfiguratioun nei arrangéiert. IC Ratten goufen eenzel a Standard Polycarbonat Käfeg gehal. Ratten bliwwen an dëse Bedéngungen duerch d'Experimenter an all Verhalenstester a biochemesch Tester hunn no 70 Deeg vum Alter ugefaang (dh op d'mannst 51 Deeg Beräicherung / Isolatioun). Fir d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB, männlech Sprague-Dawley Ratten (Harlan, Houston, TX, USA) goufen an der Gréisst 30-225 g kritt a gepaart a Standard Polycarbonat Käfeg gelagert ier se stereotaktesch mat engem adeno-assoziéierte virale Vektor (AAV250) injizéiert goufen. iwwerausdrécken ΔFosB mat grénge fluoreszent Protein (GFP) oder just GFP als Kontroll (kuckt hei ënnen). Standard Ratchow a Waasser ware fräi verfügbar fir all Ratten ausser während Verhalenstester a Liewensmëttelreguléierung. All Ratten goufen an engem kontrolléierten Ëmfeld gehal (Temperatur, 2 ° C; relativer Fiichtegkeet, 22%; an 50 h Liicht / donkel Zyklus, Luuchten op 12 h) an enger Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) guttgeheescht Kolonie . All Experimenter entspriechen dem NIH Guide fir d'Betreiung an d'Benotzung vu Laboratoiren an der University of Texas Medical Branch Institutional Animal Care and Use Committee.

Ëmweltberäicherung ass eng zesummegesate Manipulatioun, déi aus Neiheet, soziale Kontakt an Ausübung besteet. Pair Wunnengen stellt soziale Kontakt a representéiert domat en EC (kuckt NIH Guide). Also, déi entspriechend Kontrollgruppe fir eng Bedingung mat Neiheet, sozialem Kontakt an Ausübung wier eng Grupp ouni Neiheet, soziale Kontakt oder Ausübung, den IC Conditioun. IC Ratten weisen manner Unzeeche vu chronesche Stress wéi EC Ratten. Speziell hunn EC Ratten erweidert Adrenal (Mlynarik et al., 2004), stompegen CORT Äntwerten (Stairs et al., 2011), ofgeschwächt direkt-fréi Geninduktioun (Zhang et al., Manuskript an der Virbereedung) an ΔFosB Akkumulation (Solinas et al., 2009; Lobo et al., 2013), all Unzeeche vu chronesche Stress (Crofton et al., Iwwerpréiwung).

Psychologescher Belaasung

Beräichert an isoléiert Ratten goufen an disposéierbar mëll Plastiks Nagerbehälter (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, USA) fir 60 min fir entweder 1 Dag (akut) oder 9 Deeg (widderholl) gesat. Fir kuerz-Beliichtung mRNA Tester, 30 Ratten (5 Ratten pro Grupp) goufen 30 min nom Ufank vun der leschter Period vum Restriktiounsstress ofgeschnidden, Ratten Gehirer goufen extrahéiert an d'NAc gouf fir mRNA Analyse dissektéiert. Fir d'Immunohistochemie goufen 12 Ratten mat Salins a 4% Paraformaldehyd perfuséiert, Gehirer extrahéiert, postfixéiert an 4% Paraformaldehyd an an 20% Glycerin an 1xPBS bei 4 ° C gelagert. Rat Gehirer goufen op 40 μm mat engem Gefriermikrotome geschnidden. Gehirer goufen 24 Stonnen nom leschte Stress gesammelt fir de FosB Protein voll Längt ze degradéieren (Perrotti et al., 2008).

Intravenös Kokain Selbstverwaltung mat Ëmweltberäicherung

Intravenös Katheter Implantatioun

Ratten goufen anästhetiséiert mat Ketamin (100 mg / kg IP) an Xylazine (10 mg / kg IP) an e Silastesche Katheter gouf agefouert an an der Jugular-Vene geséchert, an d'Haut um Réck vum Déier erausgaang. All Dag goufen d'Kathetere mat 0.1 ml vun enger steriler Salzléisung infuséiert mat Heparin (30.0 U / ml), Penicillin G Kalium (250,000 U / ml) a Streptokinase (8000 IU / ml) fir Infektioun ze verhënneren an d'Katheter Patenz während der Dauer z'erhalen. vun Experimenter.

Kokain Selbstverwaltung mat Ëmweltberäicherung

Zwanzeg beräichert an 20 isoléiert Ratten goufen an operant Chambers 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) plazéiert an erlaabt en Hiewel fir Infusiounen vu Kokain ze drécken (0.5 mg / kg / Infusioun, NIDA Drogenversuergung, Research Triangle Institute, NC, USA) oder Salins ënner engem fixen Verhältnis 1 (FR1) Zäitplang fir 2 h pro Dag fir insgesamt 14 Deeg. Fir eng ähnlech Kokainopnahm tëscht den EC an IC Gruppen z'erhalen, gouf et maximal 30 Infusiounen pro Sessioun. Tissue Veraarbechtungskapazitéit war limitéiert op 30 Proben, sou datt déi niddregst reagéiert Ratten aus all Grupp net veraarbecht goufen, wat Ns vun 8 fir Kokain a 7 fir Salinsgruppen hannerloosst. Also waren et keng EC / IC Differenzen an der totaler Kokainopnahm oder Zäitverlaf vun Infusiounen tëscht EC an IC Ratten. Rat Gehirer goufen 3 h nom Ufank vun der leschter Selbstverwaltungssitzung extrahéiert an den NAc gouf fir mRNA a Proteinanalyse dissektéiert. Eng Säit vum NAc gouf fir Western Blot benotzt, déi aner Säit fir qPCR benotzt.

Net-kontingent Kokainverwaltung mat Ëmweltberäicherung

Fir direkten Verglach mat virdrun publizéiert Literatur (Hope et al., 1994;; Chen et al., 1995), EC (N = 12) an IC Ratten (N = 12) goufe mat Salins oder 20 mg / kg Kokain intraperitoneal (IP) fir 1 Dag (akut) oder 9 Deeg (widderholl) injizéiert. Eng EC Probe gouf während der Veraarbechtung verluer. Déi akut Grupp krut Injektiounen vu Salins fir 8 Deeg an eng Injektioun vu Kokain am Dag 9, sou datt all Ratten déiselwecht Unzuel vun Injektiounen kruten. Gehirer goufen 30 min no der leschter Injektioun extrahéiert an den NAc fir mRNA Analyse dissektéiert.

Quantifikatioun vun mRNA mat qPCR

D'RNA gouf extrahéiert andeems se an RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX) Homogeniséieren, RNS vun DNA a Protein mat Chloroform trennen, an d'total RNS mat Isopropanol ausfällt. Kontaminéiert DNA gouf geläscht (TURBO DNA-Free, Life Technologies, CA, USA) a 5 ug vun der gereinegt RNS gouf ëmgedréint an cDNA (SuperScript III Éischt Strand Synthesis: Invitrogen Katalog # 18080051). ΔFosB mRNA gouf mat quantitativem Echtzäit PCR (SYBR Green: Applied Biosystems, Foster City, CA) op engem Applied Biosystems 7500 schnellen Thermocycler quantitéiert mat Primer entwéckelt fir nëmmen ΔFosB z'entdecken (Forward: AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT; ëmgedréint: GCCACTGAACTTGCGG) entworf an normaliséiert GCCACTGAACTGCGG Rat GAPDH z'entdecken (Forward: AACGACCCCTTCATTGAC; Récksäit: TCCACGACATACTCAGCAC). All Primer goufen validéiert an analyséiert fir Spezifizitéit a Linearitéit virum Experimenter (Alibhai et al., 2007).

Western blot

Déi riets Säit vum NAc vu Kokain oder Salins selbstverwaltend EC an IC Ratten gouf homogeniséiert an engem Puffer mat Saccharose, Hepes Puffer, Natriumfluorid, 10% SDS, a Protease a Phosphatase Inhibitoren (Sigma-Aldrich: P-8340, P) -2850, P-5726). Protein Konzentratioun gouf mam Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Scientific, IL, USA) bewäert. Well Protein aus enger Rat extrahéiert war net genuch fir d'Analyse, goufen 2 Proben aus der selwechter Grupp zesummegefaasst, fir 4 Proben fir all Grupp ze produzéieren. Protein Echantillon sech bei 95 ° fir 5 min denaturéiert an lafen op engem 10-20% polyacrylamide Gradient gel (Criterium TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, USA) dann op eng polyvinylidene fluoride (PVDF) Membran transferéiert (Millipore, MA, USA) ). D'Membran gouf mat Blotting-Grad Blocker (nonfat dréchen Mëllech) blockéiert, inkubéiert mat ΔFosB primären Antikörper (Kanéngchen, 1:1000, #2251, Cell Signaling Technology, MA, USA) an β-Actin primären Antikörper (Maus, 1:1000) , Cell Signaling Technology, MA, USA), mat TBST gewaschen an duerno mat fluoreszent sekundären Antikörper inkubéiert (Iesel Anti-Kanéngchen (780 nm), Iesel Anti-Maus (680 nm), 1:15000, Li-Cor Biosciences, NE, USA). Western Blots goufen dann ofgezeechent (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, USA) a Proteinniveauen quantifizéiert mat der Odyssey Software.

Immunhistochemie

Fir Figur Figure11 (N = 3), Zellen mat ΔFosB goufen visualiséiert a gezielt duerch immunhistochemesch Etikettéierung vun ΔFosB an NAc Scheiwen mat DAB (DAB Peroxidase Substrat Kit, Vector Laboratories, CA, USA). D'Gehirer goufen extrahéiert, postfixéiert, kryoprotectéiert an opgedeelt an 40 μm Scheiwen mat NAc op engem rutschen Gefriermikrotome (Leica Biosystems, IL, USA). D'Scheiwen bloufen schwiewen a goufen mat 1xPBS gespullt ier endogen Peroxidasen geläscht goufen, ier se mat 3% normale Geesserum (Jackson ImmunoResearch, PA, USA) mat 0.3% Triton an Avidin D blockéiert goufen (Vector Laboratories, CA, USA). NAc Scheiwen goufen iwwer Nuecht mat FosB primären Antikörper inkubéiert (1:1000, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) mat 3% Geessserum, 0.3% Triton, 1xPBS, a Biotin Léisung (Vector Laboratories, CA, USA). Och wann dësen Antikörper souwuel FosB wéi och ΔFosB erkennt, hunn virdru Western Blot Studien gewisen datt bei 24 Stonnen no Stimulatioun déi grouss Majoritéit vum immunhistochemesche Signal aus ΔFosB besteet, well FosB gutt virun 24 Stonnen degradéiert (Perrotti et al., 2008). No wäschen, Scheiwen sech mat engem biotinylated Geess Anti-Kanéngchen Secondaire Antikörper IgG (Vector Laboratoiren, CA, USA), Geess serum, an 1xPBS incubated. Duerno goufen Scheiwen mat engem Avidin-Biotin Komplex (ABC) Peroxidase Fleck fir 15 min (Thermo Scientific, IL, USA) inkubéiert. Endlech goufen Scheiwen montéiert, dehydréiert mat Ethanol a CitriSolv (Fischer Scientific, MA, USA) a mat DPX (Fisher Scientific) ofgedeckt. Fir Zell zielen, goufen Rubriken aus Bregma Echantillon +1.80 ze +1.44 vun all Déier. D'total Zuel vun ΔFosB immunopositiven Zellen gouf aus véier NAc Sektiounen aus Kär a Schuel vun all Rat gezielt.

Figure 1  

Stress an [Erhéijung]FosB an EC an IC Ratten. (A-D) Representativ Immunhistochemie DAB Faarwen vun ΔFosB an NAc Shell a Kär vum IC (A an B) und EC (C an D) Ratten mat (B an D) an ouni (A an Cwidderholl Stress (N = 3). (E) Quantifikatioun ...

Adeno-assoziéiert Virus Iwwerexpressioun [Erhéijung]FosB

En AAV2-baséiert Vektor deen ΔFosB a humaniséierter Renilla GFP ausdréckt (hrGFP; Winstanley et al., 2007, 2009a,b) oder hrGFP Kontrollvektor (N = 10 all) gouf bilateral an d'Rat NAc injizéiert. Well et keng IC Mënschen sinn, goufen Pair-House Ratten benotzt anstatt IC Ratten fir dës Studie fir d'Relevanz fir d'wëssenschaftlech Gemeinschaft ze erhéijen andeems d'Effekter vun ΔFosB demonstréieren. onofhängeg vum EC/IC Paradigma. En AAV, deen hrGFP ausdréckt, awer deen ΔFosB net iwwerausdréckt, gouf als Kontroll benotzt. Den Ausdrock vun ΔFosB an vivo war vun immunofluorescence staining mat FosB Primärschoul antibody validéiert (1:200, Kanéngchen, Zell Signal Technologie, MA, USA). AAV Vecteure goufen bilateral an d'NAc Shell injizéiert (1 μl / Säit iwwer 10 min) mat Koordinaten (AP = 1.7, L = 2.0, D = -6.5). D'Verhalenstester hunn 3 Wochen no der stereotaxescher Chirurgie ugefaang. Genau Placement gouf immunohistochemically no der Conclusioun vun Verhalenstestung bestëmmt.

Saccharose Neophobie

ΔFosB iwwerausdrockend Ratten (N = 10) a Kontroll Ratten (N = 8) goufen fir 1 Woch virum Start vun de Verhalenstester gehandhabt. Fir fir Angscht-ähnlech Verhalen ze testen, goufen Ratten fir Neophobie zu engem neie Goût (Saccharose) bewäert. Ratten goufen an eenzel Käfeg getrennt a Waasser gouf um 1600 h ewechgeholl. Standard Rat Waasserfläschen goufen mat enger 1% w / v Saccharoseléisung am normale "Tap" Waasser vun de Ratten gefüllt a gewien ier se op all Käfeg um 1800 h gesat ginn. No 30 min goufen d'Flaschen ewechgeholl an nei gewien, an den Ënnerscheed vum Gewiicht vun Saccharosefläschen virum an nom Test gouf berechent. Duerno gouf Saccharose op de Käfeg fir eng zousätzlech 2 Deeg ersat fir d'Ratten sech mam Aroma vun der Saccharose virum Saccharose Präferenztest vertraut ze loossen.

Erhiewt plus Maze

En aneren Test vum ängschtleche Verhalen, den erhöhten Plus-Labyrinth (EPM), gouf 2 Deeg no Saccharose Neophobie getest. Den EPM moosst vektormodifizéiert explorativt Verhalen an engem neien an Angstproduzent Ëmfeld (Green et al., 2008). Zwee zougemaach Waffen an zwee oppene Waffen (Med Associates Inc., VT, USA) Moossen 12 × 50 cm waren 75 cm iwwer de Buedem an hat photobeams um Entrée vun all Aarm. D'Zäit, déi op den oppene Waffen verbruecht gouf, gouf fir 5 min iwwerwaacht duerch Photobeam Pausen mat Med-PC Software.

Kale Stress-induzéiert Defecatioun

Den Dag nom EPM gouf en drëtten Besuergnësstest benotzt: Defecatioun als Äntwert op e mëll stresseg Ëmfeld (Keelt). Polycarbonat Maus Käfeg (33 × 17 × 13 cm) goufen pre-gekillt op Äis fir 10 min. D'Ratten goufen an de Käfeg op Äis gesat fir 30 min an d'Zuel vu fecal Boli gouf all 5 min opgeholl.

Soziale Kontakt

Den nächsten Dag gouf depressivt Verhalen mat engem sozialen Interaktiounstest gemooss. Ratten goufen fir déi 24 Stonnen virum Test getrennt. Um Testdag goufen d'Ratten an engem neien Ëmfeld (Plastikbehälter, 45 × 40 × 45 cm) mat hirem Käfegpartner plazéiert an d'Verhalen gouf fir 30 min opgeholl. D'Quantitéit vun der Zäit, déi d'Ratten géigesäiteg verbraucht hunn, gouf vun engem Enquêteur gemooss, blann op d'Conditioun vun de Ratten.

Sucrose Präferenz

Nom soziale Kontakt gouf den Saccharose Präferenztest als Modell vun Anhedonia benotzt. Pair-House Ratten goufen um 1600 h mat Iessen getrennt awer net erlaabt Zougang zu Waasser fir 2 h. Um 1800 h goufen zwou virgewiicht Waasserfläschen op all Käfeg gesat, eng mat Waasser, déi aner eng 1% Saccharoseléisung am Waasser. D'Waasserfläschen goufen an der normaler Positioun gesat, während d'Saccharose ongeféier 10 cm ewech gesat gouf. D'Flaschen goufen ewechgeholl an no 15 min erëm gewien.

Locomotor Aktivitéit

Dräi Deeg no Saccharose Präferenz gouf d'Lokomotoraktivitéit ënner normale Liichtbedéngungen bewäert andeems d'Ratten an klare Plexiglas Chambers (40 × 40 × 40 cm) mat enger dënnter Schicht Bettwäsch plazéiert goufen, ëmgi vun zwee 4 × 4 Photobeam Matrizen, eng 4 cm uewen. de Buedem an een 16 cm iwwer dem Buedem fir horizontal Ambulatioun a vertikal (Zucht) Aktivitéit opzehuelen. Photobeam Pausen goufen iwwerwaacht fir 2 h vun engem modifizéierten Open Field Aktivitéit System (San Diego Instruments, CA, USA).

Zwangs Schwammen-Test

De leschte spontane Verhalenstest war de FST, e Modell sensibel géint Antidepressiva. Ratten goufen an e Plexiglas Zylinder gefëllt mat ongeféier 14 L Raumtemperatur (24 ± 0.5 °) Waasser fir 15 min op Sessioun 1, a 5 min op Sessioun 2 den nächsten Dag. D'Ratten goufen gedréchent an zréck an hir Heem Käfeg gesat. Schwammenaktivitéit gouf Video opgeholl an d'Latenz zu der éischter Period vun der Immobilitéit (1 s) an der Gesamtzäit immobile goufe fir Sessioun 2 vun engem Enquêteur festgeluegt fir d'Konditioune blann.

Sucrose-Operant reagéiert

Kontroll AAV Ratten an ΔFosB-iwwerexpresséierend Ratten goufen op 85% vum fräie Fütterungsgewiicht iwwer 7 Deeg geregelt. All Ratten goufen trainéiert fir Bar Press fir Saccharose Pellets (Bio-Serv, NJ, USA) op engem FR1 Zäitplang vun der Verstäerkung fir 15 min Sessiounen op 5 Deeg hannereneen. Ratten goufen dunn gratis Zougang zu Iessen fir 3 Deeg gegeben an erëm erlaabt fir Saccharose-Pellets op engem FR1 Zäitplang fir 15 min ze drécken, dës Kéier bei 100% fräiem Gewiicht.

Kokain un Selbstverwaltung

Acquisitioun

Eng Woch no Katheter Chirurgie (wéi uewen beschriwwen), all Ratten (7 Kontroll Ratten an 10 ΔFosB overexpressing Ratten, eng Kontroll Rat war aus Katheter Chirurgie verluer) goufen an operant Chambers 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT). duerno 0.2 mg / kg / Infusioun fir 2 Deeg op engem FR4 Zäitplang. All Infusioun gouf intravenös an engem Volume vun 0.5 ml iwwer 3 s geliwwert. D'Infusioun gouf signaliséiert duerch Beliichtung vun zwee Cue Luuchten fir 1 s, wat eng Timeout-Period signaliséiert huet, während där keng weider Infusiounen erreecht kënne ginn.

Verschwannen

Well chronesch Kokainbelaaschtung viraussiichtlech d'Akkumulation vun ΔFosB a Kontrollraten induzéieren, wat d'Ratten a béide Vektorbedéngungen verursaache géifen héije Niveauen vun ΔFosB am Gehir ze hunn, goufen d'Ratten fir 4 Deeg an hir Heemkäfeg agespaart ouni Selbstverwaltung fir z'erméiglechen. ΔFosB Proteinniveauen fir a Kontrollvektor Ratten ze reduzéieren. No 4 Deeg Abstinenz goufen d'Ratten an der Operatiounskammer plazéiert an erlaabt Selbstsalz ze verwalten anstatt Kokain ënner engem FR1 Zäitplang fir 1 h Sessiounen fir 3 Deeg hannereneen.

Fixed Ratio Dosis Äntwert

All Rat (Kontroll an ΔFosB Iwwerexpressioun) war erlaabt selwer 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5 mg / kg / Infusioun Kokain an opsteigend Uerdnung all Dag op 1 Deeg consequent op 5 Deeg ze verwalten. Ratten hunn all Dosis Kokain fir 30 min selwer verwalt.

Kokain-induzéiert Erhuelung

Ratten hunn eng Prozedur bannent Sessioun Erhuelung gemaach. Ratten kruten 0.5 mg / kg / Infusioun op engem FR1 Zäitplang fir 60 min gefollegt vun 3 h Ausstierwen (mat kontingent Kokain-Zeechen). Als nächst kruten se eng IP-Injektioun (Green et al., 2010) vu Kokain vun enger vu fënnef Dosen (0, 2.5, 5, 10 oder 20 mg / kg) an enger zoufälleger Uerdnung fir all Rat iwwer déi 5 Sessiounen vun der Reinstatement. Déi lescht 3 h Phas vun der Sessioun war d'Restatement reagéiert, erëm mat Kokainstécker awer nach ëmmer ouni Kokain Infusiounen. No all Kokain-induzéierter Erhuelung Sessioun kruten d'Ratten 2 Tëschenzäit Deeg vu héijer Dosis (0.5 mg / kg / Infusioun) Kokain op engem FR1 Zäitplang fir 2 Stonnen fir héich Tariffer vun der Reaktioun iwwer Sessiounen ze halen. Wärend dem Kokain Selbstverwaltungsprozess hunn d'Katheter vun e puer Ratten lues a lues Patenz verluer; dofir goufen d'Donnéeë vu 6 Kontrollraten a 7 ΔFosB-iwwerexpresséierende Ratten an dëser Analyse benotzt.

Statistesch Analyse

Zwee-Wee Analyse vun der Varianz (ANOVAs) an zwee-Wee Widderhuelungsmoossnamen ANOVAs goufen gemaach fir déi véier Behandlungsgruppen ze vergläichen a geplangte Vergläicher goufen benotzt fir Differenzen tëscht Konditiounen ze vergläichen. D'Bedeitung tëscht nëmmen zwou Konditioune gouf mat engem Student analyséiert t-test. All t-Testdaten hunn de Shapiro-Wilk Test vun der Normalitéit passéiert. All Daten ginn als mëttler ± SEM ausgedréckt. Statistesch Bedeitung gouf op p < 0.05. All déi beräichert Ratten fir en eenzegt Experiment goufen an engem Käfeg gehal, awer als separat Themen behandelt, wat Implikatioune betreffend d'Thema vun der potenzieller Pseudoreplikatioun ubitt.

Resultater

EC Ratten weisen méi héich Basalniveauen vun [Erhéijung]FosB an NAc wéi IC Ratten

Am Verglach mat IC Ratten hunn EC Ratten eng wesentlech méi héich Zuel vun ΔFosB positiven Zellen a béid NAc Kär (t(4) = -3.31, p < 0.05) an Shell (t(4) = -6.84, p < 0.05) (Figuren 1 A, C, E, F), suggeréiert datt de Basal Ton vun ΔFosB méi héich ass bei EC Ratten am Verglach mat IC Ratten. Zousätzlech weisen Western Blot Resultater e staarken Trend fir EC Salins Ratten mat méi héije Basalniveau vum ΔFosB Protein am NAc am Verglach mat IC Salins Ratten (t(6) = -2.03, p = 0.089; Figur Figur 2A) 2A) mat engem zwee-tailed Test. Wéi och ëmmer, mat dem verstäerkten Ausdrock an de Figuren 1 A-F an d'Erhéijunge gesinn an anere Pabeieren (Solinas et al., 2009), mir sinn zouversiichtlech an dësem Effekt. Déi Western Blot Entdeckungen verifizéieren och datt praktesch all FosB-ähnlech Immunreaktivitéit, déi duerch Immunhistochemie festgestallt gouf, ΔFosB war an net FosB, wat net no 24 Stonnen erkannt gouf.

Figure 2  

Kokain an [Erhéijung]FosB an EC an IC Ratten. (A-B) Mëttel ΔFosB Protein (A) an mRNA (B) Niveau (± SEM) an NAc no 14 Deeg Salins oder Kokain Selbstverwaltung an IC an EC Ratten (N = 7-8). Roude Bands am Panel eng bezeechnen ...

[Erhéijung]FosB gëtt differentiell an EC an IC Ratten duerch Stress induzéiert

Et war e wesentlechen Haapteffekt vu widderholl Réckzuchsstress a béide Shell (F(1, 8) = 16.6, P & Si besteet;F(1, 8) = 7.9, P <0.05) vum NAc an en Haapteffekt vun der Ëmweltberäicherung an der Schuel (F(1, 8) = 22.3, P < 0.005; Figuren 1 A-F). Méi wichteg, d'Interaktioun tëscht Stress an Ëmweltberäicherung war och bedeitend a béid Shell (F(1, 8) = 25.6, P & Si besteet;F(1, 8) = 6.7, P < 0.05). D'Interaktioun war sou datt, no widderholl Restriktiounsstress, d'Zuel vun den ΔFosB positiven Zellen wesentlech an IC Ratten eropgaang ass, wärend dës Zuel sech net an EC Ratten geännert huet no widderholl Stress.

Fir weider z'ënnersichen wéi ΔFosB dynamesch geregelt gëtt duerch akute vs widderholl Stress a fir de Verglach mat der viregter Fuerschung z'erméiglechen (Alibhai et al., 2007), Induktioun vun ΔFosB mRNA gouf studéiert mat akuter a widderholl Behënnerungsstress (Figur (Figure1G).1G). Et war e wesentlechen Haapteffekt vum Stress (F(2, 24) = 31.9, P < 0.001) an Ëmweltberäicherung (F(1, 24) = 5.1, P < 0.05). An den IC Ratten gouf ΔFosB mRNA staark induzéiert nom akuten Restriktiounsstress. Wéi och ëmmer, mat widderholl Stress, gouf d'Induktioun vun ΔFosB mRNA wesentlech ofgeschwächt am Verglach mat der akuter Induktioun. Et war och eng bedeitend Interaktioun (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), beweist datt déi akut Induktioun vun ΔFosB mRNA manner bei EC Ratten war am Verglach mat IC Ratten. Also hunn EC Ratten méi héich Basalniveauen vun ΔFosB FAQ am NAc, awer manner ΔFosB mRNA Induktioun als Äntwert op en akuten Stressor.

[Erhéijung]FosB gëtt differentiell duerch Kokain an NAc vun EC an IC Ratten induzéiert

Fir ze bestëmmen ob EC an IC Ratten anescht op Kokain reagéieren, hu mir d'Regulatioun vum ΔFosB Protein a mRNA an der Rat NAc no der Kokain Selbstverwaltung studéiert (Figuren) 2A, B respektiv). E Western Blot huet e wesentlechen Haapteffekt vu Kokain opgedeckt (F(1, 12) = 24.9, P < 0.001) an eng bedeitend Interaktioun (F(1,12) = 5.5, P < 0.05). D'Interaktioun war sou datt ΔFosB méi an IC Ratten eropgaang ass wéi EC Ratten (Figure (Figure2A) .2A). Tatsächlech, no Kokain Selbstverwaltung goufen ΔFosB Proteinniveauen wesentlech erhéicht nëmmen an IC Ratten. Wat mRNA Niveauen ugeet, hunn qPCR Resultater och e wesentlechen Haapteffekt vu Kokain opgedeckt (F(1, 26) = 47.1, P < 0.001) an den Haapteffekt vun der Ëmweltberäicherung (F(1, 26) = 13.8, P < 0.005). Och wa Gesamtniveauen bei EC Ratten méi niddereg waren, hunn béid Gruppen ΔFosB mRNA erhéicht (Figure (Figure2B2B).

Och wann d'Proteindaten déi ursprénglech Hypothes ënnerstëtzt hunn, gouf se aus der Figur hypothetiséiert Spezifikatioune vun 1G1G datt EC Ratten manner weisen mRNA Induktioun wéi isoléiert Ratten am uewe genannte Kokainexperiment, wat net geschitt ass, wahrscheinlech well Figur Spezifikatioune vun 1G1G benotzt en 30 min Zäitpunkt an de Kokain Experiment huet en 3 Stonnen Zäitpunkt benotzt. Fir d'mRNA Hypothese weider z'ënnersichen, gouf en 30 min Zäitpunkt benotzt fir béid akuter a widderholl Kokainbehandlung als e bessere Verglach mat Figur ze entdecken. Figur 1G.1G. Well akut Kokain Selbstverwaltung vun der Natur problematesch ass (dh Acquisitioun Léieren), kruten EC an IC Ratten akut oder 9 Deeg vun widderholl net-kontingent Kokain IP Injektiounen (20 mg / kg). Wéi hypothetiséiert gouf et e wesentlechen Haapteffekt vun der Ëmweltberäicherung (F(1, 17) = 14.3, P < 0.005), awer de Kokainbehandlung Haapteffekt (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) an d'Interaktioun (F(2, 17) = 3.4, P = 0.055) huet nëmmen staark Trends mat engem zwee-tailed Test gewisen. Wéi och ëmmer, well mir Richtungshypothesen aus der Figur haten Figur 1G, 1G, mir sinn an eiser Meenung extrem bequem datt EC Ratten manner Induktioun weisen wéi IC Ratten (Figure (Figure2C2C).

Iwwerausdrock vun [Erhéijung]FosB an NAc Shell mimikéiert de Schutzberäicher-induzéierte Suchtphenotyp

Fir den Effekt vun ΔFosB op Rattenverhalen onofhängeg vun der Ëmweltberäicherung / Isolatioun z'ënnersichen (dh fir dës Resultater méi relevant fir net-EC / IC Studien ze maachen), gouf den adeno-assoziéierten Virus (AAV) benotzt fir ΔFosB bilateral an der NAc ze iwwerzeegen. net-beräichert Pair-hausgemaach Ratten. Laut eise fréiere Studien ass d'NAc Shell am meeschte empfindlech fir Depressioun ze kontrolléieren an Drogen ze huelen / sichen Verhalen sou datt AAV Vektoren an der NAc Shell an dëser Studie injizéiert goufen (Green et al., 2006, 2008, 2010). Figuren 3A, B weisen déi representativ Immunohistofluoreszenz vun ΔFosB mam Kontrollvektor (Panel A; dh endogene ΔFosB Ausdrock) an dem ΔFosB-iwwerexpressive Vektor (Panel B) an der NAc Shell.

Figure 3  

Iwwerausdrock vun [Erhéijung]FosB an NAc Shell mimikéiert de Schutzsucht Phänotyp vun der Ëmweltberäicherung. (A-B) Vertrieder Immunhistochemie vun ΔFosB fir hrGFP Kontroll (A) an ΔFosB-Iwwerexpressioun (B) AAV Vektoren. ...

Nodeems den Titer validéiert ass, an vivo Ausdrock an allgemeng Plazéierung vum virale Vektor, hu mir als éischt den Effekt vun der Iwwerexpressioun vun ΔFosB a Besuergnëssmodeller studéiert. Iwwerexpressioun vun ΔFosB an der NAc Shell war net genuch fir den anxiogenen Effekt vun der Ëmweltberäicherung an der Saccharose Neophobie a Kältestress induzéierter Defecatiounsparadigmen ze reproduzéieren (Donnéeën net gewisen). Zousätzlech gouf et keen Effekt op den EPM (Donnéeën net gewisen). Well d'Ëmweltberäicherung en antidepressivähnlechen Effekt bei Ratten produzéiert, hu mir nächst Depressiounsrelatéiert Tester op ΔFosB-iwwerexpresséierend Ratten gemaach. Ähnlech wéi Besuergnëssmodeller hunn d'Resultater gewisen datt d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB an der NAc Shell net genuch war fir depressivt Verhalen am Saccharose Präferenztest, dem sozialen Interaktiounstest oder der FST ze reduzéieren. (Donnéeën net gewisen).

Am Ëmweltberäicherungsparadigma weisen EC Ratten manner basal Lokomotoraktivitéit wéi IC Ratten (Bowling et al., 1993; Bowling a Bardo, 1994;; Smith et al., 1997;; Green et al., 2003, 2010). Fir den Effekt vun der Iwwerexpressioun vun ΔFosB an der NAc Shell z'ënnersichen, gouf spontan Lokomotoraktivitéit fir 120 min getest. Mat engem zwee-tailed Test hunn d'Resultater opgedeckt datt d'Iwwerausdrockung vun ΔFosB an der NAc Shell e staarken Trend fir verréngert basal Lokomotoraktivitéit bei Ratten produzéiert (Figure (Figur 3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). Och wa se net ganz statistesch bedeitend sinn mat engem zwee-tailed Test, sinn dës Donnéeën nach ëmmer interessant, well se mat eiser explizit Direktiounshypothese konform sinn baséiert op Green et al. (2010), wat konsequent mam Effekt vun der Ëmweltberäicherung ass.

IAm Géigesaz zu Depressioun a Besuergnëss Modeller, Iwwerexpressioun vun ΔFosB an NAc Shell konnt en EC-ähnleche Phänotyp a multiple Sucht / Verstäerkungsparadigmen produzéieren. echn der Sucrose Pellet operant Selbstverwaltungstest gouf et eng bedeitend Interaktioun tëscht ΔFosB Iwwerexpressioun an Hongermotivatioun vu Ratten (F(1, 16) = 7.4, P < 0.01). Ratten, déi ΔFosB an der NAc Shell iwwerausdrécken, hunn bedeitend geholl méi Saccharose Pellets ënner Hongermotivéierte Bedéngungen (dh bei 85% fräiem Kierpergewiicht), awer manner Pellets ënner dem nidderegen motivéierten Zoustand (dh 100% fräi Fuddergewicht; Figure Figur 3D), 3D), wat den EC-Phänotyp perfekt mimict (Green et al., 2010).

Am Ëmweltberäicherungsparadigma hunn d'EC Ratten reduzéiert Kokain-Sich Verhalen am Ausstierwen a Kokain-induzéierter Erhuelung gewisen (Green et al. 2010). Also, Kokain huelen a sichen Verhalen gouf an ΔFosB ausdréckende Ratten gemooss mat dem intravenöse Kokain Selbstverwaltungsparadigma. Als Modell vu Verlaangen, huet de Kokain Ausstierwenparadigma opgedeckt datt ΔFosB Iwwerexpressioun an der NAc Shell d'Drogen-Sich Verhalen erofgaangenr (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Figur Figur 3E).3E). Et war och e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun (F(2, 30) = 74.0, P < 0.001). Fir Ënnerhalt reagéiert ënner engem FR1 Zäitplang, gouf et e wesentlechen Haapteffekt vun der Dosis (F(7, 105) = 222.6, P < 0.001) an eng bedeitend Interaktioun (F(7, 105) = 2.3, P < 0.05) an der kumulativer Kokainzufuhr. D'Natur vun der Interaktioun war sou datt Differenzen nëmme bei méi héijen Dosen Kokain offensichtlech waren (Figure (Figure3F).3F). Schlussendlech, an der Kokain-induzéierter Erhuelung war et e wesentlechen Haapteffekt vun der Dosis (F(4, 44) = 15.5, P < 0.001) an en Trend fir en Haapteffekt vun der ΔFosB Iwwerexpressioun mat engem zwee-tailed Test (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Wéi och ëmmer, mat der Richtungshypothese vu Green et al. (2010) an déi statistesch bedeitend a konsequent Resultater a Figuren 3D, E, F, ass et méiglech datt ΔFosB d'Wiederstellung reduzéiert (Figur (Figure3G).3G). Äntwert op der 10 mg / kg Dosis war wesentlech méi niddereg fir ΔFosB-ausdréckend Ratten. D'Resultater als Ganzt weisen datt d'Iwwerausdréckung vun ΔFosB an der Rat NAc Shell reduzéiert Kokain huelen a Verhalen sichen, wat konsequent mat de Verhalenseffekter vun der Ëmweltberäicherung ass.

Diskussioun

D'Schwachstelle vun Individuen fir Sucht an Depressioun ass staark vun Ëmweltfaktoren beaflosst. Ëmweltberäicherung ass e Paradigma dat d'Liewensëmfeld vun Déieren manipuléiert a Schutzeffekter géint vill psychiatresch Bedéngungen produzéiert. ΔFosB spillt eng Schlësselroll bei der Reguléierung vun der Belounungsfunktioun a ville Gehirregiounen, dorënner de NAc an d'dorsal Striatum (Koob et al., 1998;; Wise, 1998; Wallace et al., 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers et al., 2013). An dësem Projet hu mir déi dynamesch Reguléierung vun ΔFosB studéiert duerch Restriktiounsstress a Kokain a beräichert an isoléiert Ratten. Déi wichtegst Erkenntnisser vun dësem Projet sinn:

(1) EC Ratten hunn erhéicht ΔFosB Niveauen am NAc bei der Baseline am Verglach mat IC Ratten;

(2) nëmmen IC Ratten sammelen zousätzlech ΔFosB Protein mat widderholl Stress;

(3) EC Ratten weisen eng attenuéiert Induktioun vun ΔFosB mRNA no Stress oder Kokain; an

(4) Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc vu Pair-House Ratten mimikéiert de Schutzsucht-Phänotyp, awer net de Schutzdepressiouns-Phänotyp.

Et kéint ee vun der publizéierter Literatur erwaarden, déi weist datt transgen ΔFosB iwwerausdrockend Mais eng erhéicht Sensibilitéit fir Kokainbelounung a Selbstverwaltung bei niddregen Drogendosen weisen (Kelz et al., 1999;; Colby et al., 2003; Vialou et al., 2010; Robison et al., 2013), datt d'ΔFosB-iwwerexpresséierend Ratten am aktuellen Experiment eng erhéicht Tendenz fir Kokain Selbstverwaltung a Sich géifen weisen. In déi aktuell Experimenter, awer, iwwerausdrockend ΔFosB an der NAc Shell huet d'Kokainopnahm erofgeholl a Kokain sicht während Ausstierwen an Erhuelung, wat eng reduzéiert Motivatioun fir Kokain bezeechent. D'Diskrepanz kéint wéinst der Tatsaach sinn datt déi transgen Mais ΔFosB am ganze Striatum ausgedréckt hunn, awer nëmmen an Dynorphin + Zellen (Colby et al. 2003). Am aktuellen Experiment gouf ΔFosB duerch en AAV Vektor iwwerausgedréckt deen Dynorphin + an Enkephalin + Neuronen infizéiert. Zweetens, déi aktuell Studie konzentréiert sech op d'NAc Shell anstatt déi ganz striatal Regioun.

Zousätzlech zum Suchtphenotyp produzéiert d'Ëmweltberäicherung antidepressiv an anxiogenähnlech Profiler bei Ratten (Green et al. 2010; Vialou et al., 2010). An der aktueller Studie huet d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB an der NAc net Effekter an engem vun den dräi Depressiounen oder dräi Besuergnëss Tester produzéiert.. Och wann et vill méiglech Faktoren sinn, déi dozou bäidroe kënnen, datt ΔFosB d'Beräicherungssucht mimikéiert, awer net den Depressiounsphenotyp, ass et méiglech datt d'NAc Shell méi dominant ass fir Suchtbezunnen Verhalen, wärend depressiounsbezunnen Verhalen méi robust vun anere Regioune vermëttelt kënne ginn. Déi aktuell Erkenntnisser sinn am Widderstand mat Studien an Mais wou ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc (wou een net zouverlässeg Shell vs Kär kann ënnerscheeden) robust-antidepressivähnlech Effekter a verschiddene Verhalensassays produzéiert huet (Vialou et al., 2010). Ee méigleche Grond ass datt et méi einfach ass den Effekt vun ΔFosB op schwéiere Stress Verhalensmodeller wéi soziale Néierlagstress ze gesinn. Déi aktuell Iwwerexpressiounsstudie huet depressiounsähnlech Verhalen an der Verontreiung vun engem schwéiere Stressor ënnersicht.

Konsequent an dëser Etude, héich basal Niveauen vun ΔFosB (zB aus Beräicherung, widderholl Stress oder Kokain) korreléiert mat méi schwaach spéider Induktioun vun ΔFosB. Dëst kann e Plafongseffekt duerstellen, ouni weider Induktioun méiglech op erop op erhiewte Basalniveauen vum Protein. Et ass och méiglech datt akkumuléiert Niveauen vun ΔFosB zréckzéien fir weider Induktioun vun ΔFosB mRNA no Stress oder Kokain als negativ Feedback Loop ze hemmen. Zum Beispill, EC Ratten haten héich Niveauen vun ΔFosB a weisen eng attenuéiert Induktioun vun ΔFosB no Stress oder Kokain. Dëst ënnersträicht déi negativ Korrelatioun tëscht ΔFosB Proteinniveauen a senger mRNA Induktioun. Den negativen Feedback vum accumuléierten ΔFosB stellt och d'attenuéiert Induktioun vun ΔFosB mat widderholl Stress bei IC Ratten.

Fir kloer ze sinn, maache mir keng Fuerderungen datt d'Ëmweltberäicherungsparadigma eng direkt Iwwersetzungsrelevanz huet, well et ganz wéineg Kanner sinn, déi an enger richteger Entzuchung opgewuess sinn (et sollt bemierkt datt sozio-ökonomesch Entzuch net mat ökologeschen Entzuch entsprécht). D'Utilitéit vun dësem Paradigma ass datt et eng net-medikamentesch, net-chirurgesch, net-genetesch Manipulatioun ass, déi Schutzverhalensphänotypen fir Sucht an Depressioun produzéiert, déi an engem Labo-kontrolléierten Ëmfeld als Basiswëssenschaftsinstrument ausgenotzt kënne ginn fir molekulare Mechanismen z'identifizéieren. Basisdaten Widderstandsfäegkeet zu psychiatresche Konditiounen. Virdrun Fuerschung huet d'Verhalensphenotypen am Detail beschriwwen (Bowling et al., 1993; Bowling a Bardo, 1994; Bardo et al. 1995;; Green et al., 2002, 2003; El Rawas et al. 2009) a méi rezent Studien (Solinas et al., 2009;; Green et al., 2010; Lobo et al., 2013), zesumme mat der aktueller Etude, liwweren Hiweiser iwwer d'transkriptionell Mechanismen, déi dës Verhalensphenotypen ënnersträichen. Déi downstream transkriptionell Zilgenen / Proteinen, déi d'Schutzphenotypen produzéieren, ginn am Moment ënnersicht (Fan et al., 2013a,b; Lichti et al. 2014).

Eis Konzeptualiséierung vun der Ëmweltberäicherung ass datt d'Beräicherung e Kontinuum ass mat Isolatioun um nidderegen Enn a voller Beräicherung um héije Enn. "Voll” Beräicherung an dësem Fall ass definéiert als Ëmfeld wou d'Sujete fir Neiheet ausgesat sinn, net bedrohend sozial Kontakt mat conspecifics, an erlaabt Plaz an Objete fir Übung. TDës dräi Faktoren representéieren all de Verbindungszoustand vun der "Beräicherung", well se all belount sinn an all Dopamin am NAc fräiginn, an als solch eng gemeinsam neurobiologesch Circuit aktivéieren. (Louilot et al. 1986; Calcagnetti et Schechter, 1992; Crowder an Hutto, 1992; Rebec et al., 1997; Bevins et al., 2002). An dëser Konzeptualiséierung gëtt d'Isolatioun als Kontrollgruppe ugesinn well et d'Feele vun der Manipulatioun duerstellt (dh Bereicherung; Crofton et al., Iwwerpréiwung). Wéi och ëmmer, aner Konzeptualiséierunge sinn méiglech. An enger alternativer Konzeptualiséierung ass de Kontinuum d'selwecht, awer d'Isolatiounsgrupp ass déi experimentell Grupp an déi beräichert Grupp ass d'Kontroll. echn dësem Modell, entzu de Sujeten vun normal Beräicherung is déi tatsächlech Manipulatioun. In dësem Fall, amplaz ze soen, datt Beräicherung Schutzmoossnamen ass, ee géif soen, datt Isolatioun Empfindlechkeet confers. Nach eng drëtt Konzeptualiséierung stellt datt et kee Kontinuum gëtt an datt Beräicherung an Isolatioun zwee grondsätzlech verschidde Manipulatioune sinn. An dëser Vue sollten d'Beräicherung an d'Isolatioun getrennt ginn a béid verglach mat enger Pair-House Kontroll. De Mangel un engem universellen Konsens iwwer d'Natur vun der Beräicherung stellt eng Begrenzung vum Paradigma duer, awer bitt Richtung fir zukünfteg Studien. Egal, d'Resultater vun dësen Experimenter stinn fest onofhängeg vun der spéider Interpretatioun.

Ëmwelt a Liewenserfarungen hunn e staarken Afloss op d'Entwécklung an d'Ausdrock vu ville psychiatresche Bedéngungen. De Mechanismus vun der schützender Sucht an Depressioun Phänotypen vun der Ëmweltberäicherung ze verstoen, adresséiert eng fundamental Fro an der mentaler Stéierungsfuerschung - nämlech den ökologesche Bäitrag zu Empfindlechkeet oder Widderstandsfäegkeet zu psychiatresche Bedéngungen. Dës Etude ënnersträicht d'Bedeitung vun ΔFosB bei der Reguléierung vun Suchtbezunnen Verhalen. An zukünfteg Studien muss d'Aktioun vun ΔFosB a seng aktivéierend an inhibitoresch Effekter op spezifesch Zilgenen weider am Ëmweltberäicherungsmodell exploréiert ginn.

Finanzéierung an Offenbarung

Yafang Zhang, kee; Elizabeth J. Crofton, kee; Dingge Li, kee; Mary Kay Lobo, kee; Xiuzhen Fan, kee; Eric J. Nestler, R37DA007359; Thomas A. Green, DA029091.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

Dës Experimenter goufen duerch Subventioun vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch finanzéiert, DA029091 an R37DA007359. Kokain gëtt vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch geliwwert.

Referenze

  1. Akdeniz C., Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). D'Neurobiologie vum sozialen Ëmweltrisiko fir Schizophrenie: en evoluéierende Fuerschungsfeld. Soc. Psychiatrie Psychiatrie. Epidemiol. 49, 507-517 10.1007/s00127-014-0858-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). Reguléierung vu FosB an DeltafosB mRNA Ausdrock: In vivo an in vitro Studien. Gehir Res. 1143, 22–33 10.1016/j.brainres.2007.01.069 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  3. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP (1995). Ëmweltberäicherung attenuéiert Lokomotor Sensibiliséierung, awer net in vitro Dopamin Verëffentlechung, induzéiert duerch Amphetamin. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 51, 397–405 10.1016/0091-3057(94)00413-d [PubMed] [Kräiz Ref]
  4. Bevins RA, Besheer J, Palmatier MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002). Novel-Object Place Conditioning: Verhalens- an dopaminergesch Prozesser am Ausdrock vun der Neiheet Belounung. Behuelen. Gehir Res. 129, 41–50 10.1016/s0166-4328(01)00326-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  5. Bowling SL, Bardo MT (1994). Lokomotoresch a belountend Effekter vum Amphetamin bei beräicherten, sozialen an isoléierten erwuessene Ratten. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 48, 459–464 10.1016/0091-3057(94)90553-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  6. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). Den Effekt vun der Ëmweltberäicherung op Amphetamin-stimuléiert Lokomotoraktivitéit, Dopamin Synthese an Dopamin Verëffentlechung. Neuropharmacology 32, 885–893 10.1016/0028-3908(93)90144-r [PubMed] [Kräiz Ref]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Plaz Konditioun weist de belountende Aspekt vun der sozialer Interaktioun bei juvenile Ratten op. Physiol. Behuelen. 51, 667-672 10.1016/0031-9384(92)90101-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
  8. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. (1995). Reguléierung vun Delta FosB a FosB-ähnleche Proteine ​​​​duerch elektrokonvulsive Krampfadern a Kokainbehandlungen. Mol. Pharmacol. 48, 880–889 [PubMed]
  9. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal Zelltyp-spezifesch Iwwerexpressioun vun DeltaFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J. Neurosci. 23, 2488–2493 [PubMed]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). Operant Plaz Konditiounsmoossnamen iwwerpréift mat zwee Nondrug Verstäerker. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 41, 817-824 10.1016/0091-3057(92)90233-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  11. Elisei S., Sciarma T., Verdolini N., Anastasi S. (2013). Widderstandsfäegkeet an depressiv Stéierungen. Psychiater. Donau. 25 (Suppl. 2), S263–S267 [PubMed]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Ëmweltberäicherung reduzéiert déi belountend awer net déi aktivéierend Effekter vum Heroin. Psychopharmacology (Berl) 203, 561-570 10.1007/s00213-008-1402-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
  13. Fan X, Li D, Lichti CF, Green TA (2013a). Dynamesch Proteomik vum Nukleus accumbens als Äntwert op akute psychologesche Stress an ëmweltfrëndlech beräichert an isoléiert Ratten. PLoS One 8:e73689 10.1371/journal.pone.0073689 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  14. Fan X., Li D., Zhang Y., Green TA (2013b). Differential Phosphoproteom Reguléierung vum Nukleus accumbens an ëmweltfrëndlech beräichert an isoléiert Ratten als Äntwert op akuter Stress. PLoS One 8:e79893 10.1371/journal.pone.0079893 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  15. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, Kumar A, Theobald DE, et al. (2006). Induktioun vun induzéierbaren cAMP fréie Repressor Ausdrock am Nukleus accumbens duerch Stress oder Amphetamin erhéicht Verhalensreaktiounen op emotional Reizen. J. Neurosci. 26, 8235–8242 10.1523/jneurosci.0880-06.2006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  16. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, et al. (2010). Ëmweltberäicherung produzéiert e Verhalensphenotyp vermëttelt duerch niddereg zyklesch Adenosin Monophosphat Äntwert Element bindend (CREB) Aktivitéit am Nukleus accumbens. Biol. Psychiatrie 67, 28–35 10.1016/j.biopsych.2009.06.022 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S, Neve RL, Ghose S, Tamminga CA, et al. (2008). Induktioun vun aktivéierend Transkriptiounsfaktoren (ATFs) ATF2, ATF3 an ATF4 am Nukleus accumbens an hir Reguléierung vum emotionalen Verhalen. J. Neurosci. 28, 2025–2032 10.1523/jneurosci.5273-07.2008 [PubMed] [Kräiz Ref]
  18. Green TA, Cain ME, Thompson M, Bardo MT (2003). Ëmweltberäicherung reduzéiert Nikotin-induzéiert Hyperaktivitéit bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 170, 235-241 10.1007/s00213-003-1538-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  19. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). D'Ëmweltberäicherung reduzéiert d'intravenös Amphetamin Selbstverwaltung bei Ratten: Dosis-Äntwert Funktiounen fir fixen a progressive Verhältnisplang. Psychopharmacology (Berl) 162, 373–378 10.1007/s00213-002-1134-y [PubMed] [Kräiz Ref]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). ΔFosB moduléiert differenziell Nucleus accumbens direkt an indirekt Pathway Funktioun. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923–1928 10.1073/pnas.1221742110 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  21. Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Reguléierung vum direkten fréien Genausdrock an AP-1 Bindung am Ratten Nukleus accumbens duerch chronesch Kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 5764–5768 10.1073/pnas.89.13.5764 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. (1994). Induktioun vun engem laang dauerhafte AP-1 Komplex besteet aus geännerten Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron 13, 1235–1244 10.1016/0896-6273(94)90061-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Beräichert Ëmweltbehandlung reverséiert depressivt Verhalen a restauréiert reduzéierter Hippocampal Neurogenese a Proteinniveauen vum Gehir-ofgeleete neurotrophesche Faktor bei Mais, déi hiren Ausdrock duerch Promoteur IV feelen. Iwwersetzung. Psychiatrie 1:e40 10.1038/tp.2011.33 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  24. Kato T., Iwamoto K. (2014). Iwwergräifend DNA Methylatioun an Hydroxymethylatiounsanalyse am mënschleche Gehir a seng Implikatioun op mental Stéierungen. Neuropharmacology 80, 133–139 10.1016/j.neuropharm.2013.12.019 [PubMed] [Kräiz Ref]
  25. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. (1999). Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur 401, 272–276 10.1038/45790 [PubMed] [Kräiz Ref]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). deltaFosB: e molekulare Schalter dee laangfristeg neural Plastizitéit ënnersträicht. Curr. Opin. Neurol. 13, 715–720 10.1097/00019052-200012000-00017 [PubMed] [Kräiz Ref]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Neurowëssenschafte vun der Sucht. Neuron 21, 467–476 [PubMed]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N, Webb J, Green TA, et al. (2011). Iwwerexpressioun vu CREB an der Nukleus accumbens Shell erhéicht d'Kokainverstäerkung bei selbstverwaltende Ratten. J. Neurosci. 31, 16447–16457 10.1523/JNEUROSCI.3070-11.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  29. Laviola G., Hannan AJ, Macrì S., Solinas M., Jaber M. (2008). Effekter vun beräichert Ëmfeld op Déiermodeller vun neurodegenerativen Krankheeten a psychiatresche Stéierungen. Neurobiol. Dis. 31, 159–168 10.1016/j.nbd.2008.05.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  30. Lichti CF, Fan X, English RD, Zhang Y, Li D, Kong F, et al. (2014). D'Ëmweltberäicherung verännert d'Protein Ausdrock wéi och d'proteomesch Äntwert op Kokain am Ratten Nucleus accumbens. Front. Behuelen. Neurosci. 8:246 10.3389/fnbeh.2014.00246 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  31. Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, et al. (2013). ΔFosB Induktioun a striatal mëttlere spiny Neuron Subtypen als Äntwert op chronesch pharmakologesch, emotional an optogenetesch Reizen. J. Neurosci. 33, 18381–18395 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Differenziell Reaktivitéit vun dopaminergesche Neuronen am Nukleus accumbens an Äntwert op verschidde Verhalenssituatiounen. Eng in vivo voltammetrisch Studie bei fräi bewegende Ratten. Gehir Res. 397, 395–400 10.1016/0006-8993(86)90646-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T, et al. (2014). Ännerungen am Genausdrock bannent der erweiderter Amygdala no Binge-ähnlechen Alkohol drénken vun adolescent Alkohol-preferenzéierten (P) Ratten. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 117, 52–60 10.1016/j.pbb.2013.12.009 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Beräichert Ëmfeld beaflosst d'adrenokortikal Äntwert op d'Immunfuerderung an d'Glutamat Rezeptor Genausdrock am Ratten Hippocampus. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 273–280 10.1196/annals.1296.032 [PubMed] [Kräiz Ref]
  35. Nestler EJ (2001). Molekulare Neurobiologie vun der Sucht. Am. J. Sucht. 10, 201–217 10.1080/105504901750532094 [PubMed] [Kräiz Ref]
  36. Nestler EJ (2008). Iwwerpréiwung. Transkriptiounsmechanismus vun der Sucht: Roll vun DeltaFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245–3255 10.1098/rstb.2008.0067 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  37. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: e nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042–11046 10.1073/pnas.191352698 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. (2004). Induktioun vun DeltaFosB a belount-verbonne Gehirstrukturen no chronesche Stress. J. Neurosci. 24, 10594–10602 10.1523/jneurosci.2542-04.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  39. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. (2008). Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse 62, 358–369 10.1002/syn.20500 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  40. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natierlech an Drogenbelounungen handelen op gemeinsame neurale Plastizitéitsmechanismen mat ΔFosB als Schlësselvermëttler. J. Neurosci. 33, 3434–3442 10.1523/jneurosci.4881-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  41. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT (1997). Regional an temporär Differenzen am Echtzäit Dopamin Efflux am Nukleus accumbens wärend der fräier Wiel Neiheet. Gehir Res. 776, 61–67 10.1016/s0006-8993(97)01004-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  42. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. (2013). Verhalens- a strukturell Äntwerten op chronesch Kokain erfuerderen eng Feedforward Loop mat ΔFosB a Kalzium / Calmodulin-ofhängeg Proteinkinase II an der Nucleus accumbens Shell. J. Neurosci. 33, 4295–4307 10.1523/jneurosci.5192-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  43. Smith JK, Neill JC, Costall B. (1997). Post-Weaning Wunnkonditioune beaflossen d'Verhalenseffekter vu Kokain an D-Amphetamin. Psychopharmacology (Berl) 131, 23–33 10.1007/s002130050261 [PubMed] [Kräiz Ref]
  44. Solinas M., Chauvet C., Thiriet N., El Rawas R., Jaber M. (2008). Reversal vu Kokain Sucht duerch Ëmweltberäicherung. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 17145–17150 10.1073/pnas.0806889105 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). D'Ëmweltberäicherung an de fréie Stadien vum Liewen reduzéiert d'Verhalens-, neurochemesch a molekulare Effekter vu Kokain. Neuropsychopharmacology 34, 1102–1111 10.1038/npp.2008.51 [PubMed] [Kräiz Ref]
  46. Stairs DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Ëmwelt-induzéiert Differenzen am Corticosteron a Glucocorticoid Rezeptor Blockade vun Amphetamin Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmacology (Berl) 218, 293-301 10.1007/s00213-011-2448-4 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  47. Thiel KJ, Pentkowski NS, Peartree NA, Painter MR, Neisewander JL (2010). Ëmweltliewensbedéngungen, déi wärend der gezwongener Abstinenz agefouert goufen, änneren Kokain-Sich Verhalen a Fos Protein Ausdrock. Neuroscience 171, 1187–1196 10.1016/j.neuroscience.2010.10.001 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  48. Thiel KJ, Sanabria F, Pentkowski NS, Neisewander JL (2009). Anti-Verlaangen Effekter vun Ëmweltberäicherung. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 1151–1156 10.1017/s1461145709990472 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  49. van Winkel M, Peeters F, Van Winkel R, Kenis G, Collip D, Geschwind N, et al. (2014). Impakt vun Variatioun am BDNF Gen op sozial Stressempfindlechkeet an de Puffer Impakt vu positiven Emotiounen: Replikatioun an Ausdehnung vun enger Gen-Ëmfeld Interaktioun. EUR. Neuropsychopharmacol. 24, 930–938 10.1016/j.euroneuro.2014.02.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  50. Venebra-Muñoz A., Corona-Morales A., Santiago-García J., Melgarejo-Gutiérrez M., Caba M., García-García F. (2014). Beräichert Ëmfeld attenuéiert d'Nikotin Selbstverwaltung an induzéiert Ännerungen am ΔFosB Ausdrock an der Ratten prefrontal Cortex an Nucleus accumbens. Neuroreport 25, 694–698 10.1097/wnr.0000000000000157 [PubMed] [Kräiz Ref]
  51. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. (2010). DeltaFosB a Gehir Belounungskreesser vermëttelt Widderstandsfäegkeet géint Stress an antidepressiv Äntwerten. Nat. Neurosci. 13, 745–752 10.1038/nn.2551 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  52. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. (2008). Den Afloss vun DeltaFosB am Nukleus accumbens op natierlecht Belounungsverhalen. J. Neurosci. 28, 10272–10277 10.1523/jneurosci.1531-08.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  53. Wang Y, Cesena TI, Ohnishi Y, Burger-Caplan R, Lam V, Kirchhoff PD, et al. (2012). Kleng Molekül Screening identifizéiert Reguléierer vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB. ACS Chem. Neurosci. 3, 546–556 10.1021/cn3000235 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  54. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, et al. (2002). Delta FosB reguléiert Rad Lafen. J. Neurosci. 22, 8133–8138 [PubMed]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Green TA, Kumar A, et al. (2009a). Erhéicht Impulsivitéit beim Réckzuch vu Kokain Selbstverwaltung: Roll fir DeltaFosB am Orbitofrontal Cortex. Cereb. Cortex 19, 435–444 10.1093/cercor/bhn094 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, et al. (2009b). DeltaFosB Induktioun am Orbitofrontal Cortex potentiéiert Lokomotor Sensibiliséierung trotz der Attenuatioun vun der kognitiver Dysfunktioun verursaacht vu Kokain. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 93, 278–284 10.1016/j.pbb.2008.12.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, et al. (2007). DeltaFosB Induktioun am Orbitofrontal Cortex vermëttelt Toleranz fir Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J. Neurosci. 27, 10497–10507 10.1523/jneurosci.2566-07.2007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Wise RA (1998). Drogenaktivéierung vu Gehirbelounungsweeër. Drogen Alkohol hänkt. 51, 13–22 10.1016/s0376-8716(98)00063-5 [PubMed] [Kräiz Ref]