Iwwerdeelung vun DeltaFosB ass mat attenuéiert Kokain induzéiert Ënnerdréckung vun Sakkarzinomene vun Mais ass. (2009)

FULL STUDIEN

Behënnert Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Source

Department of Neural and Behavioural Sciences, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA. [Email geschützt]

mythologesch

Nager enthalen d'Intake vu Saccharin wann et mat engem Medikament vu Mëssbrauch gepaart ass (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Mam Kont vun den Autoren gëtt dëst Phänomen, bezeechent als Belounungsverglach, geduecht duerch Mediatioun vun de belountende Eegeschafte vum Medikament geduecht (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Och wa vill nach ëmmer entdeckt gi wat d'neural Basis vu Belounung an Sucht ugeet, ass et bekannt datt d'Iwwerausdrock vun ofFosB ass mat enger Erhéijung vun der Drogenempsensibiliséierung an Ureiz verbonnen. Dovun ofgesinn hunn d'Auteuren ugeholl datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB och méi gréisser Medikament-induzéiert Devaluéierung vun enger natierlecher Belounung soll ënnerstëtzen. Fir dës Hypothese ze testen, hunn NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Mais (Chen et al., 1998) mat normalen oder iwwerexpresséierten ΔFosB am Striatum goufen Zougang zu enger Saccharin Cue kritt an dann mat Salzléisung, 10 mg / kg Kokain, oder 20 mg / kg Kokain injizéiert. Am Géigesaz zu der ursprénglecher Predictioun war d'Iwwerausdrock vun ΔFosB mat ofgeschwächtem Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Saccharin-Intake. Et gëtt hypothetiséiert datt Héicht vun ΔFosB net nëmmen de Belounungswäert vun der Medikament erhéicht, mee de Belounungswäert vun der Saccharin Cue och.

Schlësselwieder: Belounungsverglach, natierlech Belounungen, transgenen Mais, CTA, Entree

ΔFosB ass e Member vun der Fos Famill vun Transkriptiounsfaktoren, déi vill Opmierksamkeet kritt huet als e méigleche molekulare Schalter fir déi laangfristeg neuronal Plastizitéit, déi an der Drogenofhängegkeet observéiert gëtt (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB ka homodimeriséieren (Jorissen et al., 2007) oder heterodimeriséiere mat JunD (an a mannerem Ausmooss, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) fir Aktivator Protein-1 Komplexe ze bilden (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Aktivator Protein-1 bindt sech dann op den Aktivator Protein-1 Konsens-Site (TGAC / GTCA) fir Transkriptioun vu verschidde Genen ze förderen oder ze inhibitéieren, abegraff, awer net limitéiert op, Dynorphin, den AMPA Glutamat Rezeptor Ënnerdeelung GluR2, cyclin-ofhängeg Kinase 5 , an nuklear Faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Wäisheet, Tratner, & Verma, 1991). An de Käre accumbens, Héicht vun ΔFosB hemmt Transkriptioun vun Dynorphin (McClung et al., 2004, ma se gesinn Andersson, Westin, & Cenci, 2003) awer fördert d'Transkriptioun vu GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), cyclin-ofhängeg Kinase 5 (McClung & Nestler, 2003), an nuklear Faktor kappa B (Ang et al., 2001). Manipulatioun vu ville vun dësen Genen (an / oder hir Produkter) gouf fonnt fir d'Sensibilitéit fir Drogen vu Mëssbrauch ze beaflossen. Zum Beispill, Iwwerexpressioun vu GluR2 mat viral-mediéierten Genentransfer bei Ratten, oder Blockade vun Dynorphin vum κ-Rezeptor Antagonist nor-BNI bei Mais, erhéicht déi belountend Effekter vu Kokain a Morphin, respektiv (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Eng Zuel vu Facteuren kënnen ΔFosB am Gehir erhéijen, an d'Héicht kann Regioun spezifesch sinn. Chronesche Stress, antipsychoteschen Medikamenter, an Drogen vu Mëssbrauch all erhéijen ΔFosB an der Dorsal (caudate – putamen) a ventral Striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Am ventrale Striatum (dh. Nucleus accumbens), awer, jiddfer vun dëse Faktoren differentiell atesFosB erhéicht an spezifeschen Zellarten. Zum Beispill, chronesche Stress erhéicht ΔFosB am Dynorphin + / Substanz P + an Enkephalin + Ënnerdeelunge vu mëttlere graff dopamin Neuronen am ventrale Striatum (Perrotti et al., 2004). Antipsychotesch Medikamenter erhéijen ΔFosB am Enkephalin + Dopamin Neuronen am ventrale Striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), an Drogen vu Mëssbrauch erhéijen ΔFosB an der Dynorphin + / Substanz P + Dopamin Neuronen am ventrale Striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Et ass dëst leschtegt Muster vun ΔFosB Ausdrock am dorsale Striatum an an der Dynorphin + / Substanz P + Dopamin Neuronen an der Nukleus accumbens déi mir als "striatal" Ausdrock an dësem Artikel bezeechnen (wann net anescht uginn) well et ass dëst Muster vun Ausdrock datt ass am meeschten relevant fir natierlech Belounungen, Drogen vu Mëssbrauch, a Sucht (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), an et ass dëst Muster vun Ausdrock fonnt an de transgenen Mais, déi an eise Studien benotzt goufen (Kelz et al., 1999).

Interessant ass d'Erhéijung vun ΔFosB duerch Mëssbrauchsdrogen chronescher anstatt akuter Belaaschtung (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Also, obwuel eng akuter Belaaschtung fir Medikamenter séier vill Fos Famillproteine ​​am Striatum eropgeet, wéi c-Fos a FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), gëtt et nëmmen eng ganz kleng Erhéijung vun ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Wéi och ëmmer, generéiert ΔFosB ass relativ stabil an huet eng in vivo Hallefzäit vu méi wéi 1 Woch am Verglach mam 10 – 12 hr fir aner Fos Proteinen (Chen et al., 1997). Dës Stabilitéit erlaabt déi lues Akkumulation vun ΔFosB mat chronescher Belaaschtung op Drogen. Aner Fos Proteinen, am Verglach, weisen eng desensibiliséiert Äntwert iwwer Zäit (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Chronesch Medikamentbelaaschtung erméiglecht also ΔFosB Niveauen z'erreechen, op deenen et d'Genausdrock beaflosse kann a Verhalensrelevant ginn.

Et gëtt e wuessend Kierper vun der Literatur, déi beweist, datt Héicht vun ΔFosB de eriwerte Belounungswäert vun Drogen vu Mëssbrauch erhéicht. Zum Beispill, Präferenz fir Medikamenterassoziéiert Lokatiounen, modeléiert duerch bedingt Plazepräferenz, gëtt bei Mais mat erhéicht ΔFosB am Striatum eropgesat (Kelz et al., 1999). Acquisitioun an Ënnerhalt vum Drogenofhängeger Verhalen, souwéi d'Motivatioun fir Medikamenter ze kréien, ginn ähnlech bei Musse mat erhéngte ΔFosB erhéicht (Colby et al., 2003). Och wa Fortschrëtter gemaach gi fir d'Auswierkunge vun ΔFosB a ville Aspekter vun der Medikament Sucht ze verstoen, ass e Gebitt dat net ënnersicht gouf den Effekt vun ΔFosB op Drogeninduséierter Devaluéierung vun natierlechen Belounungen. An de Mënschen ass dëst Phänomen manifestéiert a reduzéierter Motivatioun fir Aarbecht, Frënn, Famill, a monetäre Gewënn (z. B. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Eis Daten suggeréieren datt dës veruerteelend Konsequenz vu Sucht bei Mënschen an Nager kënne modelléiert ginn mat Hëllef vun der Belounungsverglachparadigma (Grigson & Twining, 2002). An dësem Paradigma ass den Zougang zu enger soss palatable Saccharin Cue gefollegt vum Zougang zu engem Drogen vu Mëssbrauch, wéi Morphin oder Kokain. Ënnert dësen Ëmstänn kommen Ratten a Mausen, fir d'Intake vun der Geschmaachssäit z'evitéieren an Virworf vun der Verwaltung vum Medikament (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Geméiss der Belounungsvergleichshypothese gëtt d'Intake vun enger natierlecher Belounungssue vermeit nom Pairing mat engem Medikament vu Mëssbrauch, op d'mannst am Ufank (kuckt Wheeler et al., 2008), well de Wäert vun de gustatory stimulus pales am Verglach zu de potenziellen belountende Eegeschafte vum Medikament (Grigson, 1997). Dës Sicht ënnerscheet sech vum laangjährege bedingt Geschmackaversioun (CTA) Kont vun den Donnéeën - dat ass, d'Vue ass anescht vun dem Virschlag datt Ratten d'Intake vun der Geschmaachschued vermeiden, well se virgeschriwwe medikamesch Eegeschafte virausgesot (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Wann d'Belounungsvergleichshypothese richteg ass, all Bedingung oder Ëmstänn déi de perceptéierte Wäert vun der Medikament Belounung erhéijen soll d'Vermeidung vun der manner Saccharin Cue erhéijen. Entspriechend Drogenempfindlech Lewis Ratten weisen héchst Vermeidung vun enger Saccharin Cue nom Saccharin-Kokain-Pairen wéi manner sensibel Fischer Ratten (Grigson & Freet, 2000). Sprague – Dawley Ratten weisen och gréisser Vermeitung vun enger Geschmaachssäit par mat Kokain oder Sackarose no enger Geschicht vu chronescher Morphinbehandlung (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Interessanterweis hunn béid droge-naïve Lewis Ratten a Sprague – Dawley Ratten mat enger Geschicht vu chronescher Morphinbehandlung ΔFosB an der nucleus accumbens erhéicht.Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Experiment 1 méi direkt ënnersicht d'Roll vun ΔFosB an der Drogen-induzéierter Ennerdréckung vu bedingtem Stimulus (CS) Intake duerch d'Bewäertung vun Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Entzündung vun enger Saccharin Cue bei Mais déi dës Transkriptiounsfaktor am Striatum iwwerschreift.

Experiment 1

Virdrun Studien hu bewisen datt d'Mais déi Intake vun enger Geschmaachschued ënnerdrécken, wa se mat engem Medikament vu Mëssbrauch gepaart sinn op eng Manéier ähnlech wéi bei Ratten gesinn (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Vill wéi d'Studien mat Ratten, hunn dës Studien e limitéierten Zougang zu Waasser benotzt an eng bevorzugten 0.15% Saccharin-Léisung wéi den CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). An dësen Experimenter gouf d'Intake vun enger Saccharin Cue verdriwwen wann den Zougang zum Saccharin gefollegt gouf duerch d'Injektioun vu 10 mg / kg Kokain (an DBA / 2 Mais) oder 20 mg / kg Kokain (an DBA / 2 an C57BL / 6 Mais) ) Kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Dofir huet d'Experiment 1 d'Ennerdréckung vun der Intake vun enger 0.15% Saccharin Cue bewäert, wann se mat Salzlinn, 10 mg / kg Kokain, oder 20 mg / kg Kokain a waasserdéifter NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse bewäert ginn. Dës erwuessent transgen Méis (SJL × C57BL / 6 Hannergrond) demonstréieren eng selektiv Overexpression vun ΔFosB am Striatum op der Entfernung vun Doxycycline aus dem Waasser (Chen et al., 1998). Op der Basis vun den Donnéeën déi a Ratten kritt goufen, hu mir hypothese datt d'Erhéijung vun ΔFosB an dëse Mais de belountende Effekter vum Medikament géif erhéijen an doduerch d'Drogen-induzéierter Ënnerdréckung vun der Entféierung vun der Saccharin Cue relativ zu ΔFosB normale Kontrollen erliichteren.

Method

Themen

D'Sujete waren 60 männlech NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A bitransgenic Mais. D'Mais goufe vun der Déierfacilitéit op der University of Texas Southwestern Medical Center zu Dallas, Texas generéiert, an op 100 μg doxycycline / ml am Drénkwaasser gehalen. Dës Approche hält voll Repressioun vum transgenen ΔFosB Ausdrock an erméiglecht doduerch eng normal Entwécklung (wéi beschriwwen an Chen et al., 1998). D'Mais goufen dunn an d'Dierfacilitéit am Pennsylvania State University College of Medicine zu Hershey, Pennsylvania geschéckt, a fir 2 Méint am Quarantin (all d'Mais goufen op Doxycycline wärend dem Transport a wärend der Quarantine gehale). Am Fräiloossung aus der Quarantän, d'Halschent vun de Maisn = 30) haten doxycycline geläscht, an ΔFosB Iwwerexpressioun war erlaabt fir 8 Wochen virum Test weiderzefueren, d'Zäit déi néideg war fir maximal ΔFosB Handlung (McClung & Nestler, 2003). De Rescht vun de Mais (n = 30) blouf op der Doxycycline fir d'Dauer vun de Studien. Mais wech tëscht 31.2 g an 45.0 g am Ufank vum Experiment an goufen eenzel an standard gelagert, kloer Plastik Pan-Käfeg an engem temperaturkontrolléierten (21 ° C) Déiereschutzgeriicht mat engem 12-h Liicht-donkelen Zyklus (Luuchten op beim 7: 00 am). All experimentell Manipulatiounen goufen 2 hr (9: 00 am) an 7 hr (2: 00 pm) an d'Liichtphase vum Zyklus gehaal. D'Mais goufe mat fräien Zougang zu trockenen Harlan Teklad Nager Nahrung (W) 8604 a Waasser gehalen, ausser wou soss uginn.

Apparat

All experimentell Manipulatiounen goufen an den Heembicher gemaach. Geännert Mohr graduéiert Pipetten goufen benotzt fir dH ze liwweren2O an Saccharin Zougang. Pipetten goufen an d'Glaszylinder ëmgewandelt andeems déi verréckten Enden erofgeholl hunn. E Gummistoppter mat engem Edelstol Sput duerch den Zentrum agefouert gouf dann am Buedem vum Zylinder an en ähnleche Gummistopp (minus der Spëtz) huet de uewen vum Zylinder versiegelt. Intake vun dH2O an Saccharin gouf am 1 / 10 ml opgeholl.

Prozedur

All Sujete goufe eemol am Dag an der ganzer Etude gewien. Nom Fräiloossung aus der Quarantin, a wéi beschriwwen, déi ΔFosB IwwerausdrockMais (n = 30) goufen ofgeholl vum 100 μg / ml Doxycyclin. Dës Musse kruten onzefridden dH2O fir de Rescht vun der Etude, an déi aner Halschent vun de Mais (n = 30), déi ΔFosB normal Gruppen, sinn op doxycycline weidergefouert. No 8 Woche vun ΔFosB Iwwerausdrock, war Baseline Waasseropgang bewäert. Fir Baseline Miessunge goufen all d'Mais op engem Waasserdeprivatiounsplang gesat, deen aus Zougang zu dH bestanen huet2O (mat oder ouni Doxycycline ofhängeg vun der Behandlungsgrupp) fir 1 hr Ufank beim 9: 00 am a fir 2 hr Ufank beim 2: 00 pm Baseline-Intake a Kierpergewiicht goufen fir 1 Woch opgeholl. Wärend dem Test kruten all Méis 1 hr Zougang zu 0.15% Saccharin de Moien gefollegt direkt mat enger intraperitonealer Injektioun vu Salz (n = 10 / Zell), 10 mg / kg Kokain (n = 10 / Zell), oder 20 mg / kg Kokain (n = 10 / Zell). Goût-Medikament Pairen koumen all 48 Stonnen fir fënnef Studien op. Fir d'Hydratioun z'erhalen, hunn all Sujeten 2 hr Zougang zu dH kritt2O oder 100 μg / ml Doxycyclin all Nomëtteg an 1 hr Zougang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycycline all Moien tëscht Bedingungstester, wéi vu Gruppengas uginn. Saccharin gouf vun der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO kritt, a Kokain HCl gouf vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch kritt. D'Sackarin-Léisung gouf bei Raumtemperatur presentéiert.

Resultater a Diskussioun

CS ofgeroden

Intake a Kierpergewiicht goufen mat 2 × 3 × 5 gemëschte Faktorianalysen vun Varianzen (ANOVAs) variéiert Behandlung analyséiert (normal vs. Iwwerausdrock vun ΔFosB), Medikament (Salzlëscht, 10 mg / kg Kokain, oder 20 mg / kg Kokain), a Studien (1 – 5). Post hoc Tester goufen, wa passend, mat Neuman-Keuls Tester mat enger Alpha vun .05 gemaach. Observatioun vum Figure 1 weist datt d'Iwwerausdrock vun ΔFosB am Striatum mat enger Reduktioun assoziéiert ass anstatt eng Augmentatioun vu Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Intake vun der Saccharin Cue.

Figure 1 

Déi mëttler (± SEM) Innahm (ml / 1 hr) 0.15% Saccharin no fënnef Pairings mat der intraperitonealer Injektioun vu Salz, 10 mg / kg Kokain, oder 20 mg / kg Kokain an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse mat normal (lénks Panel) oder erhéicht ...

Ënnerstëtzung fir dës Observatioun gouf vun der Post hoc Analyse vun enger bedeitender Behandlung × Drogen × Trials Interaktioun kritt, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Spezifesch hunn d'Resultater vu post hoc Newman – Keuls Tester gewisen datt och wann d'10 mg / kg Dosis Kokain net effikass war bei der Reduktioun vun der CS Intake a béide Behandlungsgruppen (p > .05), d'20 mg / kg Dosis war manner effektiv bei Mais mat erhéierter Ausdrock vun ΔFosB (kuckt Figure 1, riets Panel). Dat ass, obwuel d'Behandlung mat der 20 mg / kg Dosis Kokain däitlech reduzéiert Inhalter vun der Saccharin Cue relativ zu all Grupp's Salzbehandlung Kontrollen op Trials 2 – 5 (ps <.05), Mais mat erhéngter Ausdrock vun ΔFosB verbrauchen däitlech méi vun der Saccharin-Kue déi mat der 20 mg / kg Kokain gepaart gouf wéi déi normal Ausdréckskontrollen. Dëst Verhalensmuster war bedeitend op Trials 3-5 ( ps <.05).

Kierpergewiicht

Weder Iwwerexpressioun vun ΔFosB am Striatum nach Medikamentbelaaschtung huet wesentlech geännert Kierpergewiicht. Dës Konklusioun gouf ënnerstëtzt vun engem net bedeitenden Haapteffekt vun der Behandlung, F <1, oder Medikament, F(2, 53) = 1.07, p = .35. D'Haapteffekt vun Studien war bedeitend, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, wat beweist datt Kierpergewiicht sech iwwer successive Prozesser geännert huet. Schlussendlech, och wann d'2 × 3 × 6 widderholl Moossnamen ANOVA eng bedeitend Behandlung × Drogen × Versichsinteraktioun opgedeckt hunn, F(10, 265) = 4.35, p <.01, d'Resultater vun de Post hoc Tester waren onopfälleg.

Moies Waasserzufuhr

Moies ofgeroden vun dH2O (ml / h) op den Deeg tëscht Bedingungstester (Baseline, Trials W1-W4) gëtt an Figure 2 (uewe lénks a riets Brieder).

Figure 2 

Déi mëttler (± SEM) Intake vun dH2O am Mueren (ml / 1 hr; Top Panels) an am Nomëtten (ml / 2 hr; Bottom Panels) an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse mat normalen (lénks Panelen) oder erhéngte (riets Panelen) Niveauen vun ΔFosB am Striatum ...

A 2 × 3 × 5 gemëschte Faktoriell ANOVA huet gewisen datt weder Iwwersiichtsausdrock vun theFosB am Striatum nach Medikamentbelaaschtung bedeitend geännert moies dH2O-Entree wéi uginn duerch eng net bedeitend Behandlung × Drogen × Trials Interaktioun (F <1). Zousätzlech ass weder den Haapteffekt vun der Behandlung, F <1, oder Medikament, F(2, 53) = 2.55, p = .09, an och net d'Behandlung × Drogeninteraktioun, F(8, 212) = 1.57, p = .14, war statistesch bedeitend.

Nomëttes Waasseropgang

Intake vun dH2O fir den 2-hr Zougangsperiod am Nomëtteg fir all Test gëtt presentéiert Figure 2 (ënnen lénks a riets Brieder). Den Haapteffekt vun der Behandlung war net bedeitend (F <1), wat suggeréiert datt d'Iwwerexpression vun ΔFosB de Nomëtteg DH net beaflosst2O Entree insgesamt. Den Haapteffekt vum Medikament huet awer statistesch Bedeitung erreecht, F(2, 53) = 7.95, p <.001, wéi och d'Behandlung × Medikament × Prouwen Interaktioun, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc Tester vun dësem Dräi-Wee ANOVA hunn de Mëtteg dH verroden2O-Intake an den 10 mg / kg Kokaingruppen ënnerscheet sech net vill vun deem vun der Salzlinnkontrollen (ps> .05). Wéi och ëmmer, Nomëtteg dH2O-Oppe war bedeitend an den 20 mg / kg Gruppen am Verglach mat hire Salzlinnekontrollen eropgaang, an dësen Effekt war bedeitend op Konditiounsstudien, bei deenen d'Mais d'Suucht vum Saccharin am Mueren vermeit hunn (dh Trials 3, 4, an 5 bei de Mais. mat normalen ΔFosB an Trials 4 an 5 bei Mais mat héigen ΔFosB, ps <.05).

Experiment 2

D'Resultater, déi am Experiment 1 kritt goufen, sinn entgéintgesate wéi déi virausgesot op Basis vu virdru verëffentlechten Daten. Mais mat erhieften Ausdrock vun ΔFosB weisen manner, anstatt méi grouss, Vermeiden vun enger Saccharin Cue no widderholl Saccharin-Kokain-Pairungen. Et ginn eng Rei méiglech Erklärungen fir dës Donnéeën. Déi offensichtlechst, no der Literatur, ass datt dëst Paradigma empfindlech ass fir aversiv, anstatt belount, Medikament EegeschaftenNachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Opgehuewe ΔFosB, kann duerno net nëmmen d'Responsabilitéit op déi belountend Medikamentseigenschaften erhéijen, awer och d'Responsabilitéit op aversive Medikamenteigenschaften erofsetzen. Wann dëst de Fall ass, da kënne Musse mat erhéngte ΔFosB och erwaart ginn, méi kleng LiCl-induzéiert CTAs ze weisen wéi Musse mat normalen Ausdrock vun ΔFosB. Fir dës Hypothese ze testen, goufen déiselwecht Mais an engem standardbedéngungen Geschmaach-Aversiounsparadigma lafen, wat se 1 hr Zougang zu enger novollter 0.1 M NaCl-Léisung kritt hunn, an direkt duerno duerno intraperitoneal mat Salzwaasser, 0.018 M LiCl, oder 0.036 M LiCl injizéiert goufen.

Method

Themen

D'Sujete ware 58 (29 iwwerexpresséiert ΔFosB an 29 normal ΔFosB) männlech NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse, déi am Experiment 1 benotzt goufen. Mais goufe widderspréchlech gemaach fir eng präzis Saccharin-Salz- oder Saccharin-Kokain-Erfarung tëscht de Gruppen ze verdeelen. Zu der Zäit vum Test haten d'Mais an der experimenteller Grupp eng Iwwerschoss vun ΔFosB am Striatum fir ongeféier 17 Wochen, an all d'Mais goufe wärend dem 31.7 an 50.2 am Ufank vum Experiment gewien. Si goufen eenzel gehuisst an agehale wéi uewe beschriwwen.

Apparat

Den Apparat war d'selwecht wéi dee beschriwwen Experiment 1.

Prozedur

All Sujete goufe eemol am Dag an der ganzer Etude gewien. Fir Baseline Miessunge goufen all d'Mais op de Waasserschiefplang uewe beschriwwen (1 hr am an 2 pm), mat oder ouni Doxycycline wéi pro Gruppengas. Basislinn ofgeholl a Kierpergewiicht goufen fir d'1 Woch opgeholl. Wärend Test hunn all Méis 1 Stonnen Zougang zu 0.1 M NaCl an de Moien kritt direkt mat enger intraperitonealer Injektioun vu Salzlinn (n = 9 / Zell), 0.018 M LiCl (n = 10 / Zell), oder 0.036 M LiCl (n = 10 / Zell). Bei Ratten ass de suppressive Effekt vun enger 0.009 M Dosis vun LiCl mat där vun der 10 mg / kg Dosis Kokain passend (Grigson, 1997). Wéi och ëmmer, déi virdru Experienz vun de Mais am Experiment 1 a Beweiser kritt datt weist datt sou eng fréier Experienz d'Entwécklung an / oder Ausdrock vun enger spéiderer CS-onkonditionéierter Stimulatioun (US) Associatioun kann retardéieren (Twining et al., 2005), hu mir e bësse méi héich Dosen LiCl (0.018 M an 0.036 M) benotzt. Goût-Medikament Pairen koumen all 48 Stonnen fir fënnef Studien op. All Sujeten kruten 2 Stonnen Zougang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxycyclin all Nomëtteg an 1 hr Zougang zu dH2O oder 100 μg / ml Doxyzyklin all Moien tëscht Bedingungstester. NaCl gouf kritt vum Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl gouf vun der Sigma Chemical Company, St. Louis, MO kritt. D'NaCl Léisung gouf bei Raumtemperatur presentéiert.

Resultater a Diskussioun

CS ofgeroden

Intake gouf analyséiert mat engem 2 × 3 × 5 gemëschte factorial ANOVA variéierend Behandlung (normal vs. Iwwerexpressioun vun ΔFosB), Medikament (Salzlëscht, 0.018 M LiCl, oder 0.036 M LiCl), an Trials (1 – 5). Post hoc Tester goufen, wa passend, duerch Neuman – Keuls Tester mat enger Alpha vun .05 gemaach. Den Effekt vun der Iwwerexpressioun vun ΔFosB op LiCl CTA Léieren gëtt gewisen Figure 3.

Figure 3 

Déi mëttler (± SEM) Innahm (ml / 1 hr) vun 0.1 M NaCl no fënnef Pairings mat der intraperitonealer Injektioun vu Salz, 0.018 M LiCl, oder 0.036 M LiCl an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linn A Musse mat normaler (lénkser Panel) ) oder erop (riets Panel) ...

D'Resultater vun der ANOVA hunn eng bedeitend Drug × Trials Interaktioun opgedeckt, F(8, 204) = 5.08, p <.001, weist datt all Mais, egal wéi ΔFosB Ausdrock, d'Annahm vum NaCl CS vermeit huet, dee mam krankinduzéierenden Agent LiCl par rapport zu de Salzléisungssujete gepaart gouf. Am Géigesaz zu den uewe beschriwwe Kokainendaten ass d'Dräier-Wee ANOVA net statistesch Bedeitung ugaang (F <1). Zousätzlech war et kee signifikanten Effekt vun der Behandlung (dh Doxy oder Waasser; F <1), Behandlung × Prouf Interaktioun (F <1), oder Behandlung × Medikament Interaktioun (F <1). Trotzdem, Observatioun vun den Date gewisen an Figure 3 hindeit datt den Ënnerdréckungseffekt vu LiCl, wéi dee vu Kokain, vläicht méi kleng war an den iwwerexpresséierende ΔFosB Mais. Sou hu mir d'Behandlungsgruppen getrennt genanaliséiert andeems 3 × 5 gemëschte factorial ANOVAs ënnerschiddlech Medikamenter an Trials benotzt. D'Resultater vun dësen ANOVAs bestätegen eng bedeitend Drug × Trials Interaktioun fir béid normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001, an d'Iwwerexpressioun, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB Mais. Post hoc Tester weisen eng bedeitend Reduktioun vun der CS-Intake duerch déi méi héich Dosis LiCl op Trials 3-5 fir déi normal Mais an op Trials 3 a 4 fir d'Iwwerexpressiounsmais (ps <.05).

Trotz enger relativ héijer Probe Gréisst, sinn d'LiCl Daten méi variabel wéi d'Kokainendaten am Experiment 1 waren. D'Variabilitéit gewisen an Figure 3 wahrscheinlech bezitt sech op d'Geschicht vun der Salz- oder Kokainbehandlung am Experiment 1. An engem Effort fir dës Hypothese ze testen, hu mir d'LiCl CTA Daten reanalyséiert mat engem 2 × 2 × 3 × 5 gemëschte factorial ANOVA variéierend Geschicht (Salzlinn vs. Kokain), Behandlung (normal vs. Iwwerexpressioun vun ΔFosB), Medikament (Salzlëscht, 0.018 M LiCl, oder 0.036 M LiCl), an Uerdnungen (1 – 5). Fir d'Einfachheet hunn d'Kokaingeschicht eng Moyenne vun den Donnéeën vu Mais refuséiert mat enger Geschicht vun der Experienz mat der 10 mg / kg an der 20 mg / kg Dosis Kokain. Ähnlech mat de Resultater vun der initialer Analyse, huet déi véier-Manéier Interaktioun och statistesch Bedeitung net erreecht, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Eng Geschicht vu Saccharin-Salins oder Saccharin-Kokain-Pairen bäidroe méiglecherweis zu der Variabilitéit an den Daten, awer den Impakt ass net eenheetlech, an d'Inklusioun vum Geschichtfaktor ass net hëllefräich fir statistesch bedeitend Differenzen an der Gréisst vun der LiCl z'entdecken. induzéiert CTA tëscht den normalen ΔFosB Mais an de Mais mat enger Iwwerexpressioun vun ΔFosB. Zesummegefaasst LiCl verdréit d'Intake vun der NaCl CS, an och wann et eng Tendenz ass fir e liicht verréngerten Effekt an den iwwerexpriméierende ΔFosB Mais, huet den Ënnerscheed tëscht Behandlungsgruppen keng statistesch Bedeitung opgeruff.

Zesummegefaasst, d'Resultater vun den Experimenter 1 an 2 weisen datt d'Mais mat erhéngte ΔFosB wesentlech méi vun engem Sac Charin CS konsuméieren nom Saccharin-Kokain-Pairen an éischter méi vun enger NaCl CS konsuméiere no NaCL-LiCl Pairungen. D'Tendenz fir méi vun den Drogenassoziéierten CSs ze konsuméieren (besonnesch am Experiment 1) kann d'Resultat vun enger Erhéijung vun der Empfindlechkeet fir déi belountend Eegeschafte vun der Saccharin an / oder der NaCl CS sinn, well erhéijen Niveauen vun ΔFosB bekannt sinn eng Erhéijung vun der Reaktiounsfäegkeet op aner natierlech Belounungen wéi Liewensmëttel Pellets (Olausson et al., 2006) an d'Rad leeft (Werme et al. 2002). Experiment 3 Tester ob dës Mais mat erhéngte striatal Niveaue vun ΔFosB méi staark op déi belountend Eegeschafte vun enger Rei vu Konzentratioune vun Erfolleger a Salz an zwou Flaschenintake Tester mat Waasser reagéieren.

Experiment 3

Experiment 3 gouf entwéckelt fir d'Hypothese ze iwwerpréifen datt d'reduzéiert Ënnerdréckung vun der CS-Intake vun der iwwerexpresséierter ΔFosB Mais an Experiment 1 war e Resultat vun enger Augmentatioun vum observéierte Belounungswäert vun net nëmmen de Medikament vu Mëssbrauch, awer d'natierlech Saccharin Belounungssue och. Fir dës Hypothese z'evaluéieren, benotze mir een- an zwee-Flasche-Intake Tester fir den Effekt vun der Iwwerausdrockung vun ΔFosB op der Intake vun engem belounende (sucrose) Stimulus ze ënnersichen. Zousätzlech, ugebueden d'Tendenz fir dës Mais d'NCI CS ze iwwerschreiwe no NaCl-LiCl Pairings am Experiment 2, benotze mir och een- an zwou Flaschenintesttest fir den Effekt vun der erhéijen ΔFosB op der Entreeung vun enger Rei vu Konzentratioune vun der méi "neutral" NaCl Léisunge. Dräi Konzentratioune vu NaCl (0.03 M, 0.1 M, an 0.3 M) an d'Sacrose (0.01 M, 0.1 M, an 1.0 M) goufen iwwerpréift. Et gouf hypothetiséiert datt wann d'Héicht vun ΔFosB de belountende Wäert vun natierleche Belounungen erhéijen, d'Intake vun der sucrose méi grouss sollt an den experimentellen Méis am Verglach mat de Kontrollen.

Method

Themen

D'Sujete ware 28 (14 iwwerexpresséiert ΔFosB an 14 normal ΔFosB) männlech NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse, déi am Experiment 1 benotzt goufen. Zu der Zäit vum Test haten d'Mais an der experimenteller Grupp eng Iwwerausdrock vun ΔFosB am Striatum fir ongeféier 25 Wochen. Ausserdeem hunn d'Mais déi virdrun Experienz mat Saccharin-sucrose Pairungen an engem net erfollegräiche antizipatesche Kontrast Experiment (d'Parameter, déi den antikontrastesche Kontrast bei de Mais ënnerstëtzen, sinn nach ëmmer ënnersicht). Mais wech tëscht 31.5 an 54.5 g am Ufank vum Experiment. Si goufen ageriicht a gehale wéi virdru beschriwwen.

Apparat

Den Apparat war d'selwecht wéi dee beschriwwen am Experiment 1.

Prozedur

All Fächer goufe eemol den Dag gewien. Iwwer 4-Deeg Habituatiounsperiod krut all Maus 1 Stonnen Zougang zu dH2O am Mueren an 2 hr Zougang am Nomëtteg. Während dem ganzen Experiment hunn d'Mais mat erhieften ΔFosB (n = 14) krut dH2O fir all Nomëtteg ze rehydréieren, a Méis mat normaler ΔFosB (n = 14) kritt 100 μg / ml doxycycline. Dräi Konzentratioune vu NaCl (0.03 M, 0.1 M, an 0.3 M) an d'Sackarose (0.01 M, 0.1 M, an 1.0 M) goufen als Geschmaachter benotzt. All Konzentratioun gouf dem Mueren wärend der Mueren 1-Stonn Period fir 3 verfollegen Deeg presentéiert. Déi éischt 2 Deeg waren eng Flaschenpresentatioun vum Geschmaach an den 3rd Dag bestoung aus enger zwou Flaschen Presentatioun vum Goûtant an dH2O. D'Positioun vun de Flaschen war baléquiliber, lénks a riets, bannent Gruppen a iwwer zwou Flaschen Test Sessiounen. D'Léisunge goufen an opstigend Uerdnung präsentéiert, an d'Intake vum NaCl gouf virum Socker getest. Zwee dH2O-nëmmen Studien goufen tëscht NaCl an sucrose Test gemaach. Intake gouf op all Dag op de nooste 1 / 10 ml gemooss.

Datenanalyse

D'Daten goufen analyséiert mat Hëllef t Tester mat enger Alpha vun .05.

Resultater a Diskussioun

D'Donnéeë vun den Zwee-Flasche Tester ware informativst an dofir ginn hei presentéiert (kuckt Figure 4). Baseline enger Flasche Waasseropnahm gëtt och als Referenzpunkt ugewisen.

Figure 4 

Déi mëttleren (± SEM) Ofhuele (ml / 1 hr) vun enger Rei vu Konzentratioune vun NaCl (Top Panelen) an sucrose (ënnen Brieder) versus dH2O an NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A Musse mat normalen (lénks Brieder) oder erhiewt (riets Brieder) Niveauen vun ΔFosB ...

NaCl Präferenz

Am Allgemengen huet d'Geschicht vum CTA Léieren zu der 0.1 M NaCl Léisung no Pairings mat de relativ niddregen Dosen vu LiCl net den Ausdrock vu Präferenz – Aversiounsfunktiounen ze verhënneren fir Konzentratioune vun NaCl ze erhéijen wann se an der Intake Test ënnersicht ginn. A Mais mat normaler ΔFosB (Uewer lénksen Tafel), war d'Intake vun den zwou niddregsten Konzentratioune vun NaCl (0.03 M an 0.1 M) net vun der Intake vun dH ënnerscheet2O an den Zwee-Flaschen Tester (ps> .05). Déi héchst Konzentratioun vun NaCl (0.3 M) war awer wesentlech manner bevorzugt wéi DH2O (p <.0001), konsequent mat der aversiver Natur vun dëser Konzentratioun (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). An de Mais mat erhéngte ΔFosB (Uewen-riets Panel) war en ähnlecht Muster evident mat der 0.3 M Konzentratioun vu NaCl (p <.01), wat beweist datt d'Héicht vun ΔFosB d'Reaktioun op dësen aversive Reiz net wesentlech geännert huet. En anert Muster, wéi ëmmer, ass mat den nidderegen Konzentratioune vun NaCl geschitt. Speziell, Ratten mat erhéngter Ausdrock vun ΔFosB hunn eng Preferenz fir déi ënnescht 0.03 M an 0.1 M Konzentratioune vun NaCl relativ zu dH bewisen.2O an den Zwee-Flaschen Tester (ps <.03). Héicht vun ΔFosB kann dann d'Präferenz fir méi niddereg Konzentratioune vun NaCl vun neutral op bevorzugt verréckelen.

Sucrose Präferenz

Analysë mat Hëllef t Tester fir ofhängeg Echantillon hunn ugewisen datt bei Mais mat normaler ΔFosB, der Inhalter vun der niddregster Konzentratioun vu Succose (0.01 M) net wesentlech anescht war wéi dH2O (p = .82). Am Géigesaz, hunn d'0.1 M an 1.0 M Succès Konzentratioune bedeitend preferéiert fir dH2O (ps <.0001). An de Mais mat erhiefter ΔFosB war Saccharose däitlech bevorzugt wéi dH2O bei all Test Konzentratiouneps <.02). Dëse Finding bitt Ënnerstëtzung fir d'Conclusioun datt d'Héicht vun ΔFosB d'Präferenz fir natierlech Belounungen erhéicht.

General Discussion

D'Daten an dësem Artikel beweisen datt d'Héicht vun ΔFosB am Striatum mat attenuéierter Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Saccharin-Intake assoziéiert ass. Dës Findung ass géintiwwer eis ursprénglech Viraussetzung datt sou Héichten déi suppressiv Effekter vu Kokain sollten erliichteren. Speziell, Héicht vun ΔFosB erhéicht de belountende Wäert vun Drogen vu Mëssbrauch (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), an Déieren mat enger Sucht-ufälleger Phenotyp oder mat der Geschicht vun der Behandlung mat chronescher Morphin (béid déi Héichten vun ΔFosB produzéieren) weisen eng méi grouss Drogeninduséiert Ënnerdréckung vun der Saccharin-Intake relativ zu Kontrollen (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Et ass wichteg awer ze bemierken datt d'Sujete vun de fréiere Experimenter net nëmmen erhéngte ΔFosB hunn, awer och déi myriad neuronal Adaptatiounen, déi aus Aussiicht op Drogen vu Mëssbrauch oder dem Sucht-ufälleger Phenotyp resultéieren (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Dës zousätzlech Adaptatiounen hunn ouni Zweiwel zu engem Verhalen bäigedroen an e méiglechen Duerchernee presentéieren wann Dir probéiert d'Roll vun ΔFosB, per se, an der Drogen-induzéierter Ënnerdréckung vu CS-Intake ze interpretéieren. Dëse Duerchernee gouf fir an dësen Experimenter kontrolléiert (dat heescht, all Fächer waren d'selwecht mat Ausnam vun Héichten an ΔFosB), wat erlaabt eng méi direkt Interpretatioun vun der Roll vun ΔFosB am Phänomen. Wéi uewen uginn, weisen déi aktuell Donnéeën datt Kokain-induzéiert Ënnerdréckung vun der Saccharin-Intake an der Präsenz vun erhéngte striatal ΔFosB geschitt, awer den Effekt ass gedämpft relativ zu Kontrollen. Héicht vun ΔFosB am Striatum, déngt duerno als Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Saccharin-Intake ze reduzéieren anstatt ze verbesseren.

Et gi verschidde Interpretatiounen vum attenuéierten Effekt deen zimlech séier ausgeschloss ka ginn. Als éischt ass et méiglech datt Héichten an ΔFosB de belountende Wäert vu Kokain erofgeholl hunn. Dëst schengt eng onwahrscheinlech Erklärung ze kréien no der extensiver Literatur, déi erhéicht ΔFosB mat enger Erhéijung vum beliichte Wäert vu Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Zweetens, kann d'Attenuéierung Speziesdifferenzen an der Drogeninduséierter Ennerdréckung an de Verhalenseffekter vun ΔFosB reflektéieren. Och hei, d'Literatur ënnerstëtzt dës Méiglechkeet net well Rat a Maus ähnlech Trends an der Drogen-induzéierter Ennerdréckung vu CS-Intake bewisen (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) a Verhalensensibiliséierung duerch ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Schlussendlech ass et méiglech datt Héicht vun ΔFosB en allgemengen assoziativen Defizit ka kreéieren deen d'Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Saccharin-Intake géif reduzéieren. Dës Méiglechkeet schéngt och onwahrscheinlech, well Stéierunge vun dëser Natur sinn net am Léieren oder der Leeschtung vum operantem Verhalen ze gesinn (Colby et al., 2003), an d'Acquisitioun vun der LiCl-induzéierter CTA net ënnerschiddlech, bedeitend, als Funktioun vun ΔFosB Ausdrock am Experiment 2. Déi ΔFosB iwwerexpriméierend Mais behuelen och normalerweis am Morris Waassermaze an a bedingte Plazpréferenz (Kelz et al., 1999).

Eng aner Méiglechkeet gëtt duerch eng traditionell CTA Interpretatioun vun den Daten am Experiment 1 opgeworf. Dat ass, wann Kokain-induzéiert Ënnerdréckung vun der Entféierung vun der Saccharin Cue duerch aversive Medikamenter Eegeschafte gedriwwe gouf, da géif een zum Schluss kommen datt erhéngte ΔFosB, op d'mannst zum Deel, den Impakt vun dësen aversive Medikamenteregenschaften reduzéiert. Tatsächlech ass et Beweiser datt Drogen vu Mëssbrauch aversive Eegeschaften hunn. Kokain gouf gewisen wéi eng Panik wéi Fluchreaktiounen potenzéieren (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) an defensiv Behuelen (Blanchard & Blanchard, 1999) a Mais. Och well, déi meescht Beweiser hu virgeschloen datt Drogen vu Mëssbrauch den CS-Intake via belountend Medikamenteregenschafte verdrängen (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Zum Beispill, Läsionen vum gustatory Thalamus (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gustatory Thalamocorticol Loop (Geddes, Han, & Grigson, 2007), an Insular Cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) z'ënnerbriechen Ënnerdréckung vun enger Saccharin Cue duerch Succose an Drogen vu Mëssbrauch, awer net vu LiCl. Ähnlech, selektiv Ratstämme bewisen Differenziell Ënnerdréckung fir e Medikament vu Mëssbrauch oder Sukrose US, awer net fir e LiCl US (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Ähnlech Dissoziatioune goufen mat Manipulatiounen vum Entzuchsstaat demonstréiert (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) an an Ratten mat enger chronescher Morphingeschicht (Grigson et al., 2001). Ausserdeem, an Experimenter 3 a 2, huet d'Héicht vun ΔFosB keen Effekt op entweder d'Unkonditionnéiert oder d'konditionéiert Äntwert op aversive Reizen, respektiv. Also, relativ zu den normale Mausen, weisen Mais mat erhéngte ΔFosB eng ähnlech Aversioun géint d'potent 0.3 M NaCl-Léisung am Experiment 3 an eng statistesch ähnlech Aversioun zum LiCl-assoziéierten CS am Experiment 2.

Dës Beweiser ofgesinn, an enger neier Etude hu mir Beweiser kritt datt Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Intake vun enger Saccharin Cue mat dem Ufank vun engem bedingten aversive Staat assoziéiert ass (Wheeler et al., 2008). Mir hypothéiren datt den aversiven Zoustand mediéiert gëtt, am groussen Deel, duerch d'Entwécklung vu kue-induzéierte Réckzuch (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). D'Méiglechkeet kéint also ugesi ginn datt d'Erhéijung vun ΔFosB am Striatum zu manner Vermeidung vun der Medikamentassoziéierter Cue féiert well d'Droge mat der Entwécklung vu manner Cue-induzéierte Réckzuch ënnerstëtzt. Och wa méiglech, ass dës Conclusioun och schwéier ze akzeptéieren, well bei Ratten, méi Aversioun géint d'CS (wéi gemooss duerch eng Erhéijung vun der aversiver Geschmaachreaktivitéit Verhalen) ass mat enger Erhéijung vun der responsiver Ness zum Medikament assoziéiert (Wheeler et al., 2008). Also, mat dëser Logik ze benotze, wäerte mir forcéieren ze schléissen datt d'Mais mat erhéngte ΔFosB méi reaktiounsfäeg sinn op déi belountende Eegeschafte vum Medikament, wéi et gewisen huet, awer och manner Cue-induzéierter Verlaangen oder Réckzuch weisen. Dëst schéngt onwahrscheinlech.

Eng méi heuristesch Erklärung fir den ofgeschwächtten Effekt an den aktuellen Donnéeën ass datt obwuel Héicht vun ΔFosB déi belountend Effekter vu Kokain an dëse Mais erhéijen, huet et och de eriwerge belountende Wäert vu Saccharin erhéicht. Wann ΔFosB den absoluten Belounungswäert vu Saccharin a Kokain ähnlech erhéicht huet, da géif déi bemierkt Erhéijung vun der Belounungswäert vu Saccharin méi grouss sinn (am Verglach mam Kokain) wéi et dem Weber Gesetz uginn ass (dh Empfindlechkeet fir eng observéiert Ännerung beaflosst ofhängeg vun der absoluter Stäerkt vun de Reizen ; Weber, 1846). Sou eng Erhéijung vun der relativer CS Wuelbefannen géif den relativen Ënnerscheed tëscht de Belounungen erofsetzen an de Belounungs-Verglach-Effekt reduzéieren (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Dës Interpretatioun gëtt weider ënnerstëtzt vun der Literatur déi weist datt Héicht vun ΔFosB erhéicht fir natierlech Belounungen z'äntwerten. Zum Beispill, Rad lafen (Werme et al., 2002) a Motivatioun fir Liewensmëttelpellets (Olausson et al., 2006) gi béid erhéicht mat ationFosB. Zousätzlech hunn déi Daten, déi am Experiment 3 kritt goufen, och gewisen datt Héicht vun ΔFosB d'Präferenz fir Sukrose erhéicht (0.03 M, 0.1 M, an 0.3 M) a fir méi niddreg Konzentratioune vun NaCl (0.01 an 0.1 M) an zwou Flaschen Tester mat Waasser.

D'Zil vun dësem Experiment war den Effekt vun erhéngte ΔFosB am Belounungsvergleichsparadigma ze bewäerten, eng Prozedur déi geduecht huet fir Medikamenter-induzéierter Devaluéierung vun natierlechen Belounungen mënschlech Sucht ze modellen (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Sucht huet e komplexe Verhalensphenotyp, a vill Faktore si beim Verhalensausdrock vu Sucht involvéiert. Wéi och ëmmer, op Basis vun der aktueller Literatur, ass d'Héicht vun ΔFosB induzéiert duerch chronesch Belaaschtung fir Mëssbrauchsdrogen eng Roll an der Sensibiliséierung vun de belountende Effekter vum Medikament ze spillen (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) an an enger Erhéijung fir natierlech Belounungen ze äntweren (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Dësen Artikel werpt Liicht op den Effekt vun ΔFosB an der Interaktioun vun dëse Belounungen. D'Héicht vun ΔFosB erschéngt net noutwendeg fir Drogen-induzéierter Devaluatioun vun der Saccharin Cue. Tatsächlech, Kontrollmais verstoppten Entree vun der Saccharin Cue passend. Ëmgedréit, eis Donnéeën hindeit datt d'Héicht vun ΔFosB am Striatum dëse Phänomen kann ophalen andeems se den observéierte Differenz am Belounungswäert tëscht natierlechen Belounungen an Drogen vu Mëssbrauch reduzéiert. Doduerch kënnen d'Mais mat dësem Phenotyp tatsächlech besser vun der Medikament geschützt ginn wann et mat liewensfäeg natierlech Belounungen presentéiert gëtt. Als Ënnerstëtzung ass den Zougang zu Saccharin de Kär accumbens Dopamin Äntwert op déi initial Injektioun vu Morphin bei Sprague – Dawley Ratten blannert (Grigson & Hajnal, 2007) an e kuerzen alldeeglechen Zougang zu enger palatabeler Sackarosléisung reduzéiert de Wëllen vun de Rat fir ze schaffen fir Kokain fréi an der AcquisitiounTwining, 2007) Also, obwuel d'Héicht vun ΔFosB Rat a Maus predizinéiere kann fir Drogen ze huelen an der Verontreiung vun alternativen Belounungen, kann et de Sujet vum Drogen huelen Verhalen an der Präsenz vun enger viabel alternativer natierlecher Belounung schützen.

Arbeschterlidder

Dës Fuerschung gouf ënnerstëtzt vun der Public Health Service Grants DA09815 an DA024519 an vum PA State Tobacco Settlement Fund 2006 – 07.

Referenze

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Zäitcours vu striatal DeltaFosB-ähnlecher Immunoreaktivitéit a prodynorphin mRNA Niveauen no Stéierung vun chronescher dopaminomimetescher Behandlung. Europäesche Journal vun Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Induktioun vun nuklearem Faktor-kappaB an Käre Akkumente duerch chronesch Kokainadministratioun. Journal vun Neurochemie. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Regioun-spezifesch Induktioun vun DeltaFosB duerch wiederholte Verwaltung vun typeschen versus atypeschen antipsychoteschen Drogen. Synapse. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Volontär Konsum vu NaCl, KCl, CaCl2, an NH4Cl Léisunge vu 28 Mausstämme. Behuelen Genetik. 2002; 32: 445 – 457. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Séisser Präferenz vu C57BL / 6ByJ an 129P3 / J Mais. Chemesche Sënner. 2001; 26: 905 – 913. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain potentéiert defensiv Verhalen bezunn op Angscht a Besuergnëss. Neurowissenschaft & Biobehavioral Bewäertungen. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain produzéiert panikähnlech Fluchreaktiounen bei Mais an der Mausverteidegungstestbatterie. Pharmakologie Biochemie a Behuelen. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronesch Fos-relatéiert Antigen: Stabil Varianten vun DeltaFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. Journal vun Neuroscience. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgen Déieren mat induzéierbar, geziilten Genausdrock am Gehir. Molekulare Pharmakologie. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Reguléierung vun Delta FosB a FosB-ähnlech Proteinen duerch elektrokonvulsiv Erfaassung a Kokainbehandlungen. Molekulare Pharmakologie. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Selbst DW. Striatal Zell-spezifesch Iwwerausdrock vun DeltaFosB verbessert Ureiz fir Kokain. Journal vun Neuroscience. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos a Jun: D'AP-1 Verbindung. Zell. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akut a chronesch Kokainadministratioun differenzéiert d'striatal Opioid an den Nuklear Transkriptiounsfaktor mRNAs. Synapse. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Béid Produkter vum FosB-Gen, FosB a senger kuerzer Form, FosB / SF, sinn transkriptiouns Aktivatoren a Fibroblaszen. Molekulare a Cellular Biologie. 1991; 11: 5470 – 5478. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Erfollegräich, gläichzäiteg, an anticipéierende Kontrast am Verbrauch vu Saccharin-Léisungen. Journal of Experimental Psychology: Animal Behaviour Prozesser. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativen hedonesche Wäert moduléiert antizipative Kontrast. Physiologie & Behuelen. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatory isoléierend Cortex Läsionen stéieren Drogen-induzéiert, awer net Lithiumchlorid-induzéiert, Ënnerdréckung vu bedingtem Stimulatiounsaach. Behuelen Neurowëssenschaften. 2008; 122: 1038 – 1050. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Läsionen vun der gustatory Thalamocorticol Loop blockéieren Drogen-induzéierter Devaluatioun vun enger natierlecher Saccharin Belounungssue, wärend instrumental reagéiert fir de Medikament intakt. Appetit. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokain-induzéiert bedingt Geschmaachverloschter: Vergläicher tëscht Effekter an LEW / N a F344 / N Ratstämme. Psychopharmakologie (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Den Effekt vun enger graderéierter monetärer Belounung op kognitiv Event-verbonne Potenzialer a Verhalen bei jonke gesonde Erwuessenen. Internationalen Journal vu Psychophysiologie. 2006; 62: 272 – 279. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kompromittéiert Empfindlechkeet fir monetär Belounung bei aktuellen Kokain Benotzer: Eng ERP Studie. Psychophysiologie. 2008; 45: 705 – 713. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokain-induzéiert bedingt Goût Aversioune bei Ratten. Pharmakologie Biochemie a Behuelen. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Geplangte Goût Aversiounen an Drogen vu Mëssbrauch: Eng nei Interpretatioun. Behuelen Neurowëssenschaften. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drogen vu Mëssbrauch a Belounungsverglach: Eng kuerz Iwwerpréiwung. Appetit. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Wéi Medikamenter fir Schockela: Separat Beloununge moduléiert duerch gemeinsam Mechanismen? Physiologie & Behuelen. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Déi suppressiv Effekter vu Succose a Kokain, awer net Lithiumchlorid, si méi grouss am Lewis wéi an de Fischer Ratten: Beweiser fir d'Belounungsvergläichshypothese. Behuelen Neurowëssenschaften. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Eemol ass ze vill: Konditioune Verännerunge vun accumbens Dopamin no engem eenzege Saccharin-Morphin Pair. Behuelen Neurowëssenschaften. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterale Läsionen vum gustatory Thalamus stéieren Morphin- awer net LiCl-induzéierter Entzündungssuppressioun bei Ratten: Beweiser géint déi bedingt Geschmackaversiounshypothese. Gehirfuerschung. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Waassermangel verhënnert Morphin-, awer net LiCl-induzéiert, Ënnerdréckung vun der Saccharose-Intake. Physiologie & Behuelen. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokain-induzéierter Ennerdréckung vun der Saccharin-Intake: E Modell vun der Drogen-induzéierter Devaluatioun vun natierlechen Belounungen. Behuelen Neurowëssenschaften. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Drogen-induzéierter Ennerdréckung vu bedingtem Stimulatiounssaz: Belounung, Aversioun, an Sucht. In: Reilly S, Schachtman T, Redaktoren. Conditionnéiert Geschmaachverloschter: Verhalens- a neurale Prozesser. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chronesch Morphinbehandlung iwwerdriwwen d'Ënnerdréckungseffekter vun der sucrose a Kokain, awer net Lithiumchlorid, op Saccharin-Intake bei Sprague-Dawley Ratten. Behuelen Neurowëssenschaften. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Differenziell Verhalensreaktiounen op Kokain sinn mat der Dynamik vu mesolimbesche Dopaminproteinen an de Lewis a Fischer 344 Ratten verbonnen. Synapse. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atypesch an typesch neuroleptesch Behandlungen induzéiere verschidde Programmer vum Transkriptiouns Faktor Ausdrock am Striatum. Journal vun Comparative Neurology. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Wesentlech Roll vum FosB-Gen a molekulär, cellulär a Verhalensaktioune vu chronesche elektrokonvulsive Krampfungen. Journal vun Neuroscience. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hoffen B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reguléierung vum direkten fréie Genekspressioun an AP-1 Bindung am Rattenzellum accumbens vu chronesche Kokain. Proceedings vun der National Academy of Sciences, USA. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  37. Hoffen BT, Nye HE, Kelz MB, Selbst DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex besteet aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. D'wirtschaftlech Käschte vum Alkohol-Zesummenhang Absenteeismus a reduzéiert Produktivitéit ënnert der Aarbechterpopulatioun vun Neuseeland. Sucht. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimeriséierung an DNA-verbindende Eegeschafte vum Transkriptiounsfaktor DeltaFosB. Biochemie. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: E molekulare Schalter ënnerläit laangfristeg neurale Plastizitéit. Aktuell Meenung an der Neurologie. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral Cortex Läsionen blockéiere bedingt Geschmackaversiounen duerch Morphin induzéiert. Pharmakologie Biochemie a Behuelen. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an DeltaFosB. Natur Neurowëssenschaften. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: E molekulare Schalter fir laangfristeg Adaptatioun am Gehir. Gehirfuerschung Molekulär Hirnfuerschung. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Netzwierksniveau Ännerungen am Ausdrock vun induzéierbaren Fos-Jun Proteinen am Striatum wärend chronescher Kokainbehandlung a Réckzuch. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkoholaversioun an der Rat: Verhalensbewäertung vu schiedlechen Drogeneffekter. Wëssenschaft. 1970 Juni 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Risikofaktoren fir Stéierungen an der Primärschmerzféierung ënner Puppelcher vun der Substanz abuséiert Fraen. Kandemëssbrauch a Vernoléissegung. 1997; 21: 1039 – 1051. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Eng natierlech optrieden ofgeschnidden Form vu FosB déi Fos / Jun transkriptionell Aktivitéit hemmt. Zell. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekulare Basis vun Suchtfaktor Staaten. Neurowëssenschaftler. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Molekulare Basis vu laangfristeg Plastizitéit ënnergräifend Sucht. Natur Bewäertungen Neurowëssenschaften. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekulare Neurobiologie vun der Sucht. Amerikanesche Journal iwwer Ofhängegkeeten. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekulare a cellulär Basis vu Sucht. Wëssenschaft. 1997 Oktober 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Selwer DW. DeltaFosB: En nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proceedings vun der National Academy of Sciences, USA. 2001; 98: 11042 – 11046. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: E molekuläre Vermëttler vun der laanger neuraler a Verhalensplastizitéit. Gehirfuerschung. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hoffnung BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Pharmakologesch Studien vun der Reguléierung vun chronescher FOS-verbonne Antigen-Induktioun duerch Kokain am Striatum an Nukleus Accumbens. De Journal of Pharmacology an Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induktioun vu chroneschen Fos-bezogenen Antigenen am Rassehous mat chronescher Morphinverabscheidung. Molekulare Pharmakologie. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB an den Käre accumbens reguléiert Liewensmëttel-verstäerkt instrumental Verhalen a Motivatioun. Journal vun Neuroscience. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonismus ass begleet vum persistenten Ausdrock vun engem Delta-FosB-ähnlecht Protein an dopaminergesche Weeër. Gehirfuerschung: Molekulär Hirnfuerschung. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induktioun vun DeltaFosB a Belounungsgerelterte Gehir Strukturen nom chronesche Stress. Journal vun Neuroscience. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Brain Transkriptiouns Faktor Ausdrock: Effekter vun akuter a chronescher Amphetamin a Injektiounsstress. Gehirfuerschung: Molekulär Hirnfuerschung. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustatory Thalamus Läsionen an der Rat: II. Averséierend an appetitlech Geschmaachkonditionéierung. Behuelen Neurowëssenschaften. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Konditioune Geschmaachverloschter: E Verhalensindex vun der Toxizitéit. Annaler vun der New York Academy of Sciences. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Konditioun Goût an d'Acquisitioun vu bedingte Goûtvermeidung fir Drogen vu Mëssbrauch bei DBA / 2J Mais. Psychopharmakologie (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Ernährungsbewäertung vun Drogenofhängeger. Drog an Alkohol Ofhängegkeet. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory Funktiounen, Natriumappetit, a bedingt Geschmaachverloscht iwwerliewen excitotoxesch Läsionen vun der thalamescher Geschmaachszone. Behuelen Neurowëssenschaften. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Facteuren, déi zu eenzelne Differenzen an der Reaktiounsfäegkeet op Kokain an natierleche Belounungen an engem Belounungsverglachparadigma bäidroen. Der Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Roll vun der gustatory Thalamus am Viraus a Verglach vu Belounungen iwwer Zäit bei Ratten. Amerikanesche Journal of Physiologie Reguléierend, Integrativ a Comparativ Physiologie. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. D'Reguléierung an d'Funktioun vu c-Fos an aner direkt fréi Genen am Nervensystem. Neuron. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Maus Goût Preferenze Tester: Firwat nëmmen zwou Flaschen? Chemesche Sënner. 2003; 28: 315 – 324. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  71. Twining RC. D'Entwécklung vun engem Roman Nagermodell vun Drogen induzéierter Devaluatioun vun natierlechen Belounungen a seng Relevanz fir d'Features vun der Drogenofhängeger. Der Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Läsionen vun der ventrale tegmental Regioun veruersaachen Drogeninduséierten Appetit stimuléierend Effekter awer Ersatzbelounungsverglach. Internationalen Journal fir Comparativ Psychologie. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn an das Gemeingefuhl. In: Wagner R, Editeur. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch Physiologie] Vol. 3. Braunschweig, Däitschland: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reguléiert d'Radfahrt. Journal vun Neuroscience. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Verhalens- an elektrophysiologesch Indicateuren vun negativen Afloss virauszegesinn Kokain Selbstverwaltung. Neuron. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wäisheet RM, Tratner I, Verma IM. Eng alternativ splicéiert Form vu FosB ass en negativen Reguléierer vun der transkriptioneller Aktivatioun an der Transformatioun duerch Fos Proteinen. Proceedings vun der National Academy of Sciences, USA. 1991; 88: 5077 – 5081. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Kär accumbens bei Morphinaktioun. Natur Neurowëssenschaften. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]