Prefrontal Cortical Circuit fir Depression- an Angscht-Verwandte Behaviors Mediéiert duerch Cholecystokinin: Roll vun ΔFosB (2014)

J Neurosci. 2014 Mar 12; 34 (11): 3878 – 3887.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014

PMCID: PMC3951691

Vincent Vialou,^1,^6,^7,⁸ Rosemary C. Bagot,¹ Vum Michael E. Cahill,¹ Deveroux Ferguson,¹ Alfred J. Robison,² David M. Dietz,³ Barbara Fallon,² Michelle Mazei-Robison,² Stacy M. Ku,¹ Eileen Harrigan,¹ Catherine A. Winstanley,⁴ Tej Joshi,¹ Jian Feng,¹ Olivier Berton,⁵ an Eric J. Nestler¹

Auteur Informatiounen ► Artikelen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

mythologesch

Verréngert medial prefrontale Cortex (mPFC) Neuronal Aktivitéit ass mat sozialer Néierlag-induzéierter Depressioun- a Besuergungsähnlech Verhalen bei Mais. Wéi och ëmmer, déi molekulare Mechanismen, déi ënner dem ofgehollte mPFC Aktivitéit a senger prodepressiver Roll sinn, bleiwen onbekannt. Mir weisen hei datt Induktioun vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am mPFC, spezifesch am Prelimbic (PrL) Beräich, Empfindlechkeet fir Stress meditéiert. ΔFosB Induktioun zu PrL ass selektiv bei ufällegem Mais no chronescher sozialer Néierlag Stress opgetrueden, an Iwwerausdrock vun ΔFosB an dëser Regioun, awer net an der noergréissender infralimbic (IL) Regioun, verstäerkte Stressempfindlechkeet. ΔFosB huet dës Effekter deelweis duerch Induktioun vum Cholezystokinin (CCK) -B Rezeptor produzéiert: CCKB Blockade am mPFC induzéiert e elastesche Phenotyp, wärend CCK Administratioun an mPFC mimics déi angstgerecht- an depressivähnlech Effekter vum soziale Stress. Mir hu virdru fonnt datt optogenetesch Stimulatioun vu mPFC Neuronen bei ufällegem Mauser ëmgedréit e puer Verhalensabnormalitéiten no chronescher sozialer Néierlag Stress. Dofir hu mir hypothese datt optogenetesch Stimulatioun vu kortikale Projektiounen déi pathologesch Effekter vum CCK an mPFC géif retten. No CCK Infusioun an mPFC, hu mir optogenetesch stimuléiert mPFC Projektiounen zu basolateraler Amygdala oder Nukleus Accumbens, zwee subkortikale Strukturen involvéiert an der Stëmmungsreguléierung. Stimulatioun vu Corticoamygdala Projektiounen blockéiert den angstméissegen Effekt vun CCK, obwuel keen Effekt op aner Symptomer vu sozialer Néierlag observéiert gouf. Ëmgekéiert huet Stimulatioun vu Corticoaccumbens Projektiounen ëmgedréint CCK-induzéiert sozial Vermeidung a Sukrospréferenzdefiziter awer net angstméisseg ähnlech Effekter. Zesummen weisen dës Resultater datt sozial Stress-induzéiert Verhalensdefiziter deelweis duerch molekulär Adaptatiounen am mPFC medizinéiert ginn ΔFosB an CCK duerch cortikal Projektiounen zu ënnerscheet subkortikal Zils.

Schlësselwieder: accumbens, Amygdala, Besuergnëss, CCK, Depressioun, mPFC

Aféierung

Verschidde anatomesch a funktionell verbonne limbesch Gehirregiounen, inklusiv medial prefrontale Cortex (mPFC), Hippocampus, Amygdala, an nucleus accumbens (NAc), sinn agebonne fir Mediatioun vu Schlëssel Symptomer vun Depressioun a Besuergnëss (Bremner, 1999; Drevets, 2001; Keedwell et al., 2005; Mayberg et al., 2005; Bremner, 2006, 2007; Krishnan an Nestler, 2008; Feder et al., 2009). Zum Beispill ass d'Fehlen vu kortikale Feedback op Amygdala mat dysphoresche Emotiounen korreléiert a zréck op normal Niveauen no erfollegräicher Behandlung. Déi antidepressant Effekter vun déiwer Gehirstimulatioun vun der subgenueller cinguléierter Cortex, e Gebitt vu mPFC, si verbonne mat der Restauratioun vu béiden cortikaleschen an subkortikalen Gehiraktivitéit zu normale Niveauen (Mayberg et al., 2005; Nahas et al., 2010). Ähnlech ass déif Gehirestimulatioun vum NAc antidepressant an angstdodend a korreléiert mam verännerten Metabolismus am NAc, amygdala, a mPFC (Schlaepfer et al., 2008; Bewernick et al., 2010; Grubert et al., 2011). Dës Donnéeën ënnerstëtzen eng neurale Netzwierkshypothese vu Stëmmungskrankheeten, an deenen Antidepressiva Behandlungen, egal vu Mechanismen, Aktivitéit normaliséieren a béid underaktive cortikaleschen an iwweraktiv subkortikale Circuiten (Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2005; Kennedy a Giacobbe, 2007; Fales et al., 2008; Fales et al., 2009; Leistedt a Linkowski, 2013).

Déierenmodeller, déi chronesch Belaaschtung fir de physeschen oder psychologesche Stress betrëfft, verschlechtert d'Struktur an d'Funktioun vun Neuronen am mPFC (Radley et al., 2006), Amygdal (Akirav a Maroun, 2007), Hippocampus (Surget et al., 2011), an NAc (Vialou et al., 2010; Christoffel et al., 2011). Chronesche soziale Néierlag Stress, en ethologescht gülteg Modell vun Depressioun (Berton et al., 2006), reduzéiert mPFC Neuronal Aktivitéit wéi ofgeleet vu reduzéierten Ausdrock vun Zif268 a c-Fos (Covington et al., 2005; Covington et al., 2010). Weider, reverséiert optogenetesch Stimulatioun vu mPFC dës Defiziter an ausübt antidepressant-ähnlech Effekter (Covington et al., 2010), bestätegt d'Wichtegkeet vu mPFC bei Stëmmungsbetreffend Phänomener. Thien Nager mPFC, wéi bei Primaten, kontrolléiert emotional Verhalen deelweis duerch Projektiounen op basolateral Amygdala (BLA) an NAc (Vogt et al., 1992; Barbas a Blatt, 1995; Heidbreder a Groenewegen, 2003). Trotzdem bleiwen déi molekulare Mechanismen, déi dës Roll vu mPFC mediéieren, onbekannt.

Déi heiteg Etude huet am Ufank op ΔFosB konzentréiert, e stabile Transkriptiounsfaktor deen am NAc induzéiert gëtt duerch chronesche soziale Néierlag Stress wou et géint Stressempfindlechkeet ass. (Vialou et al., 2010). Mir hunn Gehir-breet Kartéierung vun ΔFosB Induktioun no Néierlag Stress duerchgefouert a fonnt, ähnlech wéi fréier Studien (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann an Herkenham, 2011), robust Induktioun a mPFC. Iwwerraschend hu mir fonnt datt sou eng ΔFosB Induktioun bei mPFC Stressempfindlechkeet fördert. Mir identifizéiere de Cholezystokinin (CCK) -B Rezeptor als molekulare Zil vum ΔFosB am mPFC, wou CCKergic Neurotransmissioun souwuel angstméisseg an depressogen Effekter vu soziale Stress agebonne gouf (Becker et al., 2001, 2008). Mir hu festgestallt datt d'CKK Aktivitéit am mPFC souwuel noutwendeg a genuch ass fir d'Angscht- an Depressiounseffekter vu soziale Stress. Ausserdeem, mat der Benotzung vun optogeneteschen Approche, weise mir spezifesch Aktiounen vun CCK an mPFC-Ënnerkreesungen: CCK a mPFC-BLA Projektiounen mediéiert Angschtzymptomer, wärend CCK an mPFC-NAc Projektiounen Mediatiounsymptomer mediéiert.

Materialien an Methoden

Experiment 1: Gehir-breet Kartéierung vun ΔFosB Induktioun duerch chronesche soziale Néierlag Stress.

Aacht-Woch-aler C57BL / 6J männlech Musse goufe chronesch sozialer Néierlagstress fir 10 verfollegen Deeg wéi virdru beschriwwen (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010) (kuckt Table 1; Figebam. 1A). Kuerz gesot, gouf all Maus op eng onbekannt, aggressiv männlech CD1 pensionnéierte Ziichtermaus fir 5 min pro Dag ausgesat. No direkten Interaktioun mam CD1 Aggressor (5 min) goufen Déieren an engem angrenzende Fach vum selwechte Käfig fir den nächsten 24 h mat sensoreschen, awer net kierperlechen, Kontakt gesat. Kontrolldéieren goufen an ekwivalente Käfeg gehandelt awer mat Membere vum selwechte Stamm. Sozial Interaktiounstester goufen 24 h nom leschte Spilldag gemaach. Sozial Vermeidung vun enger onbekannter CD1 männlecher Maus gouf geméiss den verëffentlechte Protokoller bewäert. D'Zäit déi an der "Interaktiounszon" (e 8-cm-breet Korridor ronderëm de Käfig) verbruecht gouf gouf gemooss. Segregatioun vu besiegtem Mus an ufälleg a elastesch Ënnerpopulatiounen gouf wéi virdru beschriwwen (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010). Well d'Majoritéit vun de Kontrollmais méi Zäit mat engem soziale Zil interagéiere wéi mat engem eidelen Zilschlass, gëtt en Interaktiounsverhältnes vun 100 (gläichzäiteg an der Interaktiounszon an der Präsenz géint d'Feele vun engem sozialen Zil) als Ofschnëtter benotzt: Mais mat Partituren <100 ginn als "ufälleg" bezeechent, an déi mat Partituren ≥100 als "elastesch". Extensiv Verhalens-, biochemesch an elektrophysiologesch Analysen ënnerstëtzen d'Gëltegkeet vun dësen ënnerschiddleche empfindlechen a elastesche Subpopulatiounen (Krishnan et al., 2007; Wilkinson et al., 2009; Vialou et al., 2010).

Déi mëttel Zuel (± SEM) vu FosB-immunoreaktiven Käre pro mm² a Gehirregiounen vu Kontroll, ufälleg, a elastesch Méis 24 h nom chroneschen (10 d) soziale Néierlagstress

Figure 1.

ΔFosB Induktioun an mPFC fördert Empfindlechkeet fir Stress. A, Vertrieder Photomikrograwe vun der ΔFosB Immunohistochemie an mPFC 24 h no der leschter vun 10 Sozial Néierlag Episoden. B, Induktioun vun ΔFosB geschitt net an GABAergic ...

Direkt nom soziale Interaktiounstest goufen d'Mais anästheséiert an perfcardéiert mat 4% paraformaldehyd / PBS. Zell zielt fir ΔFosB⁺ Neuronen an NAc goufen ausgefouert wéi virdru beschriwwen (Vialou et al., 2010). Hirne goufe mat 30% sucrose kryoprotéiert a koronal Sektiounen (30 μm) goufen op engem Gefrierungsmikrotom geschnidden a fir Immunohistochemie verschafft. Free-schwiewend Sektioune goufe virincubéiert an engem Blockéierpuffer, deen 0.3% Triton an 3% normal Geesserum enthält. ΔFosB gouf mat Hëllef vu Kanéngchen polyklonalen Antikörper opgeworf géint den N-terminalen Deel vum Protein (1 / 1000 Santa Cruz Biotechnologie, Katalog # sc-48) am selwechte Puffer, duerno mat biotinyléierter Geess Anti-Kanéngchen IgG Antikörper an avidin-biotin veraarbecht peroxidase komplex Method mat DAB als Substrat (Vector Laboratoiren). Diaminobenzidin Inkubatiounszäiten goufe fir all Konditioune konstant gehalen (100 s). Scheiwen goufen montéiert, dehydréiert, an ofgedeckt. ΔFosB-immunopositiv Zellen hunn eng spezifesch brong Färbung am Käre gewisen a goufe vun engem Betrachter blann op d'Behandlungskonditioune mat engem Mikroskop (20 × Vergréisserung) quantifizéiert. Dräi ausgewielte Gehirnsektiounen, déi all Gehirnsgebitt ausdehnen, goufen pro Maus fir Quantifizéierung gewielt. Anatomesch Segregatioun vun all Gehirregioun gouf gemaach andeems d'Sektioun mat der Paxinos Maus Gehiratlas vergläicht. Konditioune fir Immunohistochemie goufen optiméiert fir Hannergrondniveauen op de Minimum ze reduzéieren wat d'korrekt Identifikatioun vun ΔFosB-positiven Zellen erlaabt. Déi mëttel Wäerter goufen fir all Déier berechent an als eng individuell Observatioun fir statistesch Analyse ugesinn. Obwuel den benotzt Antikörper souwuel ΔFosB wéi och Volllängt FosB erkennt, wësse mer vum Western blotting datt nëmmen ΔFosB feststellbar ass ënner de studéierte Konditiounen (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010).

Experiment 2: Identifikatioun vu soziale Stress-induzéierter ΔFosB neuronalen Phänotyp an mPFC.

Fir Ausdrock vun ΔFosB an cortical GABAergic Neuronen ze ënnersichen, hu mir Tissue vun GAD2-tdTomato Musse benotzt fir chronesche soziale Néierlag Stress ausgesat a gefleegt fir ΔFosB wéi uewen beschriwwen (kuckt Figebam. 1B). Mais goufe generéiert duerch Zucht knockin GAD2-Cre Mais (Gad2tm2 (cre) Zjh / J; JAX Aktien Nummer 010802) (Taniguchi et al., 2011) mat (B6.Cg-Gt (ROSA) 26Sortm9 (CAG-tdTomato) Hze / J; JAX Aktienummer 007908) déi Floxed-Stop kontrolléiert TdTomato (RFP Variant) droen)

Experiment 3: Verhalenseffekter vun ΔFosB Iwwerexpression am Prelimbic (PrL) an Infralimbic (IL) Cortex.

Stereotaxesch Chirurgie gouf op erwuessene männleche Mais (8 Wochen) ausgefouert fir HSV-ΔFosB-GFP oder HSV-GFP an de PrL oder IL Regiounen vum mPFC ze injizéieren. Kuerz, goufen d'Mais mat enger Mëschung aus Ketamin (10 mg / kg) an Xylazin (1 mg / kg) anästheséiert, an déi folgend stereotaxesch Koordinate goufe fir viral Liwwerung fir PrL benotzt: 1.8 mm (anterior / posterior), 0.65 mm (lateral ), −2.2 mm (dorsal / ventral); a fir IL: 1.9 mm (anterior / posterior), 0.75 mm (lateral), −2.8 mm (dorsal / ventral) an engem Winkel vun 10 ° vun der Mëttlinn (relativ zu Bregma). E Gesamt 0.5 μl vu purifizéierte Virus gouf bilateral iwwer eng 5 min Period (0.1 μl / min) geliwwert gefollegt vu 5 min vu Rescht. Viral Injektiounsplaze goufe mat Standard histologesche Methoden bestätegt (kuckt Figebam. 1C). Och wann et net méiglech ass selektiv PrL versus IL bei Mais mat perfekter Genauegkeet ze zielen, sinn d'Daten am Figure 1C illustréiert datt et ganz machbar ass haaptsächlech eng Regioun oder déi aner ze zielen. Tatsächlech ënnerscheede sech déi markant Verhalenseffekter aus der Zilzilerung vun den zwou Regiounen (kuckt Resultater) dës Approche. Déi éischt Partie vu Mais goufen exklusiv an engem submaximale soziale Néierlagsexperiment benotzt (kuckt Figebam. 1D). Dräi Deeg no der Chirurgie goufen d'Mais zwee selwechten Defaite de selwechten Dag ausgesat an duerno fir sozial Interaktioun 24 h méi spéit getest. Dës submaximal Néierlag Prozedur gouf validéiert virdrun fir d'Propositiounsphenotypen no genetesch Manipulatiounen opzeweisen (Krishnan et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Eng zweet Partie vu Mais gouf benotzt fir basal Besuergnëss- an depressivähnegt Verhalen ze testen (kuckt Figebam. 1E – J). Een Dag no der Operatioun goufen d'Mais mat enger 1% (w / v) Sackarose-Léisung gewunnt. Den nächsten Dag kéinten d'Mais tëscht enger Waasserfläsch an enger 1% sucrose Flasche wielen, déi all Dag gewiesselt sinn. Sukroseléisung fir 24 h gouf während dem véierten a fënneften Dag no der Chirurgie gemooss an ausgedréckt als e Prozentsaz vun der Gesamtmass vu Flëssegkeet déi agebonne gouf. Mais goufe getest am Open-Field (Dag 3), erhéngte Plus Maze (Dag 4), sozial Interaktioun (Dag 5 Moien), a gezwongen Schwammen (Dag 5 Nomëtteg) Tester baséiert op verëffentlechte Protokoller (Vialou et al., 2010). Mir hu fonnt datt mat dëser Bestellung vun Tester d'Resultater op spéider Tester net vu virdrun getraff ginn (Krishnan et al., 2007). D'Aktivitéit vu Mais am fräien Feld gouf fir 5 min opgeholl mat engem Videotrack System (Ethovision) ënner rout Luucht Bedéngungen. Déi erhéngte Plus Maze bestanen aus zwee riichtschneidend Bunnen positionéiert 60 cm iwwer dem Buedem an opgedeelt an zwee oppen an zwee zouene Waffen. Mais goufen individuell am Zentrum vum Maze geluecht an erlaabt all Aarm fir eng Period vun 5 min fräi ze entdecken. Am Open-Field an elevated plus Maze Test gouf d'Zäit am Mëttelpunkt an oppen Waffen, respektiv, als en inverse Index vun Angschtzoustänn Äntwerte benotzt. Een Dages gezwongenen Test gouf fir eng Period vun 5 min duerchgefouert. Vergréissert Zäit vun der Onmobilitéit wärend dem forcéierte Schwammtest gouf als prodepressionähnlech Verhalen interpretéiert. Dëse 1 Dag Test gouf extensiv a Mais benotzt a validéiert als Moossnam vun der prediktiver Validitéit, an där antidepressant Medikamenter reduzéieren d'Immobilitéit.

Schlussendlech gouf eng getrennte Grupp vu Mais intra-mOFC mat HSV-ΔFosB injizéiert a getest fir sozial Interaktioun no enger submaximaler Néierlag (kuckt Figebam. 1K).

HSV Vecteure goufe vum Rachael Neve (Massachusetts Institute of Technology) kritt. D'Gene vun Interesse (ΔFosB an GFP) sinn ënner engem CMV Promoteur. Dës Vecteure goufen extensiv a fréiere Verëffentlechunge validéiert (z. B. Maze et al., 2010).

Experiment 4: Effekter vum chronesche soziale Stress op CCKB Rezeptor Niveauen am mPFC.

Um 24 h nom soziale Interaktiounstest goufen d'Gehirer séier geläscht a seriell geschnidden, a mPFC gouf séier op dréchen Äis dissected a gefruer (kuckt Figebam. 2A,B). RNA Isolatioun, qPCR, an Datenanalyse goufen wéi virdru beschriwwen (Maze et al., 2010; Vialou et al., 2010). RNA war mat TriZol reagent (Invitrogen) isoléiert a gouf weider mat RNAeasy Mikro Kits aus QIAGEN gereinegt. All RNA Proben goufen bestëmmt 260 / 280 an 260 / 230 Wäerter ≥1.8 ze hunn. Reverse Transkriptioun gouf mat iScript (Bio-Rad) gemaach. qPCR mat SYBR Gréng (Quanta) gouf mat engem Applied Biosystems 7900HT RT PCR System mat de folgenden Zyklus Parameter gemaach: 2 min bei 95 ° C; 40 Zyklen vun 95 ° C fir 15 s, 59 ° C fir 30 s, an 72 ° C fir 33 s; a graded Heizung op 95 ° C fir Dissoziatiounskurven ze generéieren fir d'Bestätegung vun eenzel PCR Produkter. Donnéeën goufen analyséiert C vergläichen_t Wäerter vun der Behandlungskonditioun (ufälleg oder elastesch vs Kontrollmais, oder HSV-ΔFosB vs HSV-GFP) mat der ΔΔC_t Method (Tsankova et al., 2006). qPCR Primer si wéi follegt: ΔFosB, Forward, AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGAT an ëmgedréint, GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; CCKB, vir, ACCCTTTATGCGGTGATCTTTC a Réckschlag, ATGAGCACGTTTCCGCCAA; CCK, vir, AGCGCGATACATCCAGCAG an ëmgedréint, ACGATGGGTATTCGTAGTCCTC; GAPDH, vir, AGGTCGGTGTGAACGGATTTG an ëmgedréint, TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA.

Figure 2.

Blockade vum CCKB Rezeptor huet eng proresilience, antidepressivähnlech Effekt. A, Sozial Néierlag verklengert CCKB Rezeptor Niveauen am mPFC nëmmen an elastesche Mais (n = 8 – 10). *p & Si besteet; 0.05, am Verglach mat Kontroll (eent-Manéier ANOVA). **p <0.05 ...

Experiment 5: Auswierkunge vun ΔFosB op CCKB Rezeptor an cFos Niveauen.

Mais goufe intra-PrL mat HSV-ΔFosB injizéiert. Um 72 h no der Chirurgie, um Héichpunkt vun der viraler Iwwersiichtsausdréck, goufen Injektiounsplazen ënner engem fluorescerende Mikroskop dissected (kuckt Figebam. 2C). RNA Isolatioun, qPCR, an Daten Analyse goufen wéi uewe beschriwwen. qPCR Primer si wéi follegt: c-Fos, Forward, AATCCGAAGGGAACGGAATAAGA an ëmgedréint, TGCAACGCAGACTTCTCATCT.

Experiment 6: Effekter vun ΔFosB Blockade op Stress-induzéierter CCKB Rezeptor Niveauen a Widderstandsfäegkeet.

Erwuesse Mais goufe bilateral mat HSV-GFP oder HSV-ΔJunD a PrL injizéiert. Figebam. 2D-F). ΔJunD ass en N-terminal gekierzte Mutant vum JunD deen als dominant-negativ Antagonist vun ΔFosB wierkt. Mais goufen eng sozial Néierlag zweemol deeglech fir 5 d. Dëst beschleunegt soziale Néierlag Protokoll, verkierzt fir mat der Period vum maximalen HSV Transgen Ausdrock ze zesummefält, gouf virdru benotzt a gewisen fir maximal Niveauen vu sozialer Vermeidung ze induzéieren (Covington et al., 2011). Um 24 Stonnen no der leschter Stressepisode goufen d'Mais ouni Anästhesie ofgekapelt fir Effekter vun Anästhesie op neuronal Proteinniveau ze vermeiden. Infizéiert Tissue gouf a PBS-enthaltend Protease (Roche) a Phosphatase (Sigma-Aldrich) Inhibitoren mat engem 15-Jauge-Punch erausgeholl an direkt op dréchenem Äis gefruer. Proben goufen duerch liicht Sonikatioun a modifizéierter RIPA Puffer homogeniséiert: 10 mm Tris Basis, 150 mm Natriumchlorid, 1 mm EDTA, 0.1% SDS, 1% Triton X-100, 1% Natriumdeoxycholat, pH 7.4, a Protease a Phosphatase Inhibitoren als uewen. Nom Zousaz vum Laemmli's Puffer goufen d'Proteine op 4-15% Polyacrylamaid Gradientgelen (Criterion System, Bio-Rad) getrennt, a Western Blotting gouf mat dem Odyssey System (Li-Cor) no de Protokoller vum Hiersteller ausgeführt. Membranen goufe mat CCKB Rezeptor Antikörper (1/1000, Acris, Katalog # AP01421PU-N) gekloert. Eng aner Grupp vu Mais goufe mat AAV-ΔJunD oder AAV-GFP an PrL injizéiert an duerno, 5 Wochen no der Operatioun fir maximal transgene Ausdrock z'erméiglechen, goufen d'Mais dem submaximalen Néierlagsprotokoll ofginn. Si goufe fir sozial Interaktioun 24 h no der leschter Néierlag getest.

Experiment 7: Effekter vun intra-mPFC CI-988, e CCKB Antagonist, op sozial Stress-induzéiert sozial Vermeidung an Anhedonia.

Bilateral Kanéil (1.0 mm Kanäl zu Kanäl Distanz, 1.8 mm anterior, Injektor −2.2 mm dorsal / ventral) geziilend mPFC goufen an ufälleg Méis implantéiert (kuckt Figebam. 2G,H). Eng Woch no der Chirurgie gouf 10 ng vum CI-988 direkt an mPFC infuséiert, zielt primär PrL. Mais goufen dann fir hiert soziaalt Interaktiounsverhalen getest. Sucrosepräferenz gouf fir de verbleiwen 24 h gemooss. CI-988 (Tocris Bioscience) gouf a Salz opgeléist, aliquotéiert, a gefruer. Finale Verdünnung gouf am Dag vum Experiment virbereet. En zousätzlech Experiment gouf an ufälleg Musse mat CI-988 intraperitonealer verwaltter (2 mg / kg) 30 min virum Social Interaction Test gemaach.

Experiment 8: Effekter vum CCKB Agonist op Empfindlechkeet fir gesellschaftleche Stress a Réckgang duerch optogenetesch Stimulatioun vu mPFC Projektiounen op BLA oder NAc.

AAV-CaMKII-ChR2-EYFP oder AAV-CaMKII-EYFP gouf an de richtege mPFC injizéiert, erëm gezielt primär PrL (kuckt Figebam. 3A – G). Fënnef Woche méi spéit goufen optesch Faseren an riets NAc implantéiert (1.4 anterior / posterior, 2.6 lateral, −4.7 dorsal / ventral an engem Winkel vun 25 ° vun der Mëttlinn) oder BLA (−1.6 anterior / posterior, 3.1 lateral, −4.7 dorsal) / ventral ouni Winkel vun der Mëttlinn). Wärend der selwechter chirurgescher Prozedur goufen bilateral Kanäl a mPFC implantéiert (kuckt hei uewen). Kanéil a Faseren goufen mat dem Zännement um Schädel geséchert. D'Mais goufen dunn 1 Woch erlaabt fir sech virum Start vun de Verhalensexperimenter ze erhuelen. Mice goufe mat enger submaximaler Néierlag ënnergeworf, duerno 24 h méi spéit fir sozial Interaktioun getest, direkt gefollegt vu erhéngte Plus Maze a fir Sukrospréferenz fir déi verbleiwend 24 h. Op 30 min virum soziale Interaktiounstest goufen d'Halschent vun de Mais mat CCK-8 (10 ng) an mPFC infuséiert, während déi aner Halschent Gefier (Salzsaier) krut. Mais goufen a Pare getest (e Gefier- an eng CCK-8-behandelt Maus, mat AAV-GFP oder AAV-ChR2). CCK-8 (Sigma) gouf a Salz opgeléist, aliquotéiert, a gefruer. Finale Verdünnung gouf den Dag vum Experiment virbereet.

Figure 3.

CCK-8-induzéiert Stressempfindlechkeet hänkt vu spezifesche kortikale Projektiounen of. A, Bei 24 h no submaximaler sozialer Néierlag an 30 min no CCK-8 Infusioun, goufen mPFC Projektiounsregioune Laser-stimuléiert wärend engem Test fir sozial Interaktioun. CCK-8 Infusioun ...

Optesch Stimulatioune goufen no verëffentlechte Protokoller gemaach (Covington et al., 2010). Optesch Faseren (Thor Laboratories) goufen chronesch implantéiert a verbonne mat engem FC / PC Adapter un eng 473 nm blo Laser Diode (Crystal Lasers, BCL-473 – 050-M). E Stimulator (Agilent, #33220A) gouf benotzt fir blo Liichtpulser ze generéieren. Wärend all Stimulatiounen goufen 40 ms Burst vun 100 Hz (9.9 ms Spike Breet) blo Liichtimpulse all 3 s an terminal Regioun an BLA oder NAc iwwer der Dauer vum sozialen Interaktiounstest geliwwert, fir e burst-ähnlecht Muster vu cortikal ze mimikéieren. Aktivitéit. D'Intensitéit vun der Optikfaser Luucht gouf virun all Gebrauch verifizéiert mat engem Liicht Sensor (Thor Laboratories, S130A) benotzt, a Liichtintensitéit war ∼15 mW. Dëse Stimulatiounsprotokoll, dee elektrophysiologesch virdrun validéiert gouf (Covington et al., 2010), hunn keng Saisuren opgrond vu Verhalensobservatiounen an der Verontreiung vu c-Fos Ausdrock ausserhalb vun optogenetesch stimuléierte Regiounen induzéiertCovington et al., 2010).

Experiment 9: Effekter vum CCKB Agonist op mPFC neuronal Aktivitéit wéi gemooss duerch c-Fos mRNA Niveauen.

Bilateral Kanäl goufen op erwuessene Muser implantéiert déi de mPFC gezielt hunn (kuckt Figebam. 3H). No enger Woch Rescht, goufe Méis ënner submaximaler Néierlag ënnergaangen a mat CCK-8 24 h méi spéit infuséiert. mPFC Stämme goufen 30 min no der Medikamenterinfusioun ageholl, a Proben fir d'MRNA Analyse virbereet wéi hei uewen beschriwwen.

Déiereschutz.

Aacht-Woch al C57BL / 6J männlech Mais (The Jackson Laboratory) goufen benotzt. All d'Mais goufen op d'mannst 1 Woch virun der experimenteller Manipulatioun op d'Dierfassilitéit gewunnt a goufen op 23 ° C – 25 ° C op engem 12 h Liicht / donkel Zyklus (Liicht op 7: 00 AM) mat gehal ad libitum Zougang zu Iessen a Waasser. Experimenter goufen am Aklang mat de Richtlinne vun der Society for Neuroscience an dem Institutional Animal Care and Use Committee an der Icahn School of Medicine um Mount Sinai gehaal.

Statistesch Analysen.

Donnéeën ugewisen ginn als mëttler ± SEM ausgedréckt (als Fehlerbarren representéiert) Een-Manéier ANOVAs goufen benotzt fir Mëttel ze vergläichen tëscht Kontroll, ufälleg a elastesch Méis an immunohistochemeschen, biochemeschen, a Verhalensanalysen. Een-Manéier ANOVAs goufe benotzt fir Mëttelen ze vergläichen tëscht GFP-Kontrollen an ΔFosB Iwwerausdrock an PrL oder IL am Open-Field, erhéngte Plus-Maze, gezwongener Schwämm, an sucrose Präferenz Tester. Zwee-Manéier ANOVAs goufen benotzt fir Mëttel ze vergläichen tëscht GFP-Kontrollen, ΔFosB-PrL, an ΔFosB-IL am soziale Interaktiounstest. Zwee-Manéier ANOVAs goufen benotzt fir CCK-8 Effekter ze vergläichen mat oder ouni optogenetesch Stimulatioun an all Verhalensexperimenter, souwéi den Effekt vun ΔFosB Iwwerausdrock oder CI-988 Infusioun op sozial Vermeidung. Wann passend, hoc Analyse goufen mat engem Bonferroni gehaal hoc testen. Student ass t Tester goufe benotzt fir Mëttel fir den Effekt vun der CI-988 Infusioun op der Sackrosepréferenz a forcéiert Schwammtester ze vergläichen, a vun CCK-8 op c-Fos mRNA Niveauen. Differenzen tëscht experimentellen Konditioune goufe statistesch bedeitend ugesinn wann p ≤ 0.05.

Resultater

Brain-breet Kartéierung vun ΔFosB Induktioun duerch chronesche soziale Néierlag Stress

Mir hunn d'éischt ΔFosB Induktioun duerch Immunohistochemie a Kontroll, ufälleg a elastesch Méis ënnersicht, no engem Cours vu chroneschen (10 d) soziale Néierlag Stress, mat engem Fokus op de Virebroch a Midbrainregiounen implizéiert virdrun a Stressreaktiounen. Déieren goufen 24 h no der leschter Néierlag Episod analyséiert. Chronesche soziale Stress induzéiert ΔFosB a ville Gehirregiounen mat ënnerschiddleche Mustere tëscht elastesche an ufälleger Musse beobachtet. Wéi an Table 1 an Figure 1A, IL, BLA, dentate Gyrus vum Hippocampus, dorsal Striatum, an NAc Kär hunn préférentiellen Aktivéierung bei elastesche Mais gewisen; sou Resultater am NAc konsequent mat verëffentlechte Befunde (Vialou et al., 2010). Am opfällegem Kontrast, ufälleg Mais weisen méi Induktioun bei PrL, lateral Septum, a Bettkäre vun der Stria terminalis. Verschidde Gehirregiounen hunn vergläichbar ΔFosB Induktioun bei empfindlechen a elastesche Mais gewisen; dës abegraff orbitofrontal Cortex (OFC, en anert Gebitt vu PFC), NAc Schuel, dorsal Raphé, a periaqueducal gro (PAG).

Fir den neuronalen Subtype z'identifizéieren, deen ΔFosB Induktioun an cortikalesche Regiounen weist, goufen GAD2-tdTomato-Méis ënner chronesche soziale Néierlagstress ausgesat. ΔFosB Immunoreaktivitéit bei ufällegem Mais war net z'entdecken an GABAergic Neuronen (Figebam. 1B), wat fréier Befunde vu spezifescher Induktioun vun ΔFosB an cortikalesche pyramideschen Neuronen no aner Forme vu chronesche Stress bestätegt (Perrotti et al., 2004). An net gefaasste Kontrollméis hunn z. Baseline ΔFosB Niveauen iwwer Gehirregiounen waren ähnlech wéi déi an vireg Studien bericht (Perrotti et al., 2004, 2008) mat vill méi héije Basalniveauen am NAc an der dorsaler Striatum am Verglach mat all aner Regioun, mat enger eenzeger Ausnam vun Dentat-Gyrus, déi Niveaue vergläichbar mat deene an der striatal Regiounen (Table 1).

ΔFosB am mPFC fördert Empfindlechkeet fir Stress

Fir dës Befindungen ze verfollegen, hu mir eis op PrL konzentréiert well mer virdru gewisen hunn datt optogenetesch Aktivatioun vun dëser Regioun antidepressant-ähnlech Effekter am soziale Néierlag-Paradigma ausübt (Covington et al., 2010). Fir d'funktionell Konsequenze vun ΔFosB Induktioun an dëser Gehirregioun ze testen, hu mir viral exFosB an PrL vu Kontrollmais iwwerexpriméiert. (Figebam. 1C) an hunn se en submaximale Kurs vu gesellschaftleche Néierlag Stress ofginn, wat net sozial Verhënnerung bei normalen Déieren induzéiert. Mais iwwerexpriméieren ΔFosB an der PrL ware méi ufälleg fir sozial Néierlag wéi GFP-injektéiert Kontrollmais, datt se sozialt Vermeidungsverhalen no submaximaler sozialer Néierlag weisen. (Interaktioun, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, Haaptwierkung vum Virus, F_(2,38) = 6.013, p & Si besteet; 0.05; Bonferroni Post Test t = 2.447, p & Si besteet;Figebam. 1D). Dës Mais weisen och eng erhéicht Immobilitéit an engem 1 Dag gezwongenen Schwammtest (F_(2,31) = 6.448, p & Si besteet; 0.05; Bonferroni Post Test t = 3.518, p & Si besteet;Figebam. 1E), en Effekt vis-à-vis vun deem deen produzéiert gouf vun Antidepressiva. Am Géigesaz ΔFosB Iwwerausdrock am PrL huet net verschidde Baseline Moossname vun ängschtlechem Verhalen, Sukrospréferenz, sozial Interaktioun oder Lokomotoresch Aktivitéit geännert (Figebam. 1F – J). Zesummen ënnerstëtzen dës Befindungen d'Hypothese datt déi selektiv Induktioun vun ΔFosB am PrL vu ufälleger Méis zu der Schwachbarkeet vum Stress bedeit a seng schiedlech Konsequenzen. Am Géigesaz, war osFosB Iwwerausdrock an enger anerer Regioun vu mPFC, IL, keen Effekt op baseline emotional Verhalen oder op Äntwerte op sozial Néierlag Stress (Figebam. 1D – J), wärend ΔFosB Iwwerexpression a medialer OFC gefouert huet fir d'Widderstand géint chronesch sozial Néierlag ze förderen, obwuel dësen Effekt net statistesch Bedeitung erreecht huet (Interaktioun, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, Haaptwierkung vun der Interaktiounszäit, F_(1,31) = 14.170, p & Si besteet; 0.05; Bonferroni Post Test t = 3.860, p & Si besteet; 0.05 bannent GFP Grupp; t = 1.960, p & Si besteet; 0.05 bannent ΔFosB Grupp; Effekt vum Virus, t = 2.447, p & Si besteet;Figebam. 1K).

ΔFosB fördert CCKB Induktioun am mPFC

E grousse Kierper vu Beweiser ënnerstëtzt d'Notioun datt CCK, en reichend Neuropeptid am Gehir, eng wesentlech Roll spillt an neurobiologeschen Mechanismen vu Stress a Besuergnëss (Rotzinger a Vaccarino, 2003). Besonnesch d'Verëffentlechung vum CCK am mPFC wärend de soziale Stress bei Ratten ass mat angstgefäegte Verhalen assoziéiert (Becker et al., 2001). Och wann d'Bedeelegung vu CCK bei mënschlecher Depressioun onkloer bleift, weist rezent Beweiser op seng Roll am gesellschaftleche Néierlag-induzéierten Depressiouns ähnleche Verhalen bei Raten (Becker et al., 2008). Mir hypotheseiren also datt Verännerungen an Niveauen vum CCK oder sengem CCKB (och bekannt als CCK2) Rezeptor am mPFC bäidroe kënnen zu Differenzen tëscht ufällegem a elastesche Mais bäidroen. Op 48 h no der definitiver Néierlag Episod, goufen CCKB mRNA Niveauen am mPFC vun elastesche Mais erofgeholl (F_(2,18) = 8.084, p & Si besteet; Bonferroni Post Test, t = 3.104, p & Si besteet; 0.05 vs Kontroll; t = 5.113, p & Si besteet; 0.01 vs ufälleg) (Figebam. 2A). Keen Ënnerscheed gouf an CCK mRNA Niveauen an entweder ufällegem oder elastesche Mais observéiert (Donnéeën net gewisen). Mir observéiert eng Erhéijung vun ΔFosB mRNA Niveauen nëmmen an ufälleg Maus déi konsequent mat de Protein Daten hei uewe gemellt sinnF_(2,18) = 5.246, p & Si besteet; 0.01; Bonferroni Post Test t = 3.336, p & Si besteet; 0.05 vs ufälleg; t Test t₍₁₂₎ = 2.138, p & Si besteet;Figebam. 2B). Well ΔFosB d'Transkriptioun vu ville Genen reguléiert (McClung an Nestler, 2003; Winstanley et al., 2007), hu mir d'Méiglechkeet gekuckt datt et den CCKB mRNA Ausdrock kéint reguléieren. Fir dës Fro unzegoen, hu mir d'éischt ΔFosB am PrL iwwerexpresséiert a fonnt datt dës Manipulatioun CCKB mRNA Niveauen an dëser Regioun upreguléiert (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 géint GFP) (Figebam. 2C). Interessanterweis hu mir och e Réckgang am c-Fos mRNA Niveauen no ΔFosB Iwwerausdrock (t₍₁₁₎ = 3.382, p & Si besteet;Figebam. 2C). These Befindunge weider proposéiere datt ΔFosB Induktioun bei PrL vu ufällegem Maus en aktiven Mechanismus vun der Empfindlechkeet ass andeems d'Verdréckung vu CCKB bei elastesche Méis gesi gëtt.

Fir dës Observatiounen nach weider ze stäerken, hu mir ΔJunD iwwerdriwwen, e ΔFosB bindende Partner, deem säin Transaktivéierungsdomän net feelt an doduerch als dominanten negativen Antagonist handelt, an huet säin Effekt op Stress-induzéierter CCKB Ausdrock bestëmmt. Mir hu bestätegt datt chronesche soziale Néierlag Stress eropgeet CCKB Protein Niveauen an der PrL vu ufälleger Musse (t Test t₍₁₂₎ = 2.289, p & Si besteet;Figebam. 2D,E). Ausserdeem gouf esou Induktioun komplett vun ΔJunD Iwwerexpressioun an dëser Regioun blockéiert (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni Post Test t = 3.615_, p & Si besteet;Figebam. 2D,E), ënnerstëtzt d'Hypothese datt ΔFosB Stress-induzéierter CCKB Ausdrock vermittelt. Ausserdeem, Blockade vun ΔFosB Aktivitéit an PrL, iwwer lokalen ΔJunD Ausdrock, huet och d'Widderstand gefördert fir Stress ze besiegen (t Test t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 vs Kontroll) (Figebam. 2F). De Mechanismus deen ënner der Reguléierung vun CCKB bei elastesche Méis bleift ofzewaarden bleiwen.

Roll vum CCKB an der Widderstandsfäegkeet an der Empfindlechkeet vu Stress

Fir direkt d'Roll vun der CCKB Reguléierung am PrL bei der Mediatioun vun der Empfindlechkeet versus der Widderstandsfäegkeet ze testen, hu mir de selektiv CCKB Rezeptor Antagonist CI-988 (10 ng) direkt an dës Gehirregioun vu susceptibele Méis infuséiert. CI-988 antagoniséiert effektiv CCKB Rezeptoren an vivo well et weist Nanomolar Affinitéit an héich Selektivitéit fir den CCKB Rezeptor Subtype (Noble et al., 1999). Blockade vun der CCKB Aktivitéit staark erhéicht sozial Interaktioun (Figebam. 2G) (Interaktioun, F_(1,20) = 7.795, p & Si besteet; 0.05; Medikament F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni Post Test t = 3.615_, p <0.01). CI-988 Infusioun huet och den Defizit an der Saccharosepräferenz zréckgezunn, déi bei empfindleche Mais observéiert gouf (t₍₈₎ = 2.681, p & Si besteet;Figebam. 2H). Béid Verhalensresultater weisen datt Blockade vun der CCK Handlung an der PrL potenziell antidepressivähnlech Effekter ausübt. Interessanterweis, wann intraperitoneally verwalt gouf, war CI-988 net effikass beim Ëmkrees vun der sozialer Vermeidung (Donnéeën net gewisen).

Fir d'Gespréich ze testen, datt d'Aktivatioun vu CCKB am PrL de soziale Vermeidung konnt vermittelen an d'Socrose-Präferenz induzéiert duerch chronesche soziale Néierlag Stress, hu mir den Effekt vun der lokaler Infusioun vu CCK-8 (10 ng) iwwerpréift, déi predominant Form vu CCK am Gehir , op Depressiouns- a Besuergnëssverhalen. D'Dosis vum Medikament gouf gewielt op Basis vu fréiere Resultater an der Literatur (De Witte et al., 1987; Rotzinger a Vaccarino, 2003; Zanoveli et al., 2004). Mais goufe mam submaximale soziale Néierlag Stress 24 h virum Verhale Testen ausgesat (Figebam. 3A). CCK-8, infuséiert 30 min virum Test, war genuch fir sozial Verhënnerung am soziale Interaktiounstest ze induzéieren wéi och eng Ofsenkung vun der Zäit an den oppenen Äerm an der erhéngter Plus Maze (SI: BLA, Interaktioun, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; Haaptwierkung vum Medikament, F_(1,22) = 11.75, p & Si besteet; 0.05; Bonferroni Post Test t = 2.957_, p & Si besteet; 0.05; NAc: Interaktioun, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni Post Test t = 2.816_, p & Si besteet; 0.05; EPM: BLA, Interaktioun, F_(1,22) = 8.0, p & Si besteet; 0.01; Bonferroni Post Test t = 2.509_, p <0.05 Medikament Effekt; t = 2.528, p <0.05 Virus Effekt; NAc, t Test t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 Medikament Effekt an der eYFP Grupp) (Figebam. 3B – E, lénks). Keen Ënnerscheeder goufen an der sucrose Präferenz observéiert (Figebam. 3F,G, lénks). Schlussendlech hat d'CKK-8 Infusioun keen Effekt op d'Behuele (sozial Interaktioun an erhéngte Plus Maze) vun naïve net geféierene Méis an dësen Assays (Donnéeën net gewisen). TDës Resultater weisen datt d'ΔFosB-mediéiert Erhéijung vun der CCKB Aktivitéit an der PrL vu ufällegem Mais, am Verglach mat elastesche Mais, zu e puer vun de Stress-induzéierter Verhalensdefiziter vun dësen Déieren bäidréit.

Blockade vun CCK-induzéierter Empfindlechkeet fir Stress duerch Aktivéierung vu kortikale Projektiounen zu BLA versus NAc

Verréngert mPFC Neural Aktivitéit korreléiert mat depressivähnleche Verhalen bei Mais, mat optogenetescher Stimulatioun vu mPFC Neuronen vun ufälleger Méis déi antidepressant-ähnlech Effekter produzéieren (Covington et al., 2010). Mir hypotheseiren also datt CCK am PrL kéint handelen andeems en neuronal Aktivitéit hemmt an doduerch depressiväicht Verhalen verursaacht. Konsequent mat dëser Hypothese hunn mir eng Ofsenkung vun observéiert c-Fos mRNA Niveauen an PrL als Äntwert op CCK Infusioun an dës Gehirregioun (t₍₁₃₎ = 2.235, p & Si besteet;Figebam. 3H).

Mir hu weider hypothese datt optogenetesch Stimulatioun vu mPFC seng antidepressant Aktiounen ausübt andeems se d'Auswierkunge vu CCK op neuronal Aktivitéit ophalen. Beim Test vun dëser Hypothese hunn mir d'subkortikale Strukturen ënnersicht, déi angiogenesch- a prodepressiounseffekter vun CCK mediéieren. Pyramidale Neuronen vum mPFC Projeten schwéier un den NAc an BLA, zwee limbesch Strukturen implizéiert bei Verhalensreaktiounen op Stress. Eng geännert Aktivitéit vu béide Gehirregiounen huet gewisen eng essentiell Roll am Ausdrock vun Angschtzoustänn an Depressiounslecht Behuelen ze spillen (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Mir hunn also getest ob Stimulatioun vu glutamatergesche Projektioune vu PrL op NAc oder op BLA géint déi schiedlech Effekter vun der CCK-Mikroinfusioun an der PrL (Figebam. 3A). Mir sprëtzen AAV-CaMKII-ChR2-EYFP, oder AAV-CaMKII-EYFP als Kontroll, a PrL. De CaMKII Promoteur ass bekannt fir viral Ausdrock op glutamatergesch pyramidesch Neuronen a cortikalesche Regiounen ze zielen. Mir hunn duerno genuch Zäit (6 Wochen) erlaabt fir d'Transgen an d'Nerve Terminale vun dësen pyramidalen Neuronen an NAc an BLA ze transportéierenFigebam. 3I). Mais kréien submaximal sozial Néierlag; 24 h méi spéit, infuséiere mer CCK-8 a PrL an, 30 min duerno hunn déi sozial Interaktioun gemooss wärend optogenetesch Stimulatioun vu glutamatergesche Terminaler am NAc oder BLA. Direkt nom soziale Interaktiounstest goufen d'Mais am erhéngte Plus Maze beurteelt fir Ängschtverhalen ze beurteelen an duerno fir d'Soccrosepräferenz anhedonia ze bewäerten.

Optogenetesch Stimulatioun vu PrL glutamatergesche Projektioune bis NAc huet de gesellschaftleche Vermeiden induzéiert duerch intra-PrL CCK-8 (Interaktioun, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, keen Drogeneffekt an der ChR2 Grupp) (Figebam. 3C). Am Géigesaz, huet sou PrL zu NAc Stimulatioun keen Effekt op angstgefälschtegt Verhalen wéi gemooss an der erhéijen plus Maze (Figebam. 3E); awer, sou Stimulatioun huet d'Sukrose-Präferenz erhéicht am Verglach mat onstimuléierte Mais (Interaktioun, F_(1,20) = 5.77, p & Si besteet; 0.05; Bonferroni Post Test t = 2.998_, p & Si besteet; 0.05 Stimulatioun Effekt bannent CCK-8 behandelt Déieren) (Figebam. 3G).

E ganz aner Verhalensmuster gouf mat optogenetescher Stimulatioun vu PrL glutamatergesche Projektiounen zu BLA gesinn. Esou Stimulatioun huet net d'sozial Vermeidung verhënnert duerch induzéierend PrL CCK-8 Infusioun (Interaktioun, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; Haaptwierkung vum Medikament, F_(1,22) = 11.75, p & Si besteet; 0.05; keen Effekt an enger stimuléierter Grupp, t Test t₍₁₂₎ = 2.054, p & Si besteet;Figebam. 3B). Wéi och ëmmer, Stimulatioun vu BLA Afferenter huet en angstlech-ähnlechen Effekt ausgeübt, wéi uginn duerch eng verstäerkt Zäit an den oppenen Arme vum erhéngte Plus Mäerze (Interaktioun, F_(1,22) = 8.0, p & Si besteet; 0.01; Bonferroni Post Test t = 2.528, p & Si besteet; 0.05 Virus Effekt bannent CCK-8 behandelt Gruppen) (Figebam. 3D). Stimulatioun vu glutamatergesche Projektiounen op BLA hat kee wesentlechen Effekt op d'Sukrosepräferenz (Interaktioun, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Figebam. 3F).

Diskussioun

D'Resultater vun der aktueller Etude liwwert Beweiser vu molekulare Adaptatiounen, déi am PrL stattfannen, déi Empfindlechkeet fir de soziale Stress ënnerdrécken. Mir weisen Induktioun vun ΔFosB an dëser mPFC Subregioun no chronesche soziale Néierlag Stress, wou ΔFosB Iwwerexpressioun Stressempfindlechkeet fördert. Mir identifizéiert den CCKB Rezeptor als een Zilgen, geregelt vum ΔFosB an der PrL, anscheinend induzéiert CCKB Protein bei ufällegem Mais an d'Verhënnerung vun der Onreguléierung vum CCKB Ausdrock, dee selektiv bei elastesche Maus geschitt. Mir hunn weider gewisen, datt Infusioun vun engem CCK Agonist a PrL Depressiouns- a Angschtähnlech Verhalensabnormalitéiten als Äntwert op de soziale Stress fördert, wärend Blockade vun der CCKB Rezeptor Aktivitéit an dëser Regioun vu ufälleger Musse dës Effekter blockéiert. Mir hunn duerno optogenetesch Tools benotzt fir d'Mikrokreeslaf déi an der proanxiety- vs prodepressionähnlech Aktiounen vun CCK an PrL involvéiert ze identifizéieren. Obwuel cortico-NAc glutamatergic Projektiounen medizéieren Belounungsdefiziter bewisen duerch sozial Vermeidung a reduzéierter Sukrospréferenz, beaflosst dës Mikrokrees net de angstméissegen Effekter vu CCK infused an PrL. Ëmgekéiert vermëttele cortikal Projektiounen zu BLA d'Manifestatioun vun angstgefälschte Verhalen awer hunn keen Effekt op sozial Stress-induzéiert sozial Vermeidung oder Sukrospréferenzdefiziter. Zesummen weisen dës Donnéeën datt Verännerungen an der PrL Funktioun nom chronesche soziale Néierlag Stress meditéieren vill Verhalensdefiziter iwwer spezifesch subkortikale Projektiounen.

ΔFosB: Kaart vun engem limbesche Stressnetz a Roll am mPFC

ΔFosB Immunhistochemie identifizéiert Neuronen, déi vum chronesche Stress mat enger Zell-Opléisung betraff sinn, a gouf benotzt fir Stressreguléiert neuronal Circuit ze kartéieren (Perrotti et al., 2004; Nikulina et al., 2008; Lehmann an Herkenham, 2011). Mir hunn dës Methodologie benotzt fir ze weisen datt chronesche soziale Néierlag Stress ΔFosB a verschiddene Gehirberäicher mat ënnerschiddleche Mustere tëscht elastesche an ufällegem Gruppen induzéiert, mat e puer Regiounen déi Induktioun nëmmen an elastesche Mais weisen, anerer nëmmen an ufälleg Méis, an nach anerer ënner béid Bedingungen (Table 1). Virdrun Aarbecht huet bewisen datt ΔFosB Induktioun am NAc oder ventralen PAG ënnerstëtzt Widderstandsfäegkeet géint chronesche Stress an dréit zur Antidepressant Äntwerte (Berton et al., 2007; Vialou et al., 2010).

Induktioun vun ΔFosB an PrL vu ufälleger Mais, gekoppelt mat fréiere Befunde, déi optogenetesch Stimulatioun vun dëser Regioun antidepressant Effekter ausübt (Covington et al., 2010), huet eis derzou gefouert den Afloss vun ΔFosB an dëser kortikaler Regioun ze studéieren. Oppositiv zu de Resultater am NAc a ventral PAG, hu mir fonnt datt ΔFosB am PrL Empfindlechkeet fir chronesche soziale Néierlag Stress fördert a produzéiert e prodepresiounsähnlechen Effekt am gezwongenen Schwammtest, ouni Angschtgefäegte Verhalen oder Sukrosepräferenz. Am Géigesaz zu PrL hu mir keen Effekt vu ΔFosB Iwwerausdrock an der noer IL fonnt. Eng rezent Etude huet erhéit Niveaue vun ΔFosB an IL bei elastesche Méis fonnt an dës Ënnerregioun implizéiert an Widderstandsfäegkeet géint sozialem Stress (Lehmann an Herkenham, 2011). Weider Studien sinn dofir noutwenneg fir Differentialrollen fir dës zwee mPFC Subregiounen ze adresséieren, déi gewisen goufen Géigendeel Effekter an anere Verhalensberäicher ze produzéieren (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles et al., 2013; Richard a Berridge, 2013). Mir hu virdru gemellt datt depriméiert Mënschen nidderegen Niveauen vun ΔFosB am NAc ënnersicht Postmortem weisen (Vialou et al., 2010), wHiereas méi héich Niveauen vun ΔFosB goufen an dorsolateraler PFC (Brodmann Regioun 46) vun depriméierte Mënsche gewisen. (Teyssier et al., 2011). Aner kortikale Regiounen goufen net an der leschter Studie iwwerpréift. Op jidde Fall ënnerstëtzen dës Befunde zesummen Regioun-spezifesch Anomalien an ΔFosB Ausdrock bei mënschlecher Depressioun, wou den Transkriptiounsfaktor ganz verschidde Effekter op Stressempfindlechkeet ausübt. Et wier interessant an zukünfteg Studien den Afloss vun ΔFosB a ville aner Gehirregiounen ze ënnersichen, wou et induzéiert ass (Table 1) op Stressreaktiounen.

E Mechanismus mat deem ΔFosB Induktioun zu PrL kéint zu Depressiounslecht Verhalen bäidroen ass iwwer Ennerdréckung vu PrL Aktivitéit. ΔFosB gouf gewisen, d'AMPA Glutamat-Äntwerten z'ënnerhalen, an c-Fos Ausdrock, an NAc mëttelgrousse Neuronen (Renthal et al., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013). Och hu mir eng Ofsenkung fonnt c-Fos Ausdrock no ΔFosB Iwwerausdrock an PrL. Sou, ΔFosB Induktioun zu PrL kéint verantwortlech sinn fir reduzéiert neuronal Aktivitéit an dëser Regioun gesi ginn nom chronesche soziale Néierlag Stress. Esou verklengert Toun vu PrL iwwer seng subkortikalesch Ziler, wéi BLA an NAc, géifen erwaart ginn Angscht Ausdrock ze verbesseren an d'Onméiglechkeet emotional emotional Reaktiounen op Stress auszeschwätzen (Fales et al., 2008, 2009). Ausserdeem induzéiere mPFC Läsionen sensibiliséiert Stressreaktiounen an Defiziter bei Angschtausstierwen (Holson, 1986; Silva et al., 1986; Diorio et al., 1993; Milad a Quirk, 2002), suggeréiert datt Stress-induzéierter Verschlechterung vun mPFC, mediéiert deelweis via ΔFosB Induktioun, kéint zu Depressioun an aner Stress-verwandte Stéierunge bäidroe kënnen (Choi et al., 2012).

Roll vun CCK a Stressempfindlechkeet

Mir stellen Beweiser datt den CCKB Rezeptor en Zil ass vun ΔFosB, sou datt ΔFosB Induktioun an PrL vu ufälleger Musse nëmmen ee Mechanismus ass, duerch deen ΔFosB seng prodepressiounseffekter an dëser Regioun ausübt. Och wann déi spezifesch Aktiounen vum CCK am mPFC Circuit bleiwen onkloer, sinn an Nager CCK lokaliséiert bannent GABAergic interneuronen (Somogyi et al., 1984). Et gëtt geduecht fir d'Aktivitéit vu cortikalesche pyramidalen Neuronen ze verdrängen andeems d'lokal GABA Verëffentlechung verbessert an direkt op CCKB Rezeptoren ausgedréckt huet, déi duerch pyramidesch Neuronen ausgedréckt ginn (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). Sou konnt CCKergic Neurotransmissioun bäidroe fir d'reduzéiert PrL Aktivitéit uewe genotzt.

CCK ass en ängstlechen Agent, mat systemescher Verwaltung vu CCKB Agonisten, déi Panikattacke bei gesonde Fräiwëlleger induzéieren. Patienten, déi vir Panikattacken virausgesot ginn, ginn no CCK Belaaschtung hypersensibiliséiert (de Montigny, 1989; Bradwejn et al., 1991). Verschidde Studie bestätegen d'CCK's anxiogene Effekter bei Nager (Rotzinger a Vaccarino, 2003). CCK Verëffentlechung am mPFC wärend Stress bei Sträit ass mat angstgefähegt Verhalen assoziéiert (Becker et al., 2001); PrL an IL Subregiounen goufen an dëser Etude net differenzéiert. Méi kierzlech huet systemesch, chronesch Blockade vu CCKB mat CI-988 antidepressant-ähnlech Effekter bei Ratten ausgeübt (Becker et al., 2008). CI-988 normaliséiert Immobilitéit Zäit am gezwongenen Schwammtest. Et huet och hypothalamesch-pituitär-adrenal Achs Hyperaktivitéit verhënnert, reduzéiert hippocampal Volumen a Zellproliferatioun, a reduzéiert Sukrospréferenz normalerweis duerch sozial Néierlag opgeruff. Hei bestätegen mir dës Resultater andeems en antidepressant-ähnlechen Effekt vu CI-988 infuséiert gouf a PrL vu ufälleger Mus ass, obwuel eng eenzeg systemesch Injektioun dësen Effekt net miméiert.

Zousätzlech zu den akuten Aktiounen vun CCK zu PrL, identifizéiert mir ofgeholl Niveauen vun CCKB mRNA bei elastesche Méis, wat eng molekulär Upassung ënnergräifend Widderstandsfäegkeet kéint sinn. Tatsächlech, Ännerungen am CCKergesche Ton, speziell CCKB Niveauen, bilden e wichtege Mechanismus fir den Ausdrock vu Besuergnëss. Transgenic Mais iwwerexpriméiere CCKB am Virfeld weisen erhéicht Angschtzoustänn a Angschtreaktiounen (Chen et al., 2006). Eis Erkenntnes vu geännerten CCKB Niveauen tëscht elastesche an empfindleche Mais kéint zu de phänotypen Differenzen a Besuergnëss an depressivähnlecht Behuelen bäidroen. Hei demonstréiere mir de PrL als kriteschen anatomesche Substrat fir d'angsiogen an prodepressant Effekter vun CCK am Kontext vum soziale Stress. Trotzdem sinn e puer aner Gehirregregiounen an de Verhalensaktiounen vum CCK involvéiert, dorënner BLA, Hippocampus, NAc a PAG (De Witte et al., 1987; Belcheva et al., 1994; Noble an Roques, 1999; Zanoveli et al., 2004; Rezayat et al., 2005). Och hu mir eng Erhéijung vun CCKB Protein Niveauen fonnt, awer net mRNA Niveauen, am mPFC vun ufälleg Déieren. Dës Befindungen ënnersträichen datt obwuel mRNA Niveauen dacks mat Protein Niveauen korreléieren, ass dëst net onbedéngt de Fall (Gygi et al., 1999).

Eis optogenetesch Experimenter weisen datt d'Erhéijung vun der Aktivitéit vu glutamatergesche Projektiounen vun PrL op NAc oder op BLA d'Effekter vun CCK an PrL antagoniséiert. Weider Studie sinn noutwenneg fir ze etabléieren datt dësen Effekt vun optogenetescher Stimulatioun duerch déiselwecht PrL Neuronen mediéiert gëtt, déi vu CCK kontrolléiert ginn. Interessanterweis weisen eis Daten verschidden Rollen vun dësen zwou Mikrokreesleef bei Mediéiere vu verschiddenen Domainen vu Verhalensabnormalitéiten. Déi cortico-NAc Projektioun kontrolléiert Anhedonia a Belounung; de Fakt datt et de sozialen Vermeiden regléiert, bestätegt datt dëst Symptom méi eng Reflexioun vun ofgehollem Motivatioun a Belounung fir sozialt Verhalen ass an net vun enger verstäerkter sozialer Angscht. Dës Konklusioun ass konsequent mat der Onméiglechkeet vu Benzodiazepinen fir dës Anormalitéit ze korrigéieren (Berton et al., 2006), a mat der kierzlecher Manifestatioun datt mPFC Stimulatioun vum NAc d'Belounung an d'Motivatioun fir Drogen vu Mëssbrauch erhéicht (Britt et al., 2012). Am Géigesaz, kontrolléiert d'cortico-BLA Projektioun Besuergnëss-Zesummenhang Symptomer, konsequent mat enger grousser Literatur bei Nager an Mënschen (kuckt hei uewen).

Ofschléissend, d'Resultater vun der aktueller Etude identifizéieren e Muster vu limbesche Gehirregiounen, déi ufälleg a elastesch Déieren implizéiert sinn, a weisen Ännerunge bei PrL déi Empfindlechkeet förderen. Dës Ännerunge involvéieren Induktioun vun ΔFosB a seng Induktioun vum CCKB RezeptorAn. Am Géigesaz, Blockade vu CCK Aktiounen am PrL fördert antidepressant- an angstdämplech-ähnlech Effekter. Mir etabléieren och déi subkortikal Ziler vun dësen kortikale pyramidale Neuronen, déi dës Aktiounen meditéieren, mat engem cortico-NAc Circuit wesentlech fir Depressiouns-verwandt Verhalen, an e cortico-BLA Circuit wesentlech fir Angschtgefälscht Verhalen. Wärend klinesch Studien vun CCKB Antagonisten bei depriméierte Patienten an den 1990s keng verspriechend Resultater opgezeechent hunn, proposéieren déi heiteg Resultater de Wäert vun der Revisioun vum therapeutesche Potenzial vun esou Agenten an Ënnerhalter vun de Patienten, déi zu héije Stressniveauen ausgesat sinn.

Noten

Dës Aarbecht gouf vum Nationalen Institut fir Mental Gesondheet (EJN) an der Brain & Behaviour Research Foundation National Alliance fir Fuerschung iwwer Schizophrenie an Depressioun Young Investigator Award zu VV ënnerstëtzt.

D'Auteuren deklaréieren net konkurréiere finanziell Interesse.

Referenze

Akirav I, Maroun M. D'Roll vum mediale prefrontale Cortex-amygdala Circuit a Stresseffekter op d'Ausstierwen vu Angscht. Neural Plast. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Barbas H, Blatt GJ. Topographesch spezifesch hippokampal Projektioune zielen zu funktionnel ënnerscheede prefrontale Gebidder an der Rhesus Monkey. Hippocampus. 1995; 5: 511 – 533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Kräiz Ref]
Becker C, Thièbot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ. Erweidert cortikal extrazellulär Niveaue vu cholecystokininähnlecht Material an engem Modell vun der Erwaardung vu gesellschaftlecher Néierlag an der Rat. J Neurosci. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]
Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Widderhuelte sozialer Néierlag-induzéierter Depressiouns-ähnlech Verhalens- a biologesch Verännerunge bei Ratten: Engagement vu Cholezystokinin. Mol Psychiatrie. 2008; 13: 1079 – 1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Kräiz Ref]
Belcheva I, Belcheva S, Petkov VV, Petkov VD. Asymmetrie a Verhalensreaktiounen op Cholezystokinin Mikroinjectéiert a Ratten nucleus accumbens an Amygdala. Neuropharmakologie. 1994; 33: 995 – 1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Kräiz Ref]
De Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, handelen a béid GABAA a GABAB Rezeptoren, hemmt d'Verëffentlechung vu cholecystokininähnlecht Material aus der Ratten Wirbelsäit a Vitro. Gehir Res. 1992; 590: 255 – 262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Kräiz Ref]
Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Wesentlech Roll vu BDNF am mesolimbesche Dopaminwee am soziale Néierlagstress. Wëssenschaft. 2006; 311: 864 – 868. doi: 10.1126 / Wëssenschaft.1120972. [PubMed] [Kräiz Ref]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induktioun vun δFosB am periaqueductal Grau duerch Stress fördert aktiv Kopéiere Äntwerte. Neuron. 2007; 55: 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Kräiz Ref]
Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axacher N, Lemke M, Cooper-Mahkorn D, Cohen MX, Brockmann H, Lenartz D, Sturm V, Schlaepfer TE. Nucleus accumbens déif Gehirnstimulatioun reduzéiert Bewäertunge vun Depressioun a Besuergnëss bei der Behandlungsresistente Depressioun. Biol Psychiatrie. 2010; 67: 110 – 116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Kräiz Ref]
Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Vergréissert Empfindlechkeet fir Cholezystokinin Tetrapeptid bei Panikstéierunge: klinesch a Verhalensfindungen. Arch Gen Psychiatrie. 1991; 48: 603 – 610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Kräiz Ref]
Bremner JD. Schued Stress de Gehir? Biol Psychiatrie. 1999; 45: 797 – 805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Kräiz Ref]
Bremner JD. Traumatesche Stress: Effekter op d'Gehir. Dialoger Clin Neurosci. 2006; 8: 445 – 461. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bremner JD. Neuroimaging bei posttraumatesche Stressstéierungen an aner Stressverwaltungskrankheeten. Neuroimaging Clin Nord Am. 2007; 17: 523 – 538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
De Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Synaptesch a Verhalensprofil vu multiple glutamatergesche Inputen op de nucleus accumbens. Neuron. 2012; 76: 790 – 803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Burgos-Robles A, Bravo-Rivera H, Quirk GJ. Prelimbesch an infralimbesch Neuronen signaliséiere ënnerschiddlech Aspekter vum appetitlecht instrumental Verhalen. PLoS Ee. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Erhéije cholecystokininergesche Ton bildt e wichtege molekulare / neuronalen Mechanismus fir den Ausdrock vun der Angscht an der Maus. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3881 – 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Choi DC, Gourley SL, Ressler KJ. Prelimbic BDNF an TrkB Signaliséierung reguléiert d'Konsolidéierung vu béiden appetitlechen an aversive emotionalen Léieren. Iwwersetze Psychiatrie. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, Krishnan V, Reyes CM, Han MH, Ables JL, Eisch AJ, Dietz DM, Ferguson D, Neve RL, Greengard P, Kim Y, Morrison JH , Russo SJ. IκB Kinase reguléiert sozial Néierlag Stress-induzéiert synaptesch a Verhalensplastizitéit. J Neurosci. 2011; 31: 314 – 321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Covington HE, 3rd, Kikusui T, Goodhue J, Nikulina EM, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Kuerz sozial Néierlag Stress: laang dauerhafter Effekter op Kokain huelen während engem Binge an Zif268 mRNA Ausdrock an der Amygdala a prefrontale Cortex. Neuropsychopharmakologie. 2005; 30: 310 – 321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Kräiz Ref]
Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressant Effekt vun optogenetescher Stimulatioun vun der medialer prefrontal Cortex. J Neurosci. 2010; 30: 16082 – 16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Covington HE, 3rd, Maze I, Sonn H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Eng Roll fir repressiv Histon-Methyléierung bei Kokain-induzéierter Schwachstelle vu Stress. Neuron. 2011; 71: 656 – 670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
de Montigny C. Cholecystokinin Tetrapeptid induzéiert panikähnlech Attacke bei gesonde Fräiwëlleger: virleefeg Befunde. Arch Gen Psychiatrie. 1989; 46: 511 – 517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Kräiz Ref]
De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Oppositiv Effekter vu Cholezystokinin Oktapeptid (CCK-8) an Tetrapeptid (CCK-4) no der Injektioun an de kaudalen Deel vun der Nukleus accumbens oder a säi rostralen Deel an de zerebrale Ventrikelen. Neurochem Int. 1987; 10: 473 – 479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Kräiz Ref]
Diorio D, Viau V, Meaney MJ. D'Roll vum medialen prefrontale Cortex (cingulat Gyrus) bei der Reguléierung vun hypothalamesch-pituitär-adrenal Reaktiounen op Stress. J Neurosci. 1993; 13: 3839 – 3847. [PubMed]
Drevets WC. Neuroimaging an neuropathologesch Studien vun Depressioun: Implikatioune fir déi kognitiv-emotional Feature vu Stëmmungskrankheeten. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 240 – 249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Kräiz Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, Mathews J, Sheline YI. Geännert emotional Interferenzveraarbechtung an affektiver a kognitiver Kontroll Gehirekreesser a grousser Depressioun. Biol Psychiatrie. 2008; 63: 377 – 384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Mathews J, Snyder AZ, Sheline YI. Antidepressant Behandlung normaliséiert Hypoaktivitéit an der dorsolateraler prefrontaler Cortex während der emotionaler Interferenzveraarbechtung bei der Major Depressioun. J Affektemësser. 2009; 112: 206 – 211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiologie a molekulare Genetik vu Widderstandsfäegkeet. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 – 457. doi: 10.1038 / nrn2649. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Gallopin T, Geoffroy H, Rossier J, Lambolez B. Kortikale Quelle vu CRF, NKB, a CCK an hir Effekter op pyramidesch Zellen an der Neocortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 1440 – 1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Kräiz Ref]
Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Neuropsychologesch Sécherheet vu Käre accumbens déif Gehirstimulatioun fir grouss Depressioun: Effekter vun der 12-Mount Stimulatioun. World J Biol Psychiatrie. 2011; 12: 516 – 527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Kräiz Ref]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduléiert ënnerscheet Nukleus Accumbens direkt an indirekt Wee Funktioun. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923 – 1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Korrelatioun tëscht Protein a mRNA Iwwerfloss an Hefen. Mol Zell Biol. 1999; 19: 1720 – 1730. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Déi medial prefrontal Cortex an der Rat: Beweiser fir en dorso-ventrale Ënnerscheed op Basis vu funktionnellen an anatomesche Charakteristiken. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555 – 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Kräiz Ref]
Holson RR. Mesial prefrontale kortikale Läsionen an Timiditéit bei Ratten: I. Reaktivitéit géint aversive Reizen. Physiol Behav. 1986; 37: 221 – 230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Kräiz Ref]
Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Déi neurale Korrelate vun der Anhedonia bei enger grousser depressiver Stéierung. Biol Psychiatrie. 2005; 58: 843 – 853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Kräiz Ref]
Kennedy SH, Giacobbe P. Behandlungsbeständeg Depressioun: Fortschrëtter bei somateschen Therapien. Ann Clin Psychiatry. 2007; 19: 279 – 287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Kräiz Ref]
Kennedy SH, Evans KR, Krüger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Ännerungen am regionale Gehirglukosemetabolismus gemooss mat Positron-Emissiounstomographie no Paroxetin-Behandlung vu grousser Depressioun. Am J Psychiatrie. 2001; 158: 899 – 905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Kräiz Ref]
Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Molekulare Adaptatiounen ënnergräifend Empfindlechkeet a Resistenz géint sozial Néierlag a Gehir Belounungsregiounen. Zell. 2007; 131: 391 – 404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kräiz Ref]
Krishnan V, Nestler EJ. Déi molekulare Neurobiologie vun Depressioun. Natur. 2008; 455: 894 – 902. doi: 10.1038 / Natur07455. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Lehmann ML, Herkenham M. Ëmweltberäicher erliichtert Stressresabilitéit fir sozial Néierlag duerch eng infralimbic cortex-ofhängeg neuroanatomesch Wee. J Neurosci. 2011; 31: 6159 – 6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Leistedt SJ, Linkowski P. Gehir, Netzwierker, Depressioun, a méi. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 55 – 62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Kräiz Ref]
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep Gehirstimulatioun fir behandlungsbeständeg Depressioun. Neuron. 2005; 45: 651 – 660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Kräiz Ref]
Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Wesentlech Roll vun der Histon Methyltransferase G9a an der Kokain-induzéierter Plastizitéit. Wëssenschaft. 2010; 327: 213 – 216. doi: 10.1126 / Wëssenschaft.1179438. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
McClung CA, Nestler EJ. Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kräiz Ref]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronen a medial prefrontale Cortex Signal Gedächtnis fir Angscht Ausstierwen. Natur. 2002; 420: 70 – 74. doi: 10.1038 / Natur01138. [PubMed] [Kräiz Ref]
Nahas Z, Anderson BS, Borckardt J, Arana AB, George MS, Reeves ST, Takacs I. Bilateral epidural prefrontal kortikale Stimulatioun fir behandlungsbeständeg Depressioun. Biol Psychiatrie. 2010; 67: 101 – 109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Länger dauerhafter Ännerung bei mesocorticolimbic Strukturen nom wiederholte sozialen Néierlag Stress bei Ratten: Zäitverlaf vum mu-opioid Rezeptor mRNA an FosB / DeltaFosB Immunreaktivitéit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Noble F, Roques BP. CCK-B Rezeptor: Chimie, Molekulare Biologie, Biochemie an Pharmakologie. Prog Neurobiol. 1999; 58: 349 – 379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Kräiz Ref]
Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. International Union of Pharmacology: XXI. Struktur, Verdeelung a Funktioune vu Cholezystokinin Rezeptoren. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745 – 781. [PubMed]
Pérez de la Mora M, Hernandez-Gómez AM, Méndez-Franco J, Fuxe K. Cholecystokinin-8 erhéicht K (+) - opgeruff [³H] Gamma-Aminobutyrinsäure Fräisetzung a Scheiwen aus verschiddene Gehirregiounen. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423 – 430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Kräiz Ref]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induktioun vun δFosB a belount-verbonne Gehir Strukturen nom chronesche Stress. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kräiz Ref]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 2008; 62: 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Radley JJ, Rocher AB, Miller M, Janssen WG, Liston C, Hof PR, McEwen BS, Morrison JH. Widderhuelende Stress induzéiert dendritesch Wirbelsverloscht an der Rat medialer prefrontal Cortex. Cereb Cortex. 2006; 16: 313 – 320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Kräiz Ref]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB vermittelt d'epigenetesch Desensibiliséierung vum c-fos Gen no chronescher Amphetamin Beliichtung. J Neurosci. 2008; 28: 7344 – 7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Rezayat M, Roohbakhsh A, Zarrindast MR, Massoudi R, Djahanguiri B. Cholecystokinin a GABA Interaktioun am dorsalen Hippocampus vu Ratten am erhéngte Plus-Maze Test vun der Angscht. Physiol Behav. 2005; 84: 775 – 782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Kräiz Ref]
Richard JM, Berridge KC. Prefrontal Cortex moduléiert Wonsch a Angscht generéiert duerch Nukleus Accumbens Glutamat Stéierung. Biol Psychiatrie. 2013; 73: 360 – 370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Rotzinger S, Vaccarino FJ. Cholecystokinin Rezeptor Subtypen: Roll bei der Modulatioun vu Besuergnëss-a Belounungs-verbonne Verhalen an Déierenmodeller. J Psychiatrie Neurosci. 2003; 28: 171 – 181. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Déif Gehirnstimulatioun fir Circuiten ze belounen lindert anhedonia a refractaire Major Depressioun. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 368 – 377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Kräiz Ref]
Sierra-Mercado D, Padilla-Coreano N, Quirk GJ. Dissociabel Rollen vu prelimbeschen an infralimbesche Kortizien, ventraler Hippocampus, a basolateraler Amygdala am Ausdrock an Ausstierwen vu bedingten Angscht. Neuropsychopharmakologie. 2011; 36: 529 – 538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Silva MG, Boyle MA, Finger S, Numan B, Bouzrara AA, Almli CR. Behuelen Effekter vu groussen a klenge Läsionen vun der Rat Medial Frontal Cortex. Exp Brain Res. 1986; 65: 176 – 181. [PubMed]
Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Verschidde Populatiounen vun GABAergic Neuronen an der visueller Cortex an Hippocampus vu Kaz enthalen somatostatin- oder cholecystokinin-immunoreaktivt Material. J Neurosci. 1984; 4: 2590 – 2603. [PubMed]
Surget A, Tanti A, Leonardo ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Antidepressiva rekrutéieren nei Neuronen fir d'Stressreeguléierungsreguléierung ze verbesseren. Mol Psychiatrie. 2011; 16: 1177 – 1188. doi: 10.1038 / Mp.2011.48. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Taniguchi H, He M, Wu P, Kim S, Paik R, Sugino K, Kvitsiani D, Fu Y, Lu J, Lin Y, Miyoshi G, Shima Y, Fishell G, Nelson SB, Huang ZJ. Eng Ressource vu Cre-Chaufferlinne fir genetesch Zielung vun GABAergic Neuronen an der cerebral cortex. Neuron. 2011; 71: 995 – 1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Aktivéierung vun engem DeltaFOSB-ofhängege Genausdrockmuster am dorsolateralen prefrontale Cortex vu Patiente mat grousser depressiver Stéierung. J Affektemësser. 2011; 133: 174 – 178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Kräiz Ref]
Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Nohalteg hippocampal Chromatinreguléierung an engem Mausmodell vun Depressioun an Antidepressiva. Nat Neurosci. 2006; 9: 519 – 525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Kräiz Ref]
Tye KM, Prakash R, Kim SY, Fenno LE, Grosenick L, Zarabi H, Thompson KR, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K. Amygdala Circuit mediating reversibel a bidirektional Kontroll vu Besuergnëss. Natur. 2011; 471: 358 – 362. doi: 10.1038 / Natur09820. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB a Gehir Belounungskreesser vermittelt d'Widderstandsfäegkeet géint Stress an Antidepressiva Äntwerte. Nat Neurosci. 2010; 13: 745 – 752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funktionell Heterogenitéit an der cinguléierter Cortex: déi anterior Exekutiv an posterior evaluativ Regioun. Cereb Cortex. 1992; 2: 435 – 443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Kräiz Ref]
Wilkinson MB, Xiao G, Kumar A, LaPlant Q, Renthal W, Sikder D, Kodadek TJ, Nestler EJ. Imipraminbehandlung a Widderstandsfäegkeete weisen ähnlech Chromatinreguléierung am Mauskär accumbens an Depressiounsmodeller. J Neurosci. 2009; 29: 7820 – 7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB Induktioun an orbitofrontale Cortex vermittelt Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J Neurosci. 2007; 27: 10497 – 10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kräiz Ref]
Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Verëffentlechung vum Cholezystokinin vu Ratten zerebrale Cortex in vivo: Roll vu GABA a Glutamat Rezeptor Systemer. Gehir Res. 1987; 406: 207 – 214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Kräiz Ref]
Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr Systemesch an intra-dorsal periaqueductal grau Injektiounen vu cholecystokinin sulféierte Oktappeptid (CCK-8s) induzéieren eng panik-ähnlech Äntwert bei Ratten, déi op den erhieften T-Maze verschéckt goufen. Peptiden. 2004; 25: 1935 – 1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Kräiz Ref]